KR101256550B1 - 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메쉬의 유연성, 강도 및 경량성이 유지되면서도 유착 방지 효율 및 생체적합성이 우수한 다층 구조의 수술용 메쉬 복합체 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법{Surgical mesh composite with anti-adhesion property and method for producing the same}
본 발명은 생체 적합성이 우수할 뿐만 아니라 수술 후의 유착 방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 탈장 수술 등의 외과 수술 시에 메쉬를 사용하여 시행하는 무긴장 수술법은 재발율이 낮은 장점과 더불어 수술 시간이 짧고, 상처의 회복시간이 빨라 환자가 일상 생활에 신속히 복귀하도록 하는 장점이 있어 탈장 수술에 유용한 방법으로 알려져 있다. 탈장 수술에 사용되는 메쉬는 수년 동안 화학적, 물리적인 물성을 유지함으로써 복막을 강화시켜야 하는 특성을 가져야 하기 때문에, 그 재료로서 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 생체 내 비흡수성 고분자들이 섬유화된 형태로 된 것을 많이 사용하고 있다.
이러한 외과 수술 이후나 염증, 창상, 마찰 등에 의한 상처의 치유 과정에서 섬유 조직이 과도하게 생성되거나 혈액이 유출되어 응고하여, 이에 의해 분리되어 있어야 할 주변 장기 또는 조직이 서로 결합되는 유착이 발생한다. 수술 후 유착은 수술 부위의 상처가 다른 조직에 유착되어 통증, 장폐색, 불임 등을 유발할 수 있으며, 장기 또는 조직의 기능 장애를 초래하여 경우에 따라서 유착 박리를 위한 재수술이 필요한 경우도 있다. 이러한 유착을 방지하는 방법으로 유착방지제를 제조하여 수술시 삽입하는 방법을 사용하고 있는데 용액, 겔, 필름 등의 여러 형태의 유착 방지제가 사용되고 있다. 유착 방지제에 사용될 수 있는 재료는 생체 내에서 상처가 치유되는 기간 동안만 장벽(barrier) 역할을 해주고 이후에는 분해되는 것이 좋으며, 재료 자체의 독성이 없을 뿐 아니라 분해 대사된 물질 역시 인체에 무해해야 한다. 이러한 유착방지제로 사용될 수 있는 재료는, 비분해성 물질로서 expanded poly tetrafluoroethylene(ePTFE), poly vinyl alcohol(PVA) 등이 사용될 수 있다. 흡수성 물질로서는 폴리사카라이드류와 단백질의 생체유래 천연 고분자, 비생체 유래 천연 고분자, 수용성 합성 고분자 등이 있다. 이 재료들은 단독으로 사용되거나 고분자들간의 공유결합된 형태 또는 필름이나 시트 형태의 구조를 이루어 함께 사용될 수도 있다.
탈장 수술용 메쉬는 본래의 메쉬 기능뿐만 아니라 유착 방지 기능도 포함된 메쉬 복합체 형태의 제품이 많이 개발되고 있다. 이러한 제품으로는 폴리프로필렌 모노필라멘트를 편물 형태의 메쉬로 만든 후 산화재생셀룰로오스(ORC), 비흡수성 물질인 실리콘 엘라스토머(silicone elastomer)나 ePTFE와 같은 물질을 폴리프로필렌 메쉬에 접착시킨 복합체가 제공된 바 있다. 이러한 복합체에 사용되는 ORC는 직물 형태로 제조되어 굴곡이 심한 장기나 조직에 대한 밀착성이 좋다고 알려져 있으나, 생체를 구성하는 성분은 아니기 때문에 생체 적합성이 낮고, 공극의 크기가 매우 크기 때문에 여러 가지 세포, 혈액 단백질 등의 투과가 쉽게 일어날 수 있어서 분리막으로서의 효율이 낮은 문제가 있다. 한편 ePTFE 등의 비흡수성 물질은 생분해되지 않으므로 수술 부위와 조직 사이의 염증을 유발할 수 있다는 단점이 있다.
그리고 폴리프로필렌 등의 비흡수성 물질을 편물 형태로 제조한 후, 이를 히알루론산 또는 CMC 수화젤과 접착제로 접착시킨 메쉬 복합체도 제시되어 있다. 또한 폴리프로필렌 모노필라멘트의 편물과 히아루론산/CMC 혼합물을 폴리글리콜산 멀티필라멘트로 접합시킨 후, 다시 광중합을 하여 형성되는 유착방지용 메쉬 복합체도 제시되어 있다. 하지만 CMC는 생체유래 물질이 아니기 때문에 생체적합성이 좋지 않고, 히알루론산은 쉽게 분해되고 반감기가 1~3일 정도로 비교적 짧아서 유착 방지에 필요한 시간 동안 체내에 머물기 어려운 문제가 있다.
또한, 폴리에스테르/콜라겐 필름으로 된 2중 구조의 메쉬 복합체도 제시되어 있으나, 콜라겐은 동물 유래 물질로서 면역거부 반응이 나타나거나 동물성 병원균이나 바이러스에 노출될 우려가 있다.
그리고 헤파린 등을 전기 방사하여 웹을 제조한 후, 다시 PLGA 공중합체를 전기 방사한 2층 구조를 갖는 복합체도 개발되어 있다. 그러나, 이러한 복합체는 전기방사 시 사용된 강한 유기용매 잔류량을 제어하는 것이 쉽지 않고, 낮은 물리적 강도 및 생산성이라는 문제점이 있다.
탈장 수술시 유착 방지용으로 사용되는 메쉬 복합체는 높은 수술의 편의성, 환자의 이물감 완화 및 생체적합성을 요구한다. 또한 메쉬 복합체는 주로 다중 구조이므로 유연성이 좋아야 한다. 또한, 유착 방지용 비흡수성 고분자는 시간이 지남에 따라 다시 유착이 발생할 수 있는 근원이 될 수 있고, 흡수성 고분자인 경우 흡수되는 과정에서 염증을 발생시킬 수 있다. 따라서 이와 같은 조건을 만족시키면서 종래의 기술의 문제점을 해결에 적합한 메쉬 복합체의 개발이 필요하다.
이에 본 발명은 폴리아미노산을 구성요소로 하는 고분자 수화 겔을 이용한 메쉬 복합체를 제조하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 메쉬의 유연성, 강도 및 경량성을 유지하면서 유착 방지 기능이 있고 생체적합성이 우수한 수술용 메쉬 복합체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 생체 적합성, 유착방지 효율, 생분해성 및 형태 안정성 등이 개선된 2층 이상의 다층 구조의 수술용 메쉬 복합체 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 수술용 메쉬층; 및 γ-폴리글루탐산 가교체층을 포함하고, 상기 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산 가교체층이 접착되어 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산 가교체층 사이에 생분해성 접착제 고분자층이 더 포함된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 γ-폴리글루탐산 가교체층이 γ-폴리글루탐산 가교체와 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상술한 수술용 메쉬 복합체의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 구체적인 구현예에 따른 각각의 수술용 메쉬 복합체 및 그 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, "수술용 메쉬 복합체"는 "수술용 메쉬층과 유착 방지용 고분자 함유층이 접착된 다층 구조체"를 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 수술용 메쉬층; 및 γ-폴리글루탐산 가교체층을 포함하고, 상기 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산 가교체층이 접착되어 있는 유착 방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체가 제공된다.
본 발명자들은 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제조함에 있어서, 다양한 종류의 메쉬에 유착 방지 성능이 우수한 물질을 함유하는 층을 접착할 수 있는 방법을 개발함으로써, 유연성과 형태 안전성이 우수하여 시술시 조작이 용이하고, 수술 후 조직 및 장기에 대한 부착성, 복압을 견딜 수 있는 물리적 강도, 및 생체 적합성이 충분하며, 상처 치유기간 동안 뛰어난 유착방지 효율을 보이는 수술용 메쉬 복합체를 발명할 수 있게 되었다.
이하, 상술한 구현예에 따른 수술용 메쉬 복합체의 각 구성 성분들을 상세히 설명한다.
본 발명의 수술용 메쉬층에 사용된 수술용 메쉬는 특별히 제한되지 않으며, 수술에서 통상적으로 사용되는 모든 종류의 메쉬일 수 있다.
일반적으로 수술용 메쉬는 환편 내지는 경편과 같은 편물 형태의 다공성 메쉬 구조로 되어 있어, 외과 수술에 사용하기 용이한 충분한 유연성과 체내의 압력에 견딜 수 있는 물리적 강도가 부여되어 있으며, 수술 후 메쉬 구조로 인해 세포 증식이 용이하여 조직 및 장기에 대한 부착성이 우수하다.
상술한 구현예에 있어서, 상기 수술용 메쉬는 i) 비흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트를 포함하는 메쉬 ii) 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합 방사된 모노필라멘트를 포함하는 메쉬, iii) 비흡수성 고분자 및 흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트가 단순 혼방된 메쉬로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 비흡수성 고분자로서는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 프로필렌과 에틸렌의 공중합체와 같은 폴리올레핀; 열가소성 포화폴리에스터; 나일론 6, 나일론 66 등과 같은 폴리아마이드(polyamides); 폴리우레탄; 폴리비닐리덴; 및 플루오로폴리머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자가 사용될 수 있다. 바람직하게는 폴리올레핀, 열가소성 포화폴리에스터 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
한편, 상기 흡수성 고분자로서는 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid), 락타이드(lactide), 락트산(lactic acid), 카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥사논(ρ-dioxanone), 트리메틸렌카보네이트(trimethylene carbonate), 폴리안하이드라이드(polyanhydride) 및 폴리히드록시알카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 1종의 단독 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid) 락타이드(lactide), 락트산(lactic acid) 및 카프로락톤(ε-caprolactone) 중에서 선택된 단독 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체가 사용될 수 있다.
상술한 구현예에 있어서, 상기 메쉬는 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합 방사된 형태의 모노필라멘트를 포함하는 메쉬가 될 수 있다. 복합 방사에 의한 모노필라멘트는 구조적으로 해도형(sea/islands type), 세그멘티드 파이형(segmented pie type), 사이드-바이-사이드형(side-by-side type), 시쓰/코어형(sheath/core type) 등으로 나누어지며, 바람직한 형태는 세그멘티드 파이형 단면을 갖는 것이다.
세그멘티드 파이형의 경우, 흡수성 물질과 비흡수성 물질이 섬유의 표면에 고르게 위치하여 흡수성 물질 주위에 형성되는 지방조직(fat tissue)과 비흡수성 물질 주위에 나타내는 결체조직(connective tissue)의 적절한 조합으로 인해 복막의 유동성을 확보하면서 메쉬와 조직과의 부착 능력을 향상시킬 수 있다. 또한, 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 비흡수성 물질이 흡수성 물질에 싸여 있는 복합사(sea/islands type, sheath/core type) 형태와는 달리, 초기부터 조직과 결합하여, 시술 초기부터 메쉬와 조직과의 단단한 부착을 유도할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 상기 구현예에 있어서, 메쉬에 사용된 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 길이 방향으로 복합 방사되어, 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자가 번갈아 위치하는 세그멘티드 파이형태의 단면을 갖는 것으로, 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자에 의해 각각의 성분이 분리되고, 흡수성 고분자는 연결된 형태를 갖는 것이 바람직하며, 3~10개의 세그멘트(segment), 바람직하게는 3~6개의 세그멘트를 가진다. 이러한 세그멘티드 파이형 모노필라멘트는 초기의 분해 전에는 모노필라멘트 형태를 띠지만, 일정 시간이 경과하여 흡수성 고분자가 분해되면, 비흡수성 고분자가 각각 멀티필라멘트처럼 가닥으로 분리되어 유연성을 나타내게 된다. 따라서 기존의 비흡수성 성분만을 원료로 하는 메쉬 제품 또는 해도형 등의 다른 부분 흡수성 메쉬 제품에 비해 전체적으로 초기 및 잔류 물질의 양을 낮추면서도 생체적합성 및 유연성을 향상시킨 메쉬가 제공될 수 있다.
상기 흡수성 고분자의 함량은 30 내지 70 부피%, 비흡수성 고분자의 함량은 30 내지 70 부피%인 것이 좋다.　이는 흡수성 고분자의 함량이 30 부피% 미만인 경우에는 방사했을 때 흡수성 고분자의 부피가 너무 낮아 비흡수성 고분자를 분리시키지 못하고 오히려 비흡수성 고분자가 연결된 형태로 제조될 수 있으며, 반대로 비흡수성 고분자가 30 부피% 미만인 경우에는, 분해 후 잔류하는 비흡수성 성분의 섬유가 너무 적어 최소한의 강도를 유지하기 어렵고, 비흡수성 고분자가 흡수성 고분자에 싸여있는 해도형으로 제조되는 문제점이 있다. 더욱 바람직하게는, 흡수성 고분자의 함량이 40 내지 60 부피%, 비흡수성의 함량이 40 내지 60 부피%인 것이 좋다.
한편, 수술시 메쉬를 쉽게 구별하고 메쉬의 크기를 용이하게 가늠할 수 있게 한, 염색된 섬유로 제조된 일정 간격으로 염색된 메쉬를 사용할 수 있다. 이 때 가능한 한 체내에 염료가 잔존되지 않도록 흡수성 고분자 부분만 염색된 것이 바람직하다. 염료로는 통상 봉합사의 제조에 사용되는 D&C violet No.2, D&C Green No.6, FD&C Blue No.2 등을 사용할 수 있다.
상술한 메쉬는 기본적으로 다양한 형태의 조직으로 제조될 수 있으나, 네트(Net) 구조인 사각, 육각, 그물망 모양 등이 바람직하며, 메쉬의 밀도는 경편기의 바늘간격 기준으로 8 내지 20 gauges/inch인 것이 바람직하다.　본 발명의 메쉬의 구멍크기는 0.1 내지 4.0 mm, 바람직하게는 0.2 내지 3.0 mm이다.
상기 수술용 메쉬는 두께가 100 내지 800um, 구체적으로 500 내지 700㎛인 것이 바람직하며, 전체 수술용 메쉬 복합체 두께의 20 내지 99 %인 것이 바람직하다.
또한, 상기 수술용 메쉬는 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
메쉬 복합체 대비 수술용 메쉬의 두께가 20%이하이거나 중량이 10%이하일 경우는 고비율의 폴리글루탐산 가교체층으로 인해 메쉬 복합체의 유연성이 낮아져서 수술 시 수술부위에 메쉬 복합체를 위치시키기가 어렵고, 가교체 층은 체내에서　팽윤되어 수술 후 이물감이 발생할 수　있으며 이러한 이물감은 가교체층이 흡수될 때까지 지속될 수 있다. 수술용 메쉬의 두께가 99% 이상이거나 중량이 90% 이상일 경우는 폴리글루탐산 가교체 층의 비율이 너무 작아서 유착 방지 효과를 기대하기 어려울 수 있다.
상술한 구현예에 있어서, 상기 γ-폴리글루탐산 가교체층은 유착 방지 기능을 달성하기 위한 것으로, γ-폴리글루탐산(γ-polyglutamate)을 포함하는 가교체를 포함한다. 상기 가교체는 γ-폴리글루탐산 및 복수의 친핵성 작용기를 갖는 ε-폴리라이신 또는 폴리에틸렌글리콜계 고분자가 가교 결합된 가교체이거나 γ-폴리글루탐산만의 가교체이다.
이러한 γ-폴리글루탐산 가교체는 감마선 또는 일렉트론빔 조사에 의하여 자체 가교되어 겔 상으로 형성될 수 있다. 또는 상기 γ-폴리글루탐산 가교체는 수용성 카르보디이미드 하에서 복수의 친핵성 작용기를 가지는 물질과의 가교 반응에 의하여 겔 상으로 형성될 수 있다.
γ-폴리글루탐산은　카르복실 작용기를 포함하고 있어, 아민 작용기와의 반응을 통해 공유결합을 형성할 수 있는 생분해성 고분자로서, 폴리-γ-글루탐산 또는 나트륨염과 같은 그의 염, 및 이들의 혼합물이 포함된다. γ-폴리글루탐산은 카르복실 작용기를 함유하는 다른 고분자 예를 들어, 알긴산, 크산틴검, 히아루론산, 카르복실레이트 덱스트란 등의 폴리사카라이드계 고분자나 합성 고분자인 멀티 카르복실레이트 폴리에틸렌글리콜 등에 비해 물에 대한 용해도가 우수하여 수화 겔을 형성하기가 용이하며, 면역활성 증강기능 및 항암효과도 있는 장점이 있다.
상기 γ-폴리글루탐산은 천연 또는 합성에 의해 얻을 수 있으며, 구체적으로 미생물, Bacillus subtilis의 발효에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 상기 구현예에 있어서, γ-폴리글루탐산의 중량평균분자량은 10,000 ~ 2,000,000달톤이 바람직하며, 100,000 ~ 1,000,000달톤이 더 바람직하며, 특히 바람직하게는 500,000 ~ 1,000,000달톤이다. 중량평균분자량이 2,000,000 달톤을 초과하게 되면 가교 반응 시 점성이 너무 높아져서 생성된 가교체가 불균일하거나 너무 강직해질 수 있으며, 분자량이 10,000달톤 미만이면 가교반응이 진행되지 않아 가교체 형성이 어렵다.
본 발명의 상기 구현예에 있어서, 친핵체는 복수의 친핵성 작용기를 갖는 ε-폴리라이신 또는 폴리에틸렌글리콜계 고분자로서, 구체적으로 ε-폴리라이신, 화학식 1의 폴리에틸렌글리콜 유도체, 더 구체적으로 화학식 2 또는 화학식 3의 폴리에틸렌글리콜 유도체를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 아민 작용기는 물에 대한 용해도가 높고 인체에 대한 안전성이 우수한 장점이 있다.
[화학식 1]
I-[(CH2CH2O)n-CH2CH2X]m
상기 식에서,
I는 2 내지 12가의 다가 알코올에서 유래한 라디칼로서, 상기 다가 알코올의 각 히드록시기에서 수소가 -(CH2CH2O)n-CH2CH2X로 치환되어 이와 에테르 결합하고 있는 형태의 라디칼을 나타내며,
X는 아민기 또는 티올기를 나타내며,
n은 19 내지 170이며, 그리고
m은 2 내지 12의 정수로서, 라디칼 I와 결합한 -(CH2CH2O)n-CH2CH2X의 개수를 나타낸다.
[화학식 2]
Figure 112010087805913-pat00001
상기 식에서, X는 아민기 또는 티올기를 나타내며, n은 19~170이다.
[화학식 3]
Figure 112010087805913-pat00002
상기 식에서, X는 아민기 또는 티올기를 나타내며, n은 19~170이다.
상기 γ-폴리글루탐산 가교체는 γ-폴리글루탐산에 존재하는 카르복실기와 폴리라이신이나 폴리에틸렌글리콜 고분자에 존재하는 있는 아민이나 티올기가 커플링화제의 존재하에 가교 반응을 하여 제조될 수 있다. 이러한 커플링화제는 그 종류에 특별한 제한은 없으나, 수용성 카르보디이미드일 수 있다. 구체적으로, 상기 수용성 카르보디이미드는 3-(3-다이메틸아미노프로필)-1-에틸 카르보디이미드 염산염(3-(3-dimethylaminopropyl)-1-ethyl carbodiimide·HCl, EDC·HCl), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드 메티오다이드(1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethyl carbodiimide methiodide), N-사이클로헥식-3-(2-모르피노에틸)카르보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트(N-cyclohexyl-3-(2-morphinoethyl)carbodiimide metho-p-toluenesulfonate), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 메티오다이드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide methiodide, ETC), 및 디아이소프로필카르보디이미드(diisopropylcarbodiimide, DIC) 등을 들 수 있다.
상기 γ-폴리글루탐산을 포함하는 가교체층은 3차원의 망상 구조를 갖는 생분해성 고분자로, 이러한 가교체층은 시트, 필름, 스펀지 등의 형태가 될 수 있다.
상기 가교체의 γ-폴리글루탐산과 복수의 친핵성 작용기를 갖는 ε-폴리라이신 또는 폴리에틸렌글리콜계 고분자의 중량비는 1:0.05 ~ 1:1인 것이 바람직하다. 1:0.05 미만일 경우는 친핵성 작용기의 양이 너무 작아서 가교체가 형성되지 않으며 1:1을 넘는 경우는 미반응 친핵성 작용기가 가교체에 많이 남아있게 되어 체내에서 염증반응이 발현될 수 있다.
상술한 구현예에 있어서, 수술용 메쉬 복합체는 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산 가교체층이 접착된 복합체로, 사각형이거나 타원형 또는 원형이 될 수 있다. 두께는 200 ~ 2500μm 일 수 있으며, 바람직하게는 700 ~ 1700 μm이다.
상기 수술용 메쉬 복합체에 있어서, γ-폴리글루탐산 가교체층은 두께가 100 내지 1700 μm 인 것이 바람직하며, 더욱 좋게는 200 ~ 1000 μm이다..
또한, 상기 γ-폴리글루탐산 가교체층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상술한 구현예에 있어서, 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산 가교체층은 후술하는 열접착 또는 동결접착 방법에 의하여 접착제를 사용하지 않고 접착될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 구현예에 따른 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산 가교체층 사이에 생분해성 접착제 고분자층이 더 형성된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체가 제공된다. 즉, 수술용 메쉬층; 생분해성 접착제 고분자층; 및 γ-폴리글루탐산 가교체층이 순차적으로 적층되어 접착된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체가 제공될 수 있다.
상기 생분해성 접착제 고분자층은 시트, 필름, 스펀지, 폼 등의 형태이며, 용매캐스팅 등의 방법으로 제조될 수 있다. 접착제 고분자층의 고분자는 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid), 락타이드(lactide), 락트산(lactic acid), 카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥사논(ρ-dioxanone), 트리메틸렌카보네이트(trimethylene carbonate), 폴리안하이드라이드 및 폴리히드록시알카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 단독 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체가 될 수 있으며, 중량평균분자량은 10,000 ~ 200,000달톤, 바람직하게는 50,000 ~ 150,000달톤이다. 이 중에서 글리콜산과 락타이드의 공중합체가 바람직하게 사용될 수 있으며, 공중합체에서 글리콜산과 락타이드의 중량비는 1:9 내지 9:1, 바람직하게는 2:8 내지 8:2이다.
이 때, 상기 수술용 메쉬층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 γ-폴리글루탐산 가교체층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 생분해성 접착제 고분자층은 전체 수술용 메쉬 복합체 두께의 0.1 내지 20%인 것이 바람직하다. 그리고 생분해성 접착제 고분자층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 1 내지 60 중량%로 더 포함되는 것이 바람직하다.
상기한 수술용 메쉬층, 생분해성 접착제 고분자층 및 γ-폴리글루탐산 가교체층은 후술하는 열접착 또는 동결접착 방법에 의하여 접착될 수 있으며, 바람직하게는 열접착하는 것이다.
상기한 γ-폴리글루탐산 가교체층과 수술용 메쉬층은 생분해성 접착제 고분자층에 의하여 더 강하게 접착될 수 있어, 체내 적용 후 층간의 접착이 장시간 유지되어 유착 방지 효능이 더 향상될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 구현예에 따른 γ-폴리글루탐산 가교체층은 γ-폴리글루탐산 가교체와 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층이 될 수 있다. 즉, 수술용 메쉬층; 및 γ-폴리글루탐산 가교체 및 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층을 포함하고, 상기 수술용 메쉬층과 상기 혼합물층은 접착되어 있는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체가 제공될 수 있다.
상기 γ-폴리글루탐산 가교체와 생분해성 접착제 고분자는 1:0.1 내지 1:2의 중량비로 혼합되는 것이 바람직하다. 1:0.1 이하로 접착제 고분자의 비율이 낮을 경우는 메쉬와의 접착이 체내에서 오래 유지되지 않아 장시간 유착 효과를 발현하지 못할 수 있으며 1:2 이상으로 높을 경우에는 메쉬 복합체의 유연성이 매우 낮아져서 수술 시 사용 편의성이 떨어진다.
상기 γ-폴리글루탐산 가교체와 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층은 γ-폴리글루탐산 가교체층에 생분해성 접착체 고분자가 함입된 것일 수 있다.
이때, 상기 수술용 메쉬층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 γ-폴리글루탐산 가교체와 생분해성 접착제 고분자의 혼합물층은 두께가 100 내지 1700 μm 인 것이 바람직하다. 상기 혼합물층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기한 γ-폴리글루탐산 가교체와 생분해성 접착제 고분자의 혼합물층과 수술용 메쉬층은 후술하는 열접착 또는 동결접착 방법에 의하여 접착될 수 있으며, 바람직하게는 열접착하는 것이다.
한편, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 각각의 수술용 메쉬 복합체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계; b) γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계; 및 c) 상기 수술용 메쉬층과 상기 γ-폴리글루탐산 가교체층을 적층하여 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제조 방법이 제공된다. 구체적으로, a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계; b) γ-폴리글루탐산 수용액에서 가교 반응시켜 수화겔 상태의 γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계; 및 c) 상기 수술용 메쉬층과 상기 γ-폴리글루탐산 가교체층을 적층하여 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제조 방법이 제공된다.
이하, 상술한 구현예를 각 단계별로 설명한다.
먼저 a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계이다. 수술용 메쉬는 상술한 바와 같이 비흡수성 고분자의 모노 또는 멀티필라멘트로 편직하는 방법, 비흡수성 고분자와 흡수성 고분자가 복합방사된 형태의 모노필라멘트로 편직하는 방법, 또는 흡수성 고분자 및 비흡수성 고분자의 모노 내지는 멀티필라멘트를 단순 혼방하여 편직하는 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있다.
다음은 b) γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계로, γ-폴리글루탐산 수용액에 감마선 또는 일렉트론 빔을 조사하여 가교된 γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공한다.
상기 수용액에 함유된 γ-폴리글루탐산의 농도는 1 ~ 20 중량%, 바람직하게는 2 ~ 10 중량%이다. γ-폴리글루탐산의 농도가 1 중량% 미만이면 작용기의 수가 작아서 가교반응이 되지 않고, 20 중량%를 초과하면 가교되는 정도가 더 증가하지 않을뿐더러 점성이 높아져 불균일한 가교반응이 일어나며, 생성된 가교체가 너무 강직하거나 부서지기 쉽다.
상기 가교는 고에너지 광선을 조사와 같은 통상의 알려진 방법으로 가교 반응시킬 수 있다. 고에너지 광선에는 감마선 또는 일렉트론빔 등이 포함되며, 고에너지 광선을 조사하면 고분자 사슬이 절단되면서 자유 라디칼이 발생하여 가교 반응이 진행된다. 감마선을 사용하는 경우 조사 선량은 10 ~ 200kGy, 바람직하게는 30 ~ 150kGy이다. 조사 선량이 너무 낮으면 자유 라디칼의 발생량이 작아 가교점의 수가 적어서 가교체의 형성이 어려우며, 200kGy를 초과하는 선량에서는 가교점이 포화되거나 고분자가 너무 많이 분해되어 겔을 형성하지 않고 수용액에 녹아버릴 수 있다.
또한 상기 b) γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계는 γ-폴리글루탐산, 복수의 친핵성 작용기를 갖는 ε-폴리라이신 또는 화학식 1의 폴리에틸렌글리콜계 고분자 및 수용성 카르보디이미드를 수용액 상에서 가교 반응시켜 수화겔 상태의 γ-폴리글루탐산 가교체층을 제조할 수 있다.
상기 수용액에 함유된 γ-폴리글루탐산의 농도는 1 ~ 20 중량%, 바람직하게는 2 ~ 10 중량%이다. γ-폴리글루탐산의 농도가 1 중량% 미만이면 작용기의 수가 작아서 가교반응이 되지 않고, 20 중량%를 초과하면 가교되는 정도가 더 증가하지 않을뿐더러 점성이 높아져 불균일한 가교반응이 일어나며, 생성된 가교체가 너무 강직하거나 부서지기 쉽다.
또한, 상기 수용액에 함유된 ε-폴리라이신 또는 폴리에틸렌글리콜계 고분자의 농도는 0.8 ~ 10 중량%, 바람직하게는 1 ~ 4 중량%이다.
또한, 상기 수용액에 함유된 수용성 카르보디이미드의 농도는 0.04 ~ 5 중량%, 바람직하게는 0.5 ~ 2 중량%이다.
상기 수용성 카르보디이미드는 물에 매우 잘 용해되며 반응 후에는 독성이 약한 우레아로 전환된다. 그러나, 미반응 카르보디이미드 및 우레아의 제거를 위해 상기 수화겔 제조 후 수화겔을 수용액으로 세척하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이러한 γ-폴리글루탐산 가교체는 생체적합성이 우수하며, 중성 부근의 pH에서 겔화 되고, 겔화 과정에서 발생하는 독성 인자들이 모두 제거될 수 있으므로 높은 안전성을 지닌다.
상기 γ-폴리글루탐산 가교체층의 수화겔은 이후 메쉬와의 접합을 위하여 팽윤도가 2 ~ 1000, 바람직하게는 10 ~ 800이다. 팽윤도가 너무 높으면 가교체의 밀도가 낮아 건조 후 겔의 형태 유지가 어려워서 생체 내에서 쉽게 씻겨버릴 수 있고, 너무 낮으면 가교체가 메쉬와 접착하기에 너무 강직하거나 부서지기 쉬운 상태가 된다.
본 발명에 있어서, 팽윤도는 가교체가 물을 함유하는 정도를 나타내는 것으로, pH 7.4, 37℃ 수용액에서 가교체가 24시간 동안 물을 흡수하는 정도를 의미한다. 구체적으로는 수학식 (1)을 따른다.
[수학식 1]
팽윤도 = Wg1(침지 후 물이 흡수된 겔의 무게)/Wg0 (수화겔의 무게)
상기 단계 c)에서는 제조된 수화겔 상태의 가교체층을 건조하고, 건조된 γ-폴리글루탐산 가교체층과 수술용 메쉬층을 적층한 후 열접착하여 수술용 메쉬 복합체를 제조할 수 있다.
상기에서 수화겔은 동결건조하거나 용매캐스팅의 방법으로 건조될 수 있고, 건조된 γ-폴리글루탐산 가교체층은 시트, 필름, 스펀지 등의 형태가 될 수 있다.
상기 열접착하는 방법은, 50 ~ 200℃, 바람직하게는 60 ~ 160℃로 가열된 열판에서 2 ~ 150psi, 바람직하게는 10~100psi의 압력으로 접착시킬 수 있다. 가열판의 온도가 50℃ 미만인 경우, 가교체의 유연성이 떨어져 메쉬와의 접착이 안되고, 200℃를 초과하면 가교체가 너무 경직되거나 메쉬의 기본 구조가 열에 의해 손상될 수 있다.
또는 상기 단계 c)에서, 제조된 수화겔 상태의 가교체층을 수술용 메쉬층에 적층한 후 동결건조 방법을 통해 접착시킬 수도 있다. 구체적으로, 수화겔을 얕은 사각형 또는 원형의 용기에 도포한다. 그런 후 이 수용액의 표면에 수술용 메쉬를 가라앉지 않도록 조심스럽게 얹는다. 이후 그 상태로 -70℃ 에서 약 24시간 냉동한 후 진공상태에서 3일간 동결건조하여 γ-폴리글루탐산 가교체층과 수술용 메쉬층이 접착되어 있는 2층 구조의 메쉬 복합체를 얻을 수 있다.
한편, 상기 b) 단계에서 γ-폴리글루탐산을 가교 반응시키기 전에, 수술용 메쉬층을 상기 수용액 상에 적층한 후 가교 반응시키는 것도 가능하다. 이 경우, 상기 방법은 a-1) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계; b-1) γ-폴리글루탐산, ε-폴리라이신 또는 화학식 1의 폴리에틸렌글리콜계 고분자 및 수용성 카르보디이미드 함유 수용액을 제공하는 단계; b-2) 상기 수용액이 가교를 형성하기 전에 상기 수술용 메쉬층을 수용액 상에 적층하는 단계; b-3) 상기 수용액을 가교시켜 가교된 γ-폴리글루탐산 수화겔 및 수술용 메쉬층을 포함하는 적층체를 얻는 단계; 및 c) 상기 적층체를 건조시킨 후 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산층을 접착하는 단계를 포함하게 된다.
상기 c) 단계의 건조는 오븐 건조나 동결건조의 방법으로 할 수 있다.
그리고 상기 c) 단계에서 접착은 상술한 열접착 방법으로 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 구현예에 따른 상기 b) 단계 다음에 생분해성 접착제 고분자층을 제공하는 단계를 더 포함하며, 상기 c) 접착하는 단계에서 상기 생분해성 접착제 고분자층을 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산 가교체층 사이에 적층한 후 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법이 제공된다. 즉, 구체적으로 a-1) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계; b-1) 수화겔 상태의 γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계; b-2) 생분해성 접착제 고분자층을 제공하는 단계; 및 c-1) 수화겔 상태의 가교체층을 건조하고, 건조된 γ-폴리글루탐산 가교체층, 생분해성 접착제 고분자층 및 수술용 메쉬층을 순서대로 적층한 후 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법이 제공된다. 상기 단계에서의 접착은 상술한 열접착 방법으로 실시할 수 있다.
상기 생분해성 접착제 고분자층을 제공하는 단계는 i) 생분해성 접착제 고분자를 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 에틸 아세테이트 등의 유기용매에 1 ~ 20중량%로 용해하여 고분자 용액을 제조하는 단계; ii) 상기 고분자 용액을 유리재질의 페트리디쉬에 도포하고 용매캐스팅하여 고분자 필름을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상술한 구현예에 따른 상기 c) 단계에서 γ-폴리글루탐산 가교체층은 γ-폴리글루탐산 가교체 및 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층인 유착방지 기능을 가지는 수술용 메쉬 복합체를 제조하는 방법이 제공된다. 즉, 구체적으로, a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계; b-1) 수화겔 상태의 γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계; b-2) 제조된 수화겔 상태의 가교체층을 건조하고 생분해성 접착제 고분자를 혼합하여 혼합물층을 제공하는 단계; 및 c) 수술용 메쉬층, 상기 혼합물층을 적층하여 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체를 제조 방법이 제공된다. 상기 단계에서의 접착은 상술한 열접착 방법으로 실시할 수 있다.
상기 혼합물층을 제공하는 단계에 대하여 설명한다. 이미 상술한 바 있는 생분해성 접착제 고분자를 메틸렌 클로라이드, 아세톤 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기용매에 1 내지 20 중량%로 용해시킨다. 감압 하에 건조된 γ-폴리글루탐산 가교체층에 상기 생분해성 접착제 고분자를 투입한다. 이후 압력을 제거하고, 상기 혼합물층을 얕은 사각형 또는 원형의 용기에서 용매를 기화시킨 후 건조시켜 γ-폴리글루탐산 가교체 및 생분해성 접착제 고분자의 혼합물층을 얻을 수 있다.
본 발명의 수술용 메쉬 복합체는 탈장수술 등의 외과 수술시에 사용되어 수술 직후에 발생할 수 있는 유착을 방지하는 기능을 수행한 후, 유착방지 기능을 하는 고분자는 체내에서 신속하게 흡수 및 배설되고, 메쉬층은 계속 유지되어 탈장 수술의 재발을 방지할 수 있다.
또한 본 발명의 메쉬 복합체는 유연성과 형태 안전성이 우수하여 수술 시 조작이 용이하며 수술 후 복강 내의 압력을 견디기에 충분한 물리적 강도를 갖는다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬층과 유착방지용 가교체층을 포함하는 2층 구조의 메쉬 복합체를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 수술용 메쉬와 유착방지용 가교체층을 생분해성 접착제 고분자층을 매개하여 접착된 3층 구조의 메쉬 복합체를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하도록 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 대표적으로 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 ~ 12. 감마선 조사에 의한 γ- 폴리글루탐산 가교체의 형성
표 1에서와 같은 함량으로 건조된 γ-폴리글루탐산 Na염(Bioleaders, Bacillus subtilis)을 20ml 바이알에 취하여 증류수 20ml을 가한 후 교반기에서 200rpm으로 약 2시간 동안 교반하여 용해시켰다. 상기 수용액을 알루미늄 재질의 포장재로 포장한 이후 60Co 광원으로 감마선 조사를 하여 가교된 γ-폴리글루탐산을 얻었다. 이렇게 얻어진 가교체를 60℃로 가열된 오븐에서 건조하여 γ-폴리글루탐산 가교체를 얻었다. 이후 pH 7.4의 물에서 37℃, 24시간 동안 침지시켜 팽윤도를 파악하였다. 팽윤도는 아래의 식에 의해 계산하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[수학식 1]
팽윤도 = Wg1(침지 후 물이 흡수된 겔의 무게)/Wg0 (수화겔의 무게)
감마선 조사에 의한 γ-폴리글루탐산의 겔화
번호 폴리 γ-글루탐산 Na 염 60Co 감마선 조사선량 (kGy) 팽윤도 상태
MW(kDa) 중량(%)
실시예1 50 10 30 950
실시예2 500 10 30 800
실시예3 500 10 50 300
실시예4 500 10 100 220
실시예5 500 10 150 200
실시예6 500 20 30 650
실시예7 500 30 30 570
실시예8 1000 10 30 600
실시예9 1000 20 30 560
실시예10 1000 30 30 510
실시예11 2000 10 30 500
실시예12 2000 20 30 480
비교예1 500 2 30 1200
비교예2 500 5 30 1350
비교예3 500 10 10 1950
비교예 4 500 10 200 1400
비교예 5 2000 30 30 - 녹지않음
위의 표1에서 볼 수 있듯이, 감마선 조사 선량이 작을수록 팽윤도는 증가함을 알 수 있다. 즉, 팽윤도의 증가는 수화 겔이 물을 더 많이 함유하고 있다는 것인데 이는 감마선 조사에 의해서 발생하는 자유 라디칼의 수가 적어서 이로 인해 형성되는 공유결합의 수, 즉 가교점이 적다는 것을 의미한다.
또한, γ-폴리글루탐산의 분자량이 커질수록 팽윤도는 감소함을 알 수 있다. 또한, γ-폴리글루탐산 수용액의 농도가 높을수록 팽윤도는 감소함을 알 수 있다. 비교예 1 ~ 4 에서와 같이 γ-폴리글루탐산 수용액의 농도가 너무 낮은 경우, 또는 감마선 조사 선량이 너무 낮거나 높은 경우에는 가교체의 형성은 이루어지나 높은 팽윤도를 나타내는 것으로 보아 메쉬와의 접착이 용이하지 않게 된다.
실시예 13 ~ 23. ε- 폴리라이신과의 반응에 의한 γ- 폴리글루탐산 가교체의 형성
표 2에서와 같은 함량으로, 건조된 γ-폴리글루탐산 Na염(Bioleaders, Bacillus subtilis)을 10ml 바이알에 취하여 증류수 10ml을 가한 후 교반기에서 200rpm으로 약 2시간 동안 교반하면서 용해시켰다.
건조된 ε-폴리라이신 브롬산염(Handary, Streptomyces , MW 4,000 달톤) 및 냉동 보관된 EDC·HCl을 표 2의 함량으로 10ml 바이알에 취하여 증류수 10ml를 가하고 교반기에서 200rpm으로 약 10분간 교반하면서 용해하여 ε-폴리라이신 브롬산염, EDC·HCl 함유 수용액을 제조하였다.
γ-폴리글루탐산 Na염 수용액을 제1반응액으로 하고, ε-폴리라이신 브롬산염과 EDC·HCl 함유 수용액을 제2반응액으로 하여 10ml 피펫을 사용하여 제1반응액과 제2반응액을 각각 10ml씩 취하였다. 이 후 두 반응액을 50ml의 유리 비이커에 동시에 투입한 후 상온에서 자기 교반기를 이용하여 10초간 교반시킨 후에 유리 페트리디쉬에 용액을 부은 후 겔화시켰다.
제조된 겔은 다시 2% NaCl 수용액에서 1시간 동안 씻어 미반응 EDC 및 우레아를 제거한 후, 60℃로 가열된 오븐에서 8시간 동안 건조하여 γ-폴리글루탐산 가교체 필름을 제조하였다. 건조된 겔을 pH 7.4의 물에서 24시간 동안 침지시켜 팽윤도를 측정하였다. 팽윤도는 상기 수학식 1에 의하여 계산하였으며 그 결과를 표 2에 나타내었다.
수용성 카르보디이미드 반응에 의한 γ-폴리글루탐산의 겔화
번호 폴리 γ-글루탐산 Na 염 ε-폴리라이신 중량(%) EDC·HCl 팽윤도 상태
MW(kDa) 중량(%) 중량(%)
실시예13 50 6 1.2 0.6 23.2 　
실시예14 50 10 2 1 11.3
실시예15 500 3 0.6 0.3 17
실시예16 500 6 1.2 0.6 7.8
실시예17 500 10 2 1 4.2
실시예18 500 15 3 1.5 2.3
실시예19 1000 3 0.6 0.3 13.4
실시예20 1000 6 1.2 0.6 4.1
실시예21 1000 10 2 1 2.9
실시예22 2000 3 0.6 0.3 11
실시예23 2000 6 1.2 0.6 2.7
비교예6 50 3 0.6 0.3 　 겔화안됨
비교예7 500 2 0.5 0.25 - 겔화안됨
비교예8 1000 15 3 1.5 1.8 　
비교예9 2000 10 2 1 1.9 　
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 가교체의 팽윤도는 대략 2 ~ 25 사이의 값을 가짐을 알 수 있다. 또한, γ-폴리글루탐산의 분자량이 50kDa 보다 작거나, γ-폴리글루탐산 수용액의 농도가 낮은 경우에는 겔화가 어려웠다. 한편 γ-폴리글루탐산 의 분자량이 높거나, 그 농도가 높은 경우에는 가교체의 가교도가 높아져서 팽윤도는 2 이하의 값을 나타내었다.
실시예 24. 가교체와 메쉬의 직접 접착
폴리프로필렌과 폴리카프로락톤이 4:6의 비율로 복합방사된 세그멘티드 파이 형태의 모노필라멘트를 경편으로 제조된 메쉬를 준비하였다. 이를 실시예 17에서 제조된 γ-폴리글루탐산 가교체 필름에 적층하였다. 그런 후 90℃로 가열된 가열판에서 20psi의 압력으로 2초간 압력을 가하여 메쉬와 가교체를 접합시키고, 2초 후 즉시 가해진 압력을 제거하였다. 그런 후 급냉시켜 메쉬와 가교체를 포함하는 2층 구조의 메쉬 복합체를 제조하였다. 이 때 복합체 전체 두께는 800 μm이고, 메쉬층은 500μm, 가교체층은 300μm이었다.
실시예 25. 스펀지형 γ- 폴리글루탐산 가교체와 메쉬의 접착
실시예 17 에 의해 제조된 γ-폴리글루탐산 수화겔을 -70℃에서 24시간 냉각시킨 후 감압하에서 동결체 온도를 -40℃부터 분당 0.1℃의 속도로 30시간 동안 승온하며 동결건조하였다. 동결건조된 γ-폴리글루탐산 가교체를 Specs 사의 freeze mill을 사용하여 3분간 분쇄하여 미세한 파우더로 제조하였다. 상기 파우더를 1 ~ 30중량% 농도가 되도록 증류수에 가한 후 3000rpm의 교반속도로 강력하게 분산시켰다. 상기 분산된 γ-폴리글루탐산 가교체의 현탁액을 다시 동결 건조하여 폼(foam) 형태의 γ-폴리글루탐산 가교체 스펀지를 제조하였다.
이후 90℃로 가열된 열판에 실시예 25에서 사용된 메쉬와 가교체 스펀지를 차례로 적층시킨 후 20psi의 압력을 2초간 가하여 메쉬와 γ-폴리글루탐산 가교체와 접착시켰다. 이후 압력을 제거하고 급냉시켜 메쉬와 γ-폴리글루탐산 가교체를 포함하는 2층 구조의 메쉬 복합체를 얻었다. 이러한 2층 구조 수술용 메쉬 복합체는 도 1에 나타낸 바와 같이 수술용 메쉬층(11) 및 γ-폴리글루탐산 가교체층(12)을 포함한다. 이때 복합체 전체 두께는 900μm이고, 메쉬층은 500μm, 가교체층은 400μm이었다.
실시예 26. 생분해성 접착제 고분자층을 포함하는 메쉬 복합체 제조
폴리글리콜라이드-락타이드가 3:7의 중량비로 공중합된 중량평균분자량 70,000달톤의 공중합체를 메틸렌클로라이드에 5중량% 농도가 되도록 용해시켰다. 상기 용액을 유리 재질의 페트리디쉬에서 캐스팅하여 지름 120mm, 두께 0.35mm의 폴리글리콜라이드-락타이드 필름을 제조하였다.
제조된 필름을 실시예 17에 의해 제조된 γ-폴리글루탐산 가교체 필름과 실시예 24에 기재된 메쉬 사이에 위치시킨 후, 110℃로 가열된 열판에서 10psi의 압력을 2초간 가하여 메쉬 및 γ-폴리글루탐산 가교체와 함께 접착시켰다. 압력을 제거하고 급냉시켜 메쉬와 γ-폴리글루탐산 가교체가 폴리글리콜라이드-락타이드 공중합체 필름에 의해 접착된 3층 구조의 메쉬 복합체를 제조하였다. 이러한 3층 구조 수술용 메쉬 복합체는 도 2에 나타낸 바와 같이 수술용 메쉬층(21), 생분해성 접착제 고분자층(22) 및 γ-폴리글루탐산 가교체층(23)을 포함한다. 이때 복합체 전체 두께는 850μm이고, 메쉬층은 500μm, 접착층은 50μm, 가교체층은 300μm이었다.
실시예 27. γ- 폴리글루탐산 가교체와 메쉬를 생분해성 고분자를 이용하여 접착
폴리글리콜라이드-락타이드가 3:7로 공중합된 중량평균분자량 70,000달톤의 공중합체(PLGA)를 메틸렌클로라이드에 5중량% 농도가 되도록 용해시켰다.
실시예 16에 기재된 γ-폴리글루탐산 가교체 겔 용액을 -70℃에서 24시간 냉각시킨 후 감압하에서 동결체 온도를 -40℃부터 분당 0.1℃의 속도로 30시간 동안 승온하며 동결건조하여 스폰지 형태의 γ-폴리글루탐산 가교체를 제조하였다. 상기 건조된 γ-폴리글루탐산 가교체를 지름 120mm의 유리재질의 페트리디쉬에 올려 놓은 후 디스틸레이션 헤드(distillation head)를 사용하여 감압하였다. 이후 주사기를 사용하여 PLGA 공중합체 5% 용액 35ml 투입하여 1시간 동안 PLGA 고분자 용액이 스펀지 형태의 γ-폴리글루탐산 가교체에 균일하게 스며들도록 하였다. 감압을 풀고 40℃ 건조 오븐에서 MC 용매를 기화시켜서 PGLA와 γ-폴리글루탐산 가교체와의 복합체를 만들었다.
PLGA 고분자가 함입된 γ-폴리글루탐산 가교체 스펀지와 메쉬를 차례대로 90℃ 로 가열된 열판에 적층시킨 후 20psi 의 압력을 2초간 가하여 메쉬와 γ-폴리글루탐산 가교체 스펀지와 접착시킨다. 압력을 제거하고 24℃로 급냉시켜 메쉬와 PLGA 공중합체가 함유된 γ-폴리글루탐산 가교체를 포함하는 2층 구조의 메쉬 복합체를 제조하였다. 이 때 복합체 전체 두께는 900μm이고, 메쉬층은 500μm, 혼합물층은 400μm이었다.
실시예 28. 효능 평가
실시예 24 ~ 27에 의해서 제조된 수술용 메쉬 복합체의 유착 방지 효과를 알아보기 위하여 동물 모델로서 SD 래트(오리엔트, 한국)를 이용한 동물실험을 통하여 유착 정도를 확인하였다. 사용한 래트는 6주령 이상의 10마리를 각각 사용하였으며, 이들을 16 내지 22℃의 온도와 50 내지 70% 정도의 상대습도가 유지된 환경에서 따로 사육하였다. 마취된 래트의 복부를 절개하여 인위적인 탈장 상황을 조성하고 이 탈장 부위와 맞닿아 있는 장에 표피가 살짝 벗겨질 정도로 상처를 낸 후, 절개된 복벽에 상기 제조된 수술용 메쉬 복합체를 덧대어 봉합하였다. 이러한 시술 후 2주 후에 탈장의 치료 상태가 유지되고 있는지 확인하고 조직의 유착 정도를 측정하였다. 이때 메쉬 복합체 없이 봉합한 것을 대조군으로 하여 유착 방지 효과의 정도를 비교하고 표3에 기재하였다. 대조군은 동물에 수술용 메쉬 복합체를 처리하지 않은 것을 의미한다.
메쉬 복합체의 유착방지 효능 평가
메쉬복합체 유착방지 [%] 개체수 [마리]
실시예 시술 개체수 유착 개체수
24 80 10 2
25 70 3
26 100 0
27 100 0
대조군 0 10
모든 실시예에서 탈장의 치유 상태가 유지되고 있었으며, 메쉬와 가교된 γ-폴리글루탐산층을 PGLA 필름으로 접착한 경우 유착을 100 % 방지할 수 있었고, 스펀지 형태의 γ-폴리글루탐산층을 열접착한 메쉬 복합체의 경우는 70 %, 필름 형태로 접착한 경우는 80% 방지할 수 있었다.

Claims (28)

  1. 수술용 메쉬층; 및
    γ-폴리글루탐산 가교체층을 포함하고,
    상기 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산 가교체를 포함하는 층이 접착된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수술용 메쉬층과 γ-폴리글루탐산 가교체층 사이에 생분해성 접착제 고분자층이 더 포함된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 γ-폴리글루탐산 가교체층은 γ-폴리글루탐산 가교체와 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 γ-폴리글루탐산 가교체층은 γ-폴리글루탐산이 감마선 또는 일렉트론빔 조사에 의하여 서로 가교된 가교체를 포함하는 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 γ-폴리글루탐산 가교체층은 γ-폴리글루탐산이 복수의 친핵성 작용기를 갖는 ε-폴리라이신 또는 폴리에틸렌글리콜계 고분자가 가교 결합된 가교체를 포함하는 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 γ-폴리글루탐산은 중량 평균 분자량이 10,000 ~ 2,000,000달톤 인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜계 고분자가 화학식 1로 표시되는 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체:
    [화학식 1]
    I-[(CH2CH2O)n-CH2CH2X]m
    상기 식에서, I는 2 내지 12가의 다가 알코올에서 유래한 라디칼로서, 상기 다가 알코올의 각 히드록시기에서 수소가 -(CH2CH2O)n-CH2CH2X로 치환되어 이와 에테르 결합하고 있는 형태의 라디칼을 나타내며,
    X는 아민기 또는 티올기를 나타내며,
    n은 19 내지 170이며, 그리고
    m은 2 내지 12의 정수로서, 라디칼 I와 결합한 -(CH2CH2O)n-CH2CH2X의 개수를 나타낸다.
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 γ-폴리글루탐산과 복수의 친핵성 작용기를 갖는 ε-폴리라이신 또는 폴리에틸렌글리콜계 고분자의 중량비는 1:0.05 ~ 1:1인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 수술용 메쉬 복합체의 두께는 100 ~ 1200μm인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 γ-폴리글루탐산 가교체층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  11. 제 2항에 있어서,
    상기 생분해성 접착제 고분자층은 글리콜라이드(glycolide), 글리콜산(glycolic acid), 락타이드(lactide), 락트산(lactic acid), 카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥사논(ρ-dioxanone), 트리메틸렌카보네이트(trimethylene carbonate), 폴리안하이드라이드 및 폴리히드록시알카노에이트로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 단독 중합체 또는 2종 이상을 포함하는 공중합체인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 생분해성 접착제 고분자층의 중량평균분자량은 10,000 ~ 200,000달톤인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 생분해성 접착제 고분자층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 0.1 내지 60 중량%로 더 포함된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  14. 제 3항에 있어서,
    상기 γ-폴리글루탐산 가교체와 생분해성 접착제 고분자는 1:0.1 내지 1:2 중량비로 혼합된 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  15. 제3항에 있어서,
    상기 γ-폴리글루탐산 가교체층에 생분해성 접착체 고분자가 함입된 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  16. 제3항에 있어서,
    상기 혼합된 층은 전체 수술용 메쉬 복합체에 대하여 10 내지 90 중량%로 포함되는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체.
  17. a) 수술용 메쉬층을 제공하는 단계;
    b) γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계; 및
    c) 상기 수술용 메쉬층과 상기 γ-폴리글루탐산 가교체층을 적층하여 접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 b) 단계는 γ-폴리글루탐산 수용액에서 가교 반응시켜 수화겔 상태의 γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 c) 단계는 상기 b) 단계에서 제조된 수화겔 상태의 가교체층을 건조하고, 건조된 γ-폴리글루탐산 가교체층과 수술용 메쉬층을 적층한 후 열접착하는 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 c)단계는 상기 b) 단계에서 제조된 수화겔 상태의 가교체층을 수술용 메쉬에 적층한 후 동결건조하여 접착하는 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 b) 단계 다음에 생분해성 접착제 고분자층을 제공하는 단계를 더 포함하며,
    상기 c) 접착하는 단계에서 수화겔 상태의 γ-폴리글루탐산 가교체층을 건조하고, 상기 생분해성 접착제 고분자층을 수술용 메쉬층과 건조된 γ-폴리글루탐산 가교체층 사이에 적층한 후 열접착하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 c) 단계에서 γ-폴리글루탐산 가교체층이 γ-폴리글루탐산 및 생분해성 접착제 고분자가 혼합된 혼합물층으로 제공되는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  23. 제17항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 제공된 γ-폴리글루탐산 가교체층에 생분해성 접착제 고분자를 함입하는 단계를 더 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  24. 제17항에 있어서,
    상기 b) γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계는 γ-폴리글루탐산 수용액에 감마선 또는 일렉트론 빔을 조사하여 가교된 γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계를 포함하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
  25. 제 17항에 있어서,
    상기 b) γ-폴리글루탐산 가교체층을 제공하는 단계는 γ-폴리글루탐산, γ-폴리글루탐산이 복수의 친핵성 작용기를 갖는 ε-폴리라이신 또는 화학식 1의 폴리에틸렌글리콜계 고분자 및 수용성 카르보디이미드를 수용액 상에서 가교 반응시켜 수화겔을 얻는 것을 특징으로 하는 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조방법.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 수용액에 함유된 γ-폴리글루탐산의 농도는 1 ~ 20 중량%인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조방법.
  27. 제 25항에 있어서,
    상기 수용액에 함유된 γ-폴리글루탐산이 복수의 친핵성 작용기를 갖는 ε-폴리라이신 또는 화학식 1의 폴리에틸렌글리콜계 고분자의 농도는 0.5 ~ 10 중량%인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조방법:
    [화학식 1]
    I-[(CH2CH2O)n-CH2CH2X]m
    상기 식에서,
    I는 2 내지 12가의 다가 알코올에서 유래한 라디칼로서, 상기 다가 알코올의 각 히드록시기에서 수소가 -(CH2CH2O)n-CH2CH2X로 치환되어 이와 에테르 결합하고 있는 형태의 라디칼을 나타내며,
    X는 아민기 또는 티올기를 나타내며,
    n은 19 내지 170이며, 그리고
    m은 2 내지 12의 정수로서, 라디칼 I와 결합한 -(CH2CH2O)n-CH2CH2X의 개수를 나타낸다.
  28. 제 19항에 있어서,
    상기 c) 접착하는 단계에서 접착은 50 ~ 200℃로 가열된 열판에서 2 ~ 150psi의 압력으로 실시하는 것인 유착방지 기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체의 제조 방법.
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