CN1993400B - 能够溶胶-凝胶转变的可生物降解的多嵌段聚合物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括三嵌段共聚物的离子型多嵌段共聚物组合物，其中在所述三嵌段共聚物中聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段位于两个聚环氧乙烷嵌段之间，且所述三嵌段共聚物通过二羧酸键相连，形成重均分子量大于40,000道尔顿的多嵌段共聚物。更高的重均分子量使得由本发明多嵌段共聚物形成的水凝胶能够保持其凝胶状态超过几天。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年8月2日提交的韩国专利申请2004-0060757的优先权，该申请据此被纳入本文以供所有目的的参考，如同本文完全阐述。
发明背景
技术领域
本发明涉及可生物降解的多嵌段共聚物，该共聚物对各种药物具有改良的释放曲线和控释速率。具体地，本发明提供包括ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，其中A嵌段为聚环氧乙烷嵌段，B嵌段为聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段，其中所得的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通过能在活体中被水解的二羧基键相连。
背景技术
水凝胶具有可生物降解性，因此被广泛用作药物载体。将治疗剂包埋在交联的水凝胶骨架中，治疗剂在释放时会由骨架的空隙中通过。
早期的递药体系使用具有热塑性的凝胶。热塑性体系涉及在溶剂中形成聚合物溶液。在注射到体内前，将药物添加到聚合物溶液中。在注射后，通过暴露至体液，聚合物溶液迅速形成凝胶。但是，早期递药体系的问题在于由于存在有机溶剂，因此递药体系可能有毒并刺激身体。
近期，开发了使用水溶液的凝胶递药体系。该体系使用由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成的嵌段共聚物。当处于足够的浓度和温度时，聚环氧乙烷和聚环氧丙烷共聚物能吸收水以形成凝胶(美国专利4,188,373、 4,478,822和4,474,751)。聚合物溶液的一个例子名为泊洛沙姆，可以购买得到。泊洛沙姆是PEO-PPO-PEO的三嵌段共聚物，其中PEO是聚环氧乙烷嵌段，PPO是聚环氧丙烷嵌段(PPO)。泊洛沙姆的分子量范围为9,840至14,600道尔顿。但是，基于泊洛沙姆的凝胶是不能生物降解的。为了在生理条件下发生相变，泊洛沙姆聚合物溶液的浓度必需大于18至20％。但是，这种浓缩的溶液在液相中具有非常高的粘度，因此会在活体中诱导不良反应。虽然在注射到活体中时它能迅速转变为凝胶，但凝胶状态仅能保持几个小时，因此它作为递药体系的应用很有限。
为了解决这些问题，Sosnik等人合成了式1的化合物，其中通过泊洛沙姆407和己二异氰酸酯的反应，用氨基甲酸酯键将泊洛沙姆407嵌段连接起来(Winter Symposium&11th International Symposium on RecentAdvances in Drug Delivery Systems，2003 Controlled Release Society，#117))。
化学式1
[PEO-PPO-PEO-CO-NH-(CH2)6-NCO]p，其中p为4。
据Sosnik公开，在17％水溶液的情况下，具有化学式1的化合物的粘度比泊洛沙姆407的粘度高出若干倍，在高温下其凝胶状态能保持显著更长的时间。但是，该聚合物的问题在于它是不能生物降解的，且其分子量大于50,000道尔顿，因此难以从体内排泄。
X.Zhao等人公开了化学式2的包括泊洛沙姆407的可生物降解的聚合物组合物(30th annual meeting and exhibition of the controlled releasesociety，Glasgow，Scotland，July 19-23，2003)。在制备该聚合物时，使泊洛沙姆407与二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)反应，从而用碳酸酯键将泊洛沙姆407嵌段连接起来，如化学式2所示。
化学式2
HO-[PEO-PPO-PEO-C(＝O)-O]n-H，其中n的平均数为3。
美国专利申请20030187148公开了一种聚合物组合物，其中将聚(羟 基羧酸)嵌段引入泊洛沙姆407的两个末端，所得的五嵌段共聚物通过HDI(己二异氰酸酯)键增长链条。但是，该聚合物是不能生物降解的，因为氨基甲酸酯键不能生物降解。
美国专利6,348,558公开了一种可生物降解的聚合物，其中通过可水解的碳酸酯键连接至少两种聚环氧烷低聚物。
但是，上面公开的聚合物仅在末端具有羟基，且药物从凝胶中的释放速率只能取决于扩散速率，而扩散速率是由凝胶的粘度决定的。因此不可能控制药物的释放速率。
因此，需要可生物降解的聚合物组合物，该成分应具有低毒性和改善的释放曲线，并且能够控制各种药物的释放速率。
发明内容
本发明提供包括ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，其中A嵌段为聚环氧乙烷嵌段，B嵌段为聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段，其中所得的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通过可生物降解的二羧基键相连。
本发明还提供包括本发明多嵌段共聚物的药物组合物。
本发明还提供制备和使用本发明多嵌段共聚物的方法。
通过形成PEO-PPO(或PBO)-PEO的多嵌段单元来增加共聚物的分子量，本发明的多嵌段共聚物组合物能够改善凝胶状态在水溶液中的保持。该多嵌段共聚物能够用作各种药物的缓释递药体系。
当下面的详述与附图结合起来，通过举例一起说明本发明的特征时，本发明的额外特征和优点将从中变得明显。
附图说明
图1是实施例1的多嵌段泊洛沙姆的1H-NMR谱图。
图2是泊洛沙姆二琥珀酸酯的1H-NMR谱图(实验例1)。
图3是泊洛沙姆+(TMS-Cl/吡啶)的1H-NMR谱图(实验例1)。
图4是泊洛沙姆二琥珀酸酯+(TMS-Cl/吡啶)的1H-NMR谱图(实验例1)。
图5是多嵌段泊洛沙姆+(TMS-Cl/吡啶)的1H-NMR谱图(实验例1)。
图6显示多嵌段泊洛沙姆的溶胶-凝胶相变曲线(实施例13)。
图7显示干扰素-α从本发明水凝胶中释放的曲线(实施例14和15)。
图8显示人生长激素从本发明水凝胶中释放的曲线(实施例16)。
图9显示G-CSF从本发明水凝胶中释放的曲线(实施例17)。
图10显示聚乙二醇化的G-CSF从本发明水凝胶中释放的曲线(实施例18)。
具体实施方式
在公开和描述本发明的聚合物组合物及其使用和制备方法前，要理解本发明不限于本文公开的具体构造(configuration)、工艺步骤、和物质，因为这些构造、工艺步骤、和物质可以有些变化。还要理解本文所用的术语仅用于描述具体的实施方案，并非用于限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求书及其等价物所限制。
必须注意，当在本说明书和所附权利要求书中使用时，除非另有清楚地说明，单数形式“a”、“an”、和“the”包括复数指代物。因此，例如提及聚合物包含“a”末端基团包括指两个或更多这种基团，提及“a”疏水药物包括指两种或更多种这种药物。
在描述和要求保护本发明时，将根据下列定义使用下列术语。
用于本文时，术语“生物活性剂”或“药物”或任何其它类似的术语指适合通过本领域已知的方法和/或通过本发明教导的方法施用并能诱导所需生物学或药理学效果的任何化学或生物学物质或化合物。所述效果可以包括但不限于：(1)对生物体具有预防效果，能防止不需要的生物学效果，例如防止感染；(2)减轻由疾病引起的病症，例如减轻由疾病引起的疼痛或炎症；和/或(3)减轻、减少或从生物体中完全消除疾病。该 效果可以是局部的，例如提供局部的麻醉效果，或者可以是全身的。
用于本文时，术语“可生物降解的”或“生物降解”被定义为通过增溶水解、或通过生物学形成的本体——可以是酶或生物体的其它产物——的作用将物质转化为比较简单的中间体或最终产物。
用于本文时，术语“可生物相容的”指物质或通过增溶水解、或通过生物学形成的本体——可以是酶或生物体的其它产物——的作用形成的物质的中间体或最终产物不会对身体引起副作用。
当用于本文时，“有效量”指生物活性剂的量足够以合理的风险/利益比提供所需的局部或全身作用和性能，从而能够参与任何医学治疗。
用于本文时，“施用”和类似的术语指向被治疗的个体递送组合物，从而使组合物能够被全身循环。优选地，通过皮下、肌内、经皮、口服、经粘膜、静脉内、或腹膜内途径施用本发明的组合物。可以将用于这些用途的可注射物制成常规的形式，作为液体溶液或悬浮液，或制成适合在注射前制备成在液体中的溶液或悬浮液的固体形式，或作为乳剂。能用于施用的合适赋形剂包括例如：水、盐水、葡聚糖、甘油、乙醇等；如果需要，可以使用少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、缓冲剂等。对于口服施用，可以配制成各种形式，例如溶液、片剂、胶囊等。
现在将参考示例性的实施方案，本文会使用特定的语言来描述示例性的实施方案。然而要理解并非意欲据此限制本发明的范围。应当认为，对本文描述的本发明特征的替代和其它修改、以及相关领域且得知本发明公开内容的技术人员将想到的本文描述的本发明的其它原理的应用也处于本发明的范围内。
本发明的一个方面提供了多嵌段共聚物组合物，当放置在水性介质中时，所述多嵌段共聚物组合物在低温下形成溶液，并在高温下胶凝。更具体地，本发明提供了对各种药物具有改善的释放曲线并可控制释放速率的可生物降解的多嵌段共聚物。具体地，本发明提供了包括至少两种ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，所述共聚物通过可生物降解的 二羧基键共价连接，其中A为聚环氧乙烷嵌段，B为聚环氧丙烷嵌段、聚环氧丁烷嵌段或其组合，且其中所述的多嵌段共聚物在两个末端都具有羟基或离子基。
当达到足够的浓度和/或高于临界温度时，本发明的多嵌段共聚物能够形成水凝胶，从而表现出溶胶-凝胶相变，并且本发明的多嵌段共聚物是可生物降解的。在本发明的多嵌段共聚物中，PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通过可生物降解的二羧基键相连，且具有能提供改善的凝胶状态保持性的高分子量。此外，离子型末端能使药物从凝胶中缓释。
本发明的一个实施方案是可以用下列化学式3表示的多嵌段共聚物：
化学式3
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M
其中PEO为聚环氧乙烷嵌段，Y为PPO或PBO或PPO和PBO的组合，其中PPO为聚环氧丙烷嵌段，PBO为聚环氧丁烷嵌段，
X为H或阴离子基团，
n为1至100的整数，
R为-(CH2)m-或具有Cm’的芳基，
其中m为0至20的整数，m’为6至12的整数，并且
M为H或阳离子基团，条件是M和X不能同时为H，且当X为H时，M不能存在。
优选地，X为选自-SO3 -、-PO3 2-和-C(＝O)-R-C(＝O)-O-的阴离子，而M为选自Li、Na、K、Ag、Au、Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co、和Ni的阳离子。
更优选地，本发明的多嵌段共聚物可以由下列化学式4表示：
化学式4
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M
其中PEO为聚环氧乙烷嵌段，Y为PPO或PBO或PPO和PBO的 组合，其中PPO为聚环氧丙烷嵌段，且PBO为聚环氧丁烷嵌段，
X为-H、-SO3 -、-PO3 2-、或-C(＝O)-R-C(＝O)-O-，
n为1至100的整数，
R为-(CH2)m-或具有Cm’的芳基，
其中m为0至20的整数，m’为6至12的整数，并且
M为-H、一价或二价阳离子基团，条件是M和X不能同时为H，且当X为H时，M不能存在。
多嵌段共聚物中的聚环氧乙烷嵌段由环氧乙烷单元组成，所述环氧乙烷单元的单元数范围为约2至2000，优选约5至500，更优选约80至120。在上面的式3中，两PEO嵌段中各自的环氧乙烷单元数可以相同或不同。在聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段中，环氧丙烷或环氧丁烷的单元数范围为约2至2000，优选约20至500，更优选为约30至250。
本发明多嵌段共聚物的重均分子量范围为约40,000道尔顿至1,000,000道尔顿，优选40,000道尔顿至500,000道尔顿，更优选为80,000道尔顿至130,000道尔顿。
为了改变聚合物的性质，可以调整PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段中环氧乙烷单元与环氧丙烷单元或环氧丁烷单元的比率。例如，当需要多嵌段共聚物保持其水溶性时，多嵌段共聚物中PEO与PPO或PBO的比率范围为约0.2∶1至约40∶1，优选1∶1至7.5∶1，更优选1∶1至5∶1。其中PEO嵌段的数量占PEO-PPO(或PBO)-PEO单元的10至85wt％，优选40％至85wt％。
在本发明中，术语“多嵌段”共聚物指如下共聚物，其中聚环氧乙烷嵌段与聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段连接，而聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段又与聚环氧乙烷嵌段连接，使所得的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通过生物可降解的二羧基键相连。
在本发明中，术语“二羧基键”指通过一个分子中具有两个羧基的烷基或芳基化合物如草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸等与PEO-PPO或 PBO-PEO嵌段的末端OH基团的反应形成的酯键。可以通过选自以下组中的烷基二羧酸提供二羧基键：草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、辛二酸、和十二酸。也可以通过不饱和二羧酸如富马酸或马来酸、或通过芳基二羧酸如邻苯二甲酸和对苯二甲酸提供二羧基键。
如前所述，二羧基键可以以酯键连接到存在于PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段的两个末端的羟基上。通过在活体中的水解或酶的作用可以将酯键降解成羧酸和PEO-PPO(或PBO)-PEO单元。
本发明多嵌段共聚物的两个末端都是羟基或离子基。离子末端优选为阴离子基团，例如-SO3 -、-PO3 2-、-C(＝O)-R-C(＝O)-O-等，其中R为-(CH2)m-或具有Cm’的芳基，其中m为0至20的整数，m’为6至12的整数。可以与一价金属阳离子如Li、Na、K、Ag、或Au或二价金属阳离子如Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co或Ni形成所述阴离子基团相应的盐。
具体地，因为一种或多种两个末端都具有阴离子基团的本发明多嵌段共聚物能与金属形成络合物，所以上述多嵌段共聚物能与二价金属阳离子形成更稳定的凝胶，从而能够用作缓释药物的载体。当将本发明具有阴离子基团的多嵌段共聚物在水溶液中与阳离子型药物混和时，所述多嵌段共聚物形成离子盐。该离子盐能降低药物从多嵌段共聚物凝胶中释放的初始速率，从而改善药物的缓释。当向末端具有阴离子基团的本发明多嵌段共聚物与具有阴离子基团的药物的混合溶液中添加二价阳离子金属盐如氯化钙、氯化锌、或氯化镁时，二价金属阳离子能与药物和多嵌段共聚物形成络合物，从而允许从凝胶中缓释药物。因此，本发明的多嵌段共聚物可以作为非离子型和离子型药物的递送体系，用于控释药物。
可以用可商购的称作泊洛沙姆的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段制备本发明的多嵌段共聚物组合物。泊洛沙姆是一种嵌段共聚物，其中聚环氧乙烷(PEO)亲水嵌段和聚环氧丙烷(PPO)疏水嵌段通过醚键以三嵌段PEO-PPO-PEO的形式连接，其重均分子量为1,000道尔顿至20,000道尔 顿，且具有末端羟基。在本发明中，可以使用泊洛沙姆1 88( 
F-68)、和泊洛沙姆407( F-127)。可以用纯化或未纯化的泊洛沙姆制备本发明的多嵌段共聚物。更优选用纯化的泊洛沙姆制备本发明的大分子量多嵌段共聚物。可以通过下列方法中的一种方法纯化泊洛沙姆：如美国专利5,800,711中所公开的，将泊洛沙姆溶于二氯甲烷并在己烷中沉淀，或者通过在正丙醇/H2O溶剂中分层将其分离，该文献被纳入本文作为参考。
本发明还提供用于制备多嵌段聚合物组合物的方法，其中聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段的三嵌段共聚物被置于两个聚环氧乙烷嵌段之间，所述三嵌段共聚物通过可生物降解的二羧基键相连。
本发明提供用于制备包含末端羟基端的多嵌段聚合物的方法，该方法包括：
1)制备包含预定量PEO-Y-PEO的反应溶液，基于1当量的PEO-Y-PEO末端羟基，向反应溶液中缓慢添加0.5至1.0当量的二羧酸二卤化物，并使反应进行预定的小时数；
2)向上述反应溶液中添加另外0.1当量的PEO-Y-PEO进行反应，直至反应完成；
3)在醚或己烷溶剂中沉淀所制备的多嵌段共聚物，然后将沉淀物溶于醇中；以及
4)缓慢添加醚或己烷，从而使醇/醚或己烷的体积比为1/1至1/20，以沉淀多嵌段共聚物。
本发明提供用于制备包括末端羧基端的多嵌段聚合物的方法，该方法包括下列步骤：
1)制备包含预定量PEO-Y-PEO的反应溶液，基于1当量的PEO-Y-PEO末端羟基，向反应溶液中缓慢添加0.5至1.0当量的二羧酸二卤化物，使反应进行预定的小时数；
2)基于1当量的PEO-Y-PEO末端的羟基，向反应溶液中另外添加 大于1当量的二羧酸二卤化物进行反应，直至反应完成；
3)在醚或己烷溶剂中沉淀所制备的多嵌段共聚物，然后将沉淀物溶于醇中；以及
4)缓慢添加醚或己烷，从而使醇/醚或己烷的体积比为1/1至1/20，以沉淀多嵌段共聚物。
本发明还提供用于制备在两个末端都具有金属羧酸盐的多嵌段共聚物的方法，该方法包括下列步骤：
1)将两个末端都具有羧基的聚合物溶于能与水混合的溶剂如丙酮、乙腈、或二氧六环中；以及
2)用碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钙、氯化锌、氯化镁、氯化铁、氯化铜、硝酸银、氯化钾、或氯化锂中和多嵌段聚合物溶液，然后渗析。
或者，可以按如下方法制备两个末端都具有除羧酸钠盐外的金属羧酸盐的多嵌段共聚物，该方法包括：
用包含氯化钙、氯化锌、氯化镁、氯化铁、氯化铜、硝酸银、氯化钾、或氯化锂的水溶液处理两个末端都具有羧酸钠的聚合物。
本发明还提供用于制备在聚合物的末端具有硫酸、磷酸、或其金属盐的多嵌段共聚物的方法，该方法包括：
1)将具有末端羟基的多嵌段聚合物溶于溶剂中，使其与硫酸三氧化物吡啶络合物(C5H5NSO3)或氯氧化磷(POCl3)反应；以及
2)任选地用碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钙、氯化锌、氯化镁、氯化铁、氯化铜、硝酸银、氯化钾、或氯化锂中和反应混合物，以制备聚合物末端具有金属盐的多嵌段共聚物。
当多嵌段聚合物的末端为其它阴离子基团时，可以用常规公知的方法制备该多嵌段聚合物。
在上面的反应中，二羧酸二卤化物可以作为二羧基连接基直接反应。而且，当二羧酸本身是原材料时，可以用草酰卤化物活化二羧酸，以将它转化为然后可用的二羧酸二卤化物。可以使用或不使用溶剂进行反应。 可以使用的反应溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲苯、二氧六环等。
聚合反应速率和聚合度决定聚合物的平均分子量，通过调整反应温度和反应时间能够控制聚合反应速率和聚合度。可以根据反应溶剂的沸点改变反应温度，但反应温度的优选范围为60℃至120℃。反应时间的优选范围为约12小时至72小时。
为了增加反应速率，可以使用催化剂如辛酸锡、氯化锌等，基于1当量的二羧酸，可以以两倍的当量使用胺如吡啶、二甲基氨基吡啶、咪唑、三乙胺等。但是，为了获得高纯度的聚合物，优选不使用催化剂或胺。
可以通过公知的方法纯化聚合的聚合物，优选通过在反应物溶解而聚合的聚合物不能溶解的溶剂中沉淀来纯化它。
下面举例说明用于制备本发明多嵌段共聚物的方法。
首先，基于1当量的泊洛沙姆末端羟基，将0.5至1.0当量的二羧酸二氯稀释到反应溶剂中，在超过6小时内将其缓慢添加到包含泊洛沙姆的反应容器中。将反应进行超过12小时。可以根据所用溶剂的种类改变反应温度。当不使用溶剂进行反应时，优选在40至120℃的温度范围和24小时内进行反应。
在反应后，将溶于反应溶剂的0.1当量泊洛沙姆再次添加到反应溶液中，然后反应超过2小时，接着在醚溶剂中沉淀，以获得本发明具有末端羟基的多嵌段聚合物。为了再次沉淀聚合物并纯化它，将所得的沉淀物溶于甲醇中，然后缓慢添加二乙醚，从而使甲醇/醚的混合体积比为1/1至1/20，优选1/5至1/10。将沉淀物溶于丙酮水溶液中，然后用阴离子交换树脂处理，回收以获得具有羧基末端的聚合物，然后用截止分子量为40,000道尔顿的渗析管渗析聚合物。然后将渗析产物冻干，获得具有末端羟基端的多嵌段泊洛沙姆。
如下获得具有末端羧基端的多嵌段共聚物：在聚合反应后，基于泊 洛沙姆末端羟基的当量数，添加超过1当量的过量二羧酸二氯，然后使其反应超过2小时，接着添加醚以沉淀聚合物。将所得的沉淀物溶于甲醇中，然后缓慢添加醚，从而使甲醇/醚的混合体积比范围为1/1至1/20，优选1/5至1/10，以再次沉淀聚合物并纯化它。由此获得具有羧基末端的多嵌段泊洛沙姆。将共聚物溶于丙酮水溶液中，用碳酸钠或碳酸氢钠中和以获得共聚物，其中多嵌段泊洛沙姆的两个末端都存在羧酸钠盐。
将两个末端都存在羧酸钠盐的多嵌段共聚物与过量的氯化钙、氯化镁、氯化锌、氯化铁、氯化铜、硝酸银、氯化钾、或氯化锂等的水溶液混合，然后渗析以制备末端具有一价或二价金属盐的多嵌段共聚泊洛沙姆。
为了获得末端具有硫酸盐基团或磷酸盐基团的多嵌段共聚物，将具有两个羟基末端的多嵌段共聚泊洛沙姆溶于二甲基甲酰胺中，然后在60℃与硫酸三氧化物吡啶络合物(C5H5NSO3)或氯氧化磷(POCl3)反应10小时，接着用蒸馏水稀释所得的产物并渗析。然后，添加金属盐如碳酸氢钠的水溶液以中和上述溶液，然后冻干。
用核磁共振(NMR)能够鉴别本发明的合成的多嵌段共聚物的两个末端。在三乙胺存在下，使合成的多嵌段共聚物与氯化三甲代甲硅烷基(TMS-Cl)反应，然后用核磁共振测定其谱图。当端基为羟基时，在0.12ppm处显示对应于三甲代甲硅烷基质子的信号峰，当端基为羧基时，在0.3ppm处显示信号峰。使用这些结果能够确定合成的多嵌段共聚物的端基。
当在足够的浓度和高于临界温度下将本发明的多嵌段共聚物置于水性介质中时，所述多嵌段共聚物能够形成水凝胶。在本发明中，术语“溶胶-凝胶相变”指在临界温度以下共聚物作为可流动的液体存在，而在高于临界温度时变成凝胶，并且如果将温度降到临界点以下，共聚物会可逆地变成可流动的液体。胶凝温度取决于聚合物的类型和分子量、共聚物水溶液的浓度、盐不存在或存在、质子浓度等。临界温度的范围为5至37℃。本发明的多嵌段共聚物可以以2至40wt％的浓度溶于水中，且 其胶凝温度范围为10至50℃。
与泊洛沙姆相比，本发明的多嵌段共聚物能够以10％的相对低浓度形成凝胶，因此在活体中的毒性降低。同时，其胶凝温度高于泊洛沙姆，因此易于注射。通过与PEO-PPO(或PBO)-PEO单元多嵌段化，本发明多嵌段共聚物的分子量也增加，从而具有高分子量的多嵌段共聚物能够在活体或水溶液中长时间地保持为凝胶。因此，当本发明的多嵌段共聚物被用作药物载体时，一旦注射，它甚至一次就能连续释药超过24小时。因此，本发明能克服使用常规泊洛沙姆407作为递送体系时的问题，因为泊洛沙姆释药的持续时间较短。
因为其中二羧基键的酯键合，本发明的多嵌段共聚物具有水解性，可以降解成低分子量的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段和二羧酸，这二者是水溶性的，易于从活体中排泄，因此能够避免由于体内存在大聚合物而引起的副作用。多嵌段共聚物的降解速率取决于二羧基键的数量，因此可以调整各嵌段的尺寸和数量以控制水解速率和水解产物的尺寸。
本发明还提供包括本发明可生物降解的多嵌段共聚物的药物组合物。本发明的多嵌段聚合物可以作为载体用于递送药物。本发明多嵌段共聚物的水凝胶可以递送药物，可以植入或注射到体内并递送药物。由本发明多嵌段共聚物形成的水凝胶优选用于在体内缓释药物。
在将药物添加到包括本发明多嵌段共聚物的溶液或悬浮液中后，可以在低温下将其作为水溶液注射到活体中，在体温下，含药的多嵌段共聚物溶液形成凝胶状态的含药贮库，当多嵌段共聚物的二羧基键通过水解而降解时，药物从凝胶中缓慢地释放。本发明的多嵌段共聚物还可以与水溶液或有机溶剂中的药物混合，然后以微球、纳米粒、长条、膜等的形式作为用于注射到活体中的药物载体应用。
在使用本发明多嵌段共聚物的递药体系中，可以使用的药物可以是任何药物，例如非离子型和离子型药物。药物可以包括但不限于小分子、肽、蛋白质、多糖、核苷酸等。药物优选为离子型药物，尤其是分子中 具有大量羧基和氨离子基团的肽或蛋白质。示例性的肽或蛋白质包括：生长激素(GH)、干扰素(IFN)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、红细胞生成素(EPO)、白介素(IL)、成纤维细胞生长因子、促卵泡激素(FSH)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经生长因子(NGF)、奥曲肽、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、降钙素、肿瘤坏死因子(TNF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源生长因子(PDGF)、骨形态发生蛋白(BMP)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、血小板生成素(TPO)、组织生长因子、肿瘤坏死因子(TNF)等。肽和蛋白质可以是天然的、合成的、原生的(native)、糖基化的、用聚合物如PEG改性的、及其生物学活性片段和类似物。
因此，本发明的另一个实施方案是包括本发明多嵌段共聚物和有效量生物活性剂的药物组合物，其中生物活性剂的范围可以为0.01％至50％。如果多嵌段共聚物的水溶液显示相变，则可以将其用作药物载体，且使用的浓度优选为0.5至50％。
要用作肽或蛋白质的药物载体，必须使本发明的多嵌段共聚物处于水溶液的状态。本发明的多嵌段共聚物在室温如约25℃时不溶解，但在低温如约4℃时具有高溶解度。因此，优选在低温下溶解多嵌段共聚物。可以溶解的多嵌段共聚物的量受其分子量的限制。分子量为100,000的多嵌段共聚物最多可以在水中溶解30％，优选4至20％。因此，当在低温下将肽、蛋白质或水溶性药物与多嵌段共聚物的水溶液混合并通过皮下或口服施用时，水溶液在体温下变成水凝胶，从而缓慢释放所述肽、蛋白质或水溶性药物。
通过一般公知的方法，可以将本发明的多嵌段共聚物制成微球或纳米粒的形式。例如，当本发明聚合物占0.1％至2％时，可以将聚合物溶于二氯甲烷，并在37℃的水、生理盐水、PBS溶液或水溶液中沉淀。或者，可以通过挤出、压制、或粘性模塑(adherence molding)用冻干的聚合物制备本发明多嵌段共聚物的长条或棒。此外，通过在预定的温度(60 ℃至120℃)下加热，可以制备本发明多嵌段共聚物的膜。
可以以0.1至50％的量向本发明的多嵌段共聚物中添加PEG、透明质酸、葡聚糖、甘油、胶原、壳聚糖、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素等，通过将它们制成溶胶-凝胶混合贮库型的药物载体、微球、纳米球、长条、棒、或膜的形式，将其用于缓释药物。当制成混合的药物载体形式时，本发明聚合物的胶凝温度或凝胶强度可被改变。
上述药物的递送方法和施用量可以根据所述药物的生理学活性、其在活体内的作用部位、理化性质等而变化。可以控制本发明聚合物的理化性质和药物的亲水性/疏水性。
下面的实施例将使本领域技术人员更清楚地理解如何实施本发明。要理解虽然结合优选的具体实施方案描述了本发明，但下面的实施例仅用于说明，并非用于限制本发明的范围。本发明的其它方面对本发明相关领域的技术人员将是明显的。
实施例
实施例1.用琥珀酰二氯键合成多嵌段聚合物
用磁力棒将10g 
F127(BASF；泊洛沙姆407)添加到100ml烧瓶中，在油热双层加热器中将烧瓶加热至120℃，同时将压力减至低于1托持续2小时，以除去聚合物中包含的所有水分。免除减压，在流动的氮气中将反应温度设置为100℃，并向烧瓶中添加100ml乙腈。为反应烧瓶安装迪安-斯达克分水器(dean stark)和冷却器，使20ml经蒸馏的乙腈通过迪安-斯达克分水器，从而除去反应物中包含的所有水分。然后向迪安-斯达克分水器的贮库中添加96μl(按聚合物计相当于1当量)琥珀酰二氯，反应24小时。为了在反应24小时后用羧基取代合成的多嵌段泊洛沙姆-407的端基，再次向迪安-斯达克分水器的贮库中添加96μl 琥珀酰氯并另外反应24小时。在1L二乙醚中沉淀合成的多嵌段泊洛沙姆，然后过滤得到产物(8.2g)。
将由此获得的产物溶于16ml甲醇中，通过在二乙醚中沉淀并过滤来纯化两次。然后真空干燥以获得分子量分布狭窄的多嵌段泊洛沙姆(5.7g)。
通过GPC确定所述多嵌段泊洛沙姆的重均分子量为90,700道尔顿，用1H-NMR(图1)证实其合成。
实验例1.对多嵌段聚合物末端的分析
为了证实根据实施例1合成的多嵌段泊洛沙姆的端基转化为了羧基，在合成的多嵌段泊洛沙姆的端基与氯化三甲代甲硅烷基(TMS-Cl)反应后，测定1H-NMR。
(1)合成泊洛沙姆-407二琥珀酸酯
用磁力棒将10g 
F127(BASF；泊洛沙姆407)添加到100ml单口圆底烧瓶中，在油热双层加热器中将烧瓶加热至120℃，同时将压力减至低于1托，持续2小时，以除去聚合物中包含的水分。免除减压，在流动的氮气中将反应温度设置为50℃，然后向烧瓶中添加100ml乙腈。向反应容器中添加5ml琥珀酰二氯，反应24小时。通过在过量的己烷中沉淀并过滤将产物纯化两次。然后真空干燥。
测定1H-NMR证实存在泊洛沙姆二琥珀酸酯(图2)。
(2)分析多嵌段聚合物的端基
使20mg泊洛沙姆-407和上面实施例(1)中合成的20mg泊洛沙姆-407二琥珀酸酯与TMS-Cl(10μl)反应，进行1H-NMR分析。在分析时添加10μl吡啶作为催化剂。
因为泊洛沙姆-407的所有端基都是羟基，所以TMS-Cl三甲基峰(0.12ppm)的存在证明完成了所有-OH基团的反应(图3)。因为泊洛沙姆-407二琥珀酸酯的所有端基都是羧基，所以TMS-Cl三甲基峰(0.29ppm) 的存在证明完成了所有-COOH基团的反应(图4)。
基于所述数据，使用1H-NMR，通过相同的方法分析了根据实施例1合成的多嵌段泊洛沙姆(图5)。根据1H-NMR谱图可见，仅显示出来自TMCS与-COOH反应的峰，但未显示来自TMCS与-OH反应的峰。从上面的结果可知，根据实施例1合成的多嵌段泊洛沙姆-407的所有端基都被羧基取代了。
实施例2.用草酰二氯键合成多嵌段聚合物
通过与实施例1相同的方法合成通过草酰基连接的多嵌段泊洛沙姆，除了用草酰二氯作为二羧酸连接基。
所得多嵌段共聚物的分子量为91,300道尔顿。
实施例3.用己二酰二氯键合成多嵌段聚合物
通过与实施例1相同的方法合成通过己二酰基连接的多嵌段泊洛沙姆，除了用己二酰二氯作为二羧酸连接基。
所得多嵌段共聚物的分子量为96,300道尔顿。
实施例4.用辛二酰二氯键合成多嵌段聚合物
通过与实施例1相同的方法合成用辛二酰基连接的多嵌段泊洛沙姆，除了用辛二酰二氯作为二羧酸连接基。所得多嵌段共聚物的分子量为97,800道尔顿。
实施例5.用癸二酰二氯键合成多嵌段聚合物
通过与实施例1相同的方法合成用癸二酰基连接的多嵌段泊洛沙姆，除了用癸二酰二氯作为二羧酸连接基。所得多嵌段共聚物的分子量为124,000道尔顿。
实施例6.用十二烷酰二氯键合成多嵌段聚合物
通过与实施例1相同的方法合成用十二烷酰基连接的多嵌段泊洛沙姆，除了用十二烷酰二氯作为二羧酸连接基。所得多嵌段共聚物的分子量为104,000道尔顿。
实施例7.用对苯二酰二氯键合成多嵌段聚合物
通过与实施例1相同的方法合成用对苯二酰基连接的多嵌段泊洛沙姆，除了用对苯二酰二氯作为二羧酸连接基。所得多嵌段共聚物的分子量为87,000道尔顿。
实施例8.用富马酸键合成多嵌段聚合物
在50℃，使10g富马酸和22g草酰氯(为富马酸当量的二倍)在50ml乙腈中反应6小时。在反应后，通过在真空下与富马酰二氯化物反应除去过量的草酰氯。通过与实施例1相同的方法，用上面合成的富马酰氯化物作为连接基，合成通过富马酸基团连接的多嵌段泊洛沙姆。所得多嵌段共聚物的分子量为85,400道尔顿。
实施例9.用马来酸键合成多嵌段聚合物
通过与实施例8相同的方法制备聚合物，除了使用马来酸。所得多嵌段共聚物的分子量为82,700道尔顿。
实施例10.用苹果酸键合成多嵌段聚合物
通过与实施例8相同的方法制备聚合物，除了使用苹果酸。所得多嵌段共聚物的分子量为84,000道尔顿。
实施例11.合成末端具有羧酸钠基团的多嵌段聚合物
将在实施例1中合成的两个末端都具有羧基的10g多嵌段泊洛沙姆 溶于50ml乙腈溶液中。向获得的溶液中缓慢添加浓度为1g/ml的碳酸氢钠水溶液以中和所得的溶液，直到其pH达到pH8。用旋转蒸发仪从所得的溶液中除去溶剂。然后，将剩余的聚合物溶于50ml二氯甲烷溶液中。
使未反应的碳酸氢钠沉淀，通过过滤除去沉淀物。用500ml二乙醚沉淀包含聚合物的经过滤的二氯甲烷溶液，过滤以获得末端具有羧酸盐的多嵌段聚合物。
实施例12.合成末端具有SO3Na基团的多嵌段聚合物
将在实施例1中作为中间体获得的具有末端羟基端的10g多嵌段聚合物放入单口烧瓶中，在120℃下真空干燥2小时以除去水分。将反应温度降至60℃，然后将所得的产物溶于50ml乙腈溶液中。将0.16g硫酸三氧化物吡啶络合物溶于所得的溶液中。通过用磁力搅拌器搅拌使所得的溶液反应10小时。用旋转蒸发仪从所得的聚合物溶液中除去溶剂，然后将聚合物溶于50ml二氯甲烷溶液中。
使未反应的硫酸三氧化物吡啶络合物沉淀，通过过滤除去沉淀物。用500ml二乙醚沉淀经过滤的二氯甲烷溶液，过滤以获得末端具有SO3Na基团的多嵌段聚合物。
实施例13.测定多嵌段聚合物的相变温度
为了制备3ml 10w/w％、15w/w％和20w/w％多嵌段共聚物的水溶液，将176mg、353mg和529mg实施例1的聚合物添加到3ml蒸馏水中，在4℃搅拌2小时，以完全溶解共聚物。用Brookfield粘度计(型号：RVDVII+)测定多嵌段聚合物水溶液的粘度，从而确定相变温度(图6)。15％的泊洛沙姆407水溶液在高于体温37℃时不胶凝，25％的泊洛沙姆407水溶液在17℃时胶凝。相反，10％的多嵌段聚合物(分子量为约100,000道尔顿)水溶液在25.9℃时胶凝，而15％的水溶液在20.5℃时胶凝。
与泊洛沙姆407溶液相比，本发明的聚合物能在相对较低的浓度下 胶凝。与泊洛沙姆407溶液相比，多嵌段聚合物的这种相对更高的胶凝温度使得易于用注射器将其注射到体内。
实施例14.干扰素-α从15w/w％多嵌段共聚物溶液的凝胶中的体内释放
将0.106ml 1mg/ml醋酸锌溶液添加到1.2ml的1 5MIU/ml干扰素-α溶液中，将溶液的pH保持为5.0至8.0，以形成干扰素-α-锌络合物。将实施例1的212mg(15w/w％)多嵌段共聚物(分子量为90,700道尔顿)添加到干扰素-锌络合物溶液中，在4℃放置超过3小时，以制备干扰素-多嵌段共聚物溶液。
当将溶液放置在室温时，其在21℃固化，变成不可注射的形式。
在4℃将上面制备的干扰素-多嵌段聚合物溶液放入注射器中，每支注射器包含0.4ml(30MIU/鼠)，将其皮下施用至大鼠(7周龄SD大鼠，200g～220g)。为了将大鼠的皮肤温度降至25℃，在施用部位上放置冰袋，与冰袋接触约5～8秒。
在施用后，在30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、1天、2天、3天、4天、5天、和6天后，从尾静脉收集400μl全血，分离血浆。然后用ELISA试剂盒分析血液中干扰素-α的浓度。结果是在施用后，15w/w％多嵌段共聚物的凝胶能缓慢释放干扰素-α超过5天(图7)。
实施例15.干扰素-α从20w/w％多嵌段共聚物溶液的凝胶中的体内释放
将0.106ml 1mg/ml醋酸锌溶液添加到1.2ml 15MIU/ml干扰素溶液中，将pH保持为5.0至8.0，以形成干扰素-锌络合物。将实施例1的300mg多嵌段共聚物(分子量为90,700道尔顿)添加到干扰素-锌络合物溶液中，在4℃放置超过4小时，以制备干扰素-多嵌段聚合物溶液。溶液在18℃固化，变成不可注射的形式。通过与实施例13相同的方法，将溶液施用至大鼠。结果证实干扰素也能释放超过5天(图7)。
实施例16.人生长激素从15w/w％多嵌段共聚物溶液的凝胶中的体内释放
将2.07mg人生长激素冻干粉溶于1.66ml注射用水中，以制备1.25mg/ml的人生长激素溶液。将实施例1的293mg多嵌段共聚物(分子量为90,700道尔顿)在4℃放置3小时，以制备包括人生长激素的15w/w％共聚物溶液。在4℃将溶液抽入注射器中，每支0.4ml(6IU/kg)，通过与实施例13相同的方法皮下施用至大鼠(7周龄，200g～220g)。结果证实人生长激素可以释放超过6天(图8)。
实施例17.G-CSF从15w/w％多嵌段共聚物溶液的凝胶中的体内释放
用生理盐水或注射用水稀释100μg/ml浓度的G-CSF溶液。将实施例1的176mg多嵌段共聚物(分子量为90,700道尔顿)在4℃放置3小时，以制备包括G-CSF的15w/w％共聚物溶液。在4℃将溶液抽入注射器中，每支注射器0.4ml，通过与实施例13相同的方法施用至大鼠。结果证实G-CSF可以释放约6天(图9)。
实施例18.聚乙二醇化的G-CSF从15w/w％多嵌段共聚物溶液的凝胶中的体内释放
将9mg/ml的PEG-G-CSF稀释成125μg/ml。在4℃将该溶液与实施例1的317mg多嵌段共聚物(分子量为90,700道尔顿)混合3小时，以制备聚乙二醇化的G-CSF聚合物溶液，其根据温度显示出凝胶转变。在4℃将溶液抽入注射器中，每支注射器0.4ml，通过与实施例13相同的方法施用至大鼠。结果证实G-CSF可以释放约8天(图10)。
要理解上面描述的实施方案仅仅用于举例说明本发明原理的应用。在不背离本发明精神和范围的情况下，可以衍生许多修改和替代实施方案，所附的权利要求书将覆盖这些修改和排列。因此，虽然在附图中展 示了本发明，并且在上面结合现在认为最实际和优选的本发明实施方案，并详细具体地充分描述了本发明，但对本领域技术人员明显的是，在不背离权利要求书所述的本发明原理和概念的情况下，可以进行许多修改。
Claims (29)
1.一种包括至少两种ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物通过可生物降解的二羧基键共价连接，其中A为聚环氧乙烷嵌段，B为聚环氧丙烷嵌段、聚环氧丁烷嵌段或其组合，并且其中所述多嵌段共聚物在两个末端都具有离子基。
2.如权利要求1所述的多嵌段共聚物，所述环氧乙烷和环氧丙烷或环氧丁烷的单元数范围分别为2至2000。
3.如权利要求1所述的多嵌段共聚物，其中A嵌段与B嵌段的单元比范围为0.2∶1至40∶1。
4.如权利要求1所述的多嵌段共聚物，其中所述离子基选自以下组中：-SO3 -、-PO3 2-、和-C(＝O)-R-C(＝O)-O-的一价或二价金属盐，其中R为-(CH2)m-或具有Cm’的芳基，其中m为0至20的整数，m’为6至12的整数。
5.如权利要求1所述的多嵌段共聚物，其重均分子量范围为40,000至1,000,000道尔顿。
6.如权利要求1所述的多嵌段共聚物，其中所述可生物降解的二羧基键源自选自以下组中的羧酸：草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、辛二酸、富马酸、马来酸、邻苯二甲酸和对苯二甲酸。
7.一种由下式表示的多嵌段共聚物：
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M其中PEO为聚环氧乙烷嵌段，
Y为PPO或PBO或PPO和PBO的组合，其中PPO为聚环氧丙烷嵌段，PBO为聚环氧丁烷嵌段，
X为阴离子基团，
n为1至100的整数，
R为-(CH2)m-或具有Cm’的芳基，其中m为0至20的整数，m’为6至12的整数，并且M为H或阳离子基团。
8.如权利要求7所述的多嵌段共聚物，其中X为选自-SO3 -、-PO3 2-和-C(＝O)-R-C(＝O)-O-的阴离子基团，其中R为-(CH2)m-或具有Cm’的芳基，其中m为0至20的整数，m’为6至12的整数。
9.如权利要求7所述的多嵌段共聚物，其中M为选自Li、Na、K、Ag、Au、Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co、和Ni的阳离子。
10.如权利要求7所述的多嵌段共聚物，其重均分子量范围为40,000至1,000,000道尔顿。
11.如权利要求7所述的多嵌段共聚物，其中PEO与Y的单元比范围为0.2∶1至40∶1。
12.如权利要求7所述的多嵌段共聚物，其中Y的重均分子量范围为1,000至20,000道尔顿。
13.如权利要求7所述的多嵌段共聚物，其中所述PEO-Y-PEO嵌段为泊洛沙姆。
14.如权利要求7所述的多嵌段共聚物，其中-C(＝O)-R-C(＝O)-O-为可生物降解的二羧基键，所述二羧基键源自选自以下组中的羧酸：草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、辛二酸、富马酸、马来酸、邻苯二甲酸和对苯二酸。
15.一种组合物，其包括权利要求1至14中任一项所述的多嵌段共聚物。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述多嵌段共聚物组合物为选自凝胶、微球、纳米粒、长条、棒和膜的形式。
17.一种药物组合物，其包括权利要求15所述的组合物和有效量的生物活性剂。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述生物活性剂的范围为0.01％至50％。
19.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述生物活性剂为蛋白质或肽。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述蛋白质或肽为其天然形式或被聚合物改性过。
21.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述蛋白质选自以下组中：生长激素(GH)、干扰素(IFN)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、红细胞生成素(EPO)、白介素(IL)、成纤维细胞生长因子、促卵泡激素(FSH)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经生长因子(NGF)、奥曲肽、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、降钙素、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源生长因子(PDGF)、骨形态发生蛋白(BMP)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、血小板生成素(TPO)、以及肿瘤坏死因子(TNF)。
22.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物为凝胶、微球、纳米粒、长条、棒和膜的形式。
23.如权利要求17所述的药物组合物，其中如权利要求15所述的组合物为多嵌段共聚物浓度为0.5至50％的水溶液。
24.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物还包括选自以下组中的至少一种成员：PEG、透明质酸、葡聚糖、甘油、明胶、壳聚糖、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素。
25.一种用于制备具有末端羧基端的如权利要求7所述的多嵌段共聚物的方法，该方法包括：
1)制备包含预定量PEO-Y-PEO的反应溶液，基于1当量的PEO-Y-PEO末端羟基，向反应溶液中缓慢添加0.5至1.0当量的二羧酸二卤化物，使反应进行预定的小时数；
2)基于1当量PEO-Y-PEO末端的羟基，向反应溶液中另外添加超过1当量的二羧酸二卤化物进行反应，直至反应完成；
3)在醚或己烷溶剂中沉淀所制备的多嵌段共聚物，然后将沉淀物溶于醇中；以及
4)缓慢添加醚或己烷，从而使醇/醚或己烷的体积比为1/1至1/20，以沉淀多嵌段共聚物。
26.如权利要求25所述的方法，其中PEO-Y-PEO为泊洛沙姆。
27.如权利要求25所述的方法，其中将PEO-Y-PEO溶于二氯甲烷，然后在己烷中沉淀，或者在正丙醇/H2O溶剂中分层将其分离，由此纯化PEO-Y-PEO。
28.一种用于制备权利要求7所述的多嵌段共聚物的方法，所述多嵌段共聚物在两个末端都具有金属羧酸盐，该方法包括：
1)将从权利要求25制备的多嵌段共聚物溶于能与水混合的溶剂中；以及
2)用碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钙、氯化锌、氯化镁、氯化铁、氯化铜、硝酸银、氯化钾、或氯化锂中和所述多嵌段共聚物溶液。
29.一种用于制备在其聚合物末端具有硫酸、磷酸、或硫酸和磷酸的金属盐的权利要求7所述的多嵌段共聚物的方法，该方法包括：
1)将所述多嵌段共聚物溶于溶剂中，使所述溶液与三氧化硫吡啶络合物C5H5NSO3、或氯氧化磷POCl3反应；以及
2)任选地用碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钙、氯化锌、氯化镁、氯化铁、氯化铜、硝酸银、氯化钾、或氯化锂中和反应混合物，以制备在其聚合物末端具有金属盐的多嵌段共聚物，
其中步骤1)的多嵌段共聚物制备如下：
制备包含预定量PEO-Y-PEO的反应溶液，基于1当量的PEO-Y-PEO末端羟基，向反应溶液中缓慢添加0.5至1.0当量的二羧酸二卤化物，使反应进行预定的小时数；
向上述反应溶液中添加另外0.1当量的PEO-Y-PEO进行反应，直至反应完成；
在醚或己烷溶剂中沉淀所制备的多嵌段共聚物，然后将沉淀物溶于醇中；以及
缓慢添加醚或己烷，从而使醇/醚或己烷的体积比为1/1至1/20，以沉淀所述多嵌段共聚物。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SAMYANG BIOPHARMACEUTICALS CORPORATION Free format text: FORMER OWNER: SAM YANG CO., LTD. Effective date: 20120406 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120406 Address after: Seoul, South Korea Patentee after: SAMYANG BIOPHARMACEUTICALS Corp. Address before: Seoul, South Kerean Patentee before: SAMYANG Corp. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110928 Termination date: 20210801 |