CN113194974A - 用于防止组织粘连的低浓缩蛋白质组合物 - Google Patents
用于防止组织粘连的低浓缩蛋白质组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供了由第一容器和第二容器组成的试剂盒,该第一容器包含含纤维蛋白原组分的溶液,该含纤维蛋白原组分的溶液包含浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原,并且具有在约15mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质浓度范围;该第二容器包含含凝血酶组分的溶液。还提供了由纤维蛋白原和凝血酶、钙离子和白蛋白组成的混合物,该混合物由在约2.5mg/ml至约30mg/ml范围内的总蛋白质、在总蛋白质的约50%至约80%范围内的纤维蛋白原以及在超过0.65mg/ml至约3mg/ml范围内的白蛋白组成。本文还提供了用于防止或减少组织粘连的方法,以及由纤维蛋白制成的水凝胶材料。
Description
技术领域
本公开涉及包含纤维蛋白原和凝血酶的试剂盒及其用于减少和防止组织粘连的用途。
背景技术
被视为与本发明所公开的主题的背景技术相关的参考文献列出如下:
-国际专利申请公布WO9855140
-美国专利6,965,014
-美国专利申请2002/001584
-美国专利6,613,325
-Wiseman D等人,The effect of tranexamic acid in fibrin sealant onadhesion formation in the rat.J.Biomed.Mater.Res.B Appl.Biomater.(2004);68(2):222-30。
本文对上述参考文献的承认不应被推论为意味着这些以任何方式与本发明所公开的主题的专利性相关。
侵入式程序后的组织粘连通常导致疼痛、不适,并且在一些情况下甚至危及生命。因此,此类组织粘连的减少或防止是非常重要的。
国际专利申请公布WO9855140公开了一种纤维蛋白原浓缩物,该纤维蛋白原浓缩物的纤维蛋白原浓度范围小于总蛋白质的80%并且具有总蛋白质的至少20%的天然存在的血浆蛋白,诸如纤连蛋白、因子VIII、血管性血友病因子(von Willebrand factor)、因子XIII和玻连蛋白。
美国专利申请2002/001584公开了一种织物粘连剂,该织物粘连剂在液体或冷冻状态下具有稳定性并且储存在纤维蛋白原制剂中,其中添加了离液物质,其中凝血酶制剂可减少或防止术后织物粘连疾病。
美国专利6,965,014公开了一种可生物侵蚀的纤维蛋白材料,该可生物侵蚀的纤维蛋白材料通过混合纤维蛋白原和凝血酶而获得,该纤维蛋白原和凝血酶用不含钙的特定高补剂强度介质重配或稀释。此类纤维蛋白基生物材料可形成具有适合用作抗粘连屏障的细纤维和小孔尺寸的紧密结构。
美国专利6,613,325公开了一种纤维蛋白聚合物膜,该纤维蛋白聚合物膜通过将与天然凝血材料最相似的材料施用到外科粘连形成物而形成。
Wiseman D等描述了含有氨甲环酸或抑肽酶的纤维蛋白降低了粘连的发生率和严重性。
发明内容
根据一些方面,本公开提供了一种试剂盒,该试剂盒包括:(i)第一容器,该第一容器包含含纤维蛋白原组分的溶液,该含纤维蛋白原组分的溶液包含浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原并且具有在约15mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质浓度范围;和(ii)第二容器,该第二容器包含含凝血酶组分的溶液。
根据一些方面,本公开提供了一种混合物,该混合物包含含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分、钙离子和白蛋白,其中该混合物包含在约10mg/ml至约30mg/ml范围内的总蛋白质、在约50%至约80%总蛋白质范围内的纤维蛋白原和在0.65mg/ml以上至约3mg/ml范围内的白蛋白。
根据一些其他方面,本公开提供了一种包含纤维蛋白和钙离子的水凝胶材料,其中总蛋白质浓度在约2.5mg/ml至约30mg/ml之间的范围内,并且纤维蛋白以总蛋白质重量的50%至80%的浓度范围存在。
根据一些另外的方面,本公开提供了一种包含交联纤维蛋白的水凝胶材料,该水凝胶材料通过在允许形成凝块的条件下在组织上施用(i)含纤维蛋白原溶液和(ii)凝血酶而获得,该含纤维蛋白原溶液包含浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原并且总蛋白质浓度范围在约15mg/ml至约40mg/ml之间。在一些实施方案中,将含纤维蛋白原溶液和凝血酶在施用到组织上之前混合。在一些其他实施方案中,将含纤维蛋白原溶液和凝血酶单独施用到组织上(依次地或并列地)。
根据一些另外的方面,本公开提供了一种用于防止组织粘连的双组分组合物,该双组分组合物包含:包含含纤维蛋白原溶液的组分A,该含纤维蛋白原溶液包含浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原,并且总蛋白质浓度范围在约15mg/ml至约40mg/ml之间;以及包含凝血酶的组分B。
试剂盒、混合物、水凝胶和双组分组合物各自根据一些方面用于减少组织粘连。
根据一些另外的方面,本公开提供了一种用于减少、防止或抑制组织粘连的方法,该方法包括将含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分施用到受试者的组织的至少一部分上,其中该含纤维蛋白原组分包含在约15mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质浓度范围和浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原,该含纤维蛋白原组分和该含凝血酶组分的量在与组织接触时有效减少/防止/抑制组织粘连。
具体实施方式
组织粘连是侵入式程序后愈合过程的自然部分。然而,组织粘连通常引起与疼痛相关的炎症和附加的严重影响。因此,高度期望在侵入式程序后减少或抑制粘连。
本发明基于开发一种试剂盒,该试剂盒可例如在侵入式程序后施用到组织上,以便减少或防止或抑制组织粘连。该试剂盒包含至少纤维蛋白原组分,并且如下所详述可包含附加的凝血酶组分。因此,本文所述的试剂盒可包含两种组分,纤维蛋白原组分和凝血酶组分。
本发明人惊奇地发现,与已知的纤维蛋白原制剂相比,包含减少量的纤维蛋白原并且更令人惊讶地减少量的总蛋白质的试剂盒在减少/防止侵入式程序后的粘附方面是有效的。具体地,并且如以下实施例中所示,本公开的制剂降低了术后粘连并且影响所形成的水凝胶的水保持能力。基于此,本发明人提出,当减少血浆组分的量并随后减少所形成的物理屏障(例如呈水凝胶的形式)的程度时,本发明的试剂盒表现出优异的抗粘连特性,例如防止/减少/抑制粘连。
本文所述的试剂盒包含少量的原材料并且具体地包含含纤维蛋白原组分的溶液,该含纤维蛋白原组分的溶液包含纤维蛋白原并且具有低于40mg/ml的总蛋白质浓度。因此,根据其最广泛的方面,本公开提供了一种试剂盒,该试剂盒包括容器,该容器包含含纤维蛋白原组分的溶液,该含纤维蛋白原组分的溶液包含浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原并且具有在约15mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质浓度范围。该试剂盒可包含附加的凝血酶组分。
因此,根据一些方面,本公开提供了一种试剂盒,该试剂盒包括:(i)第一容器,该第一容器包含含纤维蛋白原组分的溶液,该含纤维蛋白原组分的溶液包含浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原并且具有在约15mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质浓度范围;和(ii)第二容器,该第二容器包含含凝血酶组分的溶液。在一些实施方案中,该试剂盒为抗粘连试剂盒,即具有粘连防止/减少/抑制特性。
如本文和本领域中所用,术语“纤维蛋白原”是指血凝块基质的前体蛋白。纤维蛋白原具有约340,000道尔顿的分子量并且由通过二硫键连接在一起的3对不同多肽链Aα、Bβ和γ组成。通常,纤维蛋白原具有三结节结构:由超螺旋的α-螺旋连接的两个相同D末端球状结构域和中心E球状结构域。
“含纤维蛋白原组分”应理解为包含先验纤维蛋白原的制剂。含纤维蛋白原组分为水性制剂。“水性制剂”涵盖含有水分子的呈液体形式或冷冻形式的成分的共混物。在一些实施方案中,水性制剂呈液体形式。当呈液体形式时,根据一些实施方案,液体载体为具有基本上中性pH例如pH7.0±0.5的缓冲液。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分为冷冻的。在使用之前,含纤维蛋白原组分可被解冻,并由此在室温处变成液体形式。制剂可呈溶液的形式。
术语“液体”涉及可流动,没有固定形状,并且不是固体或气体的物质。术语“溶液”涉及分散或溶解的物质以及其分散或溶解于其中的介质,或者涉及一种均匀的液相,该种均匀的液相是一种混合物,其中各组分均匀地分布在整个混合物中。
术语“组分”涉及可存在于产品诸如药品中的任何成分。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约15mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约30mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约20mg/ml至约25mg/ml之间的总蛋白质。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约35mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约15mg/ml至36mg/ml之间的总蛋白质。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约20mg/ml至36mg/ml之间的总蛋白质。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约20mg/ml至40mg/ml之间的总蛋白质
总蛋白质可通过本领域已知的任何方法测定。例如,通过测量在280nm(UV范围)处的吸光度。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30(包括其间的任何值和范围)的纤维蛋白原。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约8mg/ml至约25mg/ml之间的纤维蛋白原。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约11mg/ml至约25mg/ml之间的纤维蛋白原。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围为约11mg/ml至约15mg/ml的纤维蛋白原。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围为约20mg/ml至约25mg/ml的纤维蛋白原。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围为约11mg/ml至约23mg/ml的纤维蛋白原。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围为约9mg/ml至约14mg/ml的纤维蛋白原
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含选自但不限于因子XIII、因子VIII、纤连蛋白、血管性血友病因子(vWF)和玻连蛋白的一种或多种附加因子。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含重量浓度在总蛋白质的约50%至约80%之间的纤维蛋白原。
含纤维蛋白原组分中的纤维蛋白原可从血浆中提纯和分离。含纤维蛋白原组分可为生物活性组分(BAC),诸如来自包含人血浆的溶液的纤维蛋白原浓缩的病毒灭活冷沉淀物。BAC包含血浆衍生的蛋白质。术语“来源的”涉及从来源接收。例如,“来源于”涉及取自、获自、接收自。
在一些实施方案中,纤维蛋白原包括血浆冷沉淀的纤维蛋白原。在一些实施方案中,纤维蛋白原源于(或来源于)血浆冷沉淀的纤维蛋白原。在本公开的上下文中,术语“冷沉淀的纤维蛋白原”是指从冷冻血浆获得的纤维蛋白原,该冷冻血浆通常由全血制备(也表示为纤维蛋白原通过血浆冷沉淀而获得)。
在一些实施方案中,当冷冻血浆在寒冷条件下(通常在0℃-4℃的温度处)解冻时得到冷沉淀的纤维蛋白原,从而形成主要包含纤维蛋白原的沉淀物时。在一些实施方案中,冷沉淀物例如通过离心来收集,然后溶解于合适的缓冲液中,诸如含有120mM的氯化钠、10mM的柠檬酸三钠、120mM的甘氨酸、95mM的精氨酸盐酸盐的缓冲液。
在一些实施方案中,冷沉淀的纤维蛋白原被认为是血浆的生物活性组分(BAC)。在一些实施方案中,BAC是病毒灭活的。存在若干种类型的BAC。在一些实施方案中,BAC是含有作为纤溶对抗物的氨甲环酸的生物活性组分。
在一些实施方案中,纤维蛋白原作为生物活性组分(BAC)的一部分提供。BAC的非限制性制备路线描述于US 6,121,232和/或WO98/033533中,这些专利的内容以引用方式并入。
在一些实施方案中,BAC组合物包含一种或多种抗纤溶剂(例如,氨甲环酸)和精氨酸盐酸盐。
在一些实施方案中,BAC中的抗纤溶剂(诸如氨甲环酸)的浓度范围在约80mg/ml至约110mg/ml的范围内。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分不含氨甲环酸。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分不含抑肽酶。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分是不含氨甲环酸或抑肽酶的生物活性组分。在BAC2制备期间,纤溶酶原(纤溶酶的酶前体,其分解纤维蛋白原和纤维蛋白)和/或纤溶酶被去除,因此BAC2不含氨甲环酸或抑肽酶。
在一些实施方案中,BAC为生物活性组分2(BAC2),即,不含氨甲环酸的生物活性组分。BAC2是人血浆的浓缩的病毒灭活的冷沉淀物(该冷沉淀物通常如EP 534,178中所述的那样制备),其主要由纤维蛋白原(大约85%)组成并且是纤溶酶原贫化的(通常如EP 1,390,485中所述的那样实行纤溶酶原的去除),并且不添加纤溶对抗物。鉴于从冷沉淀物中去除了纤溶酶/纤溶酶原,因此无需添加抗纤溶剂,诸如氨甲环酸、抑肽酶等。
因此,在一些实施方案中,纤维蛋白原组分来源于BAC2,其从纤溶酶(原)耗尽并且不含氨甲环酸或抑肽酶。
在一些实施方案中,纤维蛋白原是血浆冷沉淀物衍生的抗血友病因子制剂的生物活性组分。抗血友病因子是血液中天然存在的有助于血液凝块的蛋白质。
在一些实施方案中,纤维蛋白原是从来自因子VIII(FVIII)的制造过程的副产物的氢氧化铝沉淀物纯化的,如WO2013/001524A1中所公开的。
BAC溶液还可包含稳定剂,诸如精氨酸、赖氨酸和如本领域已知的其他密封剂添加剂。在一些实施方案中,BAC和优选地BAC2源自血浆冷沉淀物(具体地,浓缩的冷沉淀物)。
在一些实施方案中,血液衍生的纤维蛋白原浓缩物是因子VIII的制作过程的副产物,并且可选自酸沉淀物、冷却沉淀物、氢氧化铝沉淀物(参见例如US 4,455,300,所述文献的内容通过引用并入本文)、甘氨酸沉淀物(参见例如US 4,297,344,所述文献的内容通过引用并入本文)、乙醇沉淀物和肝素沉淀的糊剂。
在一些实施方案中,血浆冷沉淀纤维蛋白原表示但不限于离心后的新鲜冷冻血浆沉淀物,其含有30mg/ml至60mg/ml范围内的总蛋白质;<1000CFU/ml的总活细胞数(TVC);2IU/ml至9IU/ml的因子XIII;0.5mg/ml至6mg/ml的纤连蛋白;以及18mg/ml至39mg/ml的可凝结纤维蛋白原。
在一些其他实施方案中,血液衍生的纤维蛋白原浓缩物包含或为悬浮的或沉淀的Cohn级分I,该Cohn级分I有时也被称为“糊剂I”。
在一些实施方案中,Cohn分级分离法是利用各种血浆蛋白的等电位特性的差异的方法,并且包括一系列纯化步骤,该步骤涉及改变pH、乙醇浓度和温度以通过沉淀将蛋白分离成五种“级分”(I-V)。Cohn方法也被称为冷乙醇沉淀法,并且描述于例如美国专利号2,390,074和Cohn等人(J.Am.Chem.Soc.68:459,1945,J.Am.Chem.Soc.72:465-474,1950)所著文献中。值得注意的是,在本公开的上下文中,当提及“悬浮或沉淀的Cohn级分F”时,其应当被理解为涵盖乙醇分级分离的任何产物,其中至少纤维蛋白原被沉淀,而不仅是上文提及的Cohn方法。
在一些实施方案中,为了获得悬浮的或沉淀的Cohn级分I,使血浆经受乙醇浓缩。具体地,在例如-3℃至-5℃和中性pH、8-10%乙醇浓度下通过沉淀可从解冻的合并血浆中获得Cohn I沉淀物(级分I)。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分为稀释的BAC2。如上所述,BAC2不含氨甲环酸或抑肽酶。先前认为氨甲环酸和/或抑肽酶是减少组织抗粘连所需的。令人惊讶地发现,虽然含纤维蛋白原组分(即,稀释的BAC2)不含氨甲环酸或抑肽酶,但观察到有效的抗粘连活性。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含稀释至少两倍的BAC2。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含稀释二至十倍的BAC2。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含稀释两倍的BAC2。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含稀释四倍的BAC2。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含稀释八倍的BAC2。
可以使用多种缓冲液来稀释含纤维蛋白原组分。在一些实施方案中,缓冲液包含氯化钠、柠檬酸三钠二水合物、甘氨酸、精氨酸盐酸盐和氯化钙二水合物中的至少一种。在一些实施方案中,缓冲液包含约120mM的氯化钠、约10mM的柠檬酸三钠二水合物、约120mM的甘氨酸、约9.5mM的精氨酸盐酸盐和约1mM的氯化钙二水合物。在一些实施方案中,缓冲液的pH值为7.0-7.2。示例性缓冲液如下表2所示。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分(溶液)的稀释缓冲液不包含白蛋白。
如所理解的,在稀释缓冲液中不存在白蛋白的BAC2中,含纤维蛋白原组分中白蛋白的量由BAC2的稀释因子确定。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分基本上不包含白蛋白。在此类实施方案中,含凝血酶组分可包含白蛋白。
在一些实施方案中,含凝血酶组分基本上不包含白蛋白。在此类实施方案中,含纤维蛋白原组分可包含白蛋白。
在此类实施方案中,含纤维蛋白原组分具有低于总蛋白质的20重量%的白蛋白浓度范围。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分具有低于总蛋白质的15重量%的白蛋白浓度范围。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分具有低于总蛋白质的10重量%的白蛋白浓度范围。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分具有低于总蛋白质的11重量%的白蛋白浓度范围。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分具有低于总蛋白质的5重量%的白蛋白浓度范围。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分具有在总蛋白质的约2重量%至约17重量%之间、有时在总蛋白质的约10重量%和15重量%之间、有时在总蛋白质的约5重量%至约15重量%之间、有时在总蛋白质的约8重量%至约10重量%之间、有时在总蛋白质的约8重量%至约12重量%之间的白蛋白浓度范围。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分基本上不包含白蛋白。所谓“基本上不包含白蛋白”意指包含的白蛋白的量小于0.65mg/ml。
含纤维蛋白原组分可包含除纤维蛋白原和白蛋白之外的血浆蛋白。在一些实施方案中,可存在除纤维蛋白原之外的血浆蛋白。除纤维蛋白原和白蛋白之外的血浆蛋白的非限制性示例包括天然存在的血浆蛋白,诸如纤连蛋白、因子VIII、血管性血友病因子、因子XIII和玻连蛋白。
如本文所述,试剂盒包括包含凝血酶的第二隔室。凝血酶是哺乳动物丝氨酸蛋白酶,其为凝血级联的一部分并且将纤维蛋白原转化成不溶性纤维蛋白链,以及催化其他凝固相关的反应。在本公开的上下文中,术语“凝血酶”还旨在涵盖凝血酶功能类似物。术语“凝血酶功能类似物”是指能够至少裂解纤维蛋白原形成纤维蛋白的实体。
“含凝血酶组分”应理解为包含先验凝血酶和任选的附加蛋白质诸如白蛋白的制剂。含凝血酶组分可呈液体形式或冷冻形式。含凝血酶组分可在使用前进行处理,例如通过解冻(如果以冷冻形式存在的话)进行处理。
在一些实施方案中,含凝血酶组分包含约100IU/ml至约300IU/ml之间的凝血酶。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含约100IU/ml至约200IU/ml之间的凝血酶。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含约150IU/ml至约200IU/ml之间的凝血酶。如本文所用,术语“IU”表示“国际单位”,并且可相对于用于效能浓度测量的内参标准通过凝血测定来确定,该内参标准已相对于例如用于凝血酶的世界卫生组织(WHO)第二国际标准01/580(WorldHealth Organization(WHO)Second International Standard for Thrombin,01/580)进行校准。单位(U)等同于国际单位(IU)。
在一些实施方案中,含凝血酶组分包含的稀释凝血酶组分。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含稀释至少两倍的的凝血酶组分。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含稀释二至十倍的的凝血酶组分。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含稀释两倍的的凝血酶组分。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含稀释四倍的的凝血酶组分。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含稀释八倍的的凝血酶组分。
可以使用多种缓冲液来稀释含凝血酶组分。在一些实施方案中,缓冲液包含乙酸钠三水合物、D-甘露糖醇、氯化钙二水合物和氯化钠中的至少一种。在一些实施方案中,缓冲液包含约20mM的乙酸钠三水合物、约0.1mM的D-甘露糖醇、约40mM的氯化钙二水合物和约90mM的氯化钠。在一些实施方案中,缓冲液的pH值为6.8-7.2。示例性缓冲液如下表3所示。
在一些实施方案中,含凝血酶组分的稀释缓冲液不包含白蛋白。
在一些实施方案中,含凝血酶组分基本上不包含白蛋白。所谓“基本上不包含白蛋白”意指包含的白蛋白的量小于0.65mg/ml。
应当理解,在稀释缓冲液中不存在白蛋白的情况下,含凝血酶组分中白蛋白的量由凝血酶的稀释因子确定。
在一些实施方案中,含凝血酶组分包含白蛋白。在此类实施方案中,含凝血酶组分可包含白蛋白。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含至多约6mg/ml白蛋白。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含1mg/ml至至多约6mg/ml白蛋白。凝血酶将纤维蛋白原转化成经历自发聚合的纤维蛋白。因此,使含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分这两种组分接触以允许抗粘连活性。
这两种组分可在组织施用之前混合,或者另选地,这两种组分中的每一种可单独地施用到同一组织上,使得这两种组分的混合在组织上发生。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分分别以0.8:1.2至约1:2:0.8、有时约1:1的比率混合。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分在施用到组织上之前混合。在施用之前将这两种组分混合在本文中表示为抗粘连混合物。应当理解,混合这两种组分导致形成水凝胶(如下所述),并在一定时间范围内施用到组织上以允许其使用,通常至多1分钟或1.5分钟。还应理解,将该混合物施用到组织上以允许凝块形成。
在一些实施方案中,将含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分单独施用到组织上并在其上混合以形成凝胶。还应理解,将这两种组分施用到组织上允许凝块形成。
含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分(本文也称为:“组合组分”)的混合物(即,在施用之前混合)或所形成的水凝胶(即,来自混合物或当直接施用到组织上时)具有高于0.65mg/ml至约3mg/mL、有时等于或高于1.2mg/ml、有时等于或高于1.25mg/ml、有时等于或低于3mg/ml、有时等于或高于1.5mg/ml、有时等于或低于3mg/ml的白蛋白浓度。
在一些实施方案中,组合组分中的白蛋白低于组合组分中的总蛋白质的20重量%。在一些实施方案中,组合的含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分包含在总蛋白质的约6.5重量%至低于20重量%之间的白蛋白,例如在等于总蛋白质的6.5重量%至至多等于17重量%之间的白蛋白。
在一些实施方案中,组合的含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分的总白蛋白为约1.5mg/ml至3mg/ml。
在一些实施方案中,组合的含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分的总白蛋白为约1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml或3mg/ml,包括其间的任何值和范围。
在一些实施方案中,组合的含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分的总白蛋白在高于0.65mg/ml至3mg/ml的范围内。
在一些实施方案中,组合的含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分的总白蛋白为约0.7mg/ml、1mg/ml、1.2mg/ml、1.25mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml或3mg/ml,包括其间的任何值和范围。
在一些实施方案中,组合的含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分基本上不包含白蛋白。所谓“基本上不包含白蛋白”意指包含的白蛋白的量小于0.65mg/ml。
对于在施用之前混合或直接施用到组织上以形成稳定凝块的组合组分,需要聚合纤维蛋白的交联。聚合纤维蛋白的此类交联在二价离子诸如钙离子的存在下通过由凝血酶激活的因子XIII的作用发生。换句话讲,为了形成稳定凝块,需要钙离子的存在。含纤维蛋白原组分和/或含凝血酶组分包含游离钙离子。在一些实施方案中,游离钙离子为离子化钙和非螯合钙。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约0.5μM至约2μM之间的溶解钙。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约0.5μM至约1μM之间的溶解钙。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约1μM至约2μM之间的溶解钙。
在一些实施方案中,含凝血酶组分包含浓度范围在约30μM至约50μM之间的溶解钙。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含浓度范围在约30μM至约40μM之间的溶解钙。在一些实施方案中,含凝血酶组分包含浓度范围在约40μM至约50μM之间的溶解钙。
钙可存在于一种或多种钙盐中或来源于一种或多种钙盐,包括但不限于氯化钙、乙酸钙、乳酸钙、草酸钙、碳酸钙、葡糖酸钙、磷酸钙、甘油磷酸钙或它们的任何组合。在一些实施方案中,钙盐为氯化钙。在一些实施方案中,钙阳离子来源于氯化钙,即制剂用氯化钙制备。
在一些实施方案中,钙为非螯合钙。如本文所用,在非螯合钙的上下文中,术语“螯合”或“螯合作用”是指螯合剂和钙物质内的两个或更多个键合位点之间的一个或多个键或其他吸引相互作用的形成或存在。如本文所用,术语“螯合剂”还旨在涵盖钙沉淀剂。在一些实施方案中,沉淀剂产生不溶性钙离子盐。在示例性实施方案中,所谓“非螯合钙”是指存在于不含沉淀剂的介质(诸如磷酸盐缓冲盐水(PBS))中的钙离子。通常,PBS包括水基盐溶液,该水基盐溶液含有磷酸氢二钠、氯化钠以及在一些制剂中的氯化钾和磷酸二氢钾。在示例性实施方案中,纤维蛋白原和/或凝血酶的组分不含螯合剂诸如PBS。
根据本发明的试剂盒包含两种彼此分离的组分。换句话讲,两种组分中的每一种组分被限制在分离的容器中。在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分和/或含凝血酶组分可呈施用装置的形式。在一些实施方案中,施用装置包括保持本文所公开的含纤维蛋白原组分和/或含凝血酶组分的筒,以及用于通过其递送含纤维蛋白原组分和/或含凝血酶组分的可重新密封的开口。
在一些实施方案中,施用装置为注射器。施用可通过如下进行:将组分中的每一种推出注射器并且混合(例如)到共同的导管中以形成组合物(混合物),之后将该混合物从该导管中直接施用到组织,或者另选地直接施用到期望的目标部位或直接施用到组织上。
含纤维蛋白原组分和/或含凝血酶组分可呈液体形式、冻干形式或干燥形式,后者在施用之前被润湿(例如,用盐水润湿)。
在一些实施方案中,含纤维蛋白原组分和/或含凝血酶组分可通过例如喷涂或滴落施用于待治疗的组织。
施用装置可用于单次使用,即,在含纤维蛋白原组分和/或含凝血酶组分的全部或一部分被使用之后设置;或其可被设计用于多次使用,使得施用装置的开口在使用之间被重新密封。
一旦使组合的组分(纤维蛋白原和凝血酶)接触(混合或直接施用),就开始凝结并形成基于纤维蛋白凝块的组织粘连剂。因此,含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分的施用(混合或直接施用)导致密封剂制剂的形成。在本发明的上下文中,术语“密封剂制剂”应理解为具有在接触时反应以随后形成组织粘连剂的成分的制剂。
因此,在一些方面,本公开涉及一种用于防止组织粘连的双组分组合物,该双组分组合物包含第一组分(组分A)和第二组分(组分B),该第一组分包含含纤维蛋白原溶液,该含纤维蛋白原溶液包含浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原,并且总蛋白质浓度范围在约15mg/ml至约40mg/ml之间,该第二组分包含凝血酶。
将含纤维蛋白原组分和含凝血酶组合物施用到目标组织上(通过先验混合或如上所述不混合)导致形成与单独组分中的每一种相比粘度增加的凝胶。此类增加的粘度是“固化”的结果并且可通过包括组合物中蛋白质组分(例如,纤维蛋白)的聚合和/或交联的相互作用来获得。可进行固化反应的温度可在室温附近(例如,15℃至30℃)。在一些实施方案中,固化时间可在数秒且至多600秒的范围内。术语“固化时间”是指达到固化终点的时间。
术语“凝胶”是指基本上分散在固体中的液体。通常,凝胶具有固态的特性,并且在某些条件(例如,温度、pH)下表现出液态的特性。在一些实施方案中,凝胶为水凝胶。术语“水凝胶”旨在指具有水含量的亲水性聚合物网络
在一些实施方案中,固化在环境条件下自发进行。
在一些实施方案中,固化通过包括但不限于以下的一种或多种方法实现:通过使用活化剂(诸如催化剂)、通过物理活化剂,诸如热或紫外(UV)辐射。因此,根据一些方面,本公开提供了一种包含纤维蛋白、钙的水凝胶材料,其中总蛋白质浓度在约2.5mg/ml至约30mg/ml之间的范围内,纤维蛋白以总蛋白质重量的50%至80%的浓度范围存在。
在一些实施方案中,水凝胶中的纤维蛋白为交联纤维蛋白。
在一些实施方案中,水凝胶中的总蛋白质浓度在约7.5mg/ml至约20mg/ml之间的范围内。
在一些实施方案中,水凝胶中的总蛋白质浓度在约5.5mg/ml至约10mg/ml之间的范围内。
如本文所述,所形成的水凝胶具有抗粘连特性。
在一些实施方案中,白蛋白以约1.5mg/ml至3mg/ml的浓度存在于水凝胶中。在一些实施方案中,白蛋白以等于或高于1.25mg/ml并且至多且等于3mg/ml的浓度存在于水凝胶中。在一些实施方案中,白蛋白以等于或高于1.20mg/ml并且至多且等于3mg/ml的浓度存在于水凝胶中。在一些实施方案中,白蛋白以高于0.65mg/ml并且至多且等于3mg/ml的浓度存在于水凝胶中。
如以下实施例所示,水凝胶中的水保持受本发明的试剂盒的影响。由本发明的试剂盒形成的水凝胶比目前可用的纤维蛋白材料保持更高比例的水。更大程度的水保持对于水凝胶的治疗用途是特别有益的。不受任何特定机制的约束,更大程度的水保持表明凝胶或屏障的强结构。尽管受到例如相邻组织的高压、压缩或冲击应力,这种凝胶仍能够保持水。水的保持对于控制可能包含在纤维蛋白水凝胶中的治疗剂的浓度以及这些治疗剂和添加剂的有效释放是有益的。测试纤维蛋白水凝胶在经受压缩力时保持水的能力,并将其与经典纤维蛋白材料的水保持能力进行比较。具体地讲,通过以各种旋转速度离心材料来施加压缩,并测量保持的水量。冷藏离心机(Sorvall RT 6000B)以不同速度纺丝纤维蛋白水凝胶。
在一些实施方案中,该水凝胶的特征在于在其表面上施加约400PSI-500PSI的压力时其保持至少70%的初始水含量。
在一些实施方案中,该水凝胶的特征在于在其表面上施加约400PSI-500PSI的压力时其保持至少70%-80%的初始水含量。
在一些实施方案中,该水凝胶的特征在于在其表面上施加约400PSI-500PSI的压力时其保持至少70%的初始水含量。
在一些实施方案中,该水凝胶的特征在于在其表面上施加约400PSI-500PSI的压力时其保持至少约80%至95%的初始水含量。
根据一些方面,本公开提供了一种包含交联纤维蛋白的水凝胶材料,该水凝胶材料通过在允许在组织上/中形成交联的聚合纤维蛋白的条件下在组织上施用包含(i)含纤维蛋白原溶液和(ii)凝血酶的混合物而获得,该含纤维蛋白原溶液包含浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原,并且总蛋白质浓度范围在约15mg/ml至约40mg/ml之间。在一些实施方案中,混合物包含游离钙离子。在一些实施方案中,该混合物通过将含纤维蛋白原溶液和凝血酶离体合并而获得。
如上所述,本公开的试剂盒当施用到目标组织上时具有显著改善的抗粘连作用。
因此,在另一方面,本发明提供了一种用于减少或防止或抑制组织中的粘连的方法,该方法包括将含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分施用到受试者的组织的至少一部分上,其中该含纤维蛋白原组分包含在约15mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质浓度范围和浓度范围在约5mg/ml至约30mg/ml之间的纤维蛋白原,该含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分的量在与组织接触时有效减少或防止组织粘连。如本文所用,术语“有效量”是由本领域技术人员已知的此类考虑因素确定的。
在一些实施方案中,组织为受伤/受损组织。受损组织可能是由于手术、创伤、感染或辐射造成的。组织的损伤可与可例如触发巨噬细胞和/或成纤维细胞进行愈合过程的任何生理过程相关。
通过试剂盒减少/防止的粘连可在侵入式程序之后。如本文所用,术语“抗粘连”是指防止或减少组织中或组织附近的粘连。抗粘连组合物是指可防止或减少粘连的组合物,此类粘连(例如术后粘连)可由侵入式程序之后在组织中或组织附近出现的并发症引起。
在该方法的一些实施方案中,可通过将抗粘连剂施用到目标区域并且任选地用抗粘连剂覆盖粘连区域或可能的粘连区域来发挥抗粘连效果,以抑制粘连。在一些实施方案中,可将抗粘连剂施用到目标区域和附连到该目标区域的其他所需区域,然后将其静置或按压一段时间。
通常,对于目标部位(例如,手术部位)处的抗粘连施用,所公开的组合物允许在手术部位处在不同器官之间提供耐用的物理屏障。在抗粘连施用的上下文中,术语“耐用”意在指提供如上所述的坚固物理屏障持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天或至少14天,例如,1至14天。
术语“粘连”通常适用于描述从一个组织内延伸跨过另一个组织(通常跨过虚拟空间诸如腹膜腔)的疤痕的形成。侵入式程序之后粘连形成通常发生在两个受损表面彼此靠近时,这可引起炎症并导致纤维蛋白沉积到受损组织上。粘连形成可在通常不接合在一起的组织之间产生界面。粘连本身是无痛的,然而,可能发生与粘连相关的并发症,从而引起例如疼痛和阻塞。如上所述,本发明人惊奇地发现,包含减少量的纤维蛋白原的本发明的试剂盒在减少/抑制组织粘连中是有效的。
本公开不限于特定的受损/受伤组织。组织的非限制性示例可例如来自腹部、心脏组织、胸部组织、头部、颈部、骨盆组织、皮肤组织。在一些实施方案中,该方法用于减少/防止腹部手术、心血管手术或骨盆手术后的组织粘连。
在一些实施方案中,受损组织不是出血组织。
在一些其他实施方案中,该方法用于在侵入式程序期间防止或减少组织粘连。
侵入式程序可以是根据一些实施方案的外科程序。
存在可使用本公开的方法和试剂盒的许多外科程序,诸如但不限于腹部手术、心血管手术、胸部手术、头颈手术、骨盆手术、皮肤和皮下组织程序。在一些实施方案中,该方法用于减少/防止腹部手术、心血管手术或骨盆手术后的组织粘连。
术语腹部手术涵盖涉及打开腹部(剖腹术)的外科程序。腹部手术的非限制性示例可包括阑尾切除术、剖腹产术、剖腹探查术或腹腔镜手术。
侵入式程序可以是根据一些其他实施方案的诊断程序。
在一些实施方案中,该方法用于人类受试者。
含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分可在施用到靶组织上之前混合,或同时施用到靶组织上。在一些实施方案中,施用到目标组织包括喷涂或滴落喷涂、涂抹、刷涂或注射。应当理解,如本文所指,术语“抑制”、“缓和”、“减少”、“降低”或“衰减”或“防止”或“减弱”过程(例如,诸如组织粘连)涉及至少约1%-100%、约5%-95%、约10%-90%、约15%-85%、约20%-80%、约25%-75%、约30%-70%、约35%-65%、约40%-60%或约45%-55%的现象或表型。过程、现象或表型(诸如组织粘连)的抑制、缓和、衰减、限制、防止、延迟、减少、降低或减弱也可为至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或约100%。
如本文所用,术语“约”指示可偏离高于或低于所提及的值至多1%、更具体地5%、更具体地10%、更具体地15%并且在一些情况下至多20%的值,偏离范围包括整数值,并且如果适用,也包括非整数值,从而构成连续范围。
术语“包含”、“含”、“包括”、“含有”、“具有”及其变化形式是指“包括但不限于”。术语“由…组成”是指“包括并且限于”。术语“基本上由…组成”是指组合物、方法或结构可包含附加成分、步骤和/或部件,但前提条件是该附加成分、步骤和/或部件不在本质上改变受权利要求书保护的组合物、方法或结构的基本特征和新颖特征。
词语“示例性”在本文中用于指“用作示例、实例或例证”。被描述为“示例性”的任何实施方案不一定被理解为比其他实施方案优选或有利并且/或者不包括其他实施方案的特征。
词语“任选地”在本文中用于指“在一些实施方案中提供而在其他实施方案中不提供”。本发明的任何具体实施方案可包括多个“任选的”特征,除非此类特征有冲突。
如本文所用,除非上下文另有明确说明,否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。例如,术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物(包括它们的混合物)。
在整个本申请中,本发明的各种实施方案可以范围格式呈现。应当理解,范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁,并且不应被理解为是对本发明范围的固定限制。因此,范围的描述应被视为具有明确公开的所有可能子范围以及该范围内的各个数值。例如,范围诸如1至6的描述应被视为具有明确公开的子范围诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等,以及该范围内的各个数值,例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何,这均适用。
每当本文指示数值范围时,其是指包括位于所指示范围内的任何列举的数字(分数或整数)。短语“范围是在”第一指示数字和第二指示数字之间以及“范围是从”第一指示数字“到”第二指示数字在本文中可互换使用,并且是指包括第一指示数字和第二指示数字以及其间的所有分数和整数。
如本文所用,术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序,包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的或易于从已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
如本文所用,术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展、基本上改善病症的临床或美学症状、或基本上阻止病症的临床或美学症状的出现。
在其中使用类似于“A、B和C中的至少一者等”的惯例的那些情况下,一般来讲,此类构造旨在具有本领域技术人员将理解惯例的意义(例如,“具有A、B和C中的至少一者的组合物”将包括但不限于具有仅A、仅B、仅C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起等的组合物)。本领域内的技术人员还将理解,事实上呈现两个或更多个另选术语的任何分离的字词和/或短语,无论是在说明书、权利要求书还是附图中,都应当被理解为设想包括这些术语中的一个、这些术语中的任一个或这两个术语的可能性。例如,短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
应理解,为清晰起见,在独立实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征,也可在单个实施方案中组合提供。相反,为简便起见,在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可分开地或以任何合适的亚组合或如本发明的任何其他所述实施方案中合适地提供。在各种实施方案的上下文中所述的某些特征不应视为那些实施方案的基本特征,除非实施方案在没有那些要素的情况下不起作用。
如上文所述以及如下文的权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方案和方面在以下实施例中得到实验支持。
现在将在根据本发明执行的实验的以下描述中对本发明进行举例说明。应当理解,这些实施例旨在是说明性的而非限制性的。显然,根据上述教导内容可以对这些实施例进行许多修改和改变。
非限制性实施例
实施例1:不同条件下的水保持
该研究旨在定量使用各种制剂形成的凝块中的水保持%,并评估白蛋白对水保持%的作用。这些实验中的每一个实验包括将在本文中表示为纤维蛋白原组分和凝血酶组分的两种不同组分合并(每种组分0.5ml)。
两种组分BAC2和凝血酶(没有稀释)统称为产品中的组分。表1汇总了所测试的制剂。纤维蛋白原组分和凝血酶组分分别是指这些组分中的每一种,而水凝胶是指组合的两种组分中(施用到组织上之前或之后)的白蛋白浓度(mg/ml)。
在该实验中,所用的纤维蛋白原材料为经FDA批准的商用材料,表示为BAC2,其如表1所示稀释。BAC2(生物活性组分2)为由Omrix Biopharmaceuticals Ltd供应的含纤维蛋白原的产品。BAC2包含约70mg/ml纤维蛋白原和80mg/ml-120mg/ml(约100mg/ml)的总蛋白质浓度。出于本研究的目的,将BAC-2样品解冻并用基于白蛋白的缓冲溶液或不含白蛋白的缓冲溶液以1:4=约14mg/ml的纤维蛋白原或以1:8=约8mg/ml的纤维蛋白原稀释。将这些纤维蛋白原溶液用凝血酶组分以1:1稀释,以获得约7mg/ml(对于1:4)和4mg/ml(对于1:8)的混合最终溶液。对于用不具有白蛋白的缓冲液稀释:在与凝血酶混合之前的总蛋白质浓度为约20mg/ml(1:4)和11mg/ml(1:8)。与凝血酶1:1混合后的总蛋白质为约10和5.5。表2详述了分别用于稀释BAC-2的基于白蛋白的缓冲溶液和不含白蛋白的缓冲溶液的组分。
BAC-2中白蛋白的浓度为约12mg/ml,并且凝血酶中白蛋白的浓度为约6mg/ml(在TH04中不存在白蛋白),并且因此在用不含白蛋白的溶液稀释的制剂中,白蛋白浓度如表5所示。
表2:基于BAC-2白蛋白和不含白蛋白的缓冲溶液*
*添加注射用水(WFI)代替白蛋白。这与BACII有关
在研究中使用两种不同的凝血酶材料。表示为“凝血酶”的第一种由OmrixBiopharmaceuticals Ltd供应。凝血酶包含1000IU/ml凝血酶、6mg/ml氯化钙和6mg/ml白蛋白,并且出于本研究的目的,用基于白蛋白的缓冲溶液或不含白蛋白的缓冲溶液将溶液稀释约4倍(1:4),以获得最终溶液,如表1中所详述。
表3详述了分别用于稀释凝血酶的基于白蛋白的缓冲溶液和不含白蛋白的缓冲溶液的组分。
表3:基于白蛋白和不含白蛋白的凝血酶缓冲溶液*
*添加注射用水(WFI)代替白蛋白。
本文表示为“TH04”的凝血酶的第二来源包含100IU/ml-300IU/ml的凝血酶。TH04是凝血酶制备中的过程级分,其中凝血酶来源不含白蛋白和钙离子。
为了制备不具有钙离子(W/O钙)的制剂,添加5mM EDTA,其为钙螯合剂。
实施例1A:环境条件
在环境条件下,在水凝胶形成(通过目视检查确定水凝胶形成)后一至两个小时评估水保持%。在水凝胶形成后一小时且至多两小时后,使1ml水凝胶经受630g的轻度离心30分钟,离心管内的表面积为约1cm2,并评估水凝胶中保持的水的量。表4汇总了不同凝块的水保持能力的结果。
表4:各种凝块中的水保持
实施例1B:高压
在高压条件下,在水凝胶形成(通过目视检查确定水凝胶形成)后不久评估水凝胶的水保持%。水凝胶形成后,使1ml水凝胶在0.7-1cm2Eppendorf管中经受31,514g(约457PSI的压力)离心30分钟,并测定水凝胶中保持的水的量。表5汇总了不同水凝胶的水保持能力的结果。
表5:各种凝块中的水保持
结果显示,在1:1混合物(7mg/ml和4mg/ml)中凝块(由1:4和1:8两者稀释的纤维蛋白原形成,分别具有14mg/ml和8mg/ml的纤维蛋白原浓度,并且凝血酶的比率为1:1)的纤维蛋白原为总蛋白质的70%或73%(混合物中的总蛋白质分别为10mg/ml和5.5mg/ml),能够在白蛋白高于0.67mg/ml(总蛋白质的12%)或等于或高于1.2mg/ml(总蛋白质的12%)且至多1.8mg/ml(总蛋白质的18%)时保持更高量的水。
结果还显示,水凝胶或凝块(用1:4和1:8两者稀释的纤维蛋白原形成,具有14mg/ml和8mg/ml的纤维蛋白原浓度并且用凝血酶1:1稀释)的纤维蛋白原为总蛋白质的70%或73%,能够在白蛋白等于1.25mg/ml(总蛋白质的6.5%)且至多1.8mg/ml(总蛋白质的18%(实验3))时保持最大量的水。
结果还显示,低量白蛋白的存在(例如低于45.2mg/ml,例如1.2mg/ml、1.25mg/ml、1.8mg/ml)在用低浓度纤维蛋白原(例如混合物(凝血酶:纤维蛋白原1:1)中纤维蛋白原的浓度小于约7mg/ml,例如3.9mg/ml)制备的水凝胶中的重要性。
结果还显示,EDTA(乙二胺四乙酸)的存在或不存在游离钙不改变凝块保持水的能力,即水分损失的趋势与第1-4组(存在游离钙)中相同。
实施例3:纤维蛋白原和白蛋白在兔子子宫角模型中的作用
本研究的目的是表征具有不同浓度纤维蛋白原和白蛋白的各种制剂在兔子子宫角粘连模型中的功效。
材料和方法:
测试系统
在本研究中使用幼年/成年(在手术时13-15周龄)雌性新西兰白兔(Oryctolaguscuniculus)。兔子购自Western Oregon Rabbit Co.(PO Box 653,Philomath,OR USA),并且通过由供应商施用的独特的耳标进行单独鉴定。
在到达测试设备后不久由经验丰富的动物护理人员对动物进行检查。
在开始研究之前,使动物适应最少5天,并且每天由经验丰富的动物护理人员进行监测。供本研究使用的动物只有在它们看起来非常正常的情况下才使用(即,表现为毛皮干净不皱褶,眼睛明亮透明,身体孔口无异常渗出物,姿势保持警戒且活跃)。
环境和饲养:
将动物单独圈养在不锈钢笼子中,每个笼子用单独的卡片标记,标明研究编号和单独的动物编号。室内环境维持在大约68℉(大约20℃),相对湿度为30%-70%,明/暗周期为12小时/12小时。
在研究期间,向动物无限量提供Purina Prolab兔饮食15%蛋白质(LabDiet,St.Louis,MO)和自来水,以及胡萝卜和苜蓿块。
术前准备:使用手术研究粘连。在手术当天称量动物。通过吸入异氟烷(浓度分别为5%和3.5%)诱导并维持麻醉状态。用电动动物剪完成手术部位的脱毛。将该区域用吸尘器清理以除去剪下的毛发和碎屑,然后用70%异丙醇冲洗。挤压膀胱(即,在外部操作以迫使尿液从膀胱排出)。用1%有效碘的碘伏水溶液涂抹整个区域(碘擦洗)。然后用70%异丙醇溶液擦拭该区域。
在无菌手术室中以无菌方式执行程序。使用无菌毛巾、消毒盖布和器械。将麻醉和手术准备的兔子递送至手术台,并通过肢体约束在所需的仰卧位。在准备好的区域上铺上无菌的切口盖布。由于动物重量与子宫角大小之间存在近似相关性,为了避免对具有较小或较大超出范围角的动物进行手术,并且由于在连续两周中的每一周中存在两个连续的手术日,因此将动物基于其重量按顺序分配到手术中。根据动物的顺序手术分配,将动物分配给研究组中的一组。
测试系统的证明:
基本上如Wiseman 1992(Effect of thrombin induced hemostasis on theefficacy of an absorbable adhesion barrier,The journal of reproductivemedicine,第37卷第9期,1992年9月)中所述执行兔子子宫角简单磨损模型。
每组6只动物将进入研究。鉴于历史上观察到的差异,这些组大小足以为研究提供足够的结果以检测处理组和对照组之间的统计差异。
该模型已广泛用于确定推定的抗粘连剂的功效,并且在动物中获得的数据与临床获得的数据之间存在良好的相关性(Wiseman,1999 Effect of different barriers ofoxidized regenerated cellulose(ORC)on cecal and sidewall adhesions in thepresence and absence of bleeding.Journal of Investigative Surgery 12:141-146)。
42只顺序分配的动物由无关个体通过抽取随机分为7个区组,使得研究组中的每一个代表每个区组。
如Wiseman等人,1992中所述进行兔子宫角简单磨损模型。
术中程序:经由约6cm长的中线剖腹手术切口进入腹部。将膀胱和子宫递送到伤口中。
只有两个子宫角的直径介于9弗伦奇和16弗伦奇之间(包括端值在内)的那些动物才进入研究。使用10号手术刀片,刮擦距子宫分叉大约1cm的5cm长子宫角,每侧刮擦40次。通过用纱布填塞来控制止血。如有必要,结扎小血管。根据解剖学将器官恢复原位。在处理期间,仔细地观察动物以移除对麻醉处理具有意料不到的响应的任何动物。对照组由执行了所有外科程序但不施用测试材料的动物组成。
在诱导麻醉之前,将每个动物的每种组分在室温处解冻,在5ml小瓶中使用测试制剂。根据制造商的说明书处理每种产品,并且使用Omrix施用无气喷雾装置通过喷雾进行递送。施用足够的产品以便用薄膜覆盖受创伤表面。记录施用的体积。
术后程序:使用连续的Vicryl 4-0缝合线闭合腹部切口。使用皮下缝合方法,用4-0Vicryl松散地闭合筋膜,并且用未染色的4-0Vicryl(切割针)闭合皮肤。
通过皮下注射给予三种剂量的丁丙诺啡(Buprenex)(0.03mg/kg,0.4ml×0.3mg/ml),一次在手术当天的早晨,一次在六至八小时后,一次在第二天早晨。如果兽医认为有必要,则给予另外的剂量。
动物的临床征象:将所有动物放回笼子,对它们进行严密观察,直到恢复垂直横卧。将兔子放置在加热灯下或加热毯上持续该初始术后时间段。
在手术后每天观察每只兔子,以基于总体姿态和外观、食物消耗、体重减轻、粪便和尿液排泄以及异常排泄物的存在来确定其健康状况。每天观察动物的切口完整性、过度擦伤和感染,评估疼痛和/或不适的程度,并给予除上述标准剂量之外的止痛药。如果主治兽医认为有必要,则将动物安乐死并从分析中排除。
保持每日监测记录。向研究主管和/或兽医报告了异常的发现,并且作出了治疗动物的决定,或者在动物垂死的情况下,作出了对动物实施安乐死的决定。将垂死的动物安乐死并记录。
关于组分配,动物饲养人员是不知道的。
粘连和韧度检测:在手术后11-16天进行粘连评估,通过静脉注射1.5mlBeuthanasia-D(戊巴比妥钠390mg/ml;苯妥英钠50mg/ml)(Merck Animal Health,Madison,NJ)将动物安乐死。记录动物的体重。打开腹腔,并检查手术部位。由盲法观察者对粘连进行评级。
执行的检查
粘连的程度和发生率:评估具有粘连的每个子宫角的长度。结果表示为粘连发生率(具有粘连的子宫角数/总数)和粘连程度(具有粘连的子宫角的长度%)。
粘连的韧度:粘连的韧度(严重性)(等级)被分级为0(不存在)、1(膜粘连)和2(强韧,需要立即切开)。
子宫褶皱的程度:根据以下标度记录子宫褶皱程度(一种由粘连引起的器官的解剖学变形的量度):
·无褶皱:清晰可见的直线长度的粘连角或非粘连角;
·部分褶皱:角粘连并且角长度的50%–75%缠结,从而妨碍直部的辨别;
·完全褶皱:由于角完全缠结,不可能看到子宫解剖结构。
粘连的数据分析:对于每只动物,计算两个角的平均粘连程度。该平均值用于计算该组粘连的平均程度(所涉及子宫的长度的百分比)(±SEM),显示为小数点后一位。使用邓奈特检验(Dunnett,1964)对所有组与对照组进行比较。使用费希尔精确检验将每组的粘连发生率与对照组进行比较,并且使用chi2检验比较子宫褶皱的韧度和程度。对于所有检验,统计显著性水平取为p<0.05。
从分析中排除:在尸检时检查动物,但在检查手术部位和评估粘连之前,确定是否应将动物排除在初步分析之外。如果存在可影响结果的异常发生的征象,则将动物排除在初步分析之外。此类征象通常包括腹腔内感染的存在,或过度体重减轻(>10%的体重)。在不知道组分配或粘连的存在或程度的情况下作出排除动物的任何决定。
下表6汇总了实验细节,并且下表7呈现了纤维蛋白基制剂对粘连形成的作用的评估结果汇总。
实验编号 | 程度(粘连)%<sup>1</sup> | p<sup>2</sup> | 无粘连<sup>3</sup> | 等级<sup>4</sup> | P# | 褶皱<sup>5</sup> | p# |
对照 | 67 | NA | 0 | 0/1/11 | 3/5/4 | ||
1 | 32 | 0.039 | 6.3 | 1/5/10 | 12/4/0 | 0.012 | |
2 | 33 | 0.047 | 0 | 0/5/7 | 10/2/0 | 0.012 | |
3 | 18 | 0.008* | 21.4 | 3/5/6 | 0.034 | 14/0/0 | 0.0004 |
4 | 32 | 0.07 | 8.3 | 1/7/4 | 0.013 | 10/0/2 | 0.01 |
5 | 33 | 0.07 | 7.1 | 1/6/7 | 0.078 | 8/4/2 | |
6 | 59 | 0.67 | 7.1 | 1/4/9 | 9/1/4 | 0.063 |
表7:纤维蛋白基制剂对粘连形成的作用的评估结果汇总
1具有粘连的子宫角的长度%,左角和右角的平均值
2学生t-检验相对于对照组的p值
3无粘连的子宫角%(无粘连的子宫角数/总数)
4无粘连角数/1级粘连角数/2级粘连角数
5无褶皱角数/部分褶皱角数/完全褶皱角数
*p<0.05邓奈特检验相对于对照组
#p值χ2检验,相对于对照组。仅示出<0.1的值。
在实验3中观察到改善的抗粘连活性,表明本文所述的试剂盒具有优异的抗粘连活性。
表8和表9呈现了用于针对每种组合物(纤维蛋白原组分-表8;以及表9中的纤维蛋白原和凝血酶)测试的抗粘连实验的6-8个样品的离散数据统计的汇总。
用样品3和样品4获得了最有效的粘连防止。样品3和样品4中的总蛋白质为约18mg/ml和10mg/ml,纤维蛋白原占总蛋白质的67%和55%,以及白蛋白分别为3mg/ml(占总蛋白质的16.7%)和1.5mg/ml(占总蛋白质的15%)。
比较统计分析进一步证实,在粘连程度阈值设置为高于35%的情况下,在实验3中观察到最佳抗粘连活性,显示没有样品高于阈值。
尽管本发明已结合其具体实施方案进行了描述,但显然许多替代、修改和变型对于本领域中那些技术人员而言是显而易见的。因此,本文旨在涵盖落入所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类另选形式、修改和变型。
Claims (46)
1.一种试剂盒,所述试剂盒包括:
(i)第一容器,所述第一容器包含含纤维蛋白原组分的溶液,所述含纤维蛋白原组分的溶液包含浓度范围为约5mg/ml至约30mg/ml的纤维蛋白原并且具有约15mg/ml至约40mg/ml的总蛋白质浓度范围;以及
(ii)第二容器,所述第二容器包含含凝血酶组分的溶液。
2.根据权利要求1所述的试剂盒,其中所述含纤维蛋白原组分不包含氨甲环酸或抑肽酶。
3.根据权利要求1或2所述的试剂盒,其中所述含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约20mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的试剂盒,其中所述含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约8mg/ml至约25mg/ml之间的纤维蛋白原。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的试剂盒,其中所述含纤维蛋白原组分包含浓度范围在约10mg/ml至约25mg/ml之间的纤维蛋白原和在约20mg/ml至约40mg/ml之间的总蛋白质浓度。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的试剂盒,其中所述含凝血酶组分包含浓度范围在约100IU/ml至约300IU/ml之间的凝血酶。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的试剂盒,其中所述含纤维蛋白原组分包含浓度范围低于20重量%的白蛋白。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的试剂盒,其中所述含纤维蛋白原组分和/或所述含凝血酶组分包含游离钙离子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的试剂盒,其中所述纤维蛋白原通过血浆冷沉淀而获得。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的试剂盒,其中所述纤维蛋白原来源于生物活性组分2(BAC2)。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的试剂盒,其中所述纤维蛋白原是血浆冷沉淀物衍生的抗血友病因子制剂的生物活性组分。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的试剂盒,其中所述含纤维蛋白原组分和/或所述含凝血酶组分呈液体或冷冻形式。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的试剂盒,所述试剂盒包括用于防止/减少组织粘连的说明书。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的试剂盒,所述试剂盒用于制备抗粘连混合物。
15.根据权利要求13和14所述的试剂盒,所述试剂盒用于在侵入式程序之后防止/减少组织粘连。
16.根据权利要求15所述的试剂盒,其中所述侵入式程序是外科程序或诊断程序。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的试剂盒,所述试剂盒通过将所述溶液喷涂或滴落到组织上来施用。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的试剂盒,其中所述第一容器和/或所述第二容器为施用装置。
19.根据权利要求18所述的试剂盒,其中所述施用装置为注射器。
20.一种包含纤维蛋白原、凝血酶、钙离子和白蛋白的混合物,其中所述混合物包含在约2.5mg/ml至约30mg/ml范围内的总蛋白质、在总蛋白质的约50重量%至约80重量%范围内的纤维蛋白原以及在超过0.65mg/ml至约3mg/ml范围内的白蛋白。
21.根据权利要求20所述的混合物,其中所述白蛋白在约1.20mg/ml至约3mg/ml的范围内。
22.一种包含纤维蛋白和钙离子的水凝胶材料,其中总蛋白质浓度在约2.5mg/ml至约30mg/ml的范围内,并且所述纤维蛋白以总蛋白质的50重量%至80重量%的浓度范围存在。
23.根据权利要求22所述的水凝胶材料,其中所述水凝胶材料还包含在超过0.65mg/ml至约3mg/ml范围内的白蛋白。
24.根据权利要求22或23所述的水凝胶材料,其中所述白蛋白在约1.2mg/ml至约3mg/ml的范围内。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的水凝胶材料,其中所述总蛋白质浓度范围为约7.5mg/ml至约20mg/ml。
26.根据权利要求22或25中任一项所述的水凝胶材料,其中所述纤维蛋白为交联纤维蛋白。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的水凝胶材料,所述水凝胶材料具有抗粘连特性。
28.一种包含交联纤维蛋白的水凝胶材料,所述水凝胶材料通过在允许形成所述水凝胶的条件下在组织上施用混合物而获得,所述混合物包含(i)含纤维蛋白原溶液,所述含纤维蛋白原溶液包含浓度范围为约5mg/ml至约30mg/ml的纤维蛋白原和约15mg/ml至约40mg/ml的总蛋白质浓度范围,其中所述纤维蛋白原在总蛋白质的约50重量%至约80重量%的范围内;和(ii)含凝血酶溶液。
29.根据权利要求28所述的水凝胶材料,其中所述混合物通过将所述含纤维蛋白原溶液和所述含凝血酶溶液离体合并而获得。
30.一种用于防止组织粘连的双组分组合物,所述双组分组合物包含:
组分A,所述组分A包含:含纤维蛋白原溶液,所述含纤维蛋白原溶液包含浓度范围为约5mg/ml至约30mg/ml的纤维蛋白原和约15mg/ml至约40mg/ml的总蛋白质浓度范围,其中所述纤维蛋白原在总蛋白质的约50重量%至约80重量%的范围内;以及组分B,所述组分B包含凝血酶。
31.根据权利要求30所述的双组分组合物,其中所述含纤维蛋白原溶液包含浓度范围在约10mg/ml至约25mg/ml之间的纤维蛋白原和在约20mg/ml至约40mg/ml范围内的总蛋白质浓度。
32.根据权利要求30或31所述的双组分组合物,其中所述组分B包含浓度范围在约100IU/ml至约300IU/ml之间的凝血酶。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的双组分组合物,其中组分A和/或组分B包含游离钙离子。
34.一种用于防止或减少组织粘连的方法,所述方法包括将含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分施用到受试者的所述组织的至少一部分上,其中所述含纤维蛋白原组分包含在约15mg/ml至约40mg/ml范围内的总蛋白质浓度和浓度范围为约5mg/ml至约30mg/ml的纤维蛋白原,其中所述纤维蛋白原在总蛋白质的约50重量%至约80重量%的范围内。
35.根据权利要求34所述的方法,所述方法包括同时将含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分施用到受试者的所述组织的至少一部分上。
36.根据权利要求34或35所述的方法,所述方法包括在施用到所述组织上之前,将所述含纤维蛋白原组分和含凝血酶组分离体合并。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法,其中施用包括喷涂或滴落喷涂、涂抹、刷涂或注射。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法,其中所述组织为受伤组织,并且所述方法用于防止侵入式程序期间的组织粘连。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述侵入式程序是外科程序。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述外科程序为腹部手术、心血管手术、胸部手术、头颈手术、骨盆手术、皮肤和皮下组织程序中的至少一种。
41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法,其中所述组织不是出血组织。
42.根据权利要求34至41中任一项所述的方法,其中所述受试者为人类受试者。
43.根据权利要求34至42中任一项所述的方法,其中所述含纤维蛋白原组分包含浓度范围为约15mg/ml至约40mg/ml的总蛋白质和浓度范围为约8mg/ml至约25mg/ml的纤维蛋白原。
44.根据权利要求34至43中任一项所述的方法,其中所述含凝血酶组分包含浓度范围为约100IU/ml至约300IU/ml的凝血酶。
45.根据权利要求34至44中任一项所述的方法,其中所述含纤维蛋白原组分和/或所述含凝血酶组分包含游离钙离子。
46.根据权利要求34至45中任一项所述的方法,其中所述纤维蛋白原通过血浆冷沉淀而获得,或来源于生物活性组分2(BAC2)或来源于冷沉淀物衍生的抗血友病因子制剂的生物活性组分。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114452442A (zh) * | 2022-01-30 | 2022-05-10 | 上海松力生物技术有限公司 | 一种原位诱导子宫壁组织再生的植入物 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL263679A (en) * | 2018-12-12 | 2019-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Kits, methods, and ingredients for preventing tissue adhesion |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998055140A1 (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Fibrinogen concentrate from human plasma |
US5989215A (en) * | 1995-01-16 | 1999-11-23 | Baxter International Inc. | Fibrin delivery device and method for forming fibrin on a surface |
US20030133928A1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-07-17 | Hubert Metzner | Tissue glue with improved antiadhesive properties |
CN1606447A (zh) * | 2001-10-03 | 2005-04-13 | 克里斯托弗·J·伍尔弗顿 | 保存稳定的纤维蛋白原溶液 |
EP1695724A1 (en) * | 2001-05-09 | 2006-08-30 | Baxter International Inc. | Fibrin material and method for producing and using the same |
CN101820927A (zh) * | 2007-07-02 | 2010-09-01 | 奥姆里克斯生物药品有限公司 | 具有酶许可量显像剂的试剂盒、制剂和溶液及其用途 |
US20140205636A1 (en) * | 2013-01-24 | 2014-07-24 | Ethicon, Inc. | Fibrin Sealant Compositions with Chemical Crosslinking |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2390074A (en) | 1942-02-09 | 1945-12-04 | Research Corp | Protein product and process |
DE2916711A1 (de) | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4455300A (en) | 1980-03-05 | 1984-06-19 | Cutter Laboratories, Inc. | Fibronectin compositions |
CZ280540B6 (cs) * | 1991-09-27 | 1996-02-14 | Opperbas Holding B.V. | Tkáňové lepidlo obsahující kryoprecipitát, způsob jeho výroby a použití aprotininu, proteázy z hadího jedu a batroxobinu pro jeho přípravu |
EP0534178B1 (en) | 1991-09-27 | 2001-04-18 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
US6965014B1 (en) | 1996-01-16 | 2005-11-15 | Baxter International Inc. | Fibrin material and method for producing and using the same |
EP0856317A1 (en) | 1997-01-31 | 1998-08-05 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | A stabilized mixture comprising fibrinogen |
US6121232A (en) | 1997-01-31 | 2000-09-19 | Omrix Biopharmaceuticals Sa | Stabilized mixture comprising fibrinogen |
DE10025001A1 (de) | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Aventis Behring Gmbh | Gewebekleber mit verbesserten anti-adhäsiven Eigenschaften |
WO2000072852A1 (en) | 1999-06-01 | 2000-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Prevention of post surgical adhesions using a fibrin monomer sealant |
ATE342353T1 (de) | 2001-05-21 | 2006-11-15 | Omrix Biopharm Sa | Abtrennung von plasmin(ogen) aus proteinlösungen |
US20180117210A1 (en) * | 2006-08-04 | 2018-05-03 | Stb, Ltd. | Solid dressing for treating wounded tissue and processes for mixing fibrinogen and thrombin while preserving fibrin-forming ability, compositions produced by these processes, and the use thereof |
ES2389813T3 (es) * | 2006-08-04 | 2012-11-02 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Procedimientos para la producción de apósito sólido para tratar tejido lesionado |
CA2645937C (en) * | 2008-05-22 | 2019-08-27 | Ethicon, Inc. | Thrombin and fibrinogen assay |
IL213864A0 (en) | 2011-06-30 | 2011-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Method for removing a lytic enzyme from a heterogeneous mixture |
IL242984A0 (en) * | 2015-12-08 | 2016-02-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, their preparation and how to use them |
IL263679A (en) * | 2018-12-12 | 2019-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Kits, methods, and ingredients for preventing tissue adhesion |
-
2018
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2021
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-
2023
- 2023-01-12 US US18/096,087 patent/US20230158119A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-11 JP JP2024037064A patent/JP2024056090A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5989215A (en) * | 1995-01-16 | 1999-11-23 | Baxter International Inc. | Fibrin delivery device and method for forming fibrin on a surface |
WO1998055140A1 (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Fibrinogen concentrate from human plasma |
US20030133928A1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-07-17 | Hubert Metzner | Tissue glue with improved antiadhesive properties |
EP1695724A1 (en) * | 2001-05-09 | 2006-08-30 | Baxter International Inc. | Fibrin material and method for producing and using the same |
CN1606447A (zh) * | 2001-10-03 | 2005-04-13 | 克里斯托弗·J·伍尔弗顿 | 保存稳定的纤维蛋白原溶液 |
CN101820927A (zh) * | 2007-07-02 | 2010-09-01 | 奥姆里克斯生物药品有限公司 | 具有酶许可量显像剂的试剂盒、制剂和溶液及其用途 |
US20140205636A1 (en) * | 2013-01-24 | 2014-07-24 | Ethicon, Inc. | Fibrin Sealant Compositions with Chemical Crosslinking |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BURNOUF M;邓承祺;: "纤维蛋白胶的生产及性质和治疗应用", 国际输血及血液学杂志, vol. 12, no. 02, 31 December 1989 (1989-12-31), pages 99 - 100 * |
Cited By (1)
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