ES2305512T3 - Copolimeros biodegradables de varios bloques, segmentados y de fases separadas. - Google Patents

Copolimeros biodegradables de varios bloques, segmentados y de fases separadas. Download PDF

Info

Publication number
ES2305512T3
ES2305512T3 ES03764248T ES03764248T ES2305512T3 ES 2305512 T3 ES2305512 T3 ES 2305512T3 ES 03764248 T ES03764248 T ES 03764248T ES 03764248 T ES03764248 T ES 03764248T ES 2305512 T3 ES2305512 T3 ES 2305512T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
prepolymer
copolymer
copolymers
caprolactone
prepolymers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03764248T
Other languages
English (en)
Inventor
Catharina Everdina Hissink
Ronald Meyboom
Theodorus Adrianus Cornelius Flipsen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Innocore Technologies BV
Original Assignee
Innocore Technologies BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Innocore Technologies BV filed Critical Innocore Technologies BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2305512T3 publication Critical patent/ES2305512T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
    • C08G18/4266—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain prepared from hydroxycarboxylic acids and/or lactones
    • C08G18/4269—Lactones
    • C08G18/4277—Caprolactone and/or substituted caprolactone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
    • C08G18/4266—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain prepared from hydroxycarboxylic acids and/or lactones
    • C08G18/428—Lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/60—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from the reaction of a mixture of hydroxy carboxylic acids, polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/64—Polyesters containing both carboxylic ester groups and carbonate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2230/00—Compositions for preparing biodegradable polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)

Abstract

Copolímero biodegradable segmentado al azar de varios bloques y fases separadas, que comprende segmentos de un prepolímero blando biodegradable (A) que tiene una temperatura de transición vítrea menor que 37ºC y segmentos de un prepolímero duro biodegradable (B) que tiene una temperatura de fusión de 40-100ºC, estando unidos los segmentos por un alargador alifático multifuncional de cadenas, en el que copolímero tiene una distribución al azar de los segmentos.

Description

Copolímeros biodegradables de varios bloques, segmentados y de fases separadas.
La invención se refiere a copolímeros termoplásticos biodegradables de varios bloques, segmentados y de fases separadas. Los polímeros de la presente invención se usan en diversas aplicaciones biomédicas y farmacéuticas.
Generalmente, los copolímeros termoplásticos de fases separadas consisten en un segmento "blando" flexible amorfo de temperatura de transición vítrea (Tg) baja y un segmento "duro" (semi)cristalino de temperatura de fusión (Tm) alta, que son incompatibles o compatibles sólo parcialmente.
Ejemplos de copolímeros segmentados/de bloques, de fases separadas, se encuentran, por ejemplo, en las patentes US-A-6.255.408, US-A-5.554.170, US-A-5.066.772, US-A-5.236.444, US-A-5.133.739 y US-A-4.429.080. Estos conocidos materiales son copoliésteres bioabsorbibles en los que los bloques duros son predominantemente de poliglicolida y/o polilactida cristalinas. Los poliésteres ricos en glicolida son especialmente adecuados para artículos biomédicos de absorción rápida, como suturas de uno o varios filamentos; los poliésteres ricos en lactida se usan en aplicaciones médicas de absorción más lenta, como guías de nervios, injertos de nervios y muchos otros productos. Sin embargo, el elevado punto de fusión de bloques ricos en poliglicolida o poli(L-lactida) requiere temperaturas de polimerización y procesamiento muy altas (aproximadamente 200ºC), que pueden originar comportamiento no deseado de degradación y/o transesterificación. Además, los poliésteres ricos en poliglicolida no son adecuados para aplicaciones en las que es necesaria una absorción lenta.
Como alternativa a poliésteres ricos en poliglicolida, se han sugerido copoliésteres ricos en poli(L-lactida) como materiales que tienen un tiempo mayor de absorción y propiedades mecánicas muy buenas como resultado de los segmentos cristalinos. Sin embargo, el uso de un copolímero al azar semicristalino de L-lactida y \varepsilon-caprolactona (50/50) para puentear defectos de nervios periféricos y de poli(L-lactida) muy cristalina como placas óseas ha originado problemas graves en el pasado. Se observaron reacciones suaves a severas de cuerpos extraños después de 2 a 3 años de implantación, respectivamente, debido a la presencia de fragmentos de biomateriales de larga duración [Den Dunnen et al., Microsurgery, 14 (1993), 508-515; Rozema et al. en: P.J. Doherty, R.L. Williams, D.F. Williams ed., "Biomaterial-Tissue Interfaces. Advances in biomaterials", Elsevier Science Publishers B.V., 10 Amsterdam (1992), 349-355].
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo copolímero termoplástico biodegradable de varios bloques y fases separadas que no adolezca de los inconvenientes antes mencionados y abra así posibilidades para nuevas aplicaciones médicas.
El copolímero de la invención está compuesto de por lo menos dos segmentos diferentes que tienen cada uno características físicas diferentes, incluidas características de degradación, y se caracteriza por buenas propiedades mecánicas, en particular buenas propiedades elásticas y de resistencia a la tracción y alargamiento. Debido a su morfología de fases separadas, los materiales de la presente invención también deben ser adecuados para construir matrices para el aporte de fármacos y recubrimientos eluyentes de fármacos que se pueden usar para recubrir ciertos agentes terapéuticos y liberar estos agentes a una velocidad y/o localización deseadas.
Se ha descubierto que estas propiedades se pueden obtener por un copolímero biodegradable segmentado al azar, de varios bloques y fases separadas, que comprende segmentos de un prepolímero blando biodegradable (A) que tiene una temperatura de transición vítrea menor que 37ºC y segmentos de un prepolímero duro biodegradable (B) que tiene una temperatura de transición de fase de 40-100ºC, copolímero en el que los segmentos están unidos por un alargador alifático multifuncional de cadenas y que tiene un distribución al azar de los segmentos.
En la presente memoria, el término "de fases separadas" se refiere a un sistema, en particular un copolímero, compuesto de dos o más prepolímeros diferentes, de los que por lo menos dos son incompatibles con cada uno de los otros a temperaturas de 40ºC o menores (cuando se mantienen en las condiciones corporales). Por lo tanto, los prepolímeros no forman una mezcla homogénea cuando se combinan ni cuando se combinan formando una mezcla física de los prepolímeros ni cuando se combinan formando una única especie química como "mezcla química", es decir, como copolímero.
El término "prepolímero" se refiere a las unidades químicas o bloques constitutivos que forman el copolímero de la presente invención. Cada prepolímero se puede obtener por polimerización de monómeros adecuados, monómeros que por lo tanto son los bloques constitutivos de cada prepolímero. Las propiedades deseadas de los prepolímeros y, en consecuencia, del copolímero de la presente invención pueden ser controladas seleccionando prepolímeros de una composición y peso molecular [en particular, el peso molecular medio numérico (Mn)] adecuados para obtener la Tm o Tg requeridas.
La morfología del polímero (o del dispositivo preparado a partir de aquél) depende de las condiciones medioambientales: se puede realizar una medición de calorimetría de exploración diferencial (DSC) bajo condiciones inertes (secas) y usar los resultados para determinar las propiedades térmicas de los "materiales secos". Sin embargo, la morfología y propiedades en condiciones fisiológicas (esto es, en el organismo) y en condiciones ambientales (a temperatura ambiente) pueden ser diferentes. Se debe entender que, en la presente memoria, las temperaturas de transición (Tg y Tm) se refieren a los correspondientes valores de un material aplicado in vivo, esto es, cuando está en equilibrio con una atmósfera saturada con vapor de agua y a la temperatura corporal. Esto puede ser simulado in vitro realizando la medición de DSC después de dejar que el material se equilibre con una atmósfera saturada de agua (típicamente esto puede necesitar un tiempo de varios minutos a una hora). En estado seco, los materiales usados en la presente invención pueden tener valores de la Tg algo mayores que en las condiciones corporales de un mamífero; es decir, cuando los materiales secos se someten a un análisis de DSC, el primer punto de inflexión puede surgir a temperaturas mayores, por ejemplo, a 42 ó 50ºC o más. Sin embargo, tras su aplicación in vivo, la Tg y/o Tm del material seco puede caer como resultado de la absorción de agua y, de acuerdo con la presente invención, esta Tg final debe ser aproximadamente la temperatura corporal o menor. La Tm final debe presentarse a temperaturas entre 40 y 100ºC.
Por ejemplo, un polímero que contenga polietilenglicol (PEG) en el segmento blando puede ser cristalino bajo condiciones secas a temperatura ambiente y amorfo bajo condiciones húmedas, dando una Tg mixta o dos Tg distintas del segmento blando formado por PEG blando amorfo y el poliéster/carbonato. La cualidad de fases separadas de los copolímeros de la presente invención se refleja en el perfil de la temperatura de transición vítrea (Tg) o de la temperatura de fusión (Tm). Mientras que un prepolímero simple se caracteriza usualmente por una única transición de fase (Tg o Tm), los copolímeros de fases separadas se caracterizan por al menos dos transiciones de fase, cada una de las cuales está relacionada con (pero no son necesariamente idénticas a) los valores de las correspondientes Tg o Tm de los prepolímeros que forman el copolímero. Los prepolímeros que pueden formar una mezcla (ideal) originarán un copolímero que tiene una única Tg o Tm. La temperatura de transición vítrea (Tg) se determina tomando el punto medio del salto térmico específico medido, por ejemplo, por calorimetría de exploración diferencial (DSC). La temperatura de fusión (Tm) es el pico máximo del pico de fusión, como se ilustra esquemáticamente en la figura 1, que muestra la endotermia del flujo térmico de un copolímero caracterizado por una Tg y una Tm. En la presente memoria, los valores de la Tg y Tm de un prepolímero determinado reflejan los valores medidos en el copolímero. Por ejemplo, la Tg del segmento blando es la Tg medida en el copolímero. En caso de inmiscibilidad total de los prepolímeros, la Tg del copolímero viene determinada sólo por la Tg del prepolímero "blando" amorfo. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la composición de los segmentos blando y duro del copolímero no es exactamente la misma que la composición de los prepolímeros a partir de los cuales se ha preparado el copolímero. Parte del prepolímero original que forma el segmento duro se puede mezclar con el prepolímero blando y formar así parte de la fase blanda. Por lo tanto, el valor de la Tg del segmento blando es diferente del valor de la del prepolímero usado. El grado de miscibilidad (y por lo tanto la desviación de la Tg y/o Tm con respecto a las de los correspondientes prepolímeros) depende de la composición y proporción de los prepolímeros y de la longitud de los segmentos en el copolímero. En el caso de usar un prepolímero semicristalino para formar el segmento duro, la parte amorfa de este segmento también puede ser inmiscible con el otro segmento de prepolímero amorfo, resultando así dos temperaturas diferentes de transición vítrea, siendo ambas más o menos similares a las temperaturas de transición vítrea de sus respectivos prepolímeros. En el caso de que el segmento blando sea semicristalino [por ejemplo, cuando parte del prepolímero sea polietilenglicol (PEG)], el polímero puede consistir en dos fases cristalinas: una como parte del segmento blando y otra en el segmento duro. Las transiciones de fase de temperatura baja y alta que caracterizan a los copolímeros de fases separadas de esta invención se determinan predominantemente por las contribuciones de los prepolímeros biodegradables que forman los respectivos segmentos duro y blando. Por un lado, la Tg y Tm del copolímero final puede ser determinada totalmente por los correspondientes valores de los prepolímeros. Por otro lado, se pueden producir desviaciones de estos valores "ideales" como resultado de mezclado parcial de las fases, cosa que se observa frecuentemente en la práctica. La Tg de los segmentos del copolímero está generalmente entre el valor del copolímero de fase mezclada y los de los prepolímeros separados.
Los copolímeros de varios bloques de esta invención tienen ventajas sobre los conocidos copolímeros de bloques de la técnica anterior, por ejemplo, los copolímeros de bloques de estructura ABA mencionados en los ejemplos de la introducción. Aunque las propiedades de los prepolímeros se pueden mejorar mucho usando copolímeros de bloques, con bloques de copolímeros diferentes, en lugar de homopolímeros o copolímeros al azar, todavía tienen algunos inconvenientes.
Para obtener un peso molecular mínimo del copolímero, las secuencias A y B deben tener una cierta longitud. Los bloques se pueden comportar independientemente como los homopolímeros individuales de composición similar. Las propiedades de copolímeros del tipo ABA sólo pueden ser ajustadas variando la composición de los bloques A y B. Otro inconveniente es que los copolímeros de bloques se deben preparar a temperaturas relativamente altas (>100ºC) bajo condiciones inertes para conseguir la conversión total de todos los monómeros y obtener un peso molecular suficiente. El primer inconveniente se puede resolver usando copolímeros de varios bloques en los que los bloques o segmentos son mucho más blandos y se unen entre sí por una reacción química. Se pueden ajustar propiedades, como el comportamiento de degradación, de manera mucho mejor seleccionando la combinación apropiada de longitudes, proporción y composición de los segmentos.
Además, por el proceso de preparación de copolímeros de bloques ABA (y derivados de estos), siempre hay posibilidad de transesterificación, que origina un cierto grado de mezclado de fases.
Los copolímeros de varios bloques de la presente invención no adolecen de este inconveniente puesto que se pueden preparar uniendo prepolímeros de una composición de monómeros previamente determinada, a temperaturas bastante bajas (<100ºC), evitando así transesterificación y otras reacciones secundarias que podrían originar la generación de degradación no deseada y otros subproductos. Esto significa que la longitud de las secuencias de monómeros del copolímero viene determinada por la selección de los componentes constituyentes y no tanto por el tiempo y temperatura de reacción, como se aplica usualmente en la síntesis de copolímeros al azar. Una ventaja de los copolímeros de varios bloques de esta invención preparados por unión de prepolímeros usando un alargador multifuncional de cadenas es que los segmentos de los prepolímeros se distribuyen al azar en el copolímero seleccionando todas las proporciones y longitudes de segmentos posibles de los prepolímeros, ofreciendo así muchas más posibilidades de ajustar las propiedades.
Por otro lado, los conocidos copolímeros de varios bloques, compuestos de dos tipos de prepolímeros biodegradables, sólo se pueden preparar en una secuencia alternante de prepolímeros, originando un intervalo limitado de variables posibles [M. Penco, F. Bignotti, L. Sartore, S. D'Antone y A. D'Amore, J. Appl. Pol. Sci., vol. 76, 1.721-1.728 (2000)].
Otra ventaja de los copolímeros de la presente invención es que se basan en alargadores de cadenas alifáticos multifuncionales. Seleccionando el tipo y cantidad del alargador de cadenas se pueden conseguir propiedades de los polímeros (por ejemplo, el alargador de cadenas puede actuar como reblandecedor o puede conseguir el grado de separación de fases). Por lo tanto se incrementa el grado total de libertad para obtener polímeros con las propiedades deseadas, en comparación con polímeros de la técnica anterior.
Los poliésteres o poliéster-carbonatos biodegradables de fases separadas de esta invención son un grupo prometedor de biomateriales y se pueden usar en diversas aplicaciones biomédicas puesto que exhiben buenas propiedades mecánicas, elásticas y de procesamiento. Además, también se pueden usar en aplicaciones farmacéuticas, por ejemplo, para el aporte de fármacos.
Se ha estudiado la capacidad de carga y liberación de fármacos en copolímeros biodegradables de varios bloques que contienen un segmento de poliéster hidrolizable y un segmento hidrófilo estable hidrolíticamente. Por ejemplo, Lee et al., J. Control Release, 73 (2001), 315-327, describen copolímeros de varios bloques de poli(caprolactona)-polietilenglicol (PEG). Los copolímeros de varios bloques de la presente invención difieren de estos conocidos copolímeros por la presencia de por lo menos dos segmentos biodegradables en lugar de uno sólo, por lo que ofrecen más posibilidades de variar las propiedades de degradación y de liberación de fármacos.
Se pueden ajustar fácilmente las propiedades mecánicas y de degradación de los copolímeros de varios bloques cambiando el tipo de monómeros de los prepolímeros que forman los segmentos duro y blando y la longitud y proporción de sus cadenas y seleccionando el tipo y cantidad del alargador de cadenas. Además, las propiedades térmicas son lo suficientemente bajas para procesar el polímero en estado fundido y lo suficientemente altas para ser usados como dispositivo biomédico. La proporción y distribución de monómeros en el copolímero pueden ser controladas fácilmente variando las condiciones de polimerización.
Usualmente es deseable un segmento duro cristalino para obtener materiales elastómeros, no pegajosos y rígidos. Usualmente es necesario un segmento blando con una Tg baja para obtener elasticidad alta. El carácter de fases separadas de los copolímeros de la presente invención es muy importante para aplicaciones en las que se requieren buenas propiedades mecánicas (como armazones porosos) puesto que permite que los segmentos duros puedan contribuir a la resistencia mecánica, mientras que los segmentos blandos proporcionan las propiedades elásticas deseadas. Para los fines de aportar fármacos, las propiedades mecánicas son menos importantes aunque es esencial la diferencia de propiedades físicas de las dos fases. Como se ha mencionado anteriormente, un prerrequisito del copoliéster biomédico segmentado de fases separadas es que el punto de fusión (esto es, la temperatura de transición de fase) del segmento duro del poliéster sea mayor que 40ºC: la morfología de fases separadas también debe estar presente a la temperatura corporal y medioambiental para mantener las propiedades mecánicas deseadas y la estructura del dispositivo después de su implantación. Una clase importante de copoliésteres segmentados con esta buena separación de fases son los basados en segmentos duros cristalinos de poli(\varepsilon-caprolactona). Por ejemplo, una solución diferente para obtener semicristalinidad en un copolímero de lactida/(\varepsilon-caprolactona) no derivado de secuencias largas de L-lactida, como el copolímero antes mencionado de L-lactida/\varepsilon-caprolactona, es usar un copolímero de fases separadas de dl-lactida y \varepsilon-caprolactona con una proporción de monómeros que origine la cristalización de la parte caprolactónica del copolímero. Puesto que la velocidad de degradación de la poli(\varepsilon-caprolactona) es baja, especialmente en la fase cristalina, también es una buena manera de disminuir la velocidad de degradación del copolímero. De esta manera, se pueden aplicar artículos biomédicos biocompatibles hechos de copolímeros ricos en \varepsilon-caprolactona en situaciones en las que sea deseable una velocidad baja de absorción sin usar un contenido mayor de L-lactida. La baja temperatura de fusión de la fase cristalina (50-60ºC) hace que este copolímero sea muy fácil de procesar.
Esta fase cristalina debe tener un punto de fusión similar o sólo un poco menor que el homopolímero de peso molecular alto de \varepsilon-caprolactona (60-65ºC). Para obtener un elastómero termoplástico con un módulo no demasiado alto, el contenido de esta fase dura puede ser bastante bajo (disperso o en un sistema continuo con la fase de caucho).
Generalmente, la morfología deseada de fases separadas (reflejada por un solo punto de fusión y por lo menos un valor bajo de la Tg) se puede obtener variando la composición, por ejemplo, seleccionando el peso molecular medio numérico (Mn) de los prepolímeros A y B. También es posible influir en la morfología de fases separadas variando la proporción A/B.
Aunque en el pasado se han preparado copolímeros al azar de lactida y \varepsilon-caprolactona, con un contenido de \varepsilon-caprolactona cristalizable, la separación de fases no es tan buena como en los copolímeros segmentados de bloques, de fases separadas, de esta invención. Esto se comprueba por la temperatura mucho más baja de fusión del segmento de \varepsilon-caprolactona cristalina, menores entalpías de fusión (\DeltaH) y menores valores de la Tg (más \varepsilon-caprolactona amorfa presente en la fase blanda) de los copolímeros al azar (véase, por ejemplo, Hiljainen-Vainio et al., Lemmouchi et al., patente US-A-4.643.734).
Estructuras generales de los polímeros
Los copolímeros segmentados de varios bloques de esta invención consisten en un segmento blando que preferiblemente es totalmente amorfo en las condiciones corporales, hidrolizable y con por lo menos una temperatura de transición de fase inferior a 37ºC o preferiblemente inferior a 25ºC (medida en las condiciones corporales). Este segmento se denominará también la presente memoria "fase A". Los copolímeros de la presente invención también contienen un segmento duro que consiste en un polímero biodegradable cristalino o semicristalino con una temperatura de transición de fase mayor que 40ºC y menor que 100ºC (medida en las condiciones corporales) ("fase B"). Los prepolímeros A y B que forman los segmentos "blando" y "duro" están unidos por un alargador multifuncional de cadenas. Las fases "dura" y "blanda" son incompatibles o compatibles sólo parcialmente en las condiciones corporales. El alargador multifuncional de cadenas es preferiblemente una molécula alifática.
Los copolímeros resultantes de varios bloques de la presente invención tienen preferiblemente una estructura de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (1) a (3):
(1)[-R_{1}-Q_{1}-R_{4}-Q_{2}-]_{x}-[-R_{2}-Q_{3}-R_{4}-Q_{4}-]_{y}-[-R_{3}-Q_{5}-R_{4}-Q_{6}-]_{z}
(2)[-R_{1}-R_{2}-R_{1}-Q_{1}-R_{4}-Q_{2}-]_{x}-[-R_{3}-Q_{2}-R_{4}-Q_{1}-]_{z}
(3)[-R_{2}-R_{1}-R_{2}-Q_{1}-R_{4}-Q_{2}-]_{x}-[-R_{3}-Q_{2}-R_{4}-Q_{1}-]_{z}
en las que R_{1} es parte de la fase A y puede ser un poliéster amorfo, polieteréster amorfo o policarbonato amorfo o un prepolímero amorfo obtenido a partir de grupos éster, éter y/o carbonato combinados. R_{1} puede contener grupos poliéter que pueden resultar del uso de estos compuestos como iniciador de la polimerización, siendo el poliéter amorfo o cristalino a temperatura ambiente. Sin embargo, el poliéter así introducido en R_{1} se volverá amorfo en las condiciones fisiológicas y, por lo tanto, pertenece a la fase A.
El iniciador es generalmente una molécula multifuncional que inicia la polimerización (apertura del anillo). Iniciadores adecuados son butanodiol, PEG y diácidos.
R_{2} contribuye principal o totalmente a la fase B y puede ser un poliéster, polieteréster, policarbonato o polianhídrido cristalino o prepolímeros formados a partir de grupos éster, éter, anhídrido y/o carbonato combinados. Es posible que parte de R_{2} sea amorfo en cuyo caso esta parte de R_{2} contribuirá a la fase A.
R_{1} y R_{2} no son iguales.
z es cero o un número positivo.
R_{3} es un poliéter, como poli(etilenglicol), y puede estar presente (z \neq 0) o no (z = 0). R_{3} será parte de la fase blanda A bajo las condiciones fisiológicas.
R_{4} es un grupo alquileno alifático C_{2}-C_{8}, sustituido opcionalmente por un alquileno C_{1}-C_{10}, siendo el grupo alifático lineal o cíclico. R_{4} es preferiblemente un grupo butileno [-(CH_{2})_{4}-]. El grupo sustituyente alquileno C_{1}-C_{10} puede contener restos S, N, P u O protegidos.
x e y son números positivos.
Q_{1}-Q_{6} son unidades de unión obtenidas por reacción de los prepolímeros con el alargador multifuncional de cadenas. Q_{1}-Q_{6} se pueden seleccionar de amino, uretano, amido, carbonato, éster y anhídrido. El caso en que todos los grupos de unión Q sean diferentes es raro y usualmente no preferido.
Típicamente, se puede usar un tipo de alargador de cadenas con tres prepolímeros que tengan los mismos grupos finales, originándose un copolímero de fórmula (1) con seis grupos de unión similares.
En el caso de que los prepolímeros R_{1} y R_{2} tengan grupos terminales diferentes, estarán presentes dos tipos de grupos Q: por ejemplo, Q_{1} y Q_{2} pueden ser iguales cuando unen dos segmentos R_{1} pero son diferentes cuando unen dos segmentos diferentes R_{1} y R_{2}. En copolímeros de fórmulas (2) y (3), los grupos Q_{1} y Q_{2} son iguales cuando están presentes dos prepolímeros terminados con el mismo grupo final (que usualmente es hidroxilo) pero son diferentes cuando los prepolímeros están terminados con grupos finales diferentes (por ejemplo, un PEG que está terminado con diol y un prepolímero de tres bloques terminado con un diácido). Los ejemplos de fórmulas (1), (2) y (3) muestran el resultado de la reacción con un alargador difuncional de cadenas y polímeros difuncionales.
Con referencia a la fórmula (1), los poliésteres de la presente invención también pueden ser representados como copolímeros segmentados o de varios bloques que tienen una estructura (ab)n o una distribución al azar de segmentos (ab)r, en las que "a" corresponde al segmento R_{1} que forma la fase A y "b" corresponde al segmento R_{2} que forma la fase B (x = 0). En (ab)r, la relación a/b [correspondiente a la relación x/y en la fórmula (1)] puede ser 1 o distinta de 1. Los prepolímeros se pueden mezclar en cualquier cantidad deseada y pueden ser acoplados por un alargador multifuncional de cadenas, por ejemplo, un compuesto que tenga por lo menos dos grupos funcionales por los que pueda ser usado para unir químicamente a los prepolímeros. Preferiblemente es un alargador difuncional de cadenas. En el caso de que z sea distinto de cero, la presentación de una distribución al azar de todos los segmentos puede venir dada por (abc)r en la que tres prepolímeros diferentes (siendo uno de ellos un polietilenglicol) están distribuidos al azar en todas las proporciones posibles. La distribución alternante viene dada por (abc)n. Alternante significa en este caso que dos prepolímeros terminados con los mismos grupos finales( "a" y "c" o "b" y "c") alternan con un prepolímero "b" o "a" terminado con un grupo final diferente, respectivamente, en una cantidad equivalente (a + c = b o b + c = a). Los copolímeros de acuerdo con la fórmula (2) o (3) tienen una estructura (aba)n y (bab)n en las que los prepolímeros de tres bloques aba y bab tienen su cadena alargada con una molécula difuncional. En el caso de que el prepolímero de tres bloques tenga la estructura (aba)n, el segmento "a" debe estar esencialmente exento de PEG porque, de lo contrario, la reacción de acoplamiento por apertura del anillo no puede ser realizada con éxito.
El método de obtener un copolímero con una distribución al azar de a y b (y opcionalmente c) es mucho más ventajoso que cuando los segmentos están alternando en el copolímero como en (ab)n siendo 1 la proporción de los prepolímeros a y b. Entonces la composición del copolímero puede ser determinada sólo ajustando las longitudes de los prepolímeros. En general, las longitudes de los segmentos a y b en copolímeros alternantes (ab)n son menores que los bloques en copolímeros de bloques con estructuras ABA o AB.
Los prepolímeros de los que se forman los segmentos a y b (y opcionalmente c) en (ab)r, (abc)r, (ab)n y (abc)n
están unidos por el alargador difuncional de cadenas. El alargador de cadenas es preferiblemente un diisocianato aunque también puede ser un compuesto diácido o diol. En el caso de que todos los prepolímeros contengan grupos finales hidroxilo, las unidades de unión serán grupos uretano. En el caso de que (uno de) los prepolímeros terminen en ácido carboxílico, las unidades de unión son grupos amido. Los copolímeros de varios bloques con estructura (ab)r y (abc)r también se pueden preparar por reacción de prepolímeros terminados en diácido carboxílico con un alargador de cadenas del tipo de diol o viceversa (prepolímero terminado en diol con alargador de cadenas del tipo de diácido) usando un agente de acoplamiento como diciclohexilcarbodiimida (DCC) que forma uniones éster. En (aba)n y (bab)n,
los prepolímeros aba y bab también pueden ser unidos por un alargador difuncional de cadenas.
El término copolímeros "segmentados al azar" se refiere a copolímeros que tienen una distribución al azar (esto es, no alternante) de los segmentos a y b [(ab)r] o a, b y c [(abc)r].
Método y condiciones de la polimerización
Los copolímeros segmentados de varios bloques con estructura (ab)r y (abc)r se pueden preparar por alargamiento de las cadenas de una mezcla de los prepolímeros, que contienen los monómeros que forman los segmentos duro y blando de los segmentos R_{1} y R_{2}, y opcionalmente Ra, en la proporción deseada con una cantidad equivalente de una molécula difuncional, preferiblemente una molécula alifática, más preferiblemente un diisocianato, como butano-1,4-diisocianato (BDI). Preferiblemente la reacción se realiza en masa a una temperatura a la que la mezcla de los prepolímeros es un fundido y que es por lo menos 20ºC mayor que la temperatura máxima de transición de fase de uno de los prepolímeros.
La polimerización tiene lugar durante un tiempo suficiente para obtener una viscosidad intrínseca del polímero de preferiblemente 1 dl/g o más. Una pospolimerización en estado sólido a temperatura ambiente puede incrementar el peso molecular hasta una viscosidad intrínseca de hasta 4 dl/g. El tiempo y las temperaturas específicas de esta polimerización en masa se dan en algunos de los ejemplos siguientes pero pueden ser diferentes para otras combinaciones de prepolímeros. Este método de polimerización en masa también es aplicable a copolímeros segmentados con estructuras (aba)n y (bab)n. La baja temperatura de polimerización y el corto tiempo de polimerización evitan transesterificación por lo que se obtiene una morfología de fases separadas y la distribución de monómeros es la misma que las de los prepolímeros que forman el copolímero. Por el contrario, los copolímeros al azar de peso molecular alto tienen que ser preparados a temperaturas mayores (>100ºC) y durante un tiempo mucho mayor para obtener una incorporación total de todos los monómeros. Durante este tiempo no se producen reacciones de transesterificación y se obtiene una distribución de monómeros más al azar (menos de bloques).
Los copolímeros de varios bloques alternantes (ab)n se forman preferiblemente por reacción en masa (formación de casquetes terminales) de uno de los prepolímeros con por lo menos dos equivalentes de un alargador difuncional de cadenas, preferiblemente un diisocianato, eliminando el exceso del alargador de cadenas y añadiendo después el otro prepolímero en una proporción de aproximadamente 1:1. En el caso de copolímeros con estructura (abc)n, se pueden formar simultáneamente casquetes terminales en dos prepolímeros en la proporción deseada y alargar posteriormente las cadenas con una cantidad equivalente del tercer prepolímero, o viceversa, se pueden formar casquetes terminales de un prepolímero y alargar después la cadena con una cantidad equivalente de una mezcla de dos prepolímeros. El polímero puede estar en masa o en solución aunque la reacción de alargamiento de las cadenas se realiza preferiblemente en solución.
Los materiales obtenidos por alargamiento de las cadenas en masa también se pueden producir in situ en una extrusora.
Los copolímeros segmentados de estructuras (ab)r, (abc)r, (aba)n o (bab)n también se pueden preparar en solución. Se disuelven los prepolímeros en un disolvente orgánico inerte y se añade el alargador de cadenas, puro o en solución. La temperatura de polimerización puede ser igual o incluso menor que la temperatura máxima de transición de fase de los prepolímeros. Las reacciones de acoplamiento con DCC se realizan preferiblemente en solución. Se mezclan en solución dos (o tres) prepolímeros terminados todos ellos en diol o diácido con un alargador de cadenas terminado en diácido o diol, respectivamente, después de lo cual se añade DCC.
Los prepolímeros de los que se pueden preparar los copolímeros de varios bloques con estructuras (aba)n
o (bab)n se preparan generalmente por adición de los monómeros de los que se formará el bloque exterior a un prepolímero con monómeros que formarán el bloque interior. Estos métodos son bien conocidos en la técnica. Puesto que los prepolímeros aba y bab se forman de segmentos relativamente cortos, posteriormente la cadena del prepolímero se alarga con una molécula difuncional por el método antes descrito.
Si el alargador de cadenas es una molécula alifática difuncional y los prepolímeros son lineales, se obtiene un copolímero lineal. Si uno de los reaccionantes (el alargador de cadenas o por lo menos uno de los prepolímeros) o los dos tienen más de dos grupos funcionales, se obtienen estructuras reticuladas. Preferiblemente, el alargador de cadenas es un diisocianato alifático, como butano-1,4-diisocianato.
La combinación de prepolímeros o monómeros que forman las fases dura y blanda se selecciona de modo que se obtenga un copoliéster o poliéster-carbonato segmentado o de bloques, de fases separadas, con las propiedades de degradación, mecánicas, físicas y térmicas deseables. Puesto que las dos fases están unidas químicamente, la frontera de las fases está parcialmente mezclada y se originan buenas propiedades mecánicas del copolímero, incluso cuando los segmentos duro y blando sean totalmente incompatibles.
Prepolímeros: composición y método de preparación
El segmento hidrolizable R_{1} de fórmula (1) que forma la fase blanda A se obtiene por reacción del prepolímero A.
El prepolímero A se puede preparar, por ejemplo, mediante polimerización por apertura del anillo. Así, el prepolímero A puede ser un copolímero hidrolizable preparado mediante polimerización por apertura del anillo iniciada por un compuesto diol o diácido, y que tiene preferiblemente una distribución al azar de monómeros. El compuesto diol es preferiblemente un diol alifático o un polímero de peso molecular bajo, como polietilenglicol (PEG). El poliéter puede ser parte del prepolímero A usándolo como iniciador o puede estar mezclado con el prepolímero A formando así el segmento hidrófilo R_{3} en la fórmula (1). El prepolímero A puede ser un poliéster, polieteréster, policarbonato, poliestercarbonato o polianhídrido hidrolizable, o combinaciones de estos, derivado de monómeros cíclicos como lactida (L, D o L/D), glicolida, \varepsilon-caprolactona, \delta-valerolactona, carbonato de trimetileno, carbonato de tetrametileno, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxan-2-ona (paradioxanona) o anhídridos cíclicos (oxepan-2,7-diona). Para cumplir el requisito de una Tg menor que 37ºC del segmento blando, algunos de los monómeros antes mencionados o algunas combinaciones de estos monómeros son más preferidos que otros. Por ejemplo, los prepolímeros A que contienen los monómeros lactida y/o glicolida se combinan preferiblemente con cualquiera de los otros comonómeros cíclicos mencionados (\varepsilon-caprolactona, \delta-valerolactona, carbonato de trimetileno, 1,4-dioxan-2-ona y combinaciones de estos). Esto puede reducir de por sí la Tg o el prepolímero se inicia con un polietilenglicol de peso molecular suficiente para reducir la temperatura de transición vítrea del segmento blando.
Además, el prepolímero A se puede basar en (mezclas de) condensación de monómeros como hidroxiácidos (por ejemplo, ácido láctico, ácido glicólico, ácido hidroxibutírico), diácidos (por ejemplo, ácido glutárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido sebácico) y dioles (como etilenglicol, dietilenglicol, butano-1,4-diol, hexano-1,6-diol) que forman restos éster y/o anhídrido hidrolizables.
El segmento R_{2} de fórmula (1) que forma la fase dura (B) se puede obtener por reacción de prepolímeros B que contienen cualquier poliéster, polieteréster, poliestercarbonato o polianhídrido biocompatible hidrolizable, o copolímeros de estos, y derivados de monómeros cíclicos y no cíclicos que también se usan para formar el prepolímero A, que tienen una transición de fase entre 40 y 100ºC. Ejemplos de prepolímeros que forman la fase dura son polieterésteres que contienen una cantidad cristalizable de \varepsilon-caprolactona, \delta-valerolactona o paradioxanona, polihidroxialcanoatos y polianhídridos. Los polímeros de fórmulas (2) y (3) están compuestos de segmentos R_{1} y R_{2} con composiciones de monómeros similares a los de fórmula (1) excepto que R_{1} de la fórmula (2) no puede comprender un iniciador del tipo de polietilenglicol. Los prepolímeros que contienen grupos aromáticos no son adecuados generalmente para el prepolímero que forma la fase dura porque tienen una temperatura de transición vítrea demasiado alta (>100ºC). Además, la temperatura de procesamiento es alta, la solubilidad en disolventes orgánicos comunes es generalmente demasiado baja y los prepolímeros que contienen grupos aromáticos pueden producir productos de degradación no deseados. Esto también es válido para los alargadores de cadenas usados; no se prefieren alargadores de cadenas que contengan grupos aromáticos debido a los productos de degradación no deseados y a la temperatura de transición que es demasiado alta. Por lo tanto, se usan alargadores de cadena alifáticos.
\newpage
Típicamente el prepolímero B tiene un Mn mayor que 1.000, preferiblemente mayor que 2.000, más preferiblemente mayor que 3.000, números que son válidos particularmente para el caso en el que el prepolímero B es poli(\varepsilon-caprolactona). En general, el Mn del prepolímero B es menor que 10.000. El contenido de prepolímero B en el copolímero es preferiblemente 10-90% en peso, más preferiblemente 25-70% en peso, lo más preferiblemente 30-50% en peso [particularmente para poli(\varepsilon-caprolactona)].
La relación L/D de la lactida usada en bloques o segmentos amorfos de poli(dl-lactida) puede ser diferente de la unidad (distinta de 50/50). Por ejemplo, una relación L/D entre 85/15 y 15/85 da un homopolímero totalmente amorfo. Además, se sabe que un exceso de un isómero (L o D) con respecto al otro incrementa la Tg de la poli(dl-lactida). También puede estar presente en el prepolímero o bloque que forma la fase dura una cantidad menor de otro cualquiera de los monómeros antes mencionados que forman la fase blanda.
Los prepolímeros son preferiblemente (co)poliésteres, poliéster-carbonatos, polieterésteres o polianhídridos lineales y al azar con grupos finales reactivos. Estos grupos finales pueden ser hidroxilo o carboxilo. Se prefiere tener un copolímero terminado en dihidroxi pero también se pueden usar polímeros terminados en hidroxilo-carboxilo o en dicarboxilo. En el caso de que el polímero tenga que ser lineal, se puede preparar con un componente difuncional (diol) como iniciador pero en caso de usar un poliol con funcionalidad tres o mayor, se pueden obtener polímeros con forma de estrella. El diol puede ser un diol alifático o un poliéter de peso molecular bajo.
La síntesis de los prepolímeros mediante polimerización por apertura del anillo se realiza preferiblemente en presencia de un catalizador. Un catalizador adecuado es Sn(Oct)_{2} con M/I = 5.000-30.000. También es posible realizar la síntesis sin catalizador.
Las condiciones para preparar los poliésteres, policarbonatos y polianhídridos son bien conocidas en la técnica.
Los copolímeros de la presente invención son generalmente lineales. Sin embargo, también es posible preparar los copolímeros con forma ramificada o reticulada. Estos copolímeros no lineales de la presente invención se pueden obtener usando un alargador de cadenas trifuncional o con una funcionalidad mayor, como un triisocianato. Los copolímeros ramificados pueden mostrar mejores características de fluencia.
Generalmente no se prefieren copolímeros reticulados puesto que estos copolímeros no son fáciles de procesar.
Longitud de los prepolímeros y proporción de los prepolímeros A y B en copoliésteres segmentados
En el caso de un segmento duro cristalizable, la longitud [peso molecular medio numérico (Mn)] del prepolímero debe suficientemente grande para que éste pueda cristalizar en el copolímero. Por ejemplo, el Mn de la poli(\varepsilon-caprolactona) (PCL), prepolímero que forma el segmento duro, es preferiblemente mayor que 1.000, más preferiblemente mayor que 2.000, lo más preferiblemente mayor que 3.000. Una longitud mayor del prepolímero PCL origina una morfología de fases separadas con un contenido menor de segmento duro, como se puede ver en los resultados. La proporción de prepolímeros a la que se observa separación de fases depende, por lo tanto, de las longitudes de los prepolímeros. En general, las longitudes de los prepolímeros que forman los segmentos duro y blando en el copolímero tienen un valor en el que se observa una morfología de fases separadas, siendo el grado de separación de fases (compatibilidad) favorable para las propiedades deseadas del dispositivo biomédico.
La longitud del prepolímero A que forma el segmento blando corresponde a un Mn mayor que 500, preferiblemente mayor que 1.000, más preferiblemente mayor que 2.000. Se debe seleccionar la longitud de los prepolímeros de tal modo que sean tan largos como sea necesario para obtener una buena morfología de separación de fases y buenas propiedades mecánicas y térmicas en el copolímero resultante. La longitud de los prepolímeros debe ser suficientemente baja para que sean miscibles con el alargador de cadenas a la temperatura de polimerización; típicamente esto significa que el Mn es menor que 10.000. Este es también el caso de prepolímeros con estructuras aba y bab. La longitud del segmento exterior depende, por lo tanto, del tipo de monómeros usados en los segmentos exterior e
interior.
Generalmente, un contenido de segmento duro en el intervalo de 10 a 90% en peso, preferiblemente de 25 a 50% en peso, origina materiales termoplásticos flexibles con buenas propiedades mecánicas a la temperatura de aplicación (es decir, aproximadamente 37ºC en aplicaciones médicas).
Propiedades y aplicaciones de los polímeros
Para obtener buenas propiedades mecánicas no son necesarios pesos moleculares muy altos de los copolímeros de varios bloques. Con una viscosidad intrínseca del copolímero de aproximadamente 0,8 dl/g, las propiedades mecánicas iniciales serán suficientes para la producción de dispositivos médicos. Para aplicaciones de aporte de fármacos, la viscosidad intrínseca puede incluso ser menor, preferiblemente entre 0,1 y 2 dl/g. No son deseables viscosidades intrínsecas altas porque el polímero sería difícil de procesar. Típicamente, la viscosidad intrínseca es mayor que 0,1 dl/g y menor que 10 dl/g. Para implantes médicos, las viscosidades intrínsecas son preferiblemente entre 1 y
4 dl/g.
\newpage
Los copolímeros segmentados de varios bloques se pueden conformar en artículos quirúrgicos usando cualquier técnica conocida como, por ejemplo, extrusión, moldeado, colada con un disolvente y liofilización. Esta última técnica se usa para formar materiales porosos. Se puede ajustar la porosidad por adición de sustancias codisolventes, no disolventes y/o lixiviables. Los copolímeros se pueden procesar (sólidos o porosos) para formar películas, hojas, tubos, membranas, redes, fibras, tacos, recubrimientos, microesferas y otros artículos. Los productos pueden ser sólidos, huecos o (micro)porosos. Se puede fabricar una amplia gama de artículos quirúrgicos para aplicaciones, por ejemplo, en tratamiento de heridas, recuperación de la piel, prótesis vasculares, aporte de fármacos, reconstrucción de meniscos, construcción de tejidos, recubrimiento de dispositivos quirúrgicos, regeneración de tendones y ligamentos y reparaciones dentales y ortopédicas. Los copolímeros se pueden usar solos o mezclados y/o extrudidos con otros polímeros absorbibles o no absorbibles.
Además, se pueden usar en aplicaciones farmacéuticas, por ejemplo, para aporte de fármacos, por ejemplo, en forma de microesferas o membranas.
Como se ilustrará en los ejemplos siguientes, los materiales de la presente invención tienen mejores propiedades, incluidas propiedades térmicas, mecánicas y de procesamiento, que copolímeros descritos en la técnica anterior.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la endotermias del flujo térmico de un copolímero de fases separadas, que se caracterizan por la Tg y Tm del copolímero.
La figura 2 muestra la relación entre la temperatura de transición vítrea (Tg_{1} del primer ciclo del ensayo de DSC y Tg_{2} del segundo ciclo del ensayo de DSC) y el contenido de \varepsilon-caprolactona de copoliésteres con longitudes diferentes del prepolímero PCL y de copolímeros al azar de DL-lactida y \varepsilon-caprolactona: \blacklozenge (rombos negros): Tg_{1} de copoliéster con prepolímero PCL2000; \lozenge (rombos blancos): Tg_{2} de copoliéster con prepolímero PCL2000; \blacksquare (cuadrados negros): Tg_{1} de copoliéster con prepolímero PCL3000; \Box (cuadrados blancos): Tg_{2} de copoliéster con prepolímero PCL3000; \bullet (círculos negros): Tg_{1} de copoliéster con prepolímero PCL4000; \circ (círculos blancos): Tg_{2} de copoliéster con prepolímero PCL4000; \ding{115} (triángulos negros): Tg_{1} de copoliéster al azar; \Delta (triángulos blancos): Tg_{2} de copoliéster al azar; * (asterisco): Tg_{2} de copoliéster con prepolímero de lactida/\varepsilon-caprolactona de Mn = 2.000.
La figura 3 muestra la relación entre la temperatura de fusión (pico máximo, Tm) del primer ciclo del ensayo de DSC y el contenido de \varepsilon-caprolactona de copoliésteres con longitudes diferentes de prepolímero PCL y de copolímeros al azar de DL-lactida y \varepsilon-caprolactona: \blacklozenge (rombos negros): Tm_{1} de copoliéster con prepolímero PCL2000; \blacksquare (cuadrados negros): Tm_{1} de copoliéster con prepolímero PCL3000; \ding{115}(triángulos negros): Tm_{1} de copoliéster al azar; \bullet (círculos negros): Tm_{1} de copoliéster con prepolímero PCL4000.
La figura 4 muestra la relación entre la entalpía de fusión (\DeltaH) del primer ciclo del ensayo de DSC y el contenido de \varepsilon-caprolactona de copoliésteres con longitudes diferentes de prepolímero PCL y de copolímeros al azar de DL-lactida y \varepsilon-caprolactona: \blacklozenge (rombos negros): \DeltaH_{1} de copoliéster con prepolímero PCL2000; \blacksquare (cuadrados negros): \DeltaH_{1} de copoliéster con prepolímero PCL3000; \ding{115}(triángulos negros): \DeltaH_{1} de copoliéster al azar; \bullet (círculos negros): \DeltaH_{1} de copoliéster con prepolímero PCL4000.
La figura 5 muestra la relación entre la entalpía de fusión (\DeltaH) del primer ciclo del ensayo de DSC y la longitud media de las secuencias de caprolactona (L_{cap}) de copoliésteres con longitudes diferentes de prepolímero PCL y de copolímeros al azar de DL-lactida y \varepsilon-caprolactona: \blacklozenge (rombos negros): \DeltaH_{1} de copoliéster con prepolímero PCL2000; \blacksquare (cuadrados negros): \DeltaH_{1} de copoliéster con prepolímero PCL3000; \ding{115}(triángulos negros): \DeltaH_{1} de copoliéster al azar; \bullet (círculos negros): \DeltaH_{1} de copoliéster con prepolímero PCL4000; * (asterisco): \DeltaH_{1} de copoliéster con prepolímero de lactida/\varepsilon-caprolactona con Mn = 2.000.
La figura 6 muestra la relación entre la longitud media de las secuencias de caprolactona (L_{cap}) y contenido de s-caprolactona de copoliésteres con longitudes diferentes de prepolímero PCL y de copolímeros al azar de DL-lactida y \varepsilon-caprolactona: \blacklozenge (rombos negros): L_{cap} de copoliéster con prepolímero PCL2000; \blacksquare (cuadrados negros): L_{cap} de copoliéster con prepolímero PCL3000; \ding{115}(triángulos negros): L_{cap} de copoliéster al azar; \bullet (círculos negros): L_{cap} de copoliéster con prepolímero PCL4000; * (asterisco): L_{cap} de copoliéster con prepolímero de lactida/\varepsilon-caprolactona con Mn = 2.000.
La figura 7 muestra el comportamiento de tensión-alargamiento de los poliésteres segmentados, con el prepolímero PCL3000 y con contenido diferente de PCL3000.
La figura 8 muestra la relación entre el módulo elástico (E) y el contenido de \varepsilon-caprolactona de copoliésteres con longitudes diferentes de prepolímero PCL y de copolímeros al azar de DL-lactida y \varepsilon-caprolactona: \blacklozenge (rombos negros): E de copoliéster con prepolímero PCL2000; \blacksquare (cuadrados negros): E de copoliéster con prepolímero PCL3000; \ding{115}(triángulos negros): E de copoliéster al azar.
Ejemplos Métodos de análisis
Salvo que se indique lo contrario, en todos los ejemplos se usaron los siguientes métodos de análisis.
La viscosidad intrínseca se midió en cloroformo a 25ºC usando un viscosímetro Ubbelohde (de acuerdo con la norma ISO 1.628-1).
Los pesos moleculares se determinaron por cromatografía de penetrabilidad (GPC) a 30ºC usando un instrumento Spectra Physics equipado con 2 columnas PL-Mixed-C (de Polymer Labs), usando tetrahidrofurano (THF) como eluyente y con un refractómetro Shodex RI-71. Las muestras se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) (2 mg/ml), el volumen de inyección fue 100 \mul y el caudal 1 ml/min. Las curvas de calibración se obtuvieron con patrones de poliestireno.
La composición de los prepolímeros y copolímeros y la distribución de monómeros (longitud media de sus secuencias, L_{lac} y L_{cap}) se determinaron usando RMN-^{1}H a 300 MHz con soluciones en cloroformo deuterado.
Las propiedades térmicas se determinaron bajo una atmósfera de nitrógeno usando un calorímetro de exploración diferencial Perkin Elmer DSC-7: las muestras de 5-10 mg se calentaron a una velocidad de 10ºC/min, se enfriaron a una velocidad de 10ºC/min, se mantuvieron a -90ºC durante 1 minuto y se calentaron de nuevo a una velocidad de 10ºC/min. Se determinaron la Tg y Tm a partir de las curvas resultantes.
El comportamiento de tensión/alargamiento se determinó con un medidor de tracción Instron 4301. Se ensayaron películas finas (0,25 mm) a temperatura ambiente a una velocidad de la cruceta de 10 mm/min. A partir de estas mediciones se determinaron la resistencia a la tracción, la carga necesaria para un alargamiento de 250%, el alargamiento en la rotura y el módulo inicial.
Las películas se prepararon evaporando una solución del copoliéster en cloroformo en una placa Petri durante 7 días a temperatura ambiente.
En las tablas 1-5 se dan las propiedades de los polímeros.
Para indicar la composición de los copolímeros se usa la siguiente notación: por ejemplo, las columnas "cap2000" y "dl-lac/cap2000" de la tabla 1 dan la proporción (% peso/peso) de los dos prepolímeros (cap2000 es el prepolímero PCL de Mn = 2.000 y dl-lac/cap2000 es el prepolímero de DL-lactida/\varepsilon-caprolactona de Mn = 2.000). La primera columna da la composición molar de comonómeros en el copolímero resultante: por ejemplo, P(CL-DLLA) 80-20 contiene 80% en moles de c-caprolactona (cantidad total de \varepsilon-caprolactona en los dos prepolímeros) y 20% en moles de dl-lactida.
Prepolímeros de ejemplos Ejemplo 1 Prepolímero de DL-lactida/s-caprolactona (Mn = 2.000)
En un matraz de tres bocas se introdujeron, bajo atmósfera de nitrógeno, 32,82 gramos (0,231 moles) de DL-lactida (Purac; Países Bajos) y se secó en vacío a 45ºC durante por lo menos 8 horas. Se secó \varepsilon-caprolactona (Acros; Bélgica) sobre CaH_{2} y se destiló a presión reducida bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron al matraz 26,32 gramos (0,231 moles) de \varepsilon-caprolactona bajo una corriente de nitrógeno. Se añadieron 2,68 gramos (29,7 milimoles) de butano-1,4-diol (Acros; destilado de tamices moleculares de 4 \ring{A} después de secarlo durante 8 horas). Se añadieron 24,8 gramos de octoato estannoso (Sigma Corp.) (M/I = 8.000). La mezcla se agitó con un agitador magnético y se dejó reaccionar a 130ºC durante 162 horas. El espectro de RMN-^{1}H mostró conversión completa de los monómeros. La proporción de lactida:\varepsilon-caprolactona en el prepolímero fue 48,4:51,6 (calculada por RMN-^{1}H). El peso molecular calculado (Mn) fue 2.080 y fue confirmado por análisis de los grupos finales con RMN-^{1}H.
Ejemplo 2 Prepolímero de \varepsilon-caprolactona (Mn = 2.000)
En un matraz de tres bocas se introdujeron, bajo atmósfera de nitrógeno, 193,98 gramos (1,70 moles) de \varepsilon-caprolactona (véase el ejemplo 1 para su purificación). Se añadieron 8,74 gramos (97,0 milimoles) de butano-1,4-diol (véase el ejemplo 1 para su purificación). Se añadieron 78,7 gramos de octoato estannoso (Sigma Corp.) (M/I = 9.130). La mezcla se agitó con un agitador magnético y se dejó reaccionar a 130ºC durante 160 horas. El espectro de RMN-^{1}H mostró conversión completa de los monómeros. El peso molecular calculado (Mn) fue 2.090 y fue confirmado por análisis de los grupos finales con RMN-^{1}H.
Ejemplo 3 Prepolímero de \varepsilon-caprolactona (Mn = 3.000)
Se preparó un prepolímero con Mn = 3.000 de la misma manera descrita en el ejemplo 2. El peso molecular calculado (Mn) fue 3.160 y fue confirmado por análisis de los grupos finales con RMN-^{1}H.
Ejemplo 4 Método general de polimerización de copoliésteres segmentados con segmentos distribuidos al azar: P(CL-DLLA)
Se precalentaron hasta 70ºC (hasta hacerse más líquidos) el prepolímero PCL (2.000, 3.000 ó 4.000) y el prepolímero de dl-lactida/\varepsilon-caprolactona. Se pesaron las cantidades apropiadas de ambos prepolímeros en una ampolla de vidrio provista de una entrada de nitrógeno y un agitador mecánico. Se añadió 1 equivalente de butano-1,4-diisocianato (Bayer; destilado a presión reducida). El contenido de la ampolla se calentó rápidamente a 65ºC y después se agitó mecánicamente durante 15 minutos. Como la mezcla se hizo viscosa, se incrementó la temperatura a 80ºC. Se cesó de agitar cuando la mezcla se hizo demasiado viscosa (entre 0,5 y 1,5 horas) y se continuó calentando durante un máximo de 24 horas.
Se enfrió la ampolla a temperatura ambiente y continuó la pospolimerización durante 48 horas. Después, se aisló el contenido disolviendo el polímero en cloroformo. La solución se filtró y vertió en una placa Petri. Se evaporó el disolvente después de lo cual se secó la película en vacío a 40ºC.
El polímero se guardó a temperatura ambiente durante por lo menos 1 semana en un envase cerrado herméticamente, antes de realizar su caracterización (propiedades mecánicas y térmicas y viscosidad intrínseca). La composición del polímero (longitud media de las secuencias, L_{lac} y L_{cap}) se determinó por RMN-^{1}H.
Ejemplo 5 Síntesis de copoliésteres al azar
Se sintetizaron copolímeros al azar mediante una polimerización en masa por apertura del anillo iniciada por octoato estannoso. En una ampolla de vidrio limpia y seca, con entrada de nitrógeno, se cargaron DL-lactida (Purac; Países Bajos) y \varepsilon-caprolactona (Acros; Bélgica; secada sobre CaH_{2} y destilada a presión reducida bajo una atmósfera de nitrógeno). Se añadió octoato estannoso (véase la tabla 3) y se colocó la ampolla en un baño de aceite a 120ºC. Se mantuvo el contenido bajo atmósfera de nitrógeno. Las ampollas se calentaron durante 5 días y después se enfriaron a temperatura ambiente. Se sacó una muestra del polímero para mediciones de RMN. Los polímeros se disolvieron en cloroformo y se precipitaron en etanol (96%). De los copolímeros purificados se hicieron películas para los análisis térmico y mecánico. Las viscosidades intrínsecas se midieron en los copolímeros purificados.
Ejemplo 6 Preparación de guías de nervios
Se usaron copolímeros preparados de acuerdo con el método del ejemplo 4, con diversas proporciones de s-caprolactona/lactida y con prepolímeros PCL2000 y PCL3000, para la preparación de guías de nervios. Para este fin, con cada copolímero, se recubrieron mandriles de diversos diámetros por inmersión en una solución del polímero en cloroformo. Después de la inmersión, se colocó el mandril horizontalmente y se dejó evaporar el disolvente durante 5 minutos, girando el mandril. Se repitió este procedimiento hasta obtener el espesor de pared deseado. El mandril con la capa de copolímero se colocó primero en etanol y después en agua destilada. Los tubos se separaron del mandril y se cortaron en las longitudes apropiadas. Se colocaron en etanol y después se secaron en vacío a 40ºC para eliminar restos de monómeros y de peso molecular bajo y disolventes orgánicos.
Ejemplo 7 Preparación de microesferas
Se disolvió en 50 ml de diclorometano un copolímero (1 gramo) preparado de acuerdo con el método del ejemplo 4 que contenía 39,3% (peso/peso) del prepolímero PCL3000. Se preparó una solución de 3% de poli(alcohol vinílico) (PVA; Mw = 22.000) en 800 ml de agua. Se filtraron las soluciones. Durante todo el proceso se agitó la solución de PVA a una velocidad de 200-800 rpm. Se añadió la solución del polímero a la solución de PVA. Se agitaron las soluciones durante 1,5 horas evaporando el diclorometano a presión reducida. Se cesó de agitar y se recogieron de la fase acuosa microesferas que se lavaron varias veces con agua. Finalmente, se secaron las microesferas en vacío o por liofilización. De acuerdo con este método se pueden obtener microesferas huecas con la capa exterior sólida (d_{50} \sim 25 \mum). Por una ligera modificación del proceso, también se pueden preparar partículas sólidas y porosas y partículas de un tamaño mayor o menor.
1
2
Resultados y discusión Resumen
Los copoliésteres segmentados compuestos de un segmento blando de DL-lactida/s-caprolactona (Mn = 2.000) y un segmento duro de PCL (Mn = 3.000 ó 4.000) y con un contenido de segmento duro de 33-57% y 28% (peso/peso), respectivamente, son elastómeros flexibles termoplásticos con buenas propiedades mecánicas y térmicas. Este tipo de material parece muy prometedor para ser usado para guías de nervios capaces de puentear defectos mayores que 2 cm de nervios.
Como material de referencia, se prepararon copolímeros al azar compuestos de D,L-lactida y \varepsilon-caprolactona con composiciones de monómeros similares a las de los copolímeros segmentados. El menor grado de separación de fases y el menor punto de fusión de la fase cristalina los hace menos aplicables como polímeros para dispositivos biomédicos. Estas diferencias se originan por una distribución diferente de los monómeros: en un copolímero de bloques, como el copoliéster de fases separadas basado en lactida y \varepsilon-caprolactona, la longitud media de las secuencias de los monómeros es mayor y la distribución de las longitudes de las secuencias es mucho menor que en un copolímero "al azar".
La longitud media de las secuencias de los monómeros afecta a las propiedades térmicas y mecánicas del copolímero.
Resultados
Se prepararon copoliésteres segmentados, de fases separadas, con estructura (ab)r, compuestos de una fase dura de poli(\varepsilon-caprolactona) y una fase blanda de poli(dl-lactida/s-caprolactona), con diversas proporciones de dl-lactida y \varepsilon-caprolactona. Se obtuvo una distribución no al azar de lactida y \varepsilon-caprolactona: la secuencia de monómeros se determinó por la de los bloques individuales constitutivos. Una parte pequeña del prepolímero de poli(\varepsilon-caprolactona) es amorfa y está presente en la fase amorfa de poli(lactida/\varepsilon-caprolactona); la parte principal de la poli(\varepsilon-caprolactona) está presente como fase dura cristalina. El grado de mezclado de las fases y las propiedades del polímero dependen de la longitud de las cadenas y proporción de los prepolímeros.
Se produce separación de fases por encima de cierto umbral del contenido de fase dura. El contenido en el que se forma la fase dura (cristalización) está relacionado con el peso molecular (longitud de las cadenas) de los prepolímeros. Los poliésteres segmentados basados en segmentos duros de poli(\varepsilon-caprolactona) (PCL) y segmentos blandos de lactida/\varepsilon-caprolactona y con un prepolímero que forma el segmento blando de Mn = 2.000 muestran una buena separación de fases con un contenido de prepolímeros de 40-45% de la fase que forma el segmento duro de PCL de Mn = 2.000, 33% de un prepolímero de Mn = 3.000 y 28% de un prepolímero de Mn = 4.000, respectivamente. El segmento más largo de PCL origina una mejor separación de fases, que empieza a una concentración menor. Los efectos de la composición de los copolímeros segmentados sobre el grado de separación de fases se aclaran por las propiedades mecánicas y térmicas. Las figuras 2-6 muestran las diferencias de propiedades térmicas y la distribución de monómeros de copoliésteres segmentados con una longitud del prepolímero del segmento blando de 2.000 y longitudes del prepolímero del segmento duro de 2.000 (cap2000), 3.000 (cap3000) y 4.000 (cap4000), respectivamente. También se muestran las propiedades de la poli(dl-lactida/\varepsilon-caprolactona) al azar preparada a 120ºC durante 5 días. La temperatura de transición vítrea (Tg) del segmento blando en cap3000 y cap4000 es mayor que en cap2000 con una proporción similar de monómeros (figura 2): la fase amorfa de cap3000 y cap4000 contiene menos PCL amorfa que la de cap2000, debido a una mejor separación. Ambos valores son mayores que la Tg de los copolímeros al azar con composición similar de monómeros. Además, cuanto mayor sea el contenido de \varepsilon-caprolactona en una serie de copolímeros con la misma longitud de PCL, menor será la Tg debido a mezclado parcial de la PCL amorfa con el segmento blando. En el caso de cap2000 y cap4000, la Tg del copolímero con un contenido bajo de PCL (23 y 19%, peso/peso, respectivamente) es casi tan baja como la Tg medida en el segundo ciclo en el que el copolímero es totalmente amorfo. En general, en el segundo ciclo del ensayo de DSC, la Tg disminuye con el contenido de \varepsilon-caprolactona y es independiente de la distribución de monómeros (segmentada o al azar).
En la figura 3 se muestran los puntos de fusión (Tm) del segmento duro. El punto de fusión (máximo del pico de fusión) se incrementa con el contenido de \varepsilon-caprolactona y es el más alto en la serie de cap3000 con un valor máximo con un contenido de \varepsilon-caprolactona de aproximadamente 75%. Un copolímero de cap4000 con un contenido de caprolactona de 67,4% tiene un punto de fusión mucho más alto que el copolímero de cap3000 con una composición similar de monómeros. Esto es el resultado de una mejor separación de fases del segmento más largo de PCL. Los puntos de fusión con el contenido mayor de \varepsilon-caprolactona en la serie de cap3000 son algo más bajos de lo esperado, probablemente debido a una separación de fases incompleta. Las temperaturas de fusión de los copolímeros segmentados con un contenido grande de \varepsilon-caprolactona son sólo un poco menores que los del prepolímero PCL (55-60ºC) y del PCL de Mn = 80.000, que tiene un punto de fusión de 63ºC. Los puntos de fusión de los copolímeros al azar son mucho más bajos (42-44ºC) que los de los copolímeros segmentados y también mucho más anchos (el principio del pico de fusión empieza a 25-30ºC). Esto demuestra que hay una mejor separación de fases en los copolímeros segmentados que en los copolímeros al azar. En el segundo ciclo del ensayo de DSC, las temperaturas de fusión de los copolímeros segmentados son más bajas (40-45ºC) debido a separación de fases incompleta. No se produce recristalización a los contenidos más bajos de \varepsilon-caprolactona: los copolímeros de cap4000 empiezan a recristalizar a un contenido menor de \varepsilon-caprolactona que los copolímeros de cap3000 y cap2000. Por lo tanto, el tiempo de recocido debe ser lo suficientemente largo para obtener separación de fases completa. Las temperaturas de fusión de los copolímeros al azar también son mucho más bajas (38-40ºC) o están ausentes en el segundo ciclo. Estos resultados son comparables a los que se encuentran en la bibliografía (Lemmouchi et al. y Hiljanen-Vainio et al.).
La figura 4 muestra la entalpía de fusión (\DeltaH) de los copolímeros segmentados y del copolímero al azar en función del contenido de \varepsilon-caprolactona. Las entalpías de fusión de los copolímeros con cap3000 y cap4000 son mayores y se incrementan, ambas con la misma tendencia, casi linealmente cuando se incrementa el contenido de \varepsilon-caprolactona. Un contenido mayor de \varepsilon-caprolactona origina una entalpía de fusión más alta y, por lo tanto, un grado mayor de cristalinidad (como referencia, la entalpía de fusión de los prepolímeros de PCL son aproximadamente 100 J/g).
La entalpía de fusión de los copolímeros al azar no depende linealmente del contenido de \varepsilon-caprolactona. En realidad, está relacionada linealmente con la longitud media de las secuencias de monómeros de s-caprolactona (L_{cap}). La figura 5 muestra esta relación en los copolímeros segmentados y al azar. Claramente, los copolímeros con cap3000 y cap4000 muestran entalpías de fusión más altas que el copolímero de cap2000 y los copolímeros al azar, con un longitud media similar de secuencias de \varepsilon-caprolactona. En la figura 6 se muestra que en las series de cap2000, cap3000 y cap4000, L_{cap} se incrementa con el contenido de \varepsilon-caprolactona, siendo la relación independiente de la longitud de la PCL. Sin embargo, éste no es el caso de los copolímeros al azar. La distribución de monómeros viene determinada por las condiciones de la polimerización. Todos los copolímeros al azar se prepararon con el mismo tiempo y temperatura de polimerización pero con concentraciones diferentes del catalizador. Una concentración del catalizador más baja origina longitudes más largas de secuencias de monómeros y, por lo tanto, se produce más cristalización. Todos los copolímeros segmentados se prepararon mezclando los dos prepolímeros: la longitud media de las secuencias de \varepsilon-caprolactona se puede incrementar añadiendo más prepolímero PCL. Por este método, no cambia la longitud media de las secuencias de lactida, que será constante en una serie de copolímeros (no indicada). Esto significa que, durante el corto tiempo de alargamiento de las cadenas, no se produce reacción de transesterificación y las propiedades finales de los polímeros dependen sólo de las propiedades de los prepolímeros.
En cuanto a las propiedades térmicas, los copolímeros segmentados son más adecuados para aplicaciones biomédicas que los copolímeros al azar. Dependiendo del tipo de aplicación, se puede cambiar la proporción de monómeros conservándose las mismas propiedades térmicas (y mecánicas) simplemente cambiando la longitud de los prepolímeros.
Propiedades mecánicas
Las propiedades mecánicas de los copolímeros segmentados dependen del grado de separación de fases y, por lo tanto, del grado de cristalinidad. Como ejemplo, en la figura 7 se muestra el comportamiento de tensión/alargamiento de los copoliésteres segmentados, con un prepolímero PCL de Mn = 3.000. La tensión a un grado determinado de alargamiento (por ejemplo, 400%) se incrementa con el contenido de PCL, así como el módulo. La resistencia a la tracción depende también del grado de cristalización inducida por la tensión, que se produce cuando la PCL amorfa empieza a cristalizar como resultado de su orientación. La figura 8 presenta la relación entre el módulo inicial y el contenido de \varepsilon-caprolactona: el módulo del copolímero que contiene PCL3000 es mayor que el del copolímero que contiene PCL2000, con el mismo contenido de \varepsilon-caprolactona, como resultado del mayor grado de cristalinidad (entalpía de fusión) de aquél. El módulo de los copolímeros al azar varía con el contenido de \varepsilon-caprolactona y puede ser tan alto como los de los copolímeros segmentados. En realidad, el módulo está relacionado con la longitud media de las secuencias del monómero (L_{cap}) de la misma manera que la entalpía de fusión, que se ha mostrado en la figura 5. Aunque desde un punto de vista mecánico los copolímeros al azar pueden ser tan buenos como los copolímeros segmentados, las propiedades térmicas son inferiores a las de los copolímeros segmentados.
El módulo de los copoliésteres segmentados puede mucho mayor que el de copolímeros amorfos ricos en lactida [por ejemplo, una poli(dl-lactida/\varepsilon-caprolactona) con una proporción 50:50 de monómeros tiene un módulo elástico de 1-2 MPa]. Por lo tanto, los copolímeros segmentados, incluso con un contenido bajo de \varepsilon-caprolactona, pueden ser transformados en materiales con un módulo alto. Para una aplicación como guías artificiales de nervios para puentear huecos de nervios largos, se requiere un módulo que sea lo suficientemente alto para evitar compresión de la guía del nervio. Esto se puede conseguir usando copoliésteres segmentados.
Referencias
1. Solicitud de patente europea número 02075481.8: DL-Lactide/\varepsilon-caprolactone copolymers.
2. C.G. Pitt, M.M. Gratzl, G.L. Kimmel, J. Surles y A. Schindler: The degradation of poly(D,L-lactide), poly(s-caprolactone) and their copolymers in vitro. Biomaterials, 2 (1981), 215-220.
3. M. Malin, M. Hiljainen-Vainio, T. Karjalainen, J. Seppala: Biodegradable lactone copolymers II. Hydrolytic study of \varepsilon-caprolactone and lactide copolymers. J. Appl. Polym. Sci., 59 (1996), 1.289-1.298.
4. M. Hiljainen-Vainio, T. Karjalainen, J. Seppala: Biodegradable lactone copolymers I. Characterisation and mechanical behaviour of \varepsilon-caprolactone and lactide copolymers. J. Appl. Polym. Sci., 59 (1996), 1.281-1.288.
5. Y. Lemmouchi, E. Schact, P. Kageruka, R. De Deken, B. Diarra, O. Diall y S. Geerts: Biodegradable polyesters for controlled release of trypanocidal drugs: in vitro and in vivo studies. Biomaterials 19 (1998), 1.827-1.837.

Claims (24)

1. Copolímero biodegradable segmentado al azar de varios bloques y fases separadas, que comprende segmentos de un prepolímero blando biodegradable (A) que tiene una temperatura de transición vítrea menor que 37ºC y segmentos de un prepolímero duro biodegradable (B) que tiene una temperatura de fusión de 40-100ºC, estando unidos los segmentos por un alargador alifático multifuncional de cadenas, en el que copolímero tiene una distribución al azar de los segmentos.
2. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el prepolímero A comprende grupos éster y/o carbonato, opcionalmente combinados con poliéteres.
3. Copolímero de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que está presente un poliéter como prepolímero adicional.
4. Copolímero de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que el prepolímero A comprende productos de la reacción de monómeros que forman éster seleccionados de dioles, ácidos dicarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos.
5. Copolímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el prepolímero A comprende productos de la reacción de monómeros cíclicos y/o monómeros no cíclicos.
6. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 5, en el que los citados monómeros cíclicos se seleccionan de glicolida, lactida (L, D o L/D), \varepsilon-caprolactona, \delta-valerolactona, carbonato de trimetileno, carbonato de tetrametileno, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxan-2-ona (paradioxanona) y/o anhídridos cíclicos, como oxepan-2,7-diona.
7. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 5, en el que los citados monómeros no cíclicos se seleccionan de ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido sebácico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido hidroxibutírico, etilenglicol, dietilenglicol, butano-1,4-diol y hexano-1,6-diol.
8. Copolímero de acuerdo con las reivindicaciones 2-7, en el que los citados poliéteres se seleccionan de polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), politetrametilen-glicol éter (PTMG) y combinaciones de los mismos.
9. Copolímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en particular un copolímero que tiene una distribución de monómeros al azar, en el que el prepolímero A se prepara mediante polimerización por apertura del anillo iniciada por un compuesto diol o diácido.
10. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el iniciador es PEG con un peso molecular de 150-4.000, preferiblemente de 150-2.000, más preferiblemente de 300-1.000.
11. Copolímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el prepolímero B se prepara mediante polimerización por apertura del anillo iniciada por un compuesto diol o diácido.
12. Copolímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el prepolímero B contiene una cantidad cristalizable de \varepsilon-caprolactona, \delta-valerolactona, paradioxanona o polihidroxialcanoatos o polianhídridos alifáticos.
13. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el prepolímero B es poli(\varepsilon-caprolatona).
14. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el prepolímero B tiene un peso molecular medio numérico mayor que 1.000, preferiblemente mayor que 2.000, más preferiblemente mayor que 3.000.
15. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, en el que el contenido de prepolímero B es 10-90% en peso, preferiblemente 30-50% en peso.
16. Copolímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una viscosidad intrínseca de por lo menos 0,1 dl/g y preferiblemente entre 1 y 4 dl/g.
17. Proceso para preparar un copolímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una reacción de alargamiento de las cadenas del prepolímero A y del prepolímero B en presencia de un alargador alifático adecuado de las cadenas, con lo que se obtiene un copolímero de varios bloques, segmentado al
azar.
18. Proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el citado alargador de cadenas es una molécula alifática difuncional.
19. Proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la citada molécula alifática difuncional es un diisocianato, preferiblemente butanodiisocianato.
20. Proceso para preparar un copolímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, que comprende una reacción de acoplamiento, en el que los prepolímeros A y B terminan en diol o diácido y el alargador de cadenas termina en diácido carboxílico, respectivamente, usando un agente de acoplamiento.
21. Proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el agente de acoplamiento es diciclohexilcarbodiimida (DCC).
22. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-21, en el que el citado alargador de cadenas se selecciona de diisocianato, preferiblemente butanodiisocianato, diácido carboxílico o diol, opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento.
23. Uso de un copolímero de acuerdo con las reivindicaciones 1-16 o del copolímero obtenible por el proceso de acuerdo con las reivindicaciones 17-22 como implante o en aporte de fármacos.
24. Esponja, implante, guía de nervios, prótesis de menisco, película, lámina, hoja, recubrimientos eluyentes de fármacos, membrana, taco, recubrimiento o microesferas que comprenden un copolímero de acuerdo con las reivindicaciones 1-16 o el copolímero obtenible por el proceso de acuerdo con las reivindicaciones 17-22.
ES03764248T 2002-07-16 2003-07-16 Copolimeros biodegradables de varios bloques, segmentados y de fases separadas. Expired - Lifetime ES2305512T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02077878A EP1382628A1 (en) 2002-07-16 2002-07-16 Biodegradable phase separated segmented/block co-polyesters
EP02077878 2002-07-16
EP03764248A EP1551899B1 (en) 2002-07-16 2003-07-16 Biodegradable phase separated segmented multi block co-polymers
PCT/NL2003/000519 WO2004007588A1 (en) 2002-07-16 2003-07-16 Biodegradable phase separated segmented multi block co-polymers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2305512T3 true ES2305512T3 (es) 2008-11-01

Family

ID=29762686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03764248T Expired - Lifetime ES2305512T3 (es) 2002-07-16 2003-07-16 Copolimeros biodegradables de varios bloques, segmentados y de fases separadas.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8674033B2 (es)
EP (2) EP1382628A1 (es)
JP (1) JP2005533148A (es)
CN (1) CN1675281B (es)
AT (1) ATE394439T1 (es)
AU (1) AU2003247231B2 (es)
CA (1) CA2493375C (es)
DE (1) DE60320819D1 (es)
ES (1) ES2305512T3 (es)
WO (1) WO2004007588A1 (es)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8685431B2 (en) * 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
JP4621885B2 (ja) * 2004-05-07 2011-01-26 独立行政法人物質・材料研究機構 ポリリンゴ酸共重合体の製造方法
US8357391B2 (en) * 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
KR100835738B1 (ko) 2004-08-02 2008-06-09 주식회사 삼양사 졸-젤 전이가 가능한 생분해성 다중블록 고분자 조성물 및이를 함유하는 약학적 조성물
JP4870071B2 (ja) * 2005-03-18 2012-02-08 三井化学株式会社 生分解性を有する水環境応答型ポリマー、その製造方法および水崩壊性材料
DE102005033101A1 (de) 2005-07-15 2007-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Resorbierbare Polyetherester und ihre Verwendung zur Herstellung von medizinischen Implantaten
WO2007098066A2 (en) * 2006-02-16 2007-08-30 Stanford University Polymeric heart restraint
US9028859B2 (en) * 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
CN103122132B (zh) 2006-07-20 2016-03-16 奥巴斯尼茨医学公司 用于医疗器械的可生物吸收聚合物组合物
AU2007281035A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Polynovo Biomaterials Pty Ltd Biocompatible polymer compositions
GB0620685D0 (en) * 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
EP2076211A4 (en) * 2006-10-20 2015-07-22 Elixir Medical Corp LUMINOUS PROSTHESES AND METHODS OF COATING THEREOF
WO2008070304A2 (en) 2006-10-20 2008-06-12 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable polymeric composition and medical device background
US7959942B2 (en) 2006-10-20 2011-06-14 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable medical device with coating
DE102006058755A1 (de) * 2006-12-08 2008-06-12 Gkss-Forschungszentrum Geesthacht Gmbh Verfahren zur Herstellung eines alternierenden Multiblockcopolymers mit Formgedächtnis
US8501290B2 (en) 2008-01-15 2013-08-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices fabricated from polyurethanes with biodegradable hard and soft blocks and blends thereof
EP2234897B1 (en) 2008-01-29 2012-03-07 James Alexander Corporation Dispenser
US9259515B2 (en) 2008-04-10 2016-02-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices fabricated from polyurethanes with grafted radiopaque groups
US20090326642A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-31 Yunbing Wang Implantable Medical Devices Fabricated From Radiopaque Polymers With High Fracture Toughness
JP5574445B2 (ja) * 2009-03-06 2014-08-20 国立大学法人 岡山大学 生分解性多孔質中空微粒子、その製造方法および用途
CN101531756B (zh) * 2009-04-16 2011-06-15 山东大学 一种水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法
US20110319987A1 (en) 2009-05-20 2011-12-29 Arsenal Medical Medical implant
EP2432425B1 (en) 2009-05-20 2018-08-08 480 Biomedical, Inc. Medical implant
GB2475778B (en) * 2009-05-20 2013-03-13 Arsenal Medical Inc Medical implant
US9309347B2 (en) 2009-05-20 2016-04-12 Biomedical, Inc. Bioresorbable thermoset polyester/urethane elastomers
US8992601B2 (en) 2009-05-20 2015-03-31 480 Biomedical, Inc. Medical implants
US9155722B2 (en) * 2009-09-18 2015-10-13 Protherics Salt Lake City, Inc. Reconstitutable reverse thermal gelling polymers
EP2480588B1 (en) * 2009-09-18 2018-04-25 BTG International Limited Reconstitutable reverse thermal gelling polymers
DK2590629T3 (en) 2010-07-09 2015-01-12 Innocore Technologies B V Biodegradable PHASE SEPARATED, SEGMENTED MULTI block copolymers AND RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE POLYPEPTIDES
US8871873B2 (en) 2011-03-30 2014-10-28 Toray Industries, Inc. Biodegradable particle, vascular embolization material and method for producing biodegradable particles
CN103582659B (zh) 2011-06-03 2015-11-25 住友橡胶工业株式会社 表面改性方法以及表面改性弹性体
US20130005829A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Segmented, epsilon-Caprolactone-Rich, Poly(epsilon-Caprolactone-co-p-Dioxanone) Copolymers for Medical Applications and Devices Therefrom
JP6174023B2 (ja) * 2011-07-22 2017-08-02 インノコア テクノロジーズ ビー．ブイ． 生物活性化合物の制御放出のための生物分解性、半結晶性、相分離、熱可塑性マルチブロックコポリマー
EP2760494B1 (en) * 2011-09-30 2017-04-19 Sofradim Production Reversible stiffening of light weight mesh
JP5763565B2 (ja) 2012-02-02 2015-08-12 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
US20130236499A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-12 Sasa Andjelic Segmented, Semicrystalline Poly(Lactide-co-epsilon-Caprolactone) Absorbable Copolymers
JP5812935B2 (ja) 2012-05-16 2015-11-17 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
JP6247216B2 (ja) 2012-09-10 2017-12-13 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
JP5620456B2 (ja) 2012-11-20 2014-11-05 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
JP6053482B2 (ja) 2012-11-30 2016-12-27 住友ゴム工業株式会社 注射器用ガスケットの製造方法
JP5968547B2 (ja) * 2012-12-06 2016-08-10 エルジー・ケム・リミテッド ラクチド共重合体、これを含む樹脂組成物およびフィルム
CN102977319B (zh) * 2012-12-17 2014-09-03 中国科学院长春应用化学研究所 可降解聚乳酸两嵌段共聚物、制备方法及其在改性聚乳酸中的应用
JP6105292B2 (ja) * 2013-01-07 2017-03-29 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
JP5816222B2 (ja) 2013-04-25 2015-11-18 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
CN103254411A (zh) * 2013-06-07 2013-08-21 北京理工大学 一种高分子量聚乳酸的直接缩聚扩链制备方法
JP5797239B2 (ja) 2013-06-11 2015-10-21 住友ゴム工業株式会社 立体形状物の表面改質方法及び注射器用ガスケット
EP3000842B1 (en) 2013-06-20 2019-11-06 Sumitomo Rubber Industries, Ltd. Surface modification method and surface modification body
WO2015030550A1 (ko) * 2013-08-30 2015-03-05 주식회사 엘지화학 블록 공중합체
CN105593256B (zh) * 2013-08-30 2018-06-05 株式会社Lg化学 嵌段共聚物
JP5820489B2 (ja) 2014-01-06 2015-11-24 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
JP6338504B2 (ja) 2014-10-02 2018-06-06 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
EP3034534A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-22 PURAC Biochem BV Substrates coated or bonded with a composition comprising a polyurethane
BR112017014351A2 (pt) 2015-01-02 2018-03-27 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd polímero, dispositivo, fibra, sutura, revestimento, e, dispositivo médico, implante ou prótese.
JP6551022B2 (ja) 2015-08-03 2019-07-31 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質体
JP6613692B2 (ja) 2015-08-03 2019-12-04 住友ゴム工業株式会社 表面改質方法及び表面改質弾性体
KR20190110567A (ko) * 2017-01-31 2019-09-30 베루 인코퍼레이티드 성선 자극 호르몬-방출 호르몬(GnRH) 길항제의 장기간 방출을 위한 조성물 및 방법
JP7142847B2 (ja) * 2017-05-29 2022-09-28 学校法人大阪医科薬科大学 半月板再生基材
WO2020122096A1 (ja) * 2018-12-13 2020-06-18 東レ株式会社 医療用成形体、医療機器、神経再生誘導チューブ
CN109734869B (zh) * 2018-12-25 2021-05-11 广东工业大学 一种聚醚酯聚氨酯及其制备方法和应用
CN111205445B (zh) * 2020-03-09 2021-07-16 成都颐合恒瑞医疗科技有限公司 一种双亲性嵌段共聚物、可吸收骨蜡及制法
WO2024029491A1 (ja) * 2022-08-01 2024-02-08 Dic株式会社 ３－ヒドロキシ酪酸からなるコポリエステル及びその製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5066772A (en) * 1987-12-17 1991-11-19 Allied-Signal Inc. Medical devices fabricated totally or in part from copolymers of recurring units derived from cyclic carbonates and lactides
US5133739A (en) * 1990-02-06 1992-07-28 Ethicon, Inc. Segmented copolymers of ε-caprolactone and glycolide
DE4005415C2 (de) * 1990-02-21 1996-04-11 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zum Herstellen von Polyestern auf der Basis von Hydroxycarbonsäuren
NL9001984A (nl) * 1990-09-10 1992-04-01 Stamicarbon Werkwijze voor het produceren van een voorwerp van een copolymeer van lactide en epsilon-caprolacton voor medische toepassingen.
US5236444A (en) * 1992-10-27 1993-08-17 United States Surgical Corporation Absorbable polymers and surgical articles made therefrom
US5202413A (en) * 1993-02-16 1993-04-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Alternating (ABA)N polylactide block copolymers
KR960015447B1 (ko) * 1993-03-16 1996-11-14 주식회사 삼양사 의료용 생분해성 고분자
US6211249B1 (en) * 1997-07-11 2001-04-03 Life Medical Sciences, Inc. Polyester polyether block copolymers
CZ303404B6 (cs) * 1998-02-23 2012-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Kompozice degradovatelného polymeru s tvarovou pametí a predmet z nej vyrobený
CA2334110C (en) * 1998-06-05 2011-09-20 Polyganics B.V. Biomedical polyurethane, its preparation and use
JP2003327814A (ja) * 2002-05-09 2003-11-19 Daicel Chem Ind Ltd 相溶性樹脂組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE394439T1 (de) 2008-05-15
US20070003592A1 (en) 2007-01-04
EP1551899B1 (en) 2008-05-07
CA2493375C (en) 2012-01-03
AU2003247231A1 (en) 2004-02-02
CN1675281A (zh) 2005-09-28
EP1551899A1 (en) 2005-07-13
JP2005533148A (ja) 2005-11-04
DE60320819D1 (de) 2008-06-19
WO2004007588A1 (en) 2004-01-22
CA2493375A1 (en) 2004-01-22
US8674033B2 (en) 2014-03-18
CN1675281B (zh) 2010-05-12
EP1382628A1 (en) 2004-01-21
AU2003247231B2 (en) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2305512T3 (es) Copolimeros biodegradables de varios bloques, segmentados y de fases separadas.
ES2628931T3 (es) Copolímeros multibloque segmentados de fases separadas biodegradables y liberación de polipétidos biológicamente activos
Winnacker et al. Poly (ester amide) s: recent insights into synthesis, stability and biomedical applications
JP6092167B2 (ja) 生体医用フォーム
JP4907359B2 (ja) 生分解可能なマルチブロックコポリマー
ES2375637T3 (es) Poli(éteres-ésteres) resorbibles y su utilización para la producción de implantes médicos.
CA2294711C (en) Novel polymeric compositions
ES2212602T3 (es) Poliuretano biomedico, su preparacion y uso.
JP5999567B2 (ja) ペンダント型親水性物質を有する生分解性組成物および関連デバイス
ES2537307T3 (es) Copolímero de bloque biocompatible, degradable
KR20030078779A (ko) 생체 흡수성 액상 중합체를 이용하는 골 대체물