KR101275262B1 - 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생체 적합성, 유착방지 효율, 생분해성 및 형태 안정성 등이 개선된 다층 구조의 수술용 메쉬 복합체 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법{Surgical mesh composite with anti-adhesion property and method for producing the same}
본 발명은 생체 적합성이 우수할 뿐만 아니라 수술 후의 유착 방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
탈장 수술시에 메쉬를 사용하여 시행하는 무긴장 수술법(Lichtenstein IL, The tension-free hernioplasty, Am J Surg 1989; 157; 188-193)은 재발률이 낮고, 수술 시간이 짧으며, 상처의 회복 시간이 빨라서 환자가 일상 생활에 신속히 복귀할 수 있게 하는 장점이 있다. 따라서 일반적으로 메쉬를 사용하는 무긴장 수술법은 탈장 치료의 유용한 방법으로 받아들여지고 있다.
탈장 수술에 사용되는 메쉬는 수년 동안 화학적 및 물리적 물성을 유지함으로써 복막을 강화시켜야 하는 특성을 가져야 하기 때문에, 그 재료로서 폴리프로필렌 또는 PET 등의 생체 내 비흡수성 고분자들이 섬유화된 형태로 된 것이 많이 사용되고 있다.
한편, 탈장 수술과 같은 외과 수술 이후나 염증, 창상, 마찰 등에 의한 상처의 치유 과정에서 섬유 조직이 과도하게 생성되거나 혈액이 유출되어 응고하여, 이에 의해 분리되어 있어야 할 주변 장기 또는 조직이 서로 결합되는 유착이 발생한다. 수술 후 그 부위의 상처가 다른 조직에 유착되면 통증, 장폐색, 불임 등을 유발할 수 있으며, 장기 또는 조직의 기능 장애를 초래하여 경우에 따라서 유착 박리를 위한 재수술이 필요한 경우도 있다. 미국의 통계 자료에 의하면, 수술 후 유착에 의하여 소장폐색이 49% 내지 74%, 불임이 15% 내지 20%, 만성 골반증이 20% 내지 50%, 후속 수술 시 장 천공이 19% 정도에 이르는 것으로 알려져 있다.
이러한 유착을 방지하는 방법 중의 하나로 유착방지제를 제조하여 수술시 삽입하는 방법을 사용하고 있다. 크게 젤형을 포함하는 용액 형태와, 필름, 부직포 및 스폰지형 등을 포함하는 막 형태의 두 가지 형태의 유착 방지제가 사용되고 있다. 유착 방지제에 사용되는 재료는 생체 내에서 상처가 치유되는 기간 동안 치유에 불리한 영향 없는 물리적 배리어(barrier) 역할을 해주고, 이후에는 분해되는 것이 좋다. 또한 재료 자체의 독성이 없을 뿐만 아니라 분해 대사를 통한 배출 물질 역시 인체에 무해하여야 한다.
이러한 유착방지제로 사용될 수 있는 재료로는 비흡수성 물질인 연신된 폴리테트라플루오로에틸렌(expanded poly tetrafluoroethylene, ePTFE), 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol, PVA) 등이 사용될 수 있다. 또한 흡수성 물질도 사용될 수 있는데, 폴리사카라이드류와 단백질류의 생체유래 천연 고분자, 비생체유래 천연 고분자, 수용성 합성 고분자 등이 있다. 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose, ORC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxyl methyl cellulose, CMC), 덱스트란 황산염(dextran sulfate), 히알루론산 나트륨(sodium hyaluronate, HA), 콘드로이틴 황산염(chondroitin sulfate, CS), 폴록사머(poloxamer), PLA(polylactic acid), PGA(polyglycolic acid), PLGA(poly lactic-co-glycolic acid), 콜라겐(collagen), 피브린(fibrin) 등이 사용 가능한 것으로 알려져 있다. 상기 재료들은 단독으로 사용될 수 있으며, 또한 특정한 구조를 이루어 함께 사용될 수도 있다. 상기한 유착 방지제 재료는 메쉬 복합체에 유착 방지 기능을 부여하기 위해서 사용될 수 있다.
따라서 무긴장 탈장 수술 후 유착의 발생을 막기 위해, 탈장 수술용 메쉬는 본래의 메쉬 기능뿐만 아니라 유착 방지 기능도 포함된 메쉬 복합체 형태의 제품이 많이 개발되고 있다.
이러한 제품으로는 폴리프로필렌 모노필라멘트를 편물 형태의 메쉬로 만든 후 산화재생셀룰로오스(ORC)를 복합시킨 복합체가 제시된 바 있으며, ORC 외에도 비흡수성 물질인 실리콘 엘라스토머(silicone elastomer)나 ePTFE와 같은 물질을 폴리프로필렌 메쉬에 접착시킨 복합체도 제공된 바 있다. 또한 폴리프로필렌과 ORC를 각각 편물 형태로 직조한 후, 이들을 흡수성 고분자인 폴리다이옥산을 접착제로 하여 열 압착하여 제조된 탈장용 메쉬 복합체도 제시되고 있다. 이러한 복합체에 사용되는 ORC는 직물 형태로 제조되어 굴곡이 심한 장기나 조직에 대한 밀착성이 좋다고 알려져 있으나, 생체를 구성하는 성분은 아니기 때문에 생체 적합성이 낮은 단점이 있다. 또한 공극의 크기가 매우 크기 때문에 여러 가지 세포, 혈액 단백질 등의 투과가 쉽게 일어날 수 있어서 분리막으로서의 효율이 낮은 문제가 있다. 한편 ePTFE 등의 비흡수성 물질은 유착 방지 장벽(barrier)의 형성에는 매우 좋은 효과를 보일 수 있으나, 생분해성을 가지지 않아 수술 부위와 조직 사이의 염증을 유발할 수 있다는 단점이 있다.
그리고 폴리프로필렌이나 PET와 같은 비흡수성 물질을 편물 형태로 제조한 후, 이를 수용성 카르보디이미드 반응으로 형성된 히알루론산 또는 CMC 수화젤과 접착제로 접착시킨 메쉬 복합체도 제시되어 있다. 또한 폴리프로필렌 모노필라멘트의 편물과 히아루론산/CMC 혼합물을 폴리글리콜산 멀티필라멘트로 접합시킨 후, 다시 광중합을 하여 형성되는 메쉬 복합체도 제시되어 있다. 이렇게 광중합된 히아루론산/CMC는 체내에서 수화젤을 형성하여 유착 방지 장벽을 형성하게 된다. 하지만 유착 방지제로서 사용되는 CMC는 생체유래 물질이 아니기 때문에 생체적합성이 다른 생체 유래물질에 비하여 낮다. 그리고 히알루론산은 생체 구성 성분의 하나로서 생체 적합성은 우수하나, 쉽게 분해되고 반감기가 1~3일 정도로 비교적 짧아서 유착 방지에 필요한 시간 동안 체내에 머물기 어려워서 유착방지 역할에 제약이 있다는 문제점이 있다.
또한, 폴리에스테르/콜라겐 필름으로 된 2중 구조의 메쉬 복합체도 제시되어 있으나, 콜라겐은 동물 유래 물질로서 면역거부 반응이 나타나거나 동물성 병원균이나 바이러스에 노출될 우려가 있다.
그리고 생체 유래 고분자인 헤파린이나 콜라겐 또는 젤라틴을 전기 방사하여 웹을 제조한 후, 다시 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드의 공중합체를 전기 방사한 2층 구조를 갖는 복합체도 개발되어 있다. 이는 나노 방사로 제조되기 때문에 조직 및 장기에 대한 부착성, 유연성, 조작성 등의 우수한 장점은 있으나, 전기방사 시 사용된 강한 유기용매 잔류량의 제어가 쉽지 않고, 적절한 물리적 강도를 현하기 어려우며 또한 생산성에 있어서도 문제가 발생할 수 있다.
이상의 종래 기술들에서 알 수 있듯이, 탈장 수술시 유착 방지 기능을 발현하는 메쉬 복합체는 요구되는 여러 가지 조건들이 있으나, 현재까지 이에 대한 연구 성과 및 제품화가 미진하다고 볼 수 있다. 따라서 이상적이고 효과적인 유착 방지용 메쉬 복합체의 개발이 요구되는 실정이다.
이에 본 발명은 생체 적합성, 유착방지 효율, 생분해성 및 형태 안정성 등이 개선된 2층 이상의 다층 구조의 수술용 메쉬 복합체 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 수술용 메쉬층; 및 온도 민감성 고분자 함유층을 포함하고, 상기 수술용 메쉬층과 상기 온도 민감성 고분자 함유층은 접착되어 있는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제공한다.
또한, 본 발명은 수술용 메쉬층과 온도 민감성 고분자 함유층 사이에 생분해성 접착제 고분자층이 더 포함된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 온도 민감성 고분자 함유층이 온도 민감성 고분자에 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상술한 각각의 수술용 메쉬 복합체의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 구체적인 구현예에 따른 각각의 수술용 메쉬 복합체 및 그 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, "수술용 메쉬 복합체"는 "수술용 메쉬층과 유착 방지용 고분자 함유층이 접착된 다층 구조체"를 의미한다.
또한, 본 발명에 있어서, "온도 민감성 고분자"는 수용성이며 체온 범위에서 졸-젤 상전이를 나타내고, 체내에서 계면활성제와 생체흡수성 단물질로 분해되는 고분자를 의미한다.
본 발명자들은 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제조함에 있어서, 다양한 종류의 메쉬에 온도 민감성 고분자 층을 접착할 수 있는 방법을 개발함으로써, 유연성과 형태 안전성이 우수하여 시술시 조작이 용이하고, 수술 후 조직 및 장기에 대한 부착성, 복압을 견딜 수 있는 물리적 강도, 및 생체 적합성이 충분하며, 상처 치유기간 동안 뛰어난 유착방지 효율을 보이는 수술용 메쉬 복합체를 발명할 수 있게 되었다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 수술용 메쉬층; 및 온도 민감성 고분자 함유층을 포함하고, 상기 수술용 메쉬층과 상기 온도 민감성 고분자 함유층이 접착되어 있는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체가 제공된다.
이하, 상술한 구현예에 따른 수술용 메쉬 복합체의 각 구성 성분들을 상세히 설명한다.
본 발명의 수술용 메쉬층에 사용된 수술용 메쉬는 특별히 제한되지 않으며, 수술에서 통상적으로 사용되는 모든 종류의 메쉬일 수 있다.
일반적으로 수술용 메쉬는 환편 내지는 경편과 같은 편물 형태의 다공성 메쉬 구조로 되어 있어, 외과 수술에 사용하기 용이한 충분한 유연성과 체내의 압력에 견딜 수 있는 물리적 강도가 부여되어 있으며, 수술 후 메쉬 구조로 인해 세포 증식이 용이하여 조직 및 장기에 대한 부착성이 우수하다.
상술한 구현예에 있어서, 상기 수술용 메쉬는 i) 비흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트를 포함하는 메쉬 ii) 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합 방사된 모노필라멘트를 포함하는 메쉬, iii) 비흡수성 고분자 및 흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트가 단순 혼방된 메쉬로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 비흡수성 고분자로서는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 프로필렌과 에틸렌의 공중합체와 같은 폴리올레핀; 열가소성 포화폴리에스터; 나일론 6, 나일론 66 등과 같은 폴리아마이드(polyamides); 폴리우레탄; 폴리비닐리덴; 및 플루오로폴리머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자가 사용될 수 있다. 바람직하게는 폴리올레핀, 열가소성 포화폴리에스터 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
한편, 상기 흡수성 고분자로서는 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid), 락타이드(lactide), 락트산(lactic acid), 카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥사논(ρ-dioxanone), 트리메틸렌카보네이트(trimethylene carbonate), 폴리안하이드라이드(polyanhydride) 및 폴리히드록시알카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 1종의 단독 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid) 락타이드(lactide), 락트산(lactic acid) 및 카프로락톤(ε-caprolactone) 중에서 선택된 단독 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체가 사용될 수 있다.
상술한 구현예에 있어서, 상기 메쉬는 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합 방사된 형태의 모노필라멘트를 포함하는 메쉬가 될 수 있다. 복합 방사에 의한 모노필라멘트는 구조적으로 해도형(sea/islands type), 세그멘티드 파이형(segmented pie type), 사이드-바이-사이드형(side-by-side type), 시쓰/코어형(sheath/core type) 등으로 나누어지며, 바람직한 형태는 세그멘티드 파이형 단면을 갖는 것이다.
세그멘티드 파이형의 경우, 흡수성 물질과 비흡수성 물질이 섬유의 표면에 고르게 위치하여 흡수성 물질 주위에 형성되는 지방조직(fat tissue)과 비흡수성 물질 주위에 나타내는 결체조직(connective tissue)의 적절한 조합으로 인해 복막의 유동성을 확보하면서 메쉬와 조직과의 부착 능력을 향상시킬 수 있다. 또한, 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 비흡수성 물질이 흡수성 물질에 싸여 있는 복합사(sea/islands type, sheath/core type) 형태와는 달리, 초기부터 조직과 결합하여, 시술 초기부터 메쉬와 조직과의 단단한 부착을 유도할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 상기 구현예에 있어서, 메쉬에 사용된 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 길이 방향으로 복합 방사되어, 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 번갈아 위치하는 세그멘티드 파이 형태의 단면을 갖는 것으로, 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자에 의해 각각의 성분이 분리되고, 흡수성 고분자는 연결된 형태를 갖는 것이 바람직하며, 3~10개의 세그멘트(segment), 바람직하게는 3~6개의 세그멘트를 가진다. 이러한 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 초기의 분해 전에는 모노필라멘트 형태를 띠지만, 일정 시간이 경과하여 흡수성 고분자가 분해되면, 비흡수성 고분자가 각각 멀티필라멘트처럼 가닥으로 분리되어 유연성을 나타내게 된다. 따라서 기존의 비흡수성 성분만을 원료로 하는 메쉬 제품 또는 해도형 등의 다른 부분 흡수성 메쉬 제품에 비해 전체적으로 초기 및 잔류 물질의 양을 낮추면서도 생체적합성 및 유연성을 향상시킨 메쉬가 제공될 수 있다.
상기 흡수성 고분자의 함량은 30 내지 70 부피%, 비흡수성 고분자의 함량은 30 내지 70 부피%인 것이 좋다.　이는 흡수성 고분자의 함량이 30 부피% 미만인 경우에는 방사했을 때 흡수성 고분자의 부피가 너무 낮아 비흡수성 고분자를 분리시키지 못하고 오히려 비흡수성 고분자가 연결된 형태로 제조될 수 있으며, 반대로 비흡수성 고분자가 30 부피% 미만인 경우에는, 분해 후 잔류하는 비흡수성 성분의 섬유가 너무 적어 최소한의 강도를 유지하기 어렵고, 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자에 싸여 있는 해도형으로 제조되는 문제점이 있다. 더욱 바람직하게는, 흡수성 고분자의 함량이 40 내지 60 부피%, 비흡수성의 함량이 40 내지 60 부피%인 것이 좋다.
한편, 수술시 메쉬를 쉽게 구별하고 메쉬의 크기를 용이하게 가늠할 수 있게 한, 염색된 섬유로 제조된 일정 간격으로 염색된 메쉬를 사용할 수 있다. 이 때 가능한 한 체내에 염료가 잔존되지 않도록 흡수성 고분자 부분만 염색된 것이 바람직하다. 염료로는 통상 봉합사의 제조에 사용되는 D&C violet No.2, D&C Green No.6, FD&C Blue No.2 등을 사용할 수 있다.
상술한 메쉬는 기본적으로 다양한 형태의 조직으로 제조될 수 있으나, 네트(Net) 구조인 사각, 육각, 그물망 모양 등이 바람직하며, 메쉬의 밀도는 경편기의 바늘 간격 기준으로 8 내지 20 gauges/inch인 것이 바람직하다.　본 발명의 메쉬의 구멍 크기는 0.1 내지 4.0 mm, 바람직하게는 0.2 내지 3.0 mm이다.
상기 수술용 메쉬층은 두께가 100 내지 800㎛, 구체적으로 500 내지 700㎛인 것이 바람직하며, 전체 수술용 메쉬 복합체 두께의 20 내지 99%인 것이 바람직하다.
또한, 상기 수술용 메쉬층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
메쉬 복합체 대비 수술용 메쉬층의 두께나 중량이 상기 범위보다 적으면 고비율의 온도 민감성 고분자 함유층으로 인해 메쉬 복합체의 유연성이 낮아져서 수술 시 수술 부위에 메쉬 복합체를 위치시키기가 어렵고, 온도 민감성 고분자 함유층은 체내에서　겔화되어 수술 후 이물감이 발생할 수　있다. 이러한 이물감은 온도 민감성 고분자 함유층이 흡수될 때까지 지속될 수 있다. 또한, 두께나 중량이 상기 범위보다 크면, 온도 민감성 고분자 함유층의 비율이 너무 작아서 유착 방지 효과를 기대하기 어려울 수 있다.
상술한 구현예에 있어서, 상기 온도 민감성 고분자 함유층은 유착 방지 기능을 달성하기 위한 것이다.
일반적으로 이상적인 유착 방지제는 i) 상처 주위의 조직 또는 장기의 유착 방지 효과가 있어야 하고, ii) 수용성이어야 하며, iii) 인체에 무해하고, iv) 체내에서 쉽게 분해되어 용이하게 흡수 및 배설되어야 하며, v) 이물 반응이 없어야 하고, vi) 상처가 치유되는 일정 기간 동안 조직 또는 장기에 부착되어 있어야 한다.
따라서 수용성이어서 생체 적합성이 우수할 뿐만 아니라 체온에 의해 겔화되어 형태가 유지되어, 일정 기간 동안 상처 부위에 안정하게 머무를 수 있는 온도 민감성 고분자가 유착 방지제로서 이상적인 재료라고 할 수 있다. 이를 이용하여 동결건조를 이용한 스펀지 또는 캐스팅을 이용한 필름 형태 등으로 제조하면, 생체적합성이고 생분해성이며 형태 안정성이 우수한 온도 민감성 고분자 함유층을 얻을 수 있다.
이러한 온도 민감성 고분자는 수용액에서 용해되며, 온도에 의해 졸-젤 상전이를 나타내는 온도 민감성을 갖는 고분자로서, 체내에서 용해된 고분자 수용액이 체온에 의해 겔이 되어 조직 내에서 안정하게 유지되어 유착 방지막 역할을 할 수 있다. 또한 시간이 경과함에 따라 체내에서 저분자량의 계면활성제와 생체 흡수성의 단분자 물질로 분해되어 체내 흡수되거나 또는 분해된 산물이 이차적으로 유착 방지 효과를 줄 수 있다.
상술한 구현예에 있어서, 온도 민감성 고분자는 생체적합성이고 생분해성인 온도 민감성 고분자라면 제한 없이 사용될 수 있으나, PEO-PPO(또는 PBO)-PEO 블록 공중합체를 기본 단위로 하고 디카르복실기 링커에 의하여 연결된 다중 블록 공중합체가 바람직하게 사용될 수 있다. 여기서 블록 공중합체란 친수성 블록인 폴리에틸렌옥사이드(PEO) 블록이 소수성 블록인 폴리프로필렌옥사이드(PPO) 또는 폴리부틸렌옥사이드(PBO) 블록에 연결되고 이어서 다시 폴리에틸렌옥사이드(PEO) 블록에 연결된 기본 단위를 의미하며, 예시적으로 PEO-PPO-PEO 블록 공중합체 또는 PEO-PBO-PEO 블록 공중합체로 표현될 수 있다. 또한 다중 블록 공중합체란 친수성 블록인 폴리에틸렌옥사이드(PEO) 블록이 소수성 블록인 폴리프로필렌옥사이드(PPO) 또는 폴리부틸렌옥사이드(PBO) 블록에 연결되고 이어서 다시 폴리에틸렌옥사이드(PEO) 블록에 연결된 블록 공중합체를 기본 단위로 하여, 2 개 이상의 블록 공중합체가 디카르복실기 링커에 의하여 연결된 고분자를 의미한다.
이러한 PEO-PPO-PEO 블록 공중합체 및 PEO-PBO-PEO 블록 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 2 개 이상의 블록 공중합체가 디카르복실기 링커로 연결되어 다중 블록화된 다중 블록 공중합체는 온도 민감성 고분자로서, 졸-젤 상전이 온도가 체온보다 낮아서 체온 범위에서 젤 상태로 존재한다. 또한 중량 평균 분자량이 비교적 크기 때문에 낮은 농도의 고분자 수용액 환경에서 유지 기간이 수 일 이상 향상될 수 있다. 또한 수용성이며 생체 내에서 분해 가능한 링커들로 결합되어 있어 생체 내에서 용이하게 분해되어 흡수 및 배설될 수 있는 것을 특징으로 한다.
상기 연결에 사용된 디카르복실기 링커는 약리학적으로 허용 가능한 것으로서, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜린산, 수베린산, 아젤라인산, 세바신산, 도데카디온산 등의 C1~C12의 알킬디카르복실산; 푸마르산, 말레인산 등의 C1~C10의 불포화 디카르복시산; 및 프탈산, 테레프탈산 등의 C6~C10의 알릴디카르복시산으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 디카르복시산일 수 있으며, 이 중에서 C1~C10의 알킬디카르복시산이 바람직하다.
이와 같은 디카르복실기 링커가 블록 공중합체 양 말단의 히드록시기에 에스테르 결합에 의하여 연결됨으로써, 이 에스테르 결합은 수용액 및 생체 내에서 가수분해 또는 효소의 작용에 의하여 용이하게 카르복시산과 PEO-PPO(또는 PBO)-PEO 블록 공중합체로 분해될 수 있다. 이러한 성질은 다중 블록 공중합체에 수용성을 부여하게 된다. 이 때 분해된 PEO-PPO(또는 PBO)-PEO 블록 공중합체는 계면활성제로서의 역할을 하여 이차적인 유착 방지 효과를 나타낼 수 있는 이점을 갖는다. 따라서 다중 블록 공중합체는 체내에서 가수분해되어 분자량이 작은 계면활성을 갖는 블록 공중합체와 디카르복시산으로 분해되므로 고분자량의 고분자가 분해되더라도 지속적으로 블록 공중합체가 방출되어 지속적인 유착방지 효과를 얻을 수 있게 된다.
상술한 다중 블록 공중합체는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 것일 수 있다:
[화학식 1]
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y'-PEO-O-X-M
상기 식에서,
PEO는 폴리에틸렌옥사이드이고,
Y와 Y'는 각각 독립적으로 폴리프로필렌옥사이드(PPO), 폴리부틸렌옥사이드(PBO), 또는 PPO와 PBO와의 복합체이며,
X는 -H, 또는 -음이온기이고,
n 은 1 내지 100 사이의 정수이고,
R 은 -(CH2)m-, 또는 Cm'의 아릴이며,
m 은 0 내지 20 사이의 정수이고, m'는 6 내지 12 사이의 정수이고,
X가 H가 아닌 경우, M은 H, 일가 또는 이가의 양이온기이며, 그리고
X가 H인 경우에는 M은 존재하지 않는다.
상기 식에서, 음이온기인 X는 -SO3 -, -PO3 2 - 및 -C(=O)-R-C(=O)-O-로 이루어진 군에서 선택되는 음이온기가 될 수 있다.
또한, 상기 식에서, 양이온기인 M은 Li, Na, K, Ag, Au, Ca, Mg, Zn, Fe, Cu, Co, 및 Ni로 이루어진 군에서 선택되는 일가 또는 이가의 양이온기가 될 수 있다.
상술한 구현예에 있어서, 다중 블록 공중합체의 기본 단위인 블록 공중합체 PEO-PPO(또는 PBO)-PEO는 상용화된 폴록사머일 수 있다. 폴록사머는 친수성 블록인 폴리에틸렌옥사이드(PEO)와 소수성 블록인 폴리프로필렌옥사이드(PPO)가 PEO-PPO-PEO 형태의 에테르 결합으로 연결된 삼중블록 공중합체 화합물이다. 폴록사머 고분자의 중량 평균 분자량은 1,000 내지 20,000달톤이며, 양 말단기가 히드록시기인 블록 공중합체이다. 상기 블록 공중합체로는 폴록사머 188 (Pluronic®F-68), 폴록사머 407 (Pluronic?F-127) 등이 바람직하게 사용될 수 있다.
한편, 상술한 구현예에 있어서, 온도 민감성 고분자는 블록 공중합체인 폴록사머 407 또는 폴록사머 188이 디카르복시산에 의해 에스테르 결합으로 연결된 다중 블록 공중합체로서, 폴록사머 407이 보다 바람직하게 사용될 수 있다. 이때 온도 민감성 고분자는 중량평균분자량이 50,000 내지 500,000달톤이다. 또한 수용액 상태에서 15℃ 이상에서 젤화되는 특성이 있다.
상술한 구현예에 있어서, 폴록사머는 정제하지 않거나 정제하여 사용할 수 있으며, 정제하는 경우 분자량이 큰 고분자를 제조하는 데 용이하다. 폴록사머의 정제는 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 헥산에 침전시키거나, 또는 n-propanol/H2O 용매에서 층분리에 의한 방법으로 정제할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 다중 블록 공중합체는 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 우선 PEO-PPO(또는 PBO)-PEO의 블록 공중합체에 희석된 디카르복시산 디클로라이드를 상기 고분자의 양 말단에 존재하는 말단기의 종류에 따라 적절한 양으로 조절하여 가한 후, 일정 시간 커플링 반응시켜 분자량이 증가된 생성물을 얻는다. 얻어진 생성물은 추가로 에테르에 가하여 고분자를 석출시키고 메탄올에 용해시킨 후, 에테르를 가하여 고분자를 석출시킴으로써 정제시킬 수 있다. 상기 다중 블록 공중합체의 양말단기는 모든 공지된 방법에 의하여 상기 석출된 고분자에 결합될 수 있다.
이러한 다중 블록 공중합체는 0.1 내지 40 중량% 농도의 수용액 상태에서 졸-젤 상전이 온도가 10 내지 35중량% 범위이므로 체온 범위에서 젤 상태를 유지할 수 있다. 따라서 용매가 제거된 온도 민감성 고분자 함유층은 체내에서 용해되면서 체온에 의해 젤화된다. 따라서, 상처 부위에 적용 시 목적하는 부위에 7 일 이상 부착되어 유지될 수 있으므로 생체 내에서 충분한 기간 동안 잔류하는 이점을 갖는다. 일반적으로, 각종 수술에 의한 장기 및/또는 조직 간의 유착이 발생하는 기간이 수술 후 7 일 이내인 것을 고려할 때, 상기 다중 블록 공중합체가 체내에서 7 일 이상 목적하는 위치에 머무를 수 있다는 것은 유착 방지에 매우 중요한 특성이다.
이러한 상기 다중 블록 공중합체를 용해시킬 수 있는 용매로는 증류수, 주사용수, 생리 식염수, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 에틸 아세테이트 등의 유기용매, 0.1 내지 50 중량%의 알코올 수용액, 천연 복강 용액 및 천연 복강 용액의 조성을 갖는 인공 복강액 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다. 알코올로서는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄형 알코올, 예를 들어 에탄올; 글리콜류, 예를 들어 1,2-프로필렌글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜 300 또는 폴리에틸렌글리콜 400이 사용될 수 있다.
이러한 다중 블록 공중합체는 PEO-PPO-PEO 또는 PEO-PBO-PEO 블록 공중합체의 단물질로만 구성될 수 있고, 이외의 다른 유효 성분을 포함하지 않아도 된다. 또한 생체 내에서 온도, pH 조건 또는 효소의 작용 등에 의하여 단물질의 PEO-PPO-PEO 또는 PEO-PBO-PEO 블록 공중합체와 링커인 디카르복시산으로 분해되며, 상기 분해 산물도 또 다른 유착 방지 기전으로서 작용한다는 것을 중요한 특징으로 한다.
이러한 다중 블록 공중합체는 독립적인 약리학적 효과를 갖는 약물을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 약물은 온도 민감성 고분자의 젤화 특성을 조절하거나 상처 치료에 유효 성분으로 작용하는 것일 수 있다. 이와 같이 사용 가능한 약물로는 헤파린 또는 조직 플라스미노겐 활성인자와 같은 항 혈전형성 제제, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜 또는 기타 비스테로이드계 항염증성 약물, 호르몬 케모스타틱 인자, 진통제 또는 마취제 등이 있다.
상기 다중블록 공중합체에서 폴리에틸렌옥사이드 블록은 약 2 내지 2000, 바람직하게는 약 5 내지 500, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 120개의 단위 수를 갖는 에틸렌옥사이드 단위로 구성된다. 상기 화학식 1에서 두 개의 PEO 블록을 구성하는 각 에틸렌옥사이드의 단위 수는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 폴리프로필렌옥사이드 또는 폴리부틸렌옥사이드 블록에서 프로필렌옥사이드 또는 부틸렌옥사이드의 단위 수는 2 내지 2000, 바람직하게는 약 20 내지 500, 및 더욱 바람직하게는 약 30 내지 250개 범위 내에 존재한다.
상기 다중 블록 공중합체는 최적의 유착방지 효과를 나타내기 위하여, PEO-PPO(또는 PBO)-PEO 블록 부분의 PEO와 PPO(또는 PBO)의 단위 비율은 0.2:1 내지 40:1, 바람직하게는 1:1 내지 7.5:1, 및 더욱 바람직하게는 1:1 내지 5:1이며, 상기 PEO 블록은 상기 PEO-PPO(또는 PEO)-PBO 단위의 10 내지 85 중량%, 바람직하게는 40 내지 85 중량%의 양으로 포함된다.
상기 다중 블록 공중합체는 최적의 유착방지 효과를 나타내기 위하여, PEO-PPO(또는 PBO)-PEO 블록 공중합체와 디카르복시산 링커를 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2의 몰비로 포함하는 것이 바람직하다. 최적의 유착방지 효과를 얻기 위해서는 PEO-PPO(또는 PBO)-PEO 블록 공중합체와 디카르복시산 링커의 모든 분자들이 반응에 참여하여 미반응물이 없는 다중 블록 공중합체를 구성하여야 한다. 이를 위해서 PEO-PPO(또는 PBO)-PEO 블록 공중합체와 디카르복시산 링커의 반응시에는, 모든 PEO-PPO(또는 PBO)-PEO 블록 공중합체를 반응시키기 위해 과량의 디카르복시산 링커가 투입되어야 하며, 반응시의 PEO-PPO(또는 PBO)-PEO 블록 공중합체와 디카르복시산 링커의 몰비는 상기한 바와 같이 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2 이어야 한다. 그리고 반응시에 과량의 디카르복시산 링커가 일시에 투입될 경우 오히려 불균일한 다중 블록 공중합체가 생성되므로, 과량의 디카르복시산 링커를 2단계 이상으로 나누어 투입하거나 반응시간 전체에 걸쳐 소량씩 천천히 투입하여야 한다.
또한, 상기 다중 블록 공중합체를 포함하는 온도 민감성 고분자 함유층은 두께가 50 내지 2000㎛인 것이 바람직하고, 100 내지 1000㎛인 것이 더 바람직하다.
또한, 상기 다중 블록 공중합체를 포함하는 온도 민감성 고분자 함유층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
전체 수술용 메쉬 복합체 대비 상기 온도 민감성 고분자 함유층의 두께나 중량이 상기 범위보다 작으면 상기 온도 민감성 고분자 함유층이 너무 얇거나 부피가 작아서 충분한 유착방지 효과를 기대하기 어려울 수 있다. 한편 온도 민감성 고분자 함유층의 두께나 중량이 상기 범위보다 크면 수술용 메쉬 복합체의 유연성이 낮아져서 수술 시 수술 부위에 수술용 메쉬 복합체를 위치시키기가 어렵거나 수술 후에도 온도 민감성 고분자 함유층으로 인한 이물감이 남아 있을 수 있다.
상기한 온도 민감성 고분자 함유층과 수술용 메쉬층은 후술하는 열접착 또는 동결접착 방법에 의하여 접착제를 사용하지 않고 접착될 수 있다. 이렇게 제조된 수술용 메쉬 복합체는 메쉬로서의 기본 기능과 함께 생체적합성이며 생체흡수성인 온도 민감성 고분자 함유층이 체온에 의한 젤화에 의해 유착 방지막 역할을 할 수 있게 된다. 또한 온도 민감성 고분자 함유층은 더 시간이 경과함에 따라 체내에서 저분자량의 계면활성제와 생체 흡수성의 단분자 물질로 분해되어 체내 흡수되거나 또는 분해된 산물이 이차적으로 유착 방지 효과를 줄 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 구현예에 따른 수술용 메쉬층과 온도 민감성 고분자 함유층 사이에 생분해성 접착제 고분자층이 더 포함된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체가 제공된다. 구체적으로, 수술용 메쉬층; 생분해성 접착제 고분자층; 및 온도 민감성 고분자 함유층이 순차적으로 적층되어 접착된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체가 제공될 수 있다.
상기 생분해성 접착제 고분자층은 시트, 필름, 스펀지, 폼 등의 형태이며, 용매캐스팅 등의 방법으로 제조될 수 있다. 접착제 고분자층의 고분자는 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid), 락타이드(lactide), 락트산(lactic acid), 카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥사논(ρ-dioxanone), 트리메틸렌카보네이트(trimethylene carbonate), 폴리안하이드라이드 및 폴리히드록시알카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 단독 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체가 될 수 있으며, 중량평균분자량은 10,000 ~ 200,000달톤, 바람직하게는 50,000 ~ 150,000달톤이다. 이 중에서 글리콜산과 락타이드의 공중합체가 바람직하게 사용될 수 있으며, 공중합체에서 글리콜산과 락타이드의 중량비는 1:9 내지 9:1, 바람직하게는 2:8 내지 8:2이다.
이때, 상기 수술용 메쉬층은 두께가 500 내지 700 ㎛인 것이 바람직하며, 전체 수술용 메쉬 복합체 두께의 20 내지 99 %인 것이 바람직하다. 또한, 상기 수술용 메쉬는 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 온도 민감성 고분자 함유층은 50 내지 2000 ㎛인 것이 바람직하고 100 내지 1000㎛ 인 것이 더욱 바람직하다. 또한 온도 민감성 고분자 함유층은 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
또한 생분해성 접착제 고분자층은 전체 수술용 메쉬 복합체 두께의 0.1 내지 20%인 것이 바람직하다. 그리고 생분해성 접착제 고분자층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 1 내지 60 중량%로 더 포함되는 것이 바람직하다.
상기한 온도 민감성 고분자층과 수술용 메쉬층은 생분해성 접착제 고분자층에 의하여 더 강하게 접착될 수 있어, 체내 적용 후 층간의 접착이 장시간 유지되어 유착 방지 효능이 더 향상될 수 있다. 상기 각 층은 후술하는 열접착 또는 동결접착 방법으로 접착될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 구현예에 따른 상기 온도 민감성 고분자 함유층은 온도 민감성 고분자에 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층이 될 수 있다. 구체적으로, 수술용 메쉬층; 및 온도 민감성 고분자에 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층을 포함하고, 상기 수술용 메쉬층과 상기 혼합물층은 접착되어 있는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제공한다.
상기 온도 민감성 고분자와 생분해성 접착제 고분자는 1:0.1 내지 1:2의 중량비로 혼합되는 것이 바람직하다. 상기 중량비가 1:0.1이 되지 않는 경우에는 수술용 메쉬층과의 접착력 향상의 효과를 얻을 수 없고, 1:2 보다 큰 경우에는 수술용 메쉬 복합체의 유연성이 매우 낮아져서 수술 시 사용 편의성이 떨어진다.
상기 수술용 메쉬층은 두께가 500 내지 700 ㎛인 것이 바람직하며, 전체 수술용 메쉬 복합체 두께의 20 내지 99 %인 것이 바람직하다. 또한, 상기 수술용 메쉬층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 온도 민감성 고분자에 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층은 두께가 50 내지 2000 ㎛ 인 것이 바람직하고 100 내지 1000 ㎛ 인 것이 더욱 바람직하다. 상기 혼합물층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기한 온도 민감성 고분자에 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층과 수술용 메쉬층은 생분해성 접착제 고분자에 의하여 더 강하게 접착될 수 있어, 체내 적용 후 층간의 접착이 장시간 유지되어 유착 방지 효능이 더 향상될 수 있다. 상기 각 층은 후술하는 열접착 또는 동결접착 방법으로 접착될 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 각각의 수술용 메쉬 복합체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계; b) 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 제공하는 단계; 및 c) 수술용 메쉬층과 상기 고분자 함유층을 적층하여 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법이 제공된다.
이하, 각 단계별로 상세하게 설명한다.
먼저 a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계이다. 수술용 메쉬는 상술한 바와 같이 비흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트로 편직하는 방법, 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합방사된 형태의 모노필라멘트로 편직하는 방법, 또는 흡수성 고분자 및 비흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트를 단순 혼방하여 편직하는 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있다. 이러한 모노 또는 멀티필라멘트는 세그멘티드 파이 형태인 것이 바람직하다.
다음으로 b) 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 제공하는 단계이다. 온도 민감성 고분자 함유층은 고분자를 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 에틸 아세테이트 등의 유기용매에 0.1 내지 40 중량%로 용해시킨 후 얕은 사각형 또는 원형의 용기에 도포하여 필름 형태의 온도 민감성 고분자 층을 제조한 것을 사용할 수 있다.
또는 온도 민감성 고분자를 수용액에 용해시켜 1 내지 20 중량%를 포함하는 수용액 상태로 제조하여 필름 형태의 고분자 층을 얻을 수도 있다. 이 때 온도 민감성 고분자가 상기 농도 미만으로 함유되면 필름이 너무 얇고 강도가 부족하여 형태 안정성을 지니지 못하고, 상기 농도를 초과하면 필름이 너무 두껍고 유연성이 부족하여 수술시 다루기 어렵다.
다음으로 c) 단계에서 상기 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 건조하고, 건조된 고분자 함유층과 수술용 메쉬층을 적층한 후 열접착하여 수술용 메쉬 복합체를 제조할 수 있다.
상기 고분자 액의 건조는 동결건조하거나 용매캐스팅의 방법으로 건조될 수 있고, 건조된 고분자 함유층은 시트, 필름, 스펀지 등의 형태가 될 수 있다.
상기 열접착 방법은, 수술용 메쉬와 온도 민감성 고분자 층을 50℃ 이상 200℃ 이하로 가열된 열판에서 1 내지 200 psi 의 압력으로 1초에서 60초간 접착하여 유착방지 기능을 갖는 2층 구조의 수술용 메쉬 복합체를 얻을 수 있다.
또는 상기 c) 단계에서, 액상의 온도 민감성 고분자 함유층에 수술용 메쉬를 적층한 후 동결건조 방법을 통해 접착시킬 수 있다. 구체적으로, 온도 민감성 고분자 용액을 얕은 사각형 또는 원형의 용기에 도포하고 이 수용액의 표면에 상기와 같이 제조된 수술용 메쉬를 가라앉지 않도록 조심스럽게 얹는다. 이후 그 상태로 -70℃ 에서 약 24시간 냉동한 후 진공상태에서 3일간 동결 건조하여 고분자 함유층과 수술용 메쉬층이 접착되어 있는 2층 구조의 메쉬 복합체를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 구현예에 따른 상기 b) 단계 다음에 생분해성 접착제 고분자층을 제공하는 단계를 더 포함하며, 상기 c) 접착하는 단계에서 상기 생분해성 접착제 고분자층을 수술용 메쉬층과 온도 민감성 고분자 함유층 사이에 적층한 후 접착하는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다. 즉, 구체적으로 a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계; b-1) 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 제공하는 단계; b-2) 생분해성 접착제 고분자층을 제공하는 단계; 및 c) 상기 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 건조하고, 수술용 메쉬, 생분해성 접착제 고분자층 및 건조된 온도 민감성 고분자 층을 순서대로 적층하여 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제조 방법이 제공된다. 상기 단계에서의 접착은 열접착하는 방법으로 실시할 수 있다.
상기 생분해성 접착제 고분자층은 생분해성 접착 필름 형태일 수 있으며, 고분자를 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 에틸 아세테이트 등의 유기용매에 1 내지 20 중량%로 용해시킨 후 얕은 사각형 또는 원형의 용기에서 상온에서 건조시켜 얻을 수 있다.
그런 후 수술용 메쉬층, 필름 형태의 생분해성 접착제 고분자 및 온도 민감성 고분자 함유층을, 50℃~200℃로 가열된 열판에서 1~200psi 의 압력으로 1~60초간 열접착하여 유착방지 기능을 갖는 3층 구조의 수술용 메쉬 복합체를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 구현예에 따른 상기 c) 단계에서 온도 민감성 고분자 함유층은 온도 민감성 고분자에 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물을 함유하는 층인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법이 제공된다. 구체적으로, a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계; b-1) 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 제공하는 단계; b-2) 상기 액상의 온도 민감성 고분자 함유층과 생분해성 접착제 고분자를 혼합하여 고분자 혼합물층을 제공하는 단계; 및 c) 수술용 메쉬층 및 상기 고분자 혼합물층을 적층하여 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제조 방법이 제공된다. 상기 단계에서의 접착은 동결접착하는 방법으로 실시할 수 있다.
또 다른 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, a) 수술용 메쉬를 제공하는 단계; b-1) 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 제공하는 단계; b-2) 상기 액상의 온도 민감성 고분자 함유층과 생분해성 접착제 고분자를 혼합하여 고분자 혼합물층을 제공하는 단계; 및 c) 상기 고분자 혼합물층을 건조하고, 수술용 메쉬 및 상기 건조된 고분자 혼합물층을 적층하여 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제조 방법이 제공된다. 상기 단계에서의 접착은 열접착하는 방법으로 실시할 수 있다.
상기 혼합된 층을 제공하는 단계에 대하여 설명한다. 이미 상술한 바 있는 생분해성 접착제 고분자를 메틸렌 클로라이드, 아세톤 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기용매에 1 내지 20 중량%로 용해시킨 후, 온도 민감성 고분자를 상기 용액에 1 내지 20 중량%의 농도로 추가하고 용해시켜 혼합물을 제조한다. 이후 상기 혼합물을 얕은 사각형 또는 원형의 용기에서 건조시켜 온도 민감성 고분자와 생분해성 접착제 고분자의 혼합물로 구성된 혼합물층을 얻을 수 있다.
본 발명의 수술용 메쉬 복합체는 탈장수술 등의 외과 수술시에 사용되어 수술 직후에 발생할 수 있는 유착을 방지하는 기능을 수행한 이후 유착방지 기능을 하는 고분자 층은 체내에서 신속하게 흡수 및 배설되고, 메쉬는 계속 유지되어 탈장 수술의 재발을 방지할 수 있다.
본 발명의 메쉬 복합체는 유연성과 형태 안전성이 우수하여 수술 시 조작이 용이하며 수술 후 복강 내의 압력을 견디기에 충분한 물리적 강도를 갖는다. 또한 사용되는 온도 민감성 고분자 층은 수용성이지만 체온에 의해 겔화되어 체내에 일정 기간 안전하게 잔류할 수 있을 뿐만 아니라, 체내에서 분해 시 그 산물이 쉽게 흡수 및 배설되는 생체 적합성을 가진다. 또한 분해 과정 중 생긴 물질이 계면 활성제로서 작용하여 유착 방지에 상승적 효과를 부여하고 오랜 시간 유착 방지의 효과를 나타낼 수 있게 된다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬층과 온도 민감성 고분자층을 포함하는 2층 구조의 메쉬 복합체를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬층과 온도 민감성 고분자층을 필름 형태의 생분해성 접착제 고분자층을 매개하여 접착된 3층 구조의 메쉬 복합체를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하도록 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 대표적으로 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3
열접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체를 제조하고, 그의 유착방지 효능을 평가하였다. 이러한 2층 구조 수술용 메쉬 복합체는 도 1에 나타낸 바와 같이 수술용 메쉬층(11)과 온도 민감성 및 생체적합성 고분자 함유층(12)을 포함한다.
Poloxamer 407 (Pluronic® F-127, BASF, 분자량: 12500 달톤, PEO:PPO=101:56) 10g을 100ml의 1구 둥근 바닥 플라스크에 넣고 120˚C로 가열한 기름으로 중탕 가열한 후 감압하면서 상기 고분자에 포함된 수분을 2시간 동안 제거하였다. 감압을 해제시키고 질소를 흘려주면서 반응 온도를 100˚C로 설정한 후 아세토나이트릴 100ml를 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크에 dean stark와 냉각기를 설치한 후, 증류되어 나오는 아세토나이트릴 20ml를 dean stark을 통하여 제거하여 반응물 내의 수분을 완전히 제거한 다음 dean stark 장치의 reservoir에 숙시닐 디클로라이드를 1당량을 첨가하여 24시간 반응시켰다. 24시간 후 합성된 폴록사머 올리고머의 말단기를 카르복실기로 치환시키기 위하여 다시 dean stark 장치의 reservoir에 숙시닐 클로라이드 96 ul를 첨가하고 24시간 반응시켰다. 합성된 폴록사머 올리고머를 디에틸에테르 1L에 침전시키고 여과시켜 생성물을 얻었다. 이렇게 얻어진 생성물을 다시 메탄올 16ml에 녹이고 디에틸에테르에 침전 여과시켜서 정제하는 과정을 2회 실시하고 진공건조시켜서 분자량 분포가 좁은 폴록사머 올리고머를 얻었다. 얻어진 온도 민감성 고분자의 평균 분자량은 130,000달톤이었다.
분자량 130,000달톤의 온도 민감성 고분자를 초순수에 각각 5, 10, 15중량%의 농도로 용해시켜 100g의 온도 민감성 고분자 수용액을 만든 후 이를 150㎜×400㎜×30㎜ 크기의 불소수지제 직사각형 용기에서 하기 표 1과 같은 조건으로 동결건조시켜 스펀지 형태의 층을 제조하였다.
동결건조 조건
온도 [℃] 승온 비율
[℃/min.]		 유지시간
[hr.]
-40 10
↓ 0.1 3.3
-20 10
↓ 0.1 3.3
0 10
↓ 0.1 4.2
25 20
상기 온도 민감성 고분자 함유층을 80℃로 가열된 열판에 100㎜×150㎜ 크기의 PROFLEX® 수술용 메쉬(㈜삼양사, 한국)와 적층시킨 후, 가열판을 10psi로 1초간 압력을 가하여 메쉬와 층을 열접착시켰다(일본 Toyo Seiki사 Mini Test Press 10/MP-WCL). 1초 후 즉시 가해진 압력을 제거하고 상온에서 30분간 냉각하여 메쉬층과 온도 민감성 고분자 함유층의 2층 구조이며 약 600㎛ 두께와 100㎜×150㎜ 크기를 지닌 수술용 메쉬 복합체를 얻었다. 이 때 메쉬층의 두께는 500㎛, 온도 민감성 고분자 함유층은 100㎛이었다.
실시예 4 내지 7
상기 실시예 1 내지 3과 동일한 온도 민감성 고분자를 메틸렌 클로라이드 용매에 각각 5, 10, 15, 20중량%의 농도로 용해시켜 100g의 온도 민감성 고분자 용액을 만든 후 이를 위와 같은 직사각형 용기에 1000㎛로 도포하고 상온에서 6시간 동안 건조시켜 필름 형태의 층을 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 3의 열접착 방법과 동일하게 실시하여 메쉬와 온도 민감성 고분자 층의 2층 구조이며 약 600㎛ 두께와 100㎜×150㎜ 크기를 지닌 수술용 메쉬 복합체를 얻었다. 이때 메쉬층의 두께는 500㎛, 온도 민감성 및 생체적합성 고분자 함유층은 100㎛ 이었다.
[실험예 1] 유착 방지 효과 실험
위 실시예 1 내지 7에서 제조된 열접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체의 유착 방지 효과를 알아보기 위하여 SD 래트(오리엔트, 한국)를 이용한 동물실험을 통하여 유착 정도를 확인하였다. 사용한 래트는 6주령 이상을 사용하였으며, 이들을 16 내지 22%의 온도와 50 내지 70% 정도의 상대습도가 유지된 환경에서 따로 사육하였다. 마취된 래트의 복부를 절개하여 인위적인 탈장 상황을 조성하고, 이 탈장 부위와 맞닿아 있는 장에 표피가 살짝 벗겨질 정도로 상처를 낸 후, 절개된 복벽에 상기 제조된 수술용 메쉬 복합체를 덧대어 봉합하였다. 이러한 시술 후 7일째에 탈장의 치료 상태가 유지되고 있는지 확인하고 조직의 유착 정도를 측정하였다. 이 때 유착방지를 위한 온도 민감성 고분자 함유층이 없는 메쉬로 봉합한 것을 대조군으로 하여 유착 방지 효과의 정도를 비교하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
열접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체의 유착방지 효능 평가
번호 유착방지용 층의 종류 농도
[중량%]		 유착방지 [%] 개체수 [마리]
시술 개체수 유착 개체수
실시예 1 스펀지 형태 층 5 40 10 6
실시예 2 10 100 0
실시예 3 15 100 0
실시예 4 필름 형태 층 5 10 9
실시예 5 10 60 4
실시예 6 15 100 0
실시예 7 20 100 0
대조군 0 10
모든 실시예에서 탈장의 치유 상태가 유지되고 있었으며, 스펀지 형태의 층을 열접착한 메쉬 복합체의 경우 10 % 이상의 농도에서 유착을 100 % 방지할 수 있었고, 필름 형태의 층을 열접착한 메쉬 복합체의 경우 15 % 이상의 농도에서 유착을 100 % 방지할 수 있었다. 또한 잔류하는 온도 민감성 고분자 층이 관찰되지 않아서 적용된 다중 블록 공중합체가 모두 흡수되었음을 알 수 있었다. 유착방지를 위한 온도 민감성 고분자 함유층이 없는 메쉬를 사용한 대조군의 경우, 모두 유착이 발생하였다.
실시예 8 내지 10
동결접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체를 제조하고, 그의 유착방지 효능을 평가하였다. 이러한 2층 구조 수술용 메쉬 복합체는 도 1에 나타낸 바와 같이 수술용 메쉬층(11)과 온도 민감성 고분자층(12)을 포함한다.
분자량 130,000달톤의 온도 민감성 고분자를 초순수에 각각 5, 10, 15중량%의 농도로 용해시켜 100g의 온도 민감성 고분자 수용액을 만든 후 150㎜×400㎜×30㎜ 크기의 불소수지제 직사각형 용기에 도포하였다. 이 수용액의 표면에 100㎜×150㎜ 크기의 PROFLEX? 수술용 메쉬(㈜삼양사, 한국)를 올려놓고 상기 표 1과 같은 조건에서 그대로 동결건조시켜 메쉬와 스펀지 형태의 온도 민감성 고분자 함유층이 접착된 2층 구조의 수술용 메쉬 복합체를 얻었다. 이때 복합체 전체 두께는 650㎛ 이고, 메쉬층은 500㎛, 온도 민감성 고분자 함유층은 150㎛ 이었다.
상기 제조된 수술용 메쉬 복합체에 대하여 상기 실험예 1과 같은 방법으로 동물 실험을 진행하여 탈장의 치유 상태 확인 및 유착 방지 효과의 정도를 비교하고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
동결접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체의 유착방지 효능 평가
번호 유착방지용 층의 종류 농도
[중량%]		 유착방지
[%]		 개체수 [마리]
시술 개체수 유착 개체수
실시예 8 스펀지 형태 층 5 30 10 7
실시예 9 10 100 0
실시예 10 15 100 0
대조군 0 10
모든 실시예에서 탈장의 치유 상태가 유지되고 있었으며, 유착방지 효능 평가 결과 동결접착된 메쉬 복합체의 경우 온도 민감성 고분자 함유층의 농도가 10% 이상인 경우에 유착을 100% 방지할 수 있었다. 또한 잔류하는 온도 민감성 고분자 함유층이 관찰되지 않아서 적용된 다중 블록 공중합체가 모두 흡수되었음을 알 수 있었다.
실시예 11 내지 18
열접착된 3층 구조 수술용 메쉬 복합체를 제조하고, 그의 유착방지 효능을 평가하였다. 이러한 3층 구조 수술용 메쉬 복합체는 도 2에 나타낸 바와 같이 수술용 메쉬층(21), 생분해성 접착제 고분자층(22) 및 온도 민감성 고분자 함유층(23)을 포함한다.
상기 실시예 1 내지 7과 동일한 조건으로 하되 고분자 농도를 표 4와 같이 하여 온도 민감성 고분자의 스펀지 형태 층(실시예 11~14)과 필름 형태 층(실시예 15~18)을 제조하였다.
생분해성 접착 필름은 폴리글리콜라이드-락타이드가 3:7로 공중합된 중량평균분자량 약 100,000 달톤의 공중합체를 메틸렌클로라이드 용매에 5중량%가 되도록 용해시키고, 이 용액을 150㎜×400㎜×30㎜ 크기의 불소수지제 직사각형 용기에 도포한 후 상온에서 6시간 동안 건조시켜 폴리글리콜라이드-락타이드 필름을 제조하였다.
이렇게 제조된 생분해성 접착 필름을 온도 민감성 고분자의 스펀지 형태 층 또는 필름 형태 층과 수술용 메쉬층 사이에 위치시킨 후 100℃로 가열된 열판에서 20psi의 압력을 1초간 가하여 접착시켰다. 압력을 제거하고 상온에서 30분간 냉각시켜 메쉬층과 온도 민감성 고분자 함유층이 폴리글리콜라이드-락타이드 공중합체 필름에 의해 열접착된 3층 구조의 수술용 메쉬 복합체를 얻었다. 이 때 복합체 전체 두께는 700㎛ 이고, 메쉬층은 500㎛, 생분해성 접착 필름으로 된 고분자층은 50㎛, 온도 민감성 고분자 함유층은 150㎛ 이었다.
제조된 수술용 메쉬 복합체에 대하여 상기 실험예 1과 같은 방법으로 동물 실험을 진행하여 탈장의 치유 상태를 확인하고 유착 방지 효과의 정도를 비교하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
열접착된 3층 구조 수술용 메쉬 복합체의 유착방지 효능 평가
번호 유착방지용 층의 종류 농도
[중량%]		 유착방지
[%]		 개체수 [마리]
시술 개체수 유착 개체수
실시예 11 스펀지 형태 층 1 50 10 5
실시예 12 5 70 3
실시예 13 10 100 0
실시예 14 15 100 0
실시예 15 필름 형태 층 5 80 2
실시예 16 10 90 1
실시예 17 15 100 0
실시예 18 20 100 0
대조군 0 10
모든 실시예에서 탈장의 치유 상태가 유지되고 있었으며, 유착방지 효능 평가 결과 스펀지 형태 층을 접착한 메쉬 복합체의 경우 온도 민감성 고분자층 농도가 10% 이상에서 유착을 100 % 방지할 수 있었고, 필름 형태 층을 접착한 메쉬 복합체의 경우 15 % 이상의 농도에서 유착을 100 % 방지할 수 있었다. 한편 잔류하는 온도 민감성 고분자 함유층이 관찰되지 않아서 적용된 다중 블록 공중합체가 모두 흡수되었음을 알 수 있었다.
실시예 19 내지 22
온도 민감성 고분자와 생분해성 접착제 고분자의 혼합물을 사용하여 수술용 메쉬 복합체를 제조하고, 그의 유착방지 효능을 평가하였다.
폴리글리콜산과 폴리락타이드를 3:7의 비율로 공중합시킨 생분해성 접착제 고분자(분자량: 100,000달톤)를 메틸렌 클로라이드 유기용매에 1, 5, 10, 15중량%로 용해시켰다.
실시예 1 내지 3과 동일한 온도 민감성 고분자를 상기 생분해성 접착제 고분자 용액에 1, 5, 10, 15중량%의 농도로 첨가하고 용해시켜 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 150㎜×400㎜×30㎜ 크기의 불소수지제 직사각형 용기에 도포하고 상온에서 12시간 동안 건조시켜 온도 민감성 고분자와 생분해성 접착제가 혼합된 필름 형태 혼합물층을 얻었다. 상기의 혼합물층과 메쉬층을 적층시킨 후 80℃로 가열된 열판에서 10psi의 압력을 2초간 가하여 접착시켰다. 압력을 제거하고 상온에서 30분간 냉각시켜 수술용 메쉬층과 혼합물층이 열접착된 2층 구조의 수술용 메쉬 복합체를 제조하였다. 이 때 복합체 전체 두께는 670㎛ 이고, 메쉬층은 500㎛, 온도 민감성 고분자와 생분해성 고분자가 혼합된 혼합물층은 170㎛ 이었다.
제조된 수술용 메쉬 복합체에 대하여 상기 실험예 1과 같은 방법으로 동물 실험을 진행하여 탈장의 치유 상태를 확인하고, 유착 방지 효과의 정도를 비교하였다.
수술용 메쉬 복합체의 유착방지 효능 평가
번호 유착방지용 층의 종류 농도 [중량%] 유착방지 [%] 개체수 [마리]
시술 개체수 유착 개체수
실시예 19 혼합된 필름 형태 층 1 40 10 6
실시예 20 5 60 4
실시예 21 10 100 0
실시예 22 15 100 0
대조군 0 10
모든 실시예에서 탈장의 치유 상태가 유지되고 있었으며, 유착방지 효능 평가 결과 열접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체의 경우 10% 이상의 농도에서 유착을 100% 방지할 수 있었다. 잔류하는 온도 민감성 고분자 층이 관찰되지 않아서 적용된 다중 블록 공중합체가 모두 흡수되었음을 알 수 있었다.
[실험예 2] 메쉬와 고분자층 사이의 접착력 비교
위 실시예 1 내지 7에서 제조된 열접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체, 실시예 8 내지 10에서 제조된 동결접착된 2층 구조 수술용 메쉬 복합체, 실시예 11 내지 18에서 제조된 열접착된 3층 구조 수술용 메쉬 복합체, 실시예 19 내지 22에서 제조된 온도 민감성 고분자와 생분해성 접착제 고분자의 혼합물을 사용한 수술용 메쉬 복합체의 메쉬와 고분자층 사이의 접착력을 알아보기 위하여 다음의 실험을 진행하였다.
상기의 수술용 메쉬 복합체들, PROCEED™ surgical mesh(Ethicon, 미국), PARIETENE™ composite(Tyco Healthcare, 미국)를 1cm x 15cm의 크기로 자른 후 이 시료의 한쪽 끝에서 메쉬층과 유착 방지층을 5cm 정도 분리하여 Y자 형태로 만든다. 이 시료의 분리시킨 메쉬층과 유착 방지층을 인장강도기(Hounsfield, H5KT, 영국)의 그립에 각각 물린 후, 10mm/min.의 속도로 이동 거리가 100mm가 될 때까지 잡아당기면서 발생하는 인장강도 피크들의 최고값을 평균하여 메쉬층과 고분자층 사이의 접착력으로 측정하였다. 각각의 수술용 메쉬 복합체에 대한 측정값의 비교 결과를 표 6에 나타내었다.
수술용 메쉬 복합체에서 메쉬와 고분자층 사이의 접착력 비교 평가
번호 농도 [중량%] 접착력
[kgf]
PROCEED™
Surgical Mesh		 - 0.215
PARIETENE™
Composite		 측정 불가
실시예 2 10 0.293
실시예 6 0.27
실시예 9 0.265
실시예 13 0.337
실시예 17 0.328
실시예 21 0.304
기존 제품 중 PARIETENE™ Composite의 경우 얇은 필름 형태의 고분자층 강도가 너무 약하여 인장강도기의 그립에 물리면 바로 부서지는 상황이었기 때문에 접착력 측정이 불가능했다. 본 발명의 모든 실시예에서 기존 제품을 능가하는 접착력을 나타내었다. 따라서 이러한 수술용 메쉬 복합체가 체내에 삽입될 경우 보다 오랜 기간 동안 정확한 위치에서 유착방지 효능을 발휘할 수 있다.

Claims (24)

  1. 수술용 메쉬층; 및
    온도 민감성 고분자 함유층을 포함하고,
    상기 수술용 메쉬층과 상기 온도 민감성 고분자 함유층은 접착되어 있는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체로서,
    상기 온도 민감성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO) 블록 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리부틸렌옥사이드(PBO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO) 블록 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 블록 공중합체가 디카르복실기 링커에 의하여 연결된 다중 블록 공중합체인,
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수술용 메쉬층과 온도 민감성 고분자 함유층 사이에 생분해성 접착제 고분자층이 더 포함된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 온도 민감성 고분자 함유층은 온도 민감성 고분자에 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 온도 민감성 고분자는 0.1 내지 40중량%의 수용액에서 졸-젤 상전이 온도가 10 내지 35℃ 범위인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 블록 공중합체는 중량 평균 분자량이 1,000 내지 20,000달톤인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 다중 블록 공중합체는 중량 평균 분자량이 50,000 내지 500,000달톤인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 블록 공중합체가 폴록사머인 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 디카르복실기 링커는 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜린산, 수베린산, 아젤라인산, 세바신산, 도데칸디온산, 푸마르산, 말레인산, 프탈산 및 테레프탈산으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 온도 민감성 고분자 함유층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 온도 민감성 고분자 함유층은 스펀지 형태 또는 필름 형태인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  12. 제 2항에 있어서,
    상기 생분해성 접착제 고분자는 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid), 락타이드(lactide), 락트산(lactic acid), 카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥사논(ρ-dioxanone), 트리메틸렌카보네이트(trimethylene carbonate), 폴리안하이드라이드 및 폴리히드록시알카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 단독 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  13. 제2항에 있어서,
    상기 온도 민감성 고분자와 생분해성 접착제 고분자는 1:0.1 내지 1:2의 중량비로 혼합된 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  14. 제 3항에 있어서,
    상기 혼합물층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  15. a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계;
    b) 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 제공하는 단계; 및
    c) 상기 수술용 메쉬층과 상기 온도 민감성 고분자 함유층을 적층하여 접착하는 단계를 포함하며,
    상기 온도 민감성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO) 블록 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리부틸렌옥사이드(PBO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO) 블록 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 블록 공중합체가 디카르복실기 링커에 의하여 연결된 다중 블록 공중합체인,
    유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 c) 단계는 상기 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 건조하고, 건조된 고분자 함유층과 수술용 메쉬층을 적층한 후 열접착하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 c) 단계에서, 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 수술용 메쉬층에 적층한 후 동결건조하여 접착하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 b) 단계 다음에 생분해성 접착제 고분자층을 제공하는 단계를 더 포함하며,
    상기 c) 접착하는 단계에서 상기 액상의 온도 민감성 고분자 함유층을 건조하고, 상기 생분해성 접착제 고분자층을 수술용 메쉬층과 건조된 온도 민감성 고분자 함유층 사이에 적층한 후 열접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 생분해성 접착제 고분자층을 제공하는 단계는 폴리글리콜산과 폴리락타이드를 1:9 내지 9:1의 중량비로 공중합시킨 것을 유기용매에 1~20 중량%로 용해시킨 후 건조시키는 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  20. 제15항에 있어서,
    상기 c) 단계에서 온도 민감성 고분자 함유층이 온도 민감성 고분자와 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  21. 제 15항에 있어서,
    상기 액상의 온도 민감성 고분자 함유층은 온도 민감성 고분자를 유기용매에 0.1~40중량%가 되도록 용해시키거나 수용액에 0.1~20중량%가 되도록 용해시켜 제조되는 것인, 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  22. 제 16항 또는 제18항에 있어서,
    상기 열접착은 수술용 메쉬층과 온도 민감성 고분자 함유층을 온도 50~200℃, 압력 1~200 psi의 가열판에서 1~60초간 지속하여 열접착하는 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  23. 제 20항에 있어서,
    상기 c) 단계의 혼합물층과 수술용 메쉬를 적층하여 동결접착하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  24. 제20항에 있어서,
    상기 c) 단계의 혼합물층을 건조한 후, 수술용 메쉬 및 상기 건조된 혼합물층을 적층하여 열접착하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
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