JP2009525122A - 癒着防止用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年2月1日に出願された韓国特許出願番号第10−2006−0009849号の優先権及び利益を主張する(参照することにより本明細書に組み入れる)。
本発明は、水溶性であり、且つ温度に依存してゾル−ゲル相転移を示す感温性ポリマーに関し、当該ポリマーの溶液は、ゾル状態からゲル状態に相転位を受け、そして組織内でしっかりとコーティングされ、それにより上記ポリマーは、癒着を防止するバリアとしてはたらき、そして時間の経過と共に、低分子量の界面活性剤と生体分解性の単一分子の物質とに創傷部位に局所的にされ、それにより創傷部位に局所的に生成物が、2次的な癒着防止効果を呈する。
1)理想の癒着防止剤は、創傷の周りの組織又は臓器の癒着防止効果を有するべきである;
2)理想の癒着防止剤は、水溶性であるべきである;
3)理想の癒着防止剤は、人体に無害であり、そして容易に吸収及び排泄されるように、人体内において容易に分解されるべきである;
4)理想の癒着防止剤は、異物反応を生じさせるべきではない;
5)理想の癒着防止剤は、創傷が治癒するための一定の期間内に、組織又は臓器に保持されるべきである:
6)理想の癒着防止剤の適用及び取扱いは、容易であるべきである。
上記のような癒着防止剤の条件を満たすためには、ゲル型が最適である。
本発明のマルチブロックコポリマーは、PEO−PPO−PEOブロックコポリマー及びPEO−PBO−PEOブロックコポリマーから成る群から任意に選択される2又は3以上を連結させることにより形成され、そして上記2又は3以上のブロックコポリマーはお互いに同一であっても異なっていてもよい。
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y'-PEO-O-X-M
(式中、PEOはポリエチレンオキシドであり;
Y及びY’は、それぞれ独立して、ポリプロピレンオキシド(PPO)、ポリブチレンオキシド(PBO)、又はPPO及びPBOの組み合わせであり;
Xは、−H、又はアニオン基であり;
nは、1〜100の整数であり;
Rは、−(CH2)m−又はCm’のアリールであり;
mは、0〜20の整数であり、そしてm’は6〜12の整数であり;
XがHではない場合には、Mは、H又はカチオンであり、好ましくは、Li、Na、K、Ag、Au、Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co、及びNiから成る群から選択されるものであり;
XがHの場合には、Mは存在しない)
の構造を有するものであってもよい。
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y'-PEO-O-X-M
(式中、PEOは、ポリエチレンオキシドであり、
Y及びY’は、それぞれ独立して、ポリプロピレンオキシド(PPO)、ポリブチレンオキシド(PBO)、又はPPO及びPBOの組み合わせであり、
Xは、−H、−SO3−、−PO3 2-、−C(=O)−R−C(=O)−O−であり、
nは、1〜100の整数であり、
Rは、−(CH2)m−又はCm’のアリールであり、
mは、0〜20の整数であり、そしてm’は、6〜12の整数であり、
XがHではない場合には、Mは、H又は1価若しくは2価のカチオン基であり、好ましくは、Li、Na、K、Ag、Au、Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co、及びNiから成る群から選択され、
XがHの場合には、Mは存在しない)
で表わされる。
上記ポロキサマーは、親水性ブロックであるポリエチレンオキシド(PEO)と疎水性ブロックであるポリプロピレンオキシド(PPO)が、PEO−PPO−PEOの3重ブロックの形態におけるエーテル結合を介して連結された化合物であり、1,000ダルトン〜20,000ダルトンの重量平均分子量を有し、そしてその末端基にヒドキロシ基を有するブロックコポリマーである。具体的には、ポロキサマー188(Pluronic(商標)F−68)、ポロキサマー407(Pluronic(商標)F−127)等を用いることができる。
ポロキサマー407(Pluronic(商標)F−127、BASF、分子量:12,500ダルトン、PEO:PPO=101:56)10gを、100mLの1口丸底フラスコに入れ、120℃に加熱した沸騰した油の中で加熱し、減圧しながら上記ポリマーに含まれている水分を2時間かけて除去した。減圧を解除し、窒素を流しながら、反応温度を100℃に設定した後、アセトニトリル100mLをフラスコに添加した。反応フラスコにディーン・スターク(Dean Stark)装置と冷却器を取り付けた。
マルチブロックコポリマーの基本単位としてポロキサマー188(Pluronic(商標)F−68、BASF、分子量:8,000ダルトン、PEO:PPO=80:27)を用い、ジカルボキシル酸リンカーとしてアジポイルジクロリドを用いた以外は、調製例1の方法と同様にして、平均分子量が160,000のマルチブロックコポリマーを合成した。核磁気共鳴法を用いてジカルボキシル酸の導入による4.2ppm付近のピーク生成及び末端ピーク分析を行い、上記マルチブロックコポリマーは、ポロキサマーがジカルボキシル酸により連結されたものであることを同定した。
マルチブロックコポリマーの基本単位としてポロキサマー237(BASF、分子量:7,000ダルトン、PEO:PPO=64:37)を用いた以外は、調製例1の方法と同様にして、ジカルボキシル酸リンカーとしてサクシニルジクロリドを用いて平均分子量が150,000のマルチブロックコポリマーを合成した。核磁気共鳴法を用いてジカルボキシル酸の導入による4.2ppm付近のピーク生成及び末端ピーク分析を行い、上記マルチブロックコポリマーはポロキサマーがジカルボキシル酸により連結されたものであることを同定した。
マルチブロックコポリマーの基本単位としてポロキサマー407(分子量:12,500ダルトン、PEO:PPO=101:56)を用い、ジカルボキシル酸リンカーとしてサクシニルジクロリドを用いて調製例1の方法と同様に行い、平均分子量が130,000のマルチブロックコポリマーを合成してMBP−53と命名した。核磁気共鳴法を用いてジカルボキシル酸の導入による4.2ppm付近のピーク生成及び末端ピーク分析を行い、上記マルチブロックコポリマーはポロキサマーがジカルボキシル酸により連結されたものであることを同定した。
マルチブロックコポリマーの基本単位としてポロキサマー407(分子量:12,500ダルトン、PEO:PPO=101:56)を用い、ジカルボキシル酸リンカーとしてオキサリッククロリドを用いた以外は、調製例1の方法と同様にして平均分子量が98,000のマルチブロックコポリマーを合成し、これをMBP−29と命名した。核磁気共鳴法を用いてジカルボキシル酸の導入による4.2ppm付近のピーク生成及び末端ピーク分析を行い、上記マルチブロックコポリマーはポロキサマーがジカルボキシル酸により連結されたものであることを同定した。
マルチブロックコポリマーの基本単位としてポロキサマー188(分子量:8,000ダルトン、PEO:PPO=80:27)を用い、ジカルボキシル酸リンカーとしてセバコイルジクロリドを用いた以外は、調製例1の方法と同様にして平均分子量が124,000のマルチブロックコポリマーを合成し、これをMBP−22と命名した。核磁気共鳴法を用いてジカルボキシル酸の導入による4.2ppm付近のピーク生成及び末端ピーク分析を行い、上記マルチブロックコポリマーはポロキサマーがジカルボキシル酸により連結されたものであることを同定した。
マルチブロックコポリマーの基本単位としてポロキサマー407(分子量:12,500ダルトン、PEO:PPO=101:56)を用い、ジカルボキシル酸リンカーとしてドデカンジオイルクロリドを用いた以外は、調製例1の方法と同様にして平均分子量が110,000のマルチブロックコポリマーを合成し、これをMBP−42と命名した。核磁気共鳴法を用いてジカルボキシル酸の導入による4.2ppm付近のピーク生成及び末端ピーク分析を行い、上記マルチブロックコポリマーはポロキサマーがジカルボキシル酸により連結されたものであることを同定した。
マルチブロックコポリマーの基本単位としてポロキサマー407(分子量:12,500ダルトン、PEO:PPO=101:56)を用い、ジカルボキシル酸リンカーとしてサクシニルジクロリドを用いて調製例1の方法と同様に行い、平均分子量が120,000のマルチブロックコポリマーを合成し、これをMBP−77と命名した。
(1)ポリマーの種類によるゲル化温度の測定
上記調製例1〜8において合成したマルチブロックコポリマーを蒸留水に溶解させて、下記表1に示す濃度の溶液を調製した。対照群としては、ポロキサマー407(Pluronic(商標)F−127)及びポロキサマー188(Pluronic(商標)F−68)溶液を調製した。上記の対照溶液と調製例1〜8において調製されたマルチブロックコポリマー溶液の濃度に従ったゲル化温度を、下記表1に示す。
水溶液の溶媒としてエタノール及び蒸留水の混合溶媒を用いた場合のポリマー水溶液の特性を調べるために、下記表2に示す組成の溶媒を調製した。
エタノールを含まない水溶液は、温度が上がるにつれて、溶液の粘度が特定の温度において急激な相転移を示すのに対し、エタノール含有溶媒の場合にはエタノールの含有率が高くなるにつれて溶液の粘度はやや広い温度範囲に亘ってゲル化点を示す相転移曲線を示すことが観察された。
上記調製されたマルチブロックコポリマー溶液の癒着防止効果を調べるために、動物モデルとしてSDラットを用いた動物実験を行い、癒着度を確認した。用いたラットは6週齢以上のものであり、これらを16〜22℃の温度と約50〜70%の相対湿度が維持された環境において別に飼育した。ラットを麻酔した後、麻酔されたラットの腹部を切開し、メスを用いて腹壁の表皮部分に人為的に1.5cm×1.5cmの創傷を設け、この創傷に接触している盲腸に表皮が僅かに剥がれる程度に創傷をつけた後、手術用の縫合糸により創傷を設けた個所を縫合した。その縫合部位に上記において調製したマルチブロックコポリマー溶液を濃度によって0.5〜5mLの量でコーティングした後、7日目の組織の癒着度とラットの体重を測定した。いかなる溶液も塗らずに処置したものを対照群として、癒着防止効果の程度を比較した。
**:腱の癒着度を評価するための半定量的な評価尺度
1:癒着が観察されない
2:分離できる膜状の癒着
3:分離できない僅かな癒着
4:中間程度の癒着(創傷部位の35〜60%の癒着)
5:激しい癒着(創傷部位の60%を超える部位の癒着)
上記調製例1において合成したマルチブロックコポリマーMBP−36を、生理食塩水に溶解させ、次の表3に示す濃度の溶液を調製して癒着度を測定し、その結果を表3及び図12〜14に示した。ポリマーで処置していない対照群の場合、癒着を引き起こした腹部と盲腸に激しい癒着があることを確認することができた(図11)のに対し、本発明のマルチブロックコポリマーは、改善された癒着防止結果が得られた(図12〜14)。低濃度においては一部癒着防止効果が得られたものの、5%以上の濃度においては癒着が100%防止された。
上記調製例4において調製されたマルチブロックコポリマーMBP−53を、生理食塩水に溶解させ、次の表4に示す濃度の溶液を調製し、そして癒着度を測定し、その結果を表4及び図16〜20に示した(図16(1%)、図17(3%)、図18(5%)、図19(7%)及び図20(10%))。マルチブロックコポリマーMBP−53は、10%以上の濃度で癒着を100%防止することができ、残余のMBP−53は観察されず、適用されたMBP−53がいずれも吸収されていることが分かり(図20)、そして低濃度においても癒着防止効果が観察された。
上記調製例8において調製されたマルチブロックコポリマーMBP−77を、表5の組成に従ってエタノール及び蒸留水の混合溶媒に溶解させた後、癒着度を測定し、その結果を表5に示した。混合溶媒に溶解されたMBP−77は、100%の癒着防止効果を示し、全般的に癒着を防ぐ可能性を示した。さらに、エタノールの含有率が高くなると、処置の際に溶液を取り扱いが容易となった。
ポロキサマー407を次の生理食塩水に溶解させ、次の表6に示す濃度の溶液を調製した。
上記調製例1において調製されたマルチブロックコポリマーMBP−36を、生理食塩水に溶解させ、カルボキシルメチルセルロース(CMC)を1重量%添加して、次の表7に示す濃度の溶液を調製した。
本発明の癒着防止用組成物の有効性を検証するための別の試験として、実施例2(1)及び(2)と同一の溶液と方法を用いて処置したラットの体重を1週間観察した結果を図22(MBP−36)及び図23(MBP−53)に示す。対照として、溶液で処置していないものを用いた。本発明の癒着防止用組成物で処置した動物の体重が、対照と同様に安定して増加し、そしてこれは、本発明の癒着防止用組成物が生体適合性を有し、且つ生体に安全であることを示唆している。
Claims (23)
- 水溶性であり、且つ温度によりゾル−ゲル相転移を示す感温性を有するポリマーを含有する癒着防止用組成物であって、
前記ポリマーは、組織内にしっかりとコーティングされ、体温によりゾル状態からゲル状態に相転移し、癒着を防止するバリアの役割を果たし、そして経時により低分子量の界面活性剤と生体分解性の単一分子物質とに分解され、分解生成物が2次的に癒着防止効果を示す、
前記組成物。 - 前記ポリマーが、ポリエチレンオキシド(PEO)−ポリプロピレンオキシド(PPO)−ポリエチレンオキシド(PEO)ブロックコポリマー及びポリエチレンオキシド(PEO)−ポリブチレンオキシド(PBO)−ポリエチレンオキシド(PEO)ブロックコポリマーから成る群から選択される2種又は3種以上の同一又は異なるブロックコポリマーがジカルボキシル基リンカーにより連結されている、感温性のマルチブロックコポリマーである、請求項1に記載の癒着防止用組成物。
- 前記ブロックコポリマーが、1000〜20,000ダルトンの重量平均分子量を有し、前記マルチブロックコポリマーが、25,000〜1,000,000ダルトンの総重量平均分子量を有する、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- 前記ブロックコポリマーが、1,000〜20,000ダルトンの重量平均分子量を有し、前記マルチブロックコポリマーが、50,000〜500,000ダルトンの総重量平均分子量を有する、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- 前記マルチブロックコポリマーは、0.1〜40重量%の濃度において、10〜35℃の範囲のゾル−ゲル相転移温度を有する、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- 前記マルチブロックコポリマーの含有率が、0.1〜40重量%である、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- 前記マルチブロックコポリマーの含有率が、1〜20重量%である、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- 前記組成物が、蒸留水、注射用水、生理食塩水、0.1〜50体積%のアルコール水溶液、天然腹腔溶液及び天然腹腔溶液の組成を有する人工腹腔液から成る群から選択される1種を含む、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- 前記ブロックコポリマーにおいて、
ポリエチレンオキシド(PEO)ブロックが、2〜2,000個のエチレンオキシドを含み、それぞれのブロックコポリマーに含まれる2種のポリエチレンオキシドブロックを構成する各エチレンオキシドの数はお互いに同一又は異なり、ポリプロピレンオキシド(PPO)ブロックが、2〜2,000個のプロピレンオキシドを含み、
ポリブチレンオキシド(PBO)ブロックが、2〜2,000個のブチレンオキシドを含む、請求項2に記載の癒着防止用組成物。 - 前記ジカルボキシル基リンカーが、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、スベリン酸、ドデカン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸及びテレフタル酸から成る群から選択される1種又は2種以上である、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- 前記マルチブロックコポリマーが、次の式1の構造:
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y'-PEO-O-X-M
(式中、PEOはポリエチレンオキシドであり;
Y及びY’は、それぞれ独立して、ポリプロピレンオキシド(PPO)、ポリブチレンオキシド(PBO)、又はPPO及びPBOの組み合わせであり;
Xは、−H、又はアニオン基であり;
nは、1〜100の整数であり;
Rは、−(CH2)m−、又はCm’のアリールであり;
mは、0〜20の整数であり、そしてm’は、6〜12の整数であり;
XがHではない場合、Mは、H又はカチオン基であり:
XがHの場合には、Mは存在しない)
を有する、請求項2に記載の癒着防止用組成物。 - 前記マルチブロックコポリマーは、次の式2:
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y'-PEO-O-X-M
(式中、PEOは、ポリエチレンオキシドであり;
Y及びY’は、それぞれ独立して、ポリプロピレンオキシド(PPO)、ポリブチレンオキシド(PBO)、又はPPO及びPBOの組み合わせであり;
Xは、−H、−SO3−、−PO3 2-、−C(=O)−R−C(=O)−O−であり;
nは、1〜100の整数であり;
Rは、−(CH2)m−又はCm’のアリールであり;
mは、0〜20の整数であり、m’は、6〜12の整数であり;
XがHではない場合には、Mは、H又は1価若しくは2価のカチオン基であり;、
XがHの場合には、Mは存在しない)
の構造を有する、請求項2に記載の癒着防止用組成物。 - 抗血栓性薬剤、非ステロイド系抗炎症性薬剤、ホルモンケモスタット因子、鎮痛剤及び麻酔剤から成る群から選択される1種又は2種以上の薬剤をさらに含有する、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- 開腹手術、腹腔鏡手術、腹膜手術、膀胱手術、婦人科手術、脊椎手術、心臓外科手術、直腸手術、口腔外科手術又は成形外科手術の後に適用される、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- チューブ、クリーム、シリンジ又はスプレーの形態中に配合された、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- 前記マルチブロックコポリマーが体内で分解され、そしてポリエチレンオキシド(PEO)−ポリプロピレンオキシド(PPO)−ポリエチレンオキシド(PEO)ブロックコポリマー又はポリエチレンオキシド(PEO)−ポリブチレンオキシド(PBO)−ポリエチレンオキシド(PEO)ブロックコポリマーを持続放出し、それにより2次的な癒着防止効果を呈する、請求項2に記載の癒着防止用組成物。
- ポロキサマー407がジカルボキシル酸によりエステル結合を介して連結されたマルチブロックコポリマーを、1〜20重量%の量で含む水溶液状態における癒着防止用組成物であって、
前記マルチブロックコポリマーが、50,000〜500,000ダルトンの重量平均分子量を有し、そして
15℃以上においてゲル化される、
前記癒着防止用組成物。 - 前記組成物が、手術部位に処置された際にゲル化し、組織の癒着を防止する、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物中のマルチブロックコポリマーが、蒸留水、注射用水、生理食塩水及び0.1〜50体積%のアルコール水溶液から成る群から選択される溶媒に溶解されている、請求項17に記載の組成物。
- 前記アルコールが、エタノール、1,2−プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400から成る群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記水溶液が、使用時に、マルチブロックコポリマー及び溶媒を混合することにより調製され、前記マルチブロックコポリマー及び溶媒のそれぞれが、別個の容器に含まれている、請求項17に記載の組成物。
- 前記別個の容器内のマルチブロックコポリマーが、凍結乾燥により調製された、請求項21に記載の組成物。
- チューブ、クリーム、シリンジ又はスプレーの形態中に配合された、請求項17に記載の組成物。
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