KR20190084840A - 온도 감응성 고분자 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide, PEO) 50중량% 이상 포함하는 1종(폴록사머 407) 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide, PEO) 10중량% 이상 포함하는 2종으로 안정성을 향상시키기 위해 히알루론산(Hyaluronic acid) 및 카르복시메틸셀룰로오즈 (Carboxymethyl cellulose)를 화학적 가교를 이용해 체내 안정성과 안전성을 향상시킨 유착방지제에 관한 것이다.
또한, 온도 감응성 고분자 조성물에 관한 것으로, 온도 변화에 민감하게 반응하는 성질을 가지는 안정성이 우수한 유착방지제 조성물에 관한 것이다. 인체 내 주입시 빠르게 겔화되는 졸-겔 전이현상으로 수술부위에 부착되어 고정을 위한 봉합이 필요 없고, 유착방지 물질을 몸 밖에서 쉽게 조작이 가능하여 수술부위에 맞는 적당한 양을 사용 할 수 있고, 최소 침습수술법 및 복강경 수술시 다루기 용이한 제형이다.

Description

온도 감응성 고분자 조성물 {temperature sensitive polymer composition}
본 발명은 온도 감응성 고분자 조성물에 관한 것으로, 온도 변화에 민감하게 반응하는 성질을 가지는 안정성이 우수한 유착방지제 조성물에 관한 것이다.
수술 후 유착(Post-sugical adhesoin)은 수술 후 환자가 회복되는 과정에서 나타나는 대표적인 문제로, 정상적으로 분리되어 있던 생체 조직들이 외과 수술 등으로 인해 인접한 생체 조직과 비정상적으로 연결되는 것을 말한다. 이러한 유착은 절개나 봉합 등과 같은 외과적 수술 후 자가 치유 과정에서 나타는 자연스러운 현상이다.
수술 과정에서 복막과 같은 생체 조직이 손상되면 혈관의 투과성이 증가하여 염증성 삼출물이 분비되고 섬유소가 침착 및 용해되는 과정을 거쳐 용해가 억제되고 고착화되어 유착이 발생한다. 이러한 수술 후 유착으로 인해 다양한 의료적 문제가 야기되는데, 소장폐색(small bowel obstruction)의 가장 흔한 원인이 수술 후 유착이며, 전체 소장 폐색의 원인 중 65∼75%를 차지하며, 산부인과 수술 후 약 50∼95%의 사례에서 유착이 발생하는 것으로 보고되고 있다. 또, 만성 통증, 이차적 불임, 성기능 장애 등의 원인으로 수술 후 유착이 주목 받고 있다. 유착은 사회적 비용 측면에서도 문제로 대두되고 있는데, 통계자료에 따르면, 미국에서 유착 발생으로 인해 입원 치료를 위해 년간 약 13억불이 소요되고 있는 것으로 보고되었다.
수술 후 한번 발생된 조직 유착을 제거하기 위해서는 수술적 치료가 고려되어지며 이 경우 환자 및 수술 의사에게 많은 부담을 준다.
이러한 이유로 수술 시 발생하는 조직 유착을 방지하기 위한 방안이 연구되어지고 있다. 조직 유착을 방지하기 위하여 수술 시 상처를 최소화하고, 염증 발생을 억제할 수 있는 아스피린, 이부프로펜과 같은 항염제를 사용하고, 피브린의 형성을 막기 위해 조직 플라스미노젤 활성인자(tissue plasminogen activator)를 투여하고, 그리고 조직간의 물리적 장벽을 만들어주는 방법 등이 사용되고 있다.
유착방지제는 안전하고 효과가 있어야 하며, 염증 반응이나 면역 반응을 일으키지 않고, 치유기간 동안 체내에 존재하며, 체내 부착을 위한 봉합이 필요 없고, 혈액 내에서도 활성이 유지되고 생체 내에서 분해되어 별도의 제거가 필요 없어야 가장 이상적인 유착방지제라고 할 수 있다.
유착방지제는 수술 과정 중 유착이 예상되는 부분을 물리적 장벽으로 막아 상처부위를 감싸 거나 덮어줌으로써 상처부위와 주변 조직과의 접촉을 차단하는 역할을 하며, 유착 방지막으로서 적합한 재료는 안전하고 효과가 있어야 하고 염증반응이나 면역 반응을 일으키지 않아야 하며 봉합이 필요 없고 혈액 내에서도 활성이 유지되어야 한다. 그리고 손상조직의 치유기간 동안 남아 있으면서 유착을 방지하는 작용을 하다가 일정 기간이 지난 후 분해 또는 흡수되어 별도의 제거가 필요 없고 복강경 수술 및 개복수술을 통해 상처 부위에 적용이 용이해야하고 분해 및 대사를 통한 배출물질 역시 인체에 무해하며 생체적합성이 뛰어나야 한다.
유착방지 방법으로 그 하나는 수술시 손상을 최소화하는 것이다. 두 번째로는 스테로이드 및 소염제를 투여하여 염증을 감소시키는 방법이 있고, tPA(tissue plasminogen activator) 활성을 증가시키는 방법이 있으며, 마지막으로 조직의 상처 면을 주변조직과 분리시키기 위 한 물리적 장벽을 사용하는 것이다.
그러나 사용상의 불편함(Eur J Ophthalmology, 15:530-535), 약물의 독성에 대한 검증 부족, 일관성 없는 다양한 성공률, 유착방지 장벽의 위치 이동을 포함한 여러 합병증의 우려로 임상적으로 널리 사용되지 못하고 있으며(Ophthalmology, Vol.118, 1754-1759.), 실제 임상에서도 수술부위를 봉합, 소독하다 보면 용액형태의 유착방지제가 많이 새어 나오는 것이 관찰되고 유착 방지 효과에도 많은 의구심이 있다.
현재 상업적으로 시판중인 유착방지제는 용액과 젤 형태로 나눌 수 있으며 유착 차단제는 필름 및 멤브레인 형태가 대부분이다. 용액형태의 유착방지용 제재는 Adept (4% icodextrin solution), Ringer`s lactate solution (Compound sodium lactate), Hyskon Dextran 70 (32% dextrin 70 solution), CMC solution (Carboxy methylcellulose), Sepracoat (Sodium hyaluronate sodium), Saline (0.9% sodium chloride) 등이 있으며, 젤 형태는 주사 가능한 제재로서 Intragel (Ferric hyaluronate gel), Spray gel (In situ crosslinkable polyethlene glycol), Intercoat (CMC+hyaluronate gel), Guardix-Sol (Gel of Hyaluronic acid + Sodium carboxymethyl cellulose), Adcon (Gelatin / Proteoglycan), Incert (Chemically crosslinked hyaluronic acid), Sepragel (Hyalronic acid-carboxymethylcellulose gel) 같은 제품 등이 있고, 필름 및 멤브레인 형태의 유착방지제로는 Seprafilm (Hyaluronic acid + carboxmethylcellulose membrane), Interceed (Oxidezed regenerated cellulose), Surgiwrap (70:30 poly (L-lactide-co-D-L-lactide)) 등 과 같은 제품들이 있다.
용액형태는 점도가 높아도 체내에서 흘러내리고, 쉽게 분해 및 흡수되고, 수술 부위가 넓은 경우 도포가 어려운 단점이 있다.
필름 및 멤브레인 형태 제품 중 Interceed™ 나 Seprafilm™ 은 체내에서 겔화가 일어나는 특성을 이용한 제품인 반면에, Sugicalwrap™ 제품은 겔화가 일어나지 않으면서 치유기간동안 비투과성 장벽 (Impermeable barrier)으로 작용한다는 특징이 있어 체액의 흐름을 방해할 수 있는 문제점이 있다.
또, 흡습성이 떨어져 환부에 부착하는 것이 어렵기 때문에 봉합을 해야 하고 비교적 최근에 출시된 제품이므로 유효성과 안전성과 조작 부문에서 연구가 더 필요한 제제이다.
한국특허 등록번호 제 10-1389831호는 공중합체 내에 폴리에틸렌옥사이드의 비율이 서로 다른 양쪽 친매성 공중합체들을 이용하여 체외에서는 졸 상태이고 체내에서는 겔 상태로 형성된 공중합체간의 소수성 상호작용으로 별도의 첨가제 없이 안정성과 조직의 유착방지 및 물성을 유지하는 효과를 나타낸다. 이온가교를 이용한 알긴산 수용액은 알긴산 이온결합에 의해 잔류시간이 짧아 체내에서 빨리 분해되는 문제점이 있다.
한국특허 공개번호 제 10-2013-0098768호는 키토산이나 젤라틴과 같은 생체유래 고분자를 유착방지제에 사용하여 유착방지 기능을 발휘하면서 부착성능과 항균성, 지혈성을 가지는 방법을 명시하였다. 하지만 위의 방법을 사용하게 되면 생체 내 염증반응이나 이물반응을 가능한 억제시킬 수 있으나 가수분해에 의해 쉽게 분해되어 실제 사용에 있어 적용된 시술부위에서 쉽게 흘러 내릴 수 있는 단점을 갖는다.
본 발명의 출원인은 폴록사머 407, 188 등을 이용하여, 온도변화에 의한 졸-겔 전이를 보이는 온도감응성 수화겔로서, 이 폴록사머 유도체 수용액(PEG와 PPG이 PEG-PPG-PEG 형태의 삼원블록공중합체로 이루어진 물질)은 온도를 증가시키면 4∼30℃에서 하이드로겔로 전이가 되도록 제조하였다.
본 발명에 사용되는 폴록사머 겔은 삼원블록공중합체로, 겔 형태의 유착방지제는 주사 가능한 제형으로 필름과 용액형태의 단점을 극복하고자 개발되었지만 상처부위 적용시 조직에 머무르는 시간이 부족하여 유착방지 효과가 떨어지는 문제점이 발생하게 된다.
한국특허 10-1389831 한국특허 10-2012-0020554
The Laryngoscope, 114, 1668-1673 (2004), Efficacy of antiadhesivebarrier in secondary thyroidectomy: an experimentalstudy The Open Drug Delivery Journal, 2008, 2, 61-70, Designing of a Thermosensitive Chitosan/Poloxamer In Situ Gel for OcularDelivery of Ciprofloxacin Eur J Ophthalmology, 15:530-535., Comparison of the effectiveness of mitomycin-C and Viscoat on delayed adjustable strabismus surgery in rabbits Ophthalmology, Vol.118, 1754-1759., Outcomes in 15 patients with conjunctival melanoma treated with adjuvant topical mitomycin C: complications and recurrences
본 발명은 이러한 기술적 배경에서 상술한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고 요구에 부응하기 위하여, 본 발명은 히알루론산(Hyaluronic acid)과 카르복시메틸셀룰로오즈( carboxymethyl cellulose) 네트워크에 가교제 BDDE(1,4-Butanediol diglycidyl ether)를 이용하여 화학적으로 결합 후 유도체로 전환하여 온도감응형 겔(Thermosensitive hydrogel)을 결합시켜 유도체내에서 원하는 위치에 일정한 기간 안전하게 잔류할 수 있을 뿐 아니라, 체내에서 분해 시 분해 산물이 체내에서 쉽게 흡수 및 분해되며, 분해 과정 중 생긴 물질이 계면활성제로서 작용하여 유착방지에 상승적 효과를 부여하고, 생체적합성이 우수하며, 오랜 시간 유착방지의 효과를 나타낼 수 있는 온도 감응성 고분자 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따르면, 히알루론산(Hyaluronic acid) 및 카르복시메틸셀룰로오즈 (Carboxymethyl cellulose) 1 내지 20%; 및 온도감응성 고분자 15 내지 40 중량%;를 포함한다.
온도 감응성 고분자 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide, PEO)를 50∼90 중량% 이상 포함하는 1종 (폴록사머 407)과, 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide,PEO)를 10∼50 중량%를 포함하는 2종 (폴록사머 188)의 혼합물을 포함하고, 생체 적합성 고분자 히알루론산 (Hyaluronic acid) 과 카르복시메틸셀룰로오즈 (Carboxymethyl cellulose) 의 하이드록시기 (hydroxy group), 카르복시기 (Carboxyl group)를 BDDE (1,4-Butanediol diglycidyl ether) 의 에폭시 작용기와 가교된 것을 포함하는 조성물이다.
본 발명에 따른 고분자 조성물은 폴록사머의 함량, 고분자 (히알루론산/카르복시메틸셀룰로오즈)의 비율에 따라 겔화되는 온도와 점탄성이 변한다.
예컨대 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 일정 혼합비율 상태에서 저온에서는 용액상태이며, 온도가 상승하여 일정온도에 다다르면 겔화가 되는 온도감응성을 가지고, 원하는 위치에서 일정기간동안 잔류시키기 위해 고분자를 사용하여 잔존시간이 길어짐을 확인하였다. 본 발명에 따른 일 구현예는 상기 고분자 조성물의 폴록사머가 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합물이 28 중량%　중량 이하로 포함하고, 고분자의 함량이 15% 이내 인 것을 특징으로 한다.
아울러, 본 발명은 특히, 폴록사머 407 및 폴록사머 188 등과 고분자를 병합적으로 사용함으로써, 고분자간의 결합력을 증가시키면서 체내 안정성 향상과 생체적합성이 우수한 재료를 사용하여 체내 염증 및 이물반응이 없어 안전성 또한 확보할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 의하면, 폴록사머의 점착성과 온도감응성을 기초로 한 부착성 하이드로겔 제형을 설계하고 물리적 가교구조의 하이드로겔이 가진 약한 물리적 안정성을 화학적 가교를 통해 극복하다.
인체 내 주입시 빠르게 겔화 (gelation) 되는 졸-겔 전이현상으로 수술부위에 부착되어 고정을 위한 봉합이 필요 없고, 유착방지 물질을 몸 밖에서 쉽게 조작이 가능하여 수술부위에 맞는 적당한 양을 사용 할 수 있고, 최소 침습수술법 및 복강경 수술시 다루기 용이한 제형이다.
또한, 본 발명에 의하면 상기 조성물은 시술의 편의성 (Convenience), 체내 안정성 (Stability) 및 안전성 (Safety), 조직의 점착성을 향상 시킨 온도감응성 유착 방지용 조성물이다.
도 1은 종래 고분자 조성물로서 폴록사머 겔의 수소결합을 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 온도감응성 고분자 조성물로서 폴록사머 겔과 고분자의 간의 공유결합을 나타낸 도면이다.
도 3은 고분자 조성물의 상전이를 확인한 도면이다.
도 4는 안정성 평가결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 동물실험을 통한 유효성 평가(등급, 강도, 면적)결과를 나타낸 도면이다.
본 발명에 따른 폴록사머를 포함하는 주사제는 체내 주입시 빠르게 겔화(gelation) 되어 수술 부위에 유지 시간이 종래 유착방지 제품에 비해 연장될 뿐 아니라 주입 조작성이 우수하여 유착방지를 목적으로 하는 다양한 수술부위에 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 유착방지용 고분자 시술의 편의성 (Convenience), 체내 안정성 (Stability) 및 안전성 (Safety), 조직의 점착성을 향상 시킨 온도감응성 유착방지제로써 그 역할을 한다.
유착방지제는 상처 부위를 감싸거나 덮어줌으로써 주변 조직과의 접촉을 차단시켜 유착을 방지한다. 이상적인 유착 방지제는 물리적인 장벽으로 유착을 방지하기 위해 좁은 표면 사이에도 사용할 수 있고, 유착이 예상되는 위치에 정확한 방지막을 형성해야 하며 수술 후 일정 기간 동안 차단막으로 작용해야 한다. 또한 일정 기간이 지난 후에는 체외로 모두 배출되거나 흡수되어 체내에 이물질로 남아 있지 않아야 한다. 또한 안전하고 염증을 유발하지 않으며 봉합이 필요 없고 사용하기 쉬워야 한다.
위 관점에서 온도 감응형 유착 방지제의 주성분으로 잘 알려진 것들로는 젤라틴, 키토산 등이 있다. 젤라틴이나 키토산은 지혈 효과나 항균성의 효과도 추가로 있을 수 있다는 이점이 있다. 그러나 전술한 바와 같이 가수분해에 의해 쉽게 분해되어 실제 사용에 있어서는 적용된 시술부위에서 이격될 염려가 높다는 단점이 있다.
본 발명은 폴록사머 계열의 고분자를 주성분으로 한다. 폴록사머는 온도 감응형 성분으로 상온에서는 액상이라 주입이 쉽고 체온에서는 빠르게 겔화되어 유착이 예상되는 부위에 고정될 수 있는 이점이 있다.
폴록사머는 예컨대 수술 후 액상 형태로 체내에 분사하면 온도 차에 의해 겔 형태로 바뀌어 빠르게 차단 막을 형성한다. 액상 형태로 분사했을 때 흘러내리는 등의 문제가 덜하여 원하는 부위에 지속적으로 남아 있을 수 있다는 장점이 있다.
다만 폴록사머 단일 성분은 상처부위 적용시 조직에 머무르는 시간이 부족하여 유착방지 효과가 떨어지는 문제점이 발생할 여지가 있다.
이에 본 발명에서는 추가적인 성분을 더 포함한다.
본 발명에 따른 유착방지제는 온도감응성 고분자인 폴록사머 조성물과 가교에 의한 고분자 유도체를 포함하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로 본 발명은 가교에 의한 고분자 유도체 용액을 제조한 후 여기에 폴록사머 조성물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이하 가교에 의한 고분자 유도체 용액을 고분자 용액이라고도 한다.
본 발명자는 정확한 기전은 알 수 없지만 놀랍게도 폴록사머 조성물과 특정 고분자를 혼합하여 상호 공유결합이 나타나도록 유도할 경우 폴록사머 단일 또는 조성물의 단독 성분에 비해 더 높은 점도로 상처부위에 손쉽게 부착될 수 있고, 분해기간이 길어 보다 장기간 상처부위에 고정적으로 머무를 수 있으며, 좀 더 안정된 졸-겔 전이가 나타난다는 효과를 밝혔다.
온도감응성 고분자 조성물은 폴록사머 조성물인 것을 특징으로 하며, 폴록사머 조성물은 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide, PEO)를 50∼90 중량% 이상 포함하는 종과, 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide,PEO)를 10∼50 중량%를 포함하는 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는 PEO를 60∼90 중량% 이상 포함하는 종과, PEO를 10∼40 중량%를 포함하는 종의 혼합물을 포함할 수 있다. 예컨대 폴록사머 407(PEO 50 중량% 초과)과 폴록사머 188(PEO 50 중량% 미만)을 포함한다. 이때 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide, PEO)를 50∼90 중량% 이상 포함하는 종과 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide,PEO)를 10∼50 중량%를 포함하는 종은 50-90 : 10-50 의 중량비율로 배합하는 것이 우수한 유착방지제의 특성인 체내 지속성과 조직의 부착성을 나타낸다. 특히 폴록사머 407과 폴록사머 188 을 70:30 의 비율로 배합하는 것이 보다 바람직한 유착방지 효과를 나타낼 수 있다.
고분자 용액은 용액 기준으로 1 내지 20% 농도의 히알루론산(Hyaluronic acid) 및 카르복시메틸셀룰로오즈 (Carboxymethyl cellulose)를 포함할 수 있다. 예컨대 히알루론산 10%, 카르복시메틸셀룰로오즈 5% 로 배합한 유도체 용액이 임상적으로 가장 탁월한 효과를 나타낼 수 있다. 히알루론산의 분자량은 목적하는 점성과 탄성을 고려해 적의 선택할 수 있으며, 일반적으로 채택하는 범위를 선택할 수 있다. 예컨대 히알루론산의 분자량은 1,000 - 3,000,000 g/mol 인 것을 선택할 수 있다.
필요에 따라 고분자 용액은 체내에서 분해되는 시간을 증진시키는 목적으로 가교결합제를 추가로 포함할 수 있다. 가교결합제는 에폭사이드계 가교제를 고려해볼 수 있다. 본 발명의 구현예에서는 BDDE를 고려해볼 수 있고, BDDE 의 양은 통상의 기술자가 적의 선택하는 함량비율로 포함할 수 있다. 특히 고분자 기준으로 10mol% 이하로 가교제를 배합하는 것이 독성을 최소화하는 측면에서 바람직할 수 있다.
히알루론산은 히알루론산 또는 이의 염 중에서 선택할 수 있고, 카르복시메틸셀룰로오즈 또한 카르복시메틸셀룰로오즈 또는 이의 염 중에서 선택할 수 있다. 염은 비제한적인 예로서 나트륨염, 칼슘염, 아연염 등이 있다.
고분자 용액에 투입하는 폴록사머 조성물의 중량비율은 유착방지제 총 중량 대비 10-60 wt% 일 수 있다. 바람직하게는 사용상의 편의성의 증진을 고려했을 때 10-40 wt% 일 수 있다.
본 발명에 따른 온도감응성 조성물은 용액, 비드, 스펀지, 분말이나 멤브레인 형태로 제조될 수 있으며, 필요에 따라 약리학적인 활성성분이나 기타 첨가제를 임의로 추가 배합할 수 있다.
본 발명에 따른 온도감응성 조성물은 체내 온도에서는 겔이 되고, 그렇지 않은 온도에서는 졸이 된다. 예컨대 체내(30-40℃) 에서는 겔이되고, 체외(20-30℃)에서는 용액상태로 된다. 또한 체내에서 이상반응을 유발하지도 않으며, 쉽게 분해되지도 않고, 목적하는 기능이 발휘된 이후로는 간편하게 제거될 수 있어, 이러한 기능이 필요한 분야에서 다양하게 이용할 수 있다. 예컨대 인체삽입용 의료기기, 세포지지체, 의료용 드레싱제 또는 의약품 매트릭스로 사용될 수 있고, 구체적으로 바람직하게는 약물 전달체, 성형외과용 필러, 치과용 충전제, 정형외과용 보조제 또는 유착방지제 등으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 온도감응성 조성물이 의약품 매트릭스로 사용되는 경우 폴록사머의 양친성 특성으로 소수성 약물, 친수성 약물 또는 단백질 약물을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[실험예 1]
폴록사머의 총 중량과 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합비율을 달리하여 제조하였다.
샘플제조
하기 표 1과 같이 폴록사머의 중량이 총 중량 대비 25∼28 중량% 에 해당하는 샘플을 제조하였다.
폴록사머 총 중량(%) 폴록사머 407 (%) / 폴록사머 188 (%)
25
(정제수 :５g)		 A-1
(1.5g/0.17g)		 A-2
(1.33g/0.33g)		 A-3
(1.17g/0.5g)		 A-4
(1g/0.67g)		 A-5
(0.83g/0.83g)
26
(정제수 :５g)		 B-1
(1.58g/0.18g)		 B-2
(1.41g/0.35g)		 B-3
(1.24g/0.53g)		 B-4
(1.05g/0.7g)		 B-5
(0.88g/0.88g)
27
(정제수 :５g)		 C-1
(1.66g/0.18g)		 C-2
(1.48/0.37g)		 C-3
(1.29g/0.55g)		 C-4
(1.11g/0.74g)		 C-5(0.92g/0.92g)
28
(정제수 :５g)		 D-1
(1.75g/0.19g)		 D-2
(1.56g/0.39g)		 D-3
(1.36g/0.58g)		 D-4
(1.17g/0.78g)		 D-5
(0.97g/0.97g)
*　폴록사머 중량 25%
　　A-1∼A-5 : 폴록사머 407, 폴록사머 188을 칭량하여 정제수 5g을 넣어 4℃ 냉장고에서 완전히 녹인다.
*　폴록사머 중량 26%
　　 B-1∼B-5 : 폴록사머 407, 폴록사머 188을 칭량하여 정제수 5g을 넣어 4℃ 냉장고에서 완전히 녹인다.
*　폴록사머 중량 27%
　　 C-1∼C-5 : 폴록사머 407, 폴록사머 188을 칭량하여 정제수 5g을 넣어 4℃ 냉장고에서 완전히 녹인다.
*　폴록사머 중량 28%
　　 D-1∼D-5 : 폴록사머 407, 폴록사머 188을 칭량하여 정제수 5g을 넣어 4℃ 냉장고에서 완전히 녹인다.
[실험예 2]
폴록사머의 총 중량과 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합비율에 따른 점도측정
점도측정
제조된 샘플의 점도 및 점탄성 모듈러스(Modulus)를 5℃∼50℃까지 온도의 증가 (2.4℃ / min) 에 따라 Reometer MCR 302 (Anton Paar,Austria)를 이용하였고, 측정된 데이터 전환은 장치내 소프트웨어 Reo plus (US200)에 의해 행하여 졌다.
폴리머 총 중량% 샘플 폴록사머 점도 (Pa)
407(g) 188(g) 20℃ 25℃ 30℃ 35℃
25 A-1 1.5 0.17 448.6 645.3 846.7 935.8
A-2 1.33 0.33 4.279 101.7 484.6 690.5
A-3 1.17 0.5 1.737 2.159 3.15 242.8
A-4 1 0.67 1.057 1.13 1.442 2.718
A-5 0.83 0.83 0.738 0.739 0.886 1.455
26 B-1 1.58 0.18 426.2 591.3 806.3 733
B-2 1.41 0.35 5.65 295.5 537.6 743.5
B-3 1.24 0.53 2.649 3.596 16.93 528.3
B-4 1.05 0.7 1.317 1.469 2.117 5.721
B-5 0.88 0.88 0.889 0.92 1.197 2.255
27 C-1 1.66 0.18 551.9 746.6 982.7 959.3
C-2 1.48 0.37 8.788 434.9 651.2 868.9
C-3 1.29 0.55 2.869 4.008 53.84 593.3
C-4 1.11 0.74 1.547 1.77 2.808 13.2
C-5 0.92 0.92 1.144 1.224 1.716 3.625
28 D-1 1.75 0.19 668.9 889 1,136 1,106
D-2 1.56 0.39 164.8 540.6 787.3 990.8
D-3 1.36 0.58 3.856 5.879 362.5 736
D-4 1.17 0.78 1.945 2.406 4.594 444.5
D-5 0.97 0.97 1.211 1.375 2.175 5.58
그 결과, 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합물은 온도가 증가함에 따라 점도가 증가하는 특성을 확인 할 수 있었고, 폴록사머 407의 농도가 높을수록 낮은 온도에서 빠른 겔화(gelation) 이 나타났으며, 일정온도 (실온 : 25℃ → 체내 : 35℃)에서 상전이 변화가 일어나는 폴리머 총 중량 26% B-3 범위를 확인 할 수 있었다.
[실험예 3]
고분자 용액(히알루론산/카르복실메틸셀룰로오즈) 제조방법
샘플제조
히알루론산 고분자 용액 제조
1% Na-OH 수용액에 히알루론산(Hyaluronic acid, shisheido)과 카르복실메틸셀룰로오즈(carboxy methyl cellulose, ashland)을 녹여 15%의 농도인 히알루론산 용액을 제조하고, 제조된 15% 히알루론산 용액 대비 10 몰% 의 가교결합제 BDDE (1,4-Butanediol diglycidyl ether, Sigma-Aldrich)를 첨가하였다.
샘플 히알루론산(HA) 카르복실메틸
셀룰로오즈(CMC)		 가교결합제(BDDE)
HC-1 15 % - 10 mole %
HC-2 10 % 5 % 10 mole %
HC-3 7.5 % 7.5 % 10 mole %
HC-4 5 % 10 % 10 mole %
37℃에서 24시간 반응시킨 후, 생리식염수로 세척하여 미반응물을 제거하고 세척된 생성물을 분쇄하여 입자크기를 조절하고, 10mg/mL이 되도록 농도를 조절하여, 히알루론산/카르복실메틸셀룰로오즈 고분자 용액을 제조하였다.
[실험예 4]
폴록사머 407 및 폴록사머 188의 단독 및 고분자 용액(히알루론산/카르복실메틸셀룰로오즈) 혼합시 효과
1) 샘플제조
상기 실시예 3에서 제조된 고분자 용액과 실시예 2 에 기재된 B-3 성분을 원료로 하여 균질하게 혼합하기 위해 교반기로 교반시킨 후 4℃에서 충분히 녹인 후 용액을 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
유도체(HA/CMC) - HC-1 HC-2 HC-3 HC-4
폴록사머
(407/188) 26wt%		 B-3 B-3 B-3 B-3 B-3
2) 점도 측정
제조된 샘플 (실시예 1, 2, 3 ,4 ,5) 의 점도 및 점탄성 모듈러스(Modulus)를 5℃∼50℃까지 온도의 증가 (2.4℃ / min) 에 따라 Reometer MCR 302 (Anton Paar,Austria)를 이용하였고, 측정된 데이터 전환은 장치내 소프트웨어 Reo plus (US200)에 의해 측정하였다.
폴리머
총 중량%		 실시예 폴록사머 점도 (Pa)
407(g) 188(g) 유도체 20℃ 25℃ 30℃ 35℃
26 1 1.24 0.53 - 2.649 3.596 16.93 528.3
2 1.24 0.53 HC-1 107 675.1 1,012 1,236
3 1.24 0.53 HC-2 106.2 115.8 678.5 977.4
4 1.24 0.53 HC-3 97.89 103.8 463.2 884.7
5 1.24 0.53 HC-4 45.96 49.38 502.5 914.7
레오미터를 이용하여 온도증가에 따른 점도를 유변학적으로 확인하였다. 폴록사머 겔 (폴록사머 407 및 폴록사머 188)과 고분자 용액이 혼합된 폴록사머 겔은 서로 다른 온도감응성을 보였고, 실시예 1 보다 유도체를 혼합한 실시예 2, 3, 4, 5에서 좀더 안정된 졸-겔 전이를 확인하였다. 실시예 2, 3, 4, 5는 유도체와의 물리적 가교가 증가되어 실시예 1보다 높은 물성을 확인할 수 있었다. 실시예 3이 가장 이상적인 졸-겔 전이 현상이 관찰되었고 그 결과를 도 3에 나타내었다. (25℃ : 용액, 30℃도 : 겔)
참고로 도 3에 나타난 바와 같이 실시예 2는 카르복실메틸셀룰로오즈의 부재로 인해 졸-겔 전이 현상이 이상적이지 않음을 확인했다. 유착방지제는 상온에서는 액체 상태로 존재해야 시술의 편의성이 확보될 수 있고, 체내 주입 후에는 겔화되어 목적 부위에 만족스러운 점착력으로 부착되어야 효과를 발휘할 수 있으나, 실시예 2 는 상온에서 액체 상태로 존재함에 미흡함이 나타났다. 즉 25℃ 만 되더라도 점도가 675.1 까지 상승하여 사용 편의성이 저하되는 단점이 노출되었다.
3) 안정성 시험 (분해능)
15mL 튜브에 시험검체 (실시예 1, 2, 3, 4, 5)를 5g 칭량하여 검체의 높이를 네임펜으로 표시하고 5mL 생리식염수를 넣고 37℃의 인큐베이터 내에서 보관하면서 정해진 시간에 하루에 한번씩 겔 표면층 윗부분의 생리식염수를 제거하고 잔류된 부피를 관찰하여 겔 잔존 시간을 측정하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
폴록사머(407, 188) 단일 혼합의 폴록사머 겔은 지속시간이 일주일정도였으며, 과량의 물과 존재하게 된다면 쉽게 분해되므로 지속시간이 하루 이내로 짧아 질수 있다. 이러한 단점을 보완하고자 폴록사머 겔과 고분자 용액을 혼합함으로써 지속시간을 연장하여 분해기간이 2주 정도로 안정성이 높아짐을 확인할 수 있었으며, 수술 적용부위에도 안정하게 부착되어 온도감응성 유착방지제로써 수용액상태에서도 안정성이 높아짐을 확인 하였다.
4) 유효성 평가 (In vivo test)
Sprague Dawley 종의 암컷 rat에 흡입마취를 하기 위해 이소트로이(Isotroy 100, ㈜)제이에스케이)을 마취 유도시 산소내 흡입농도 2∼2.5%, 마취 유지시 산소내 흡입농도 1.5∼1.8% 유지하여 전신마취를 유도하였다.
이후, 하복부를 면도기를 이용하여 제모하고 수술대 위에 실험동물을 올려 놓고 복부를 소독액(포비돈)으로 소독한 다음 4∼5cm 정도로 중앙선을 따라 개복술을 실시한다.
맹장을 꺼내어 1 x 2cm 크기로 Bone burr를 이용하여 출혈이 일어날 정도로 장막에 손상을 가하고, 마주 보이는 복벽에 같은 크기로 손상을 가한다.
복막과 복벽의 양 끝단을 조심스럽게 봉합한 후, 대조군의 경우에는 별도의 조치 없이, 실험군의 경우에는 상기 제조된 샘플을 주입한다.
수술 후 14일 경과 후 유효성 평가를 위해 유착등급, 유착강도, 유착면적을 확인하였다.
유차등급은 조직 유착정도에 따라 4단계 (0, 1, 2, 3 : 숫자가 클수록 유착이 심함), 유착강도는 3단계 (1, 2, 3 : 숫자가 클수록 유착이 심함), 유착면적은 가로, 세로의 길이를 측정하여 면적 값으로 나타내며, 유착 평가에 대한 결과를 도 5에 나타내었다.
폴록사머 겔의 잔존시간이 길수록 유착방지 효과가 우수함을 확인하였다. 아울러, 실온에서는 용액상태이기 때문에 낮은 점도 값으로 수술부위에 주입이 용이하며, 체내에 주입이 되면 점도값이 상승하여 수술부위에 응착되기 때문에 시술의 편리성과 점착성을 향상시킨 온도감응성 조성물이라 할 수 있다.

Claims (10)

  1. 폴록사머 조성물과 가교에 의한 고분자 유도체를 혼합한 온도감응성 조성물로서, 폴록사머 조성물은 2 종 이상의 혼합물을 포함하고, 고분자 유도체는 히알루론산(Hyaluronic acid) 및 카르복시메틸셀룰로오즈 (Carboxymethyl cellulose)를 포함하는 것을 특징으로 하고, 인체와 유사한 온도 (30-40℃) 에서는 겔이 되고, 그 외의 온도에서는 용액상태로 상전이 되는 온도감응성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 폴록사머 조성물이 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide, PEO)를 50∼90 중량% 이상 포함하는 종과, 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide, PEO)를 10∼50 중량%를 포함하는 종의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응성 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide, PEO)를 50∼90 중량% 이상 포함하는 종과, 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide, PEO)를 10∼50 중량%를 포함하는 종을 50-90 : 10-50 의 중량비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응성 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 고분자 유도체는 히알루론산 및 카르복시메틸셀룰로오즈를 1 내지 20% 의 농도로 포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응성 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 폴록사머 조성물이 폴록사머 407과 폴록사머 188의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응성 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 히알루론산 및 카르복시메틸셀룰로오스 유도체 가교에 사용된 가교제는 1,4-부탄디올 글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE)이며, 고분자 기준으로 10몰 % 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응성 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 폴록사머 조성물과 가교에 의한 고분자 유도체를 혼합한 온도감응성 조성물은 용액, 비드, 스펀지, 분말, 멤브레인의 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 온도감응성 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 온도감응성 조성물은 인체삽입용 의료기기, 세포지지체, 의료용 드레싱제 또는 의약품 매트릭스로 사용되는 것을 특징으로 하는 온도감응성 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 의약품 매트릭스로 사용되는 온도감응성 조성물은 폴록사머의 양친성 특성으로 소수성 약물, 친수성 약물 또는 단백질 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 온도감응성 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 온도감응성 조성물이 약물 전달체, 성형외과용 필러, 치과용 충전제, 정형외과용 보조제 또는 유착방지제로 사용이 가능한 것을 특징으로 하는 온도감응성 조성물.
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