CN1675281A - 可生物降解的相分离链段多嵌段共聚物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可生物降解的热塑性塑料相分离链段多嵌段共聚物。本发明的共聚物用于许多的生物医学以及药物应用中。根据本发明提供一种可生物降解的相分离共聚物，包括Tg低于37℃柔性预聚物(A)链段；和相转变温度Tm为40－100℃硬质预聚物(B)的链段。

Description

可生物降解的相分离链段多嵌段共聚物
本发明涉及可生物降解的、热塑性塑料、相分离链段多嵌段共聚物。本发明的共聚物用于许多的生物医学以及药物应用中。
通常，热塑性塑料相分离共聚物由低玻璃化转变温度(Tg)、挠性的“柔性”、无定形的链段和不相容的或者仅部分相容的高Tm(半)结晶“硬”链段组成。
例如在US-A-6,255,408、US-A-5,554,170、US-A-5,066,772、US-A-5,236,444、US-A-5,133,739和US-A-4,429,080中有相分离链段/嵌段共聚物的例子。这些已知的材料是可生物再吸收的共聚酯，其中该刚性嵌段主要由结晶聚乙交酯和/或聚丙交酯构成。富乙交酯的聚酯尤其适于快速的可再吸收生物医学制品比如单或者多细丝缝合；富丙交酯聚酯用于更缓慢的再吸收医学应用，比如神经导子、神经移植和许多其他产品中。然而，该高熔点的富聚乙交酯或者聚-L-丙交酯的嵌段需要非常高的聚合和加工温度(约200c)，这导致不希望有的降解行为和/或酯交换反应。而且，该富乙交酯聚酯不适合用于需要缓慢再吸收的应用中。
作为富聚乙交酯聚酯、富聚-L-丙交酯共聚多酯的替代物已经提出，由于具有结晶链段该材料具有更高的再吸收时间和良好的机械性能。然而，使用L-丙交酯与ε-己内酯(50/50)半结晶无规共聚物用于桥接周围神经缺陷，及高度结晶聚-L-丙交酯作为骨板在过去已经引起一些严重的问题。在移植2～3年之后分别观察到，由于生物材料碎片长期存在引起的轻微的到严重的异体反应。(Den Dunnen et al.(Microsurgery 14(1993)508-515)；Rozema et.al.In：P.J.Doherty，R.L.Williams，D.F.Williams，eds.″Biomaterial-Tissue interfaces.Advances inbiomaterials″10 Amsterdam，Elsevier Science Publishers B.V.(1992)349-355)。本发明的目的是提供一种新的可生物降解的热塑性相分离链段多嵌段共聚物，该嵌段共聚物没有上述提到的缺点，因此提供了用于新的医学应用的可能性。
本发明的共聚物由至少两种不同的每一个具有不同物理特性的链段组成，所述的物理特性包括降解特性，特征在于良好的机械性能特别是良好的抗拉强度、伸长率和弹性。由于它们相分离的形态学，本发明的材料也应该适于构造给药母料和药物淋洗涂层，这用于封装某一治疗剂和在希望时间和/或位置释放该试剂。
已经发现这些性质可以通过可生物降解的相分离共聚物得到，所述的共聚物包括Tg不超过37℃的柔性可生物降解的预聚物(A)链段；和相变温度为40-100℃硬质可生物降解的预聚物(B)链段，在该共聚物中链段通过多官能的增链剂连接。
术语“相分离”，如本发明使用，指由两个或更多不同的预聚物构成的体系特别是共聚物，其中在40℃或者以下的温度(当保持在体况时)至少两种彼此不相容。因此，当结合时预聚物没有形成均匀混合物，当结合时既没有作为预聚物的物理状态混合物，预聚物也没有以单一化学物种例如“化学混合物”即如同共聚物进行结合。
术语“预聚物”指构成本发明共聚物的化学单元或者结构单元。每一个预聚物可以通过聚合适当的单体得到，因此所述的单体是每一个预聚物的结构单元。该预聚物，因此，本发明的共聚物希望的性质可以通过选择适当组成和分子量(特别是Mn)的预聚物控制，因此得到需要的Tm或者Tg。
该聚合物(或者由其制造的器件)的形态取决于环境条件：在惰性(干燥的)条件进行DSC测量，该结果用于确定干燥材料的热性质。然而，在生理条件(即在身体内)和环境条件(室温)下形态和性质可以不同。应理解转变温度，Tg和Tm，如本发明使用，指当材料在活体内施加时的对应值；即当材料与环境也就是说在体温用水蒸气饱和的环境处于均衡状态。这可以通过使材料与水饱和的环境平衡(通常需要几分钟～一个小时)之后测量DSC在活体外进行模拟。当在干燥状态时，本发明使用的材料性可具有这样的Tg值，即稍微高于哺乳动物体况，就是说，当干燥的材料进行DSC测量时，第一拐点出现在较高的温度例如在42或者50℃或更高。然而一经在活体内应用，该干燥材料的Tg和/或Tm就下降，这是由于吸水性作用引起的，根据本发明最后的Tg应该约为体温或者更低。最后的Tm应该出现于40-100℃温度之间。
例如，在该柔性链段包含PEG的聚合物可以在干燥的条件在环境温度为结晶，而在湿的条件下为无定形，得到由无定形的软化PEG和该聚酯/碳酸酯形成的柔性链段的混合Tg或者两种分离的Tg。本发明共聚物的相分离性质反映在玻璃转变温度(Tg)或者熔融温度(Tm)的曲线上。然而通常单一预聚物的特征在于单一相变(Tg或者Tm)，相分离共聚物特征在于至少二相转变，每个与(然而并非必要相同于)包含于共聚物的预聚物相应的Tg或者Tm值有关。将形成(理想的)混合物或者掺合物的预聚物导致具有单一Tg或者Tm的共聚物。玻璃转变温度，Tg，利用测量特定的热突跃确定，如例如通过差示扫描量热法(DSC)进行测定。该熔融温度，Tm，是熔融峰的峰最大值，如用示意图图解在图1中，显示出共聚物的热流吸热曲线特征在于Tg和Tm。如同本发明所限定，某一预聚物的Tg和Tm值反映了在共聚物上的测定值。例如，该柔性链段的Tg是该共聚物上测定的Tg。在完全不混溶性预聚物情况下，共聚物的Tg仅仅由无定形的“柔性”预聚物控制。然而，在大多数场合下，该共聚物硬和柔性链段的组成并不严格地与从其制备共聚物的预聚物的组成相同。形成预聚物的原始硬质链段的一部分与柔性预聚物混合，因此成为柔性相的一部分。那么该柔性链段的Tg值不同于使用的预聚物的Tg值。溶混性的程度(因此，与相应预聚物的Tg和/或Tm偏差的程度)取决于共聚物中预聚物组成、比例和链段长度。在半结晶预聚物用于构成硬质链段的情况下，该链段的无定形部分也可是与另一个无定形的链段不溶混，因此得到两种不同的玻璃化转变温度，两者或多或少类似于它们各自的预聚物的玻璃化转变温度。在柔性链段是半结晶(例如当聚乙二醇，PEG，是该预聚物部分时)的情况下，该聚合物可由两种结晶相组成：一种作为柔性链段部分，一种为硬质链段。表征本发明相分离共聚物的低的和高温相转变主要由形成可生物降解的预聚物的各自柔性和硬质链段的贡献所确定。一方面，最后共聚物的Tg和Tm可以由预聚物的对应值完全决定。另一方面，由于部分相混合，在实践中经常观察到与这些“理想的”值的偏差。
共聚物链段的Tg通常在相混合共聚物的值和独立预聚物的值之间。
本发明的多嵌段共聚物比现有技术熟知的嵌段共聚物，例如引言中提到的例子中的结构为ABA的嵌段共聚物，具有优点。尽管聚合物性质可以通过使用具有不同共聚物嵌段的嵌段共聚物代替均或者无规共聚物得以极大地改进，但它们仍有一些缺点。
为得到最低分子量的共聚物，链序A和B必须具有某一长度。该嵌段独立地行为如具有相似组成的独立的均聚物。ABA型共聚物的性质仅可通过改变A和B嵌段的组成进行调整。另外的缺点是所述的嵌段共聚物必须在相对高的温度(＞100℃)惰性条件下制备，以将所有的单体全部转化得到足够的分子量。第一个缺点可通过使用多嵌段共聚物得以解决，其中该嵌段或者链段更短，通过化学反应连接在一起。性质比如降解性能可以更好的方式通过选择适当段长度、比例和组成的组合进行调整。
而且，通过制备ABA嵌段共聚物(和其衍生物)的方法，总有一定的酯交换可能性，导致在一定程度上的相混合。
本发明的多嵌段共聚物没有该缺点，因为它们可以通过连接在相当低温(＜100℃)具有上述确定单体的预聚物进行制备，因此避免酯交换作用及其他的副反应，所述的副反应可产生不希望的降解及其他的副产物。该意味着共聚物的单体序列长度可通过选择构成组分，但不全然通过通常用于合成无规共聚物的反应时间和温度进行确定。通过使用多官能的增链剂连接预聚物制备本发明的多嵌段共聚物的一种优点是，预聚合物链段可以通过选择所有可能的预聚物比例和段长度随机地分布于共聚物中，因此可提供调整性质更大的可能性。
另一方面已知的两种类型的可生物降解预聚物的多嵌段共聚物只得通过交替预聚物链序制备，导致可能变量范围受到限制。(M.Penco，F.Bignotti，L.Sartore，S.D′Antone and A.D′Amore，J.Appl.Pol.Sci.Vol.78，1721-1728(2000)。
本发明共聚物的另一个优点是它们基于多官能的(脂肪族的)增链剂。通过选择增链剂的类型和量，可实现聚合物性质(例如，该增链剂可作为软化剂或者可实现相分离度)。与现有技术的聚合物相比，因此增加了得到具有希望性质聚合物的总自由度。
本发明可生物降解的相分离聚酯或者聚酯碳酸酯是有希望的一组生物材料，可被用于许多的生物医学应用，因为它们显示出良好的机械、弹性和加工性能。而且，它们可被用于药物应用，例如给药。
含一种可水解的聚酯链段和一种亲水性水解稳定的链段的可生物降解的多嵌段共聚物已经研究其用于装填和释放药物的能力，例如聚(己内酯)-聚乙二醇(PEG)多嵌段共聚物描述于Lee等的J.control.release.73(2001)315-27中。本发明多嵌段共聚物不同于这些已知的共聚物，在于存在至少两种可生物降解的链段而非仅一种，因此提供改变降解和药物释放性能更大的可能性。
多嵌段共聚物的机械和降解性可以容易地通过改变形成预聚物柔性和硬质链段单体的类型、它们的链长和通过选择增链剂的类型和量进行调整。而且，热性质足够的低以处理熔融的聚合物，并足够高用作生物医学器件。共聚物的单体比例和分布可以容易地通过改变聚合条件进行控制。
为得到弹性的、坚韧的非粘合剂，结晶硬质链段通常是希望的。低Tg的柔性链段通常对于得到高弹性是所必要的。本发明共聚物相分离的特性对于需要良好机械性能的应用场合(比如多孔支架)是非常重要的，因为它可使硬质链段提供机械强度，而柔性链段可提供希望的弹性。对于给药目的，机械性能是不太重要的，但是二相的物理性质差别是重要的。如前提到的，生物医学相分离链段共聚酯的先决条件是聚酯硬质链段的熔点(即，相变温度)大于40℃：也必须在体温和环境下存在相分离形态以在移植之后保持器件初始的机械性能和结构。具有这样良好相分离性能的一类重要的链段共聚酯是基于结晶聚-ε-己内酯硬质链段的那些。例如，一种不同的制备半结晶丙交酯-ε-己内酯共聚物方法，所述的共聚物不是来源于如上述提到的L-丙交酯-ε-己内酯共聚物的长L-丙交酯链序，该方法是利用具有可导致共聚物己内酯部分结晶的单体配比的dl-丙交酯与ε-己内酯的相分离共聚物。因为聚-ε-己内酯的降解速率很低，特别是在结晶相中，它也是降低共聚物降解速度的一个好方法。用这种方法，富ε-己内酯共聚物的生物相容的生物医学制品可以应用于当不需要使用较多的L-丙交酯含量而希望缓慢再吸收的场合。结晶相的低熔点温度(50-60℃)使该共聚物很容易加工。
结晶相的熔点类似于或者仅仅一点儿低于ε-己内酯的高分子量均聚物的熔点(60-65℃)。为得到模量不太高的热塑性弹性体，硬相的含量可以相当地低(或者分散或者在含有橡胶相的共连续体系中)。
通常，希望的相分离形态(由一种熔点和至少一种低的Tg值所反映)可以通过改变组成得到，例如通过选择A和B预聚物的数均分子量，Mn。它也可通过改变A/B比例影响该相分离形态。
尽管具有一定可结晶ε-己内酯含量的丙交酯与ε-己内酯的无规共聚物在过去已经被制备出来，但相分离几乎不象在本发明的相分离链段/嵌段共聚物中那样好。这可通过无规共聚物的结晶ε-己内酯链段低得多的熔融温度、较低的熔融焓(ΔH)和较低的Tg值证明(在柔性相中存在更多的ε-己内酯)(见e.g.Hiljainen-Vainio et al.，Lemmouchi et al.，US-A-4,643,734)。
一般的聚合物结构
本发明的链段多嵌段共聚物由在体况下优选为完全无定形的可水解的柔性链段组成，而且至少一个相转变Tg为低于37℃或者优选低于25℃(在体况下测量)。本发明中链段也称为相A。本发明的共聚物也包含硬质链段，由可生物降解的结晶体或者半结晶聚合物组成，而且具有大于40℃但是小于100℃的相变(在体况下测量)(相B)。形成“柔性”和“硬质”链段的预聚物A和B通过多官能的增链剂连接。该“硬质”和“柔性”相在体况是不相容的，或者仅部分相容的。该多官能的增链剂优选是一种脂肪族的分子。
得到的本发明的多嵌段共聚物优选具有通式(1)-(3)任一项的结构：
[-R1-Q1-R4-Q2-]x-[R2-Q3-R4-Q4-]y-[R3-Q5-R4-Q6-]z-(1)
[-R1-R2-R1-Q1-R4-Q2-]x-[R3-Q2-R4-Q1]2，-(2)
[-R2-R1-R3-Q1-R4-Q2-]x-[R3-Q2-R4-Q1]z-(3)
其中，R1是相(A)的一部分可以是无定形的聚酯、无定形的聚醚酯或者无定形的聚碳酸酯纤维；或者一种可从结合的酯、醚和/或碳酸酯基团得到的无定形的预聚物。R1可包含聚醚基团，该基团通过将这些化合物用作聚合引发剂而得到，聚醚在室温下是无定形的或者结晶体。然而，因此引入R1中的聚醚在生理条件下成为无定形，因此属于相(A)。
该引发剂通常为多官能团分子，其引发(开环)聚合。适当的引发剂是丁二醇、PEG和二酸。
R2主要或者完全成为相(B)，可以是结晶体或者半结晶体、聚醚酯、聚碳酸酯纤维或者聚酐；或者结合的酯、醚、酸酐和/或碳酸酯基团的预聚物。可能的是相R2是无定形的，无论在哪种情况下该R2部分将成为相(A)。
R1和R2不同。
z是零或者正整数。
R3是聚醚，比如聚(乙二醇)，可以存在(z≠0)或不存在(z＝0)。R3在生理条件下将成为柔性相的一部分。
R4是脂肪族的C2～C8亚烷基，任选由C1～C10亚烷基取代，脂族基是线性的或者环状的。R4优选是亚丁基、-(CH2)4-基团。C1～C10亚烷基侧基可包含被保护的S、N、P或者O部分。x和y两个都是正整数。
Q1-Q6是连接单位，通过预聚物与增链剂反应得到。Q1-Q6可以独立地选自胺、尿烷、酰胺、碳酸酯、酯和酸酐。所有的连接基Q不同的情况是罕见的，通常是不优选的。
通常，一种类型的增链剂可以与具有同样端基的三种预聚物一起使用，得到具有6个类似连接基的通式(1)的共聚物。
在预聚物R1和R2封端不同的情况下，两种类型的基团Q可存在：例如，Q1和Q2在两个连接的R1之间可相同，但是当R1和R2连接时Q1和Q2可不同。在通式(2)和(3)的共聚物中，当存在两种预聚物而且用同样的端基封端时，基团Q1和Q2是相同的，但是当预聚物封端不同时Q1和Q2是不同的(例如，PEG，是二醇封端和二酸封端的三嵌段预聚物)。通式(1)、(2)和(3)的例子显示了双官能的增链剂和双官能的预聚物的反应。
参考通式(1)，本发明的聚酯也可表示为具有结构(ab)n或者随机分布链段(ab)r的多嵌段或者链段共聚物，其中“a”对应于形成相(a)的链段R1，“b”对应于形成相(b)的链段r(对于z＝0)。在(ab)r中，a/b比例(对应于通式(1)中的x/y)可以为1或者远离1。预聚物可以任何希望的量进行混合，可与多官能的增链剂进行偶合，所述的增链剂即具有至少两种官能团的化合物，通过该官能团所述的化合物可用于化学连接该预聚物。优选是双官能的增链剂。在z≠0的情况下，所有链段的无规分布可由(abc)r表示，其是以所有可能比例随机分布的三种不同的预聚物(一种是聚乙二醇)。交替的分布是由(abc)n表示。在这种情况下交替意思是两个同样封端的预聚物(或者a和c，或者b和c)，分别用不同封端的预聚物b或者a以当量(a+c＝b或b+c＝a)进行交替。通式(2)或者(3)的那些具有结构(aba)n和(bab)n，其中aba和bab“三嵌段”预聚物是由二官能分子链延长得到的。在三嵌段预聚物为(aba)n结构的情况下，“a”链段应该基本上没有PEG，因为不那样通过开环进行的偶联反应不能成功进行。
与当在共聚物比如(ab)n中以预聚物比例A和B为1交替链段时相比，得到具有随机分布A和B(和任选c)共聚物的方法更有利。因此共聚物的组成仅通过调节预聚物长度确定。通常，(ab)n交替共聚物中A和B的段长度小于结构为ABA或者AB的嵌段共聚物中的嵌段。
通过双官能的增链剂连接预聚物，所述预聚物的A和B(和任选c)链段形成为(ab)r、(abc)r、(ab)n和(abc)n。所述的增链剂优选为二异氰酸酯增链剂，但还可是二酸或者二醇化合物。在所有预聚物包含羟基端基的情况下，该连接单位将是尿烷基团。在(其中之一)预聚物是羧酸封端的情况下，连接单位是酰胺基。结构为(ab)r和(abc)r的多嵌段共聚物也可以，使用偶联剂比如DCC(双环己基碳二酰亚胺)形成酯键，通过二羧酸封端的预聚物与二醇增链剂或者反之亦然(二醇封端的预聚物与二酸增链剂)进行反应制备。在(aba)n和(bab)n中，aba和bab预聚物还可以通过双官能的增链剂进行连接。
术语“无规链段”共聚物是指这样的共聚物，即，具有随机分布(即不交替的)的链段A和B：(ab)r或者a、b和c：(abc)r的共聚物。聚合方法和条件：
结构为(ab)r和(abc)r的链段多嵌段共聚物可通过延长预聚物混合物的链制备，该混合物包括以希望比例的形成硬质和柔性链段的链段R1和R2和任选R3的单体，及含有等量的二官能分子，优选脂肪族的分子，更优选二异氰酸酯比如1，4-丁烷二异氰酸酯(BDI)。优选，反应以本体方式在预聚物混合物熔融的温度下进行，所述的温度至少比预聚物之一的最高相变温度高至少20℃。
聚合进行足够长时间以得到一定特性粘度的共聚物，优选为1dl/g或者更高。对于本体聚合的特定的聚合时间和温度以下给出一些例子，但是对于其它的预聚物组合物是不同的。本体聚合方法也适用于结构为(aba)n和(bab)n的链段共聚物。低的聚合温度和短的聚合时间将阻止酯交换作用，因此得到相分离形态，单体分布与构造该共聚物的预聚物中的单体分布相同。相反地，高分子量无规共聚物必须在高温(＞100℃)下制备，并进行更长的时间以得到全部包含所有的单体。在那过程中，发生酯交换反应，得到更无规的(其为更少的嵌段)单体分布。
交替的多嵌段共聚物(ab)n优选通过一种预聚物与至少2当量的双官能增链剂，优选为二异氰酸酯，进行本体反应(封端)，除去过量的增链剂并以约1∶1比例加入另外的预聚物而形成。在共聚物结构为(abc)n的情况下，两种预聚物可以同时以希望比例封端，随后用等量的第三预聚物进行链延长，或者反之亦然：使一种预聚物封端，然后用一种等量的两种预聚物的混合物进行链延长。聚合物可以本体或者溶液制备，尽管该链延伸反应优选在溶液中进行。
在本体中通过链延长得到的材料还可以在挤出机中原位生产。
结构为(ab)r、(abc)r或者(aba)n或者(bab)n的链段共聚体还可以在溶液中制备。预聚物溶解在惰性有机溶剂中，纯增链剂加入或以溶液加入。聚合温度可以与预聚物的最高相变温度相同或甚至比其低。与DCC的偶联反应优选在溶液中进行。所有由二醇或者二酸封端的两种(或者三种)预聚物在溶液分别与二酸或者二醇封端的增链剂混合，之后加入DCC。
从其中可制备结构为(aba)n或者(bab)n的多嵌段共聚物的预聚物，通常通过将由其可形成外部嵌段的单体加入到含有可形成内部嵌段单体的预聚物中制备。因为aba和bab预聚物由相对短的链段构成，随后该预聚物通过上面描述的方法用双官能分子链延长。
如果该增链剂是双官能的脂肪族的分子，而且预聚物是线性的，可得到线性的共聚物；如果一种反应物(或者增链剂或者至少一种该预聚物)或者两者具有多于两种官能团，可得到交联的结构。优选，该增链剂是脂肪族的二异氰酸酯比如1，4-丁烷二异氰酸酯。
形成预聚物或者单体的硬和柔性相组合的选择是这样的以得到具有所希望的降解、机械、物理和热性质的相分离链段或者嵌段共聚酯或者聚酯-碳酸酯。因为该二相是化学上连接的，相边界部分混合，导致共聚物具有良好的机械性能，甚至当该硬和柔性链段完全不相容时。
预聚物：组成和制备方法
形成该柔性相的通式(1)的可水解的链段R1通过预聚物A的反应得到。
预聚物(A)可例如通过开环聚合制备。因此预聚物(a)可以是通过由二醇或者二酸化合物引发的开环聚合制备的可水解的共聚物，优选具有无规的单体分布。二醇化合物优选是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚比如聚乙二醇(PEG)。通过将其用作引发剂聚醚可以是预聚物(A)的一部分，或者它可以与预聚物A混合，因此形成通式(1)中的亲水性的链段R3。预聚物(A)可以是可水解的聚酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚酯碳酸酯、聚酐或者其共聚物，来源于环状单体比如丙交酯(L、D或者L/D)、乙交酯、ε-己内酯、δ-戊内醌、3-亚丙基碳酸酯、1，4-亚丁基碳酸酯、1，5-二氧环庚烷-2-酮、1，4-二氧杂环己烷-2-酮(对-对二氧环己酮)或者环酐(环氧庚烷-2，7-二元酮)。为满足柔性链段Tg低于37℃的要求条件，上述提到的一些单体或者单体的组合物比其它的更优选。例如，含单体丙交酯和/或乙交酯的预聚物优选与任一其他提到的环状共单体相结合(ε-己内酯、δ-戊内醌、3-亚丙基碳酸酯、1，4-二氧杂环己烷-2-酮和其组合物)。这可独自降低Tg，或者该预聚物用足够分子量的聚乙二醇引发以降低柔性链段的玻璃化转变温度。
而且，预聚物可基于缩合类型单体(的混合物)比如醇酸(例如，乳酸、羟基乙酸、羟丁酸)、二酸(例如，戊二酸、己二酸、琥珀酸、癸二酸)和二醇比如乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇或者1，6-己二醇，形成酯和/或可水解的部分。
形成硬相(B)的通式(1)的链段R2可以通过含任何可水解的、生物相容的聚酯、聚醚酯、聚酯碳酸酯、聚酐或者其共聚物的预聚物(B)的反应得到，所述的预聚物(B)来源于环状和非环状单体，所述的环状和非环状单体也用于构成相变为40℃～100℃的预聚物(A)。形成硬相预聚物的例子是含一定可结晶量的ε-己内酯、δ-戊内酯或者对-对二氧环己酮、多羟基烷羧酸酯、脂肪族聚酐的聚(醚)酯类。通式(2)和(3)的聚合物由单体组成类似于通式(1)那些的链段R1和R2组成，不同之处在于通式(2)的R1不能包含聚乙二醇引发剂。对于形成硬相的预聚物，含芳基的预聚物通常是不适合的，因为它们的转变温度过高(＞100℃)。而且，加工温度高，在普通有机溶剂中的溶解度通常太低，含芳基的预聚物可引起不希望的降解产物。对于使用的增链剂这也同样适用，尽管含芳基的增链剂能被使用，但这通常是优选的，由于存在不希望的降解产物和过高的转变温度。因此，脂肪链增链剂是优选的。
通常，预聚物(B)的Mn大于1000，优选大于2000，更优选大于3000，对于预聚物(B)为聚-ε-己内酯的情况，这些数特别适用。通常，预聚物(B)的Mn小于10000。该共聚物中的预聚物(B)含量优选为10-90wt％，更优选25-70wt％，最优选30-50wt％(特别对于聚-ε-己内酯)。
用于无定形的聚-dl-丙交酯嵌段或者链段中的L/D比例可以远离1(除了50/50)。例如，L/D比例为85/15和15/85得到完全的无定形的均聚物。而且，众所周知一种异构体(L或者D)过量另一个异构体会增加聚-dl-丙交酯的Tg。形成该柔性相微量的任何其它上述的单体也可存在于形成硬相的预聚物或者嵌段中。
该预聚物优选为线性的和无规的具有反应性端基的(共)聚酯、聚酯-碳酸酯、聚醚酯或者聚酐。这些端基团可以是羟基或者羧基。优选的是具有二羟基封端的共聚物，但是还可以使用羟基-羧基或者联羰基封端聚合物。在聚合物必须是线性的情况下，其可用二官能组分(二醇)作为起始物进行制备，但是在使用三个或者更多官能的多羟基化合物的情况下，可以得到星形的聚酯。该二醇可以是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚。
通过开环聚合的预聚物合成优选在催化剂存在下进行。适当的催化剂是M/I＝5000-30000的Sn(Oct)2。也可以在不需要催化剂的情况下进行合成。
制备聚酯、聚碳酸酯和聚酐的条件是本领域已知的那些条件。
本发明的共聚物通常是线性的。然而，也可制备支链或者交联形式的共聚物。本发明的这些非线型共聚物可以通过使用三(或更多)官能的增链剂比如三异氰酸酯得到。支化共聚物显示出改进的蠕变特性。
交联的共聚物通常是不优选的，因为这些共聚物不便于加工。在链段共聚酯中预聚物A和B的预聚物长度和比例
在可结晶硬质链段的情况下，该预聚物的长度(数均分子量，Mn)必须足够大以能够在该共聚物中结晶。例如，形成聚-ε-己内酯(PCL)硬质链段的预聚物优选大于1000，更优选大于2000，最优选大于3000。较大的PCL预聚物长度导致较低硬质链段含量的相分离形态，如结果中显示。因此在所述的相分离中观察到的预聚物比例取决于该预聚物长度。通常，形成共聚物中柔性和硬质链段的预聚物长度必须具有一定的值，在该值时可观察相分离形态，相分离的程度(相容性)对于生物医学器件希望的性质是有利的。
形成柔性链段预聚物(A)的长度的Mn大于500，优选大于1000，更优选大于2000。必须这样选择预聚物的长度以使它们大到要使得到的共聚物具有良好相分离形态和良好机械和热性质所必需的程度。该预聚合物长度必须充足的低以在聚合温度下与增链剂可溶混，通常是指Mn小于10000。在结构为aba和bab预聚物中，情况也是如此。因此外部链段的长度取决于用于内部和外部链段单体的类型。
通常，硬质链段含量为10-90wt％，优选为25-60％，导致在应用温度(即对于医学应用场合约37℃)下具有良好机械性能的挠性的热塑性材料。
聚合物性质和应用
为得到良好机械性能，非常高分子量的多嵌段共聚物是不必要的。在共聚物特性粘度为约0.8dl/g的情况下，对于卫生器材的生产初始的机械性能已足够。对于给药应用场合，该特性粘度甚至更低，优选为0.1-2dl/g。高特性粘度是不希望的，因为该聚合物难以加工。通常，该特性粘度大于0.1dl/g，小于10dl/g。优选，对于医学植入特性粘度位于1-4dl/g之间。
使用任何已知的技术比如挤出、成型、溶剂浇铸和升华干燥可将多嵌段嵌段共聚体成形为手术制品。后者的技术可用于形成多孔材料。孔隙度可以通过添加共溶剂、非溶剂和/或可滤取物进行调整。共聚物可以被加工(或者固体或者多孔)为薄膜、片、管、膜、网状物、纤维、塞子、涂层、微球和其它的制品。产物可以是固体、空的或者(微)多孔的。可以制造各种各样的手术制品，应用于例如伤口护理、皮肤恢复、神经再生、脉管修复、给药、半月板再建、组织建造、手术器件涂层、丝线、腱再生、牙齿和矫形外科的修复。该共聚物能被单独使用或者可以与其它容易被吸收的或者非容易被吸收的聚合物混合和/或挤压。
而且，它们可被用于药物应用，例如给药，例如以微球体或者膜的形式。
如同以下实施例的举例说明，本发明的材料与现有技术中描述的共聚物相比，具有改进的性质包括热、机械、加工性能。
附图简述
图1显示出相分离共聚物的热流吸热线，由共聚物的Tg和Tm表征。
图2显示出玻璃化转变温度(第一DSC试验的Tg1，第二DSC试验的Tg2)，与具有不同PCL预聚物长度的共聚酯和DL-丙交酯与ε-己内酯无规共聚物的ε-己内酯含量之间的关系◆(实体菱形)：具有PCL2000预聚物的共聚酯的Tg1：◇(空心菱形)：具有PCL2000预聚物的共聚酯的Tg2：■(实体正方形)：具有PCL3000预聚物的共聚酯的Tg1：□(空心正方形)：具有PCL3000预聚物的共聚酯的Tg2：●(实体环形)：具有PCL4000预聚物的共聚酯的Tg1：○(空心环)：具有PCL4000预聚物的共聚酯的Tg2：▲(实体三角形)：无规的共聚酯的Tg1：△(空心三角形)：无规共聚酯的Tg2：*：含有Mn＝2000的丙交酯-ε-己内酯预聚物的共聚酯的Tg2。
图3显示出第一DSC试验熔融温度(峰顶点，Tm)，和具有不同PCL预聚物长度的共聚酯和DL-丙交酯与ε-己内酯无规共聚物的ε-己内酯含量之间的关系：◆(实体菱形)：具有PCL2000预聚物的共聚酯的Tm1：■(实体正方形)：具有PCL3000预聚物的共聚酯的Tm1：▲(实体三角形)：无规共聚酯的Tm1：●(实体环形)：具有PCL 4000预聚物的共聚酯的Tm1。
图4显示出第一DSC试验熔融焓(ΔH)，和具有不同PCL预聚物长度的共聚酯和DL-丙交酯与ε-己内酯无规共聚物的ε-己内酯含量之间的关系：◆(实体菱形)：具有PCL2000预聚物的共聚酯的ΔH1：■(实体正方形)：具有PCL3000预聚物的共聚酯的ΔH1：▲(实体三角形)：无规共聚酯的ΔH1：●(实体环形)：具有PCL 4000预聚物的共聚酯的ΔH1。
图5显示出第一DSC试验熔融焓(ΔH)，和具有不同PCL预聚物长度的共聚酯和DL-丙交酯与ε-己内酯无规共聚物的平均己内酯序列长度， 之间的关系：◆(实体菱形)：具有PCL2000预聚物的共聚酯的ΔH1：■(实体正方形)：具有PCL3000预聚物的共聚酯的ΔH1：▲(实体三角形)：无规共聚酯的ΔH1：●(实体环形)：具有PCL4000预聚物的共聚酯的ΔH1：*：含有Mn＝2000丙交酯-ε-己内酯预聚物的共聚酯的ΔH1。
图6显示出平均己内酯序列长度， 与具有不同PCL预聚物长度的共聚酯和DL-丙交酯与ε-己内酯无规共聚物的ε-己内酯含量之间的关系：◆(实体菱形)：具有PCL2000预聚物的共聚酯的 ：■(实体正方形)：具有PCL3000预聚物的共聚酯的
Figure A0381956400224
：●(实体环形)：具有PCL 4000预聚物的共聚酯的
Figure A0381956400225
：▲(实体三角形)：无规的共聚酯的
Figure A0381956400226
*：含有Mn＝2000丙交酯-ε-己内酯预聚物的共聚酯的 。
图7显示出含有不同的PCL3000含量的PCL3000预聚物的链段共聚酯的应力应变。
图8显示出弹性模量(E)和具有不同PCL预聚物长度的共聚酯和DL-丙交酯与ε-己内酯的无规共聚物的ε-己内酯含量之间的关系：◆(实体菱形)：具有PCL2000预聚物的共聚酯的E：■(实体正方形)：具有PCL3000预聚物的共聚酯的E：▲(实体三角形)：无规的共聚酯的E。
实施例
分析方法
以下分析方法用于所有的实施例，除非另外表明。
特性粘度是使用乌氏粘度计(根据国际标准化组织标准1628-1)在氯仿中25℃下测量。
使用光谱医学仪器在30c下通过凝胶渗透色谱法确定分子量，所述的仪器配备有2 PL-混合-C柱(聚合物实验室)，在四氢呋喃作为洗脱液下操作，并配备有Shodex RI-71折光仪。样品溶解在THF中(1mgmol-1)，注射体积为100μl，流速为1ml/min，通过聚苯乙烯標準得到校准曲线。
使用1H-NMR在氘化氯仿溶液中300MHz下确定预聚物、共聚物组成和单体分布(平均序列长度， 和 )。
使用Perkin-Elmer DSC-7在氮气氛下确定热性质，将5-10mg样品以10℃/分钟的速率加热，以10℃/分钟的速率进行冷却，在-90℃下保持1分钟，再一次以10℃/分钟的速率加热。从得到的DSC特性曲线中确定Tg和Tm。
在Instron 4301拉伸试验机上测定应力应变行为。在10mm/分钟的直角压出速度下，在室温下测量薄膜(0.25毫米)。从测量中可确定最大拉伸强度、在250％应变下的应力、断裂伸长率和初始模量。
在室温下7天内在彼得里器皿中蒸发在氯仿中的共聚酯溶液制备薄膜。
聚合物性质列于表1-5中。
以下注释用于表明共聚物的组成：例如，表1中列cap2000和dl-lac/cap2000给出两种预聚物的比例(％w/w)(cap2000是Mn＝2000的预聚物：dl-lac/cap 2000是Mn＝2000的dl-丙交酯-ε-己内酯的预聚物)。第一列给出得到的共聚物的摩尔共单体组成：例如，P(CL-DLLA)80-20包含80摩尔％ε-己内酯(在两种预聚物中ε-己内酯的总量)和20摩尔％的dl-丙交酯。
实施例预聚物：
实施例1：DL-丙交酯-ε-己内酯预聚物(Mn＝2000)
32.82克(0.231摩尔)DL-丙交酯(Purac，the Netherlands)在氮气氛下被引入到三颈瓶中，在真空45℃下干燥至少8小时。ε-己内酯(Acros，Belgium)经CaH2干燥，在氮气氛下减压蒸馏。在氮流动情况下加入26.32克(0.231摩尔)ε-己内酯。加入2.68克(29.7mmol)的1，4-丁二醇(Acros，用4分子筛之后干燥蒸馏8小时)。加入24.8mg辛酸亚锡(Sigma Corp)(M/I＝8000)。在162小时期间，混合物进行磁搅拌，在130℃下反应。1H-NMR显示出单体全部转化。预聚物中丙交酯∶ε-己内酯比例为48.4∶51.6(通过1H-NMR计算)。计算的分子量(Mn)为2080，通过1H-NMR端基团分析证实。
实施例2：ε-己内酯预聚物(Mn＝2000)
193.98克(1.70摩尔)ε-己内酯(见实施例1的提纯)在氮气氛下被引入到三颈瓶中。加入8.74克(97.0mmol)的1，4-丁二醇(见实施例1的提纯)。加入78.7mg辛酸亚锡(Sigma corp)(M/I＝9130)。在160小时过程中混合物磁搅拌，并在130℃下反应。1H-NMR显示出单体全部转化。计算的分子量(Mn)为2090，通过1H-NMR端基团分析证实。
实施例3：ε-己内酯预聚物(Mn＝3000)
以与实施例2描述同样的方式制备Mn＝3000的预聚物。计算的分子量(Mn)为3160，通过1H-NMR端基团分析证实。
实施例4：含有随机分布链段的链段共聚多酯的一般的聚合方法：P(cL-DLLA)
预热PCL预聚物(2000、3000或者4000)和dl-丙交酯-ε-己内酯预聚物直到70℃，直到它们成为更易变。适量的两种预聚物计量加入提供有氮进口和机械搅拌器的玻璃细颈瓶中。加入1当量的1，4-丁烷二异氰酸酯(Bayer，减压下蒸馏)。细颈瓶中的内容物被迅速加热到65℃，然后机械搅拌15分钟。当混合物变成粘滞时，将温度增加到80℃。当混合物变得太粘时停止搅拌(0.5到1.5小时)，继续加热最多24小时。
将细颈瓶冷却到室温，后聚合持续48小时，通过在氯仿中溶解该聚合物分离内容物。过滤溶液，并倒入阿佩特里器皿中。蒸发溶剂，之后在40℃下在真空中干燥聚合物膜。
表征以前将聚合物密封包装在室温下存储至少1星期(热和机械性能和特性粘度)。通过1H-NMR确定聚合物组成(平均序列长度，
Figure A0381956400251
和
Figure A0381956400252
)。
实施例5：无规的共聚酯的合成：
由辛酸亚锡引发通过本体开环聚合合成无规共聚物。DL-丙交酯(Purac，the Netherlands)与ε-己内酯(Acros，Belgium：由CaH2干燥并在氮气氛减压下蒸馏)加入到清洁的具有氮进口的干燥玻璃细颈瓶中。加入辛酸亚锡(见表3)并将细颈瓶置于120℃的油浴中。将内容物保持在氮气氛下。加热细颈瓶5天，然后冷却到室温。取出聚合物样品进行NMR测量。将聚合物溶解在氯仿中，在乙醇(96％)中沉淀。从该精制的共聚物制备薄膜用于热和机械分析。由精制共聚物测定特性粘度。
实施例6：神经导子的制备
根据实施例4方法制备的具有不同ε-己内酯/丙交酯比例和具有PCL2000和PCL3000预聚物的共聚物被用于制备神经导子。为此目的，对于每一共聚物，将氯仿中的聚合物溶液浸涂在不同直径的心轴上。浸渍之后，将心轴水平放置，并使溶剂在5分钟内蒸发同时旋转。重复该方法直到得到希望的膜壁厚度。将包含共聚物层的心轴首先放置在乙醇中，之后放置在蒸馏水中。从心轴除去管，切割为适当的长度。将它们置于乙醇中，随后在40℃真空干燥以除去单体和低分子量残余物和有机溶剂。
实施例7：微球体的制备
根据实施例4的方法制备的含39.3％(w/w)PCL3000预聚物的共聚物溶解在50ml的二氯甲烷。制备在800ml水中的3％聚乙烯醇(PVA，Mw＝22.000)溶液。过滤溶液。在整个加工过程中以200-800rpm的速率搅拌聚乙烯醇溶液。将聚合物溶液加入聚乙烯醇溶液。在1.5小时过程中搅拌溶液同时减压蒸发二氯甲烷。停止搅拌，从水相中收集微球体，之后用水洗涤它们若干次。最后，通过真空或者冷冻干燥使微球体干燥。依据这种方法，可以得到包含外层空的微球体(d50～25μm)。通过略微改变该方法，也可以制备固体和多孔颗粒和具有较小或者较大尺寸的颗粒。
表1：包含PCL2000预聚物的链段共聚酯的性质
P(CL-DLLA)(mol％) 组成       (％w/w)  [η]   LCap   LLac Tg1(℃) Tg2(℃)  Tm1(℃)  Tm2(℃)  ΔH1(J/g)  ΔH2(J/g)
 Cap2000   dl-lac/cap2000
63.6-36.472.0-28.074.6-25.479.5-20.5  23.441.046.656.8   76.659.053.443.2  3.622.251.191.30  3.85.56.18.3  4.34.34.24.3 -23.6-24.4-23.7-29.5 -25.2-34.5-36.6-41.7  37.048.453.354.4  --41.738.7  7.625.034.339.5  --1.920.7
表2：包含PCL3000预聚物的链段共聚酯的性质
 P(CL-DLLA)(mol％)  组成      (％w/w)  [η]   LCap   LLac Tg1(℃) Tg2(℃)  Tm1(℃)  Tm2(℃)  ΔH1(J/g)  ΔH2(J/g)
 Cap3000  dl-lac/cap2000
 67.7-32.370.6-29.475.3-24.776.5-23.579.2-20.851.7-48.3100-0*)  33.339.348.951.457.0--  66.760.751.148.643.0100-  1.991.271.311.131.61--  4.04.86.26.47.62.4-  3.84.04.13.94.04.1- -16.8-17.1-20.7-22.1-24.1-13.9-58.1 -29.6-34.3-40.0-38.9-42.6-11.3-61.0  49.057.758.457.453.7-64.0  -45.445.745.745.0-59.0  26.732.039.242.144.3-81.7  -1.8218.721.326.2-63.0
*)：(Mn＝80000)
表3：包含PCL4000预聚物的链段共聚酯的性质
 P(CL-DLLA)(mol％) 组成       (％w/w)  [η]   LCap   LLac Tg1(℃) Tg2(℃)  Tm1(℃)  Tm2(℃)  ΔH1(J/g)  ΔH2(J/g)
Cap4000  dl-lac/cap2000
 62.2-37.867.4-32.6 18.928.4  83.171.6  2.351.00  3.34.1  4.04.0 -20.8-17.7 -23.9-31.1  38.756.9  -46.2  8.825.1  -4.2
表4：无规的共聚酯的性质
 P(CL-DLLA)(mol％)  M/I  [η]   LCap   LLac Tg1(℃) Tg2(℃)  Tm1(℃)  Tm2(℃)  ΔH1(J/g) ΔH2(J/g)
 74.5-25.577.5-22.580.2-19.8  720085004650  3.123.782.18  4.07.15.2  2.94.12.6 -39.3-37.4-37.3 -38.9-46.9-42.7  42.443.742.0  -39.7-  9.028.520.2 -7.1-
表5：通过GPc测定的相分离、链段共聚酯的分子量
 P(CL-DLLA)(mol％)  PCL长度  [η]  Mw(·10-3) MN(·10-3)  D
 63.6-36.474.6-25.467.7-32.375.3-24.7  2000200030003000  3.622.081.991.31  234.0287.0171.9287.9 117.389.083.3115.9  2.03.232.072.50
结果和讨论
概要：
由DL-丙交酯-ε-己内酯柔性链段(Mn为2000)和PCL硬质链段(Mn为3000或者Mn为4000)够成的链段共聚酯，硬质链段含量分别为33-57％和28％(w/w)，是具有良好机械和热性质挠性的热塑性弹性体。这类材料似乎很有希望作为能够桥接大于2cm神经缺陷的神经导子。
作为参考材料，制备如嵌段共聚体类似单体组成的D，L-丙交酯和ε-己内酯的无规共聚物。更低相分离度和结晶相更低的熔点使它们不太可能应用作为生物医学器件的聚合物。这些差异是由不同的单体分布所引起的：在嵌段共聚物比如基于共聚酯的相分离丙交酯/ε-己内酯中，单体的平均序列长度较长，序列长度分布比无规共聚物中的序列长度分布更小。该平均单体序列长度影响该共聚物的热和机械性能。
结果：
具有结构(ab)r由聚-ε-己内酯硬相和聚(dl-丙交酯-ε-己内酯)柔性相组成的相分离链段共聚酯已经在不同的dl-丙交酯与ε-己内酯比例的情况下被制备。得到非随机分布的丙交酯与ε-己内酯：通过单独的结构单元的次序确定单体次序。小部分的聚(ε-己内酯)预聚物是无定形的，存在于无定形的聚(丙交酯-ε-己内酯)相中；大部分的聚-ε-己内酯作为结晶硬相存在。相混合度和聚合物性质取决于预聚物链长和比例。
在硬相含量超过某一阈值时发生相分离。成形该硬相(结晶体)的含量与该预聚物的分子量(链长)有关。基于PCL(聚-ε-己内酯)硬质链段和丙交酯-ε-己内酯柔性链段，而且基于Mn＝2000形成柔性链段的预聚物的链段聚酯显示良好的相分离，其中形成PCL硬质链段相预聚物的含量分别为40-45％的Mn＝2000，33％的预聚物Mn＝3000，及28％的预聚物Mn＝4000。较长的PCL链段导致在更低的浓度开始形成较好的相分离。通过热和机械性能可阐明嵌段共聚体的组成对相分离度的影响。图2-6显示柔性链段预聚物长度为2000和硬质链段预聚物长度分别为2000(cap 2000)、3000(cap 3000)和4000(cap 4000)的链段共聚酯的热性质和单体分布的差异。此外显示了在5天期间在120℃制备的无规聚(dl-丙交酯-ε-己内酯)的性质。在类似单体配比的情况下，cap 3000和cap 4000中柔性链段的玻璃化转变温度(Tg)大于cap 2000中柔性链段的玻璃化转变温度(图2)：cap 3000和cap 4000的无定形相比cap 2000的无定形相包含更少的无定形的PCL，归因于较好的相分离。在类似的单体组成情况下，两者大于无规共聚物的Tg值。而且，在相同PCL长度的情况下，共聚物范围内ε-己内酯越高，Tg就越低，这归因于无定形的PCL与柔性链段的部分混合。在cap 2000和cap 4000的情况下，低PCL含量(分别为23％和19％w/w)的共聚物的Tg几乎低到第二试验中测量的Tg，其中该共聚物是完全无定形的。通常，在第二DSC试验中，Tg随ε-己内酯含量而减少，与单体分布(链段或者无规的)无关。
硬质链段的熔点(Tm)显示于图3中。随ε-己内酯含量熔点(熔融峰的最大值)增加，对于cap 3000系列最高，在ε-己内酯含量为约75％时有最大值。在类似的单体组成情况下，己内酯含量为67.4％的cap 4000共聚物比cap 3000共聚物具有更大的熔点。这是最长PCL链段较好的相分离的结果。cap 3000系列内最高-ε-己内酯含量的熔点稍微比预期的低，大概起因于不完全的相分离。高ε-己内酯含量嵌段共聚物的熔融温度仅比PCL预聚物(58-60℃)及Mn＝80000、Mp为63℃的PCL的熔融温度低一点。无规共聚物的熔点比嵌段共聚物的熔点低得多(42-44℃)，此外具有更宽的熔融峰(熔融峰开始于25-30℃)。这证明在该嵌段共聚物中比在该无规共聚物中具有较好的相分离。在第二DSC试验中，嵌段共聚物的熔融温度较低(40-45℃)，归因于不完全的相分离。在最低的ε-己内酯含量时不发生再结晶：cap 4000共聚物比cap 3000和cap 2000共聚物在较低的ε-己内酯含量下开始再结晶。因此，退火时间必须足够长以得到完全的相分离。无规共聚物的熔融温度也低得多(38-40℃)，或者它们不存在于第二试验中。这些结果可与在文献中记载的那些相比(Lemmouchi et.al.，Hiljanen-Vainio et.al.)。
图4显示出作为ε-己内酯含量函数的三种嵌段共聚物和无规共聚物的熔融焓(ΔH)。cap 3000和cap 4000共聚物的熔融焓最大，而且两者具有相同的趋势，随ε-己内酯含量递增几乎线性的增加。较大的ε-己内酯含量导致较大的熔融焓，因此导致较大的结晶度(作为参考，PCL预聚物的熔融焓大约为100J/g)。
无规共聚物的熔融焓不和ε-己内酯含量成直线关系。事实上，它线性地与ε-己内酯平均单体序列长度，
Figure A0381956400291
相关。图5显示出对于无规的和嵌段共聚物的这种关系。清楚的是，在类似的平均ε-己内酯序列长度情况下，cap 3000和cap 4000共聚物比cap 2000和无规共聚物显示较大的熔融焓。在图6中，可以表明在cap 2000、cap 3000和cap4000系列中， 随ε-己内酯含量而增加，该关系与PCL长度无关。
然而，对于无规共聚物情况不是这样的。通过聚合条件确定单体分布。所有的无规共聚物在相同的聚合时间和温度下制备，但是具有不同的催化剂浓度。较低的催化剂浓度导致长的单体序列长度，因此发生更多的结晶。通过混合两种预聚物制备嵌段共聚物：通过加入更多的PCL预聚物以增加平均ε-己内酯序列长度。利用该方法，丙交酯的平均序列长度不变化，在共聚物系列内为常数(未示意)。这是指在短的链延长期间，没有发生酯交换反应，成品聚合物性质仅取决于该预聚物的性质。
关于热性质，嵌段共聚物比无规共聚物更适于生物医学应用。取决于应用类型，可通过简单改变预聚物的长度可以改变单体配比同时保持相同的热(和机械)性质。
机械性能
嵌段共聚物的机械性能取决于相分离度，因此取决于结晶度。作为实施例，在图7中显示包含Mn＝3000的PCL预聚物的链段共聚酯的应力应变行为。随PCL含量，在某种伸长度(例如，400％)下的应力增加，模量也是如此。抗拉强度也取决于应变诱导结晶的量，当无定形的PCL由于取向开始结晶时发生应变诱导结晶。图8显示初始模量和ε-己内酯含量之间的关系：在ε-己内酯含量相同的情况下，含PCL3000共聚物的模量比含PCL2000的共聚物的模量更大，这是由于前者有较高的结晶度(熔融焓)。无规共聚物的模量随ε-己内酯含量变化，可以高达嵌段共聚物的模量。事实上，模量与平均单体序列长度，有关，所述的 是可过改变聚合条件可改变的性能。通常，该模量以与图5中显示的熔融焓相同的方式与平均单体序列长度，
Figure A0381956400304
有关。尽管从机械观点看，无规共聚物和嵌段共聚物一样，但热性质次于嵌段共聚物的热性质。
链段共聚酯的模量比无定形的富丙交酯共聚物(例如单体配比为50∶50的聚(dl-丙交酯-ε-己内酯)的弹性模量为1-2MPa)的模量更大。因此，嵌段共聚物，甚至对于相当低ε-己内酯含量的嵌段共聚物，可被加工为具有高模量的材料。对于应用比如桥接长神经裂缝的人造神经导子，需要足够高的模量以防止神经导子的压缩。这可以使用链段共聚酯实现。
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Claims (28)

1.一种可生物降解的相分离多嵌段共聚物，包括Tg低于37℃柔性可生物降解的预聚物(A)链段；和Tm为40-100℃硬质可生物降解的预聚物(B)的链段，链段通过多官能的增链剂连接。
2.根据权利要求1的共聚物，其中所述的增链剂是脂肪族增链剂。
3.根据权利要求1或者2的共聚物，其中预聚物(A)包括酯和/或碳酸酯基团，任选结合聚醚。
4.根据上述的权利要求任一项的共聚物，其中聚醚作为另外的预聚物存在。
5.根据权利要求2-4的共聚物，其中预聚物(A)包括形成酯的选自二醇、二羧酸和羟基羧酸单体的反应产物。
6.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中预聚物(A)包括环状单体和/或者非环状单体的反应产物。
7.根据权利要求6的共聚物，其中所述的环状单体选自乙交酯、丙交酯(L、D或者L/D)、ε-己内酯、δ-戊内酯、3-亚丙基碳酸酯、1，4-亚丁基碳酸酯、1，5-二氧环庚烷-2-酮、1，4-二氧杂环己烷-2-酮(对-对二氧环己酮)和/或环酐比如环氧庚烷-2，7-二酮。
8.根据权利要求5或者6的共聚物，其中所述的非环状单体选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乳酸、羟基乙酸、羟丁酸、乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇和/或1，6-己二醇。
9.根据权利要求2-8的共聚物，其中所述的聚醚选自PEG(聚乙二醇)、PEG-PPG(聚丙二醇)、PTMG(聚1，4-丁二醇醚)和其组合物。
10.根据上述权利要求任一项的共聚物，特别是具有无规单体分布的共聚物，其中预聚物(A)通过由二醇或者二酸化合物引发的开环聚合进行制备。
11.根据权利要求9的共聚物，其中PEG是分子量为150-4000、优选为150-2000、更优选为300-1000的引发剂。
12.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中预聚物(B)通过由二醇或者二酸化合物引发的开环聚合制备。
13.根据上述权利要求任一项的共聚物，其中预聚物(B)包含可结晶量的ε-己内酯、δ-戊内酯、对-对二氧环己酮、多羟基烷羧酸酯、脂肪族的聚酐。
14.根据权利要求13的共聚物，其中预聚物(B)是聚-ε-己内酯。
15.根据权利要求14的共聚物，其中预聚物(B)的Mn大于1000，优选大于2000，更优选大于3000。
16.根据权利要求14或者15的共聚物，其中预聚物(B)的含量为10-90wt％，优选为30-50wt％。
17.根据上述权利要求任一项的共聚物，共聚物的特性粘度至少为0.1dl/g，优选为1-4dl/g。
18.一种制备根据上述权利要求任一项共聚物的方法，包括在适当的脂肪族增链剂存在下，预聚物(A)和预聚物(B)的链延伸反应，由此得到无规的链段多嵌段共聚物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述的增链剂是双官能的脂肪族分子。
20.根据权利要求19的方法，其中所述的双官能的脂肪族分子是二异氰酸酯，优选丁烷二异氰酸酯。
21.一种制备根据权利要求1-17任一项共聚物的方法，包括偶联反应，其中使用偶联剂，预聚物A和B两个都分别由二醇或者二酸封端，及增链剂由二羧酸或者二醇封端。
22.根据权利要求21的方法，其中该偶联剂是二环己基碳二酰亚胺(DCC)。
23.一种制备权利要求1-17任一项共聚物的方法，包括偶联反应，其中BAB预聚物通过使预聚物(A)与形成预聚物(B)的单体进行反应制备，因此得到BAB-三嵌段预聚物，所述的三嵌段预聚物随后使用多官能增链剂使链延长。
24.一种制备权利要求1-17任一项共聚物的方法，包括偶联反应，其中ABA预聚物通过使预聚物(B)与形成预聚物(A)的单体进行反应制备，因此得到ABA-三嵌段预聚物，所述的三嵌段预聚物随后使用多官能增链剂使链延长。
25.根据上述权利要求18-24任一项的方法，其中所述的增链剂选自二异氰酸酯(优选为丁烷二异氰酸酯)、二羧酸或者二醇，任选在偶联剂的存在下。
26.根据权利要求1-17的共聚物或者通过权利要求18-25方法得到的共聚物作为植入物或者在给药中的用途。
27.一种海绵、植入物、神经导子、半月板修复、薄膜、箔、片、药物淋洗涂层、膜、塞子、涂层或者微球，包括根据权利要求1-17的共聚物或者通过权利要求18-25的方法得到的共聚物。
28.根据权利要求24的海绵，其孔隙度为50-99％。
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