ES2287297T3 - Copolimero de bloque anfifilo cargado positivamente como vehiculo para farmaco y complejo del mismo con farmaco cargado negativamente. - Google Patents
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Abstract
Un copolímero de bloque que tiene la fórmula: A-B-L-X-M (1) en la que X representa un grupo catiónico, M representa un anión, A es un polímero hidrófilo biocompatible, B es un polímero hidrófobo biodegradable, y L representa un enlazador seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -NH-, -S- y -COO-.
Description
Copolímero de bloque anfífilo cargado
positivamente como vehículo para fármaco y complejo del mismo con
fármaco cargado negativamente.
La presente invención se refiere a un vehículo
para fármaco cargado positivamente que forma un complejo con un
fármaco cargado negativamente. Más específicamente, la presente
invención se refiere a un vehículo para fármaco de tipo micela
polimérica cargado positivamente que comprende un copolímero de
bloque de tipo A-B en el que A es un bloque
polimérico hidrófilo y B es un bloque polimérico biodegradable
hidrófobo y en el que un extremo del bloque polimérico hidrófobo
(B) está unido covalentemente a un grupo catiónico. El copolímero
de bloque biodegradable cargado positivamente de la presente
invención forma un complejo con un fármaco cargado negativamente
mediante interacciones electrostáticas. Los copolímeros catiónicos
de la presente invención pueden usarse en el suministro de fármacos
y son especialmente útiles para el suministro de agentes bioactivos
aniónicos.
Los polímeros biodegradables están ganando
atención como sistema de suministro de fármacos. R. Langer, New
Metods of Drug delivery, 249 Science 1527-1533
(1990); B. Jeong et al., Biodegradable Block Copolimers as
Injectable Drug-delivery Systems, 388 Nature
860-862 (1997). El suministro de agentes bioactivos
desde un sistema de suministro biodegradable es muy deseable debido
a que se evita la necesidad de cirugía para retirar el sistema de
suministro. La liberación controlada de agentes bioactivos puede
reducir la frecuencia de administración requerida manteniendo la
concentración de un agente terapéutico a los niveles deseados. Un
medio importante para mantener una concentración apropiada es
controlar la velocidad de degradación del sistema de suministro del
biodegradable fármaco.
Los polímeros hidrófobos biodegradables usados
ampliamente como vehículos para fármacos incluyen ácido poliláctico
(PLA), ácido poliglicólico (PGA), un copolímero de ácido láctico y
ácido glicólico (PLGA), policaprolactona (PCL), poliortoéster
(POE), poliaminoácido (PAA), polianhídrido (PAH), polifosfazina,
ácido polihidroxibutírico (PHB), polidioxanona (PDO), etc. Dichos
polímeros tienen buena biocompatibilidad y una característica
deseable de poder hidrolizarse y descomponerse en un cuerpo vivo
para dar productos secundarios que no tienen toxicidad. Por estas
razones, se usan ampliamente como vehículos para fármacos. En
particular, como estos polímeros son insolubles en formulaciones de
agua, algunos fármacos se incorporan a la matriz polimérica y
después se implantan en el cuerpo en forma de microesferas,
nanoesferas, películas, hojas, o barras, con lo que el fármaco se
libera lentamente y ejerce un efecto terapéutico sostenido. En
estos tipos de formulaciones, los propios polímeros se descomponen
finalmente en el cuerpo. Sin embargo, estos polímeros tienen una
baja afinidad por fármacos solubles en agua, y por lo tanto, es muy
difícil incorporar una gran cantidad de fármaco en la matriz
polimérica. Incluso aunque el fármaco se incorpore eficazmente en
la matriz polimérica, el problema de liberación explosiva inicial
(lo que significa un fenómeno en el que una gran cantidad de fármaco
se libera en las primeras horas) puede ocurrir cuando se implanta
en el cuerpo.
Los copolímeros de bloque de tipo
A-B, B-A-B, o
A-B-A, en los que A es un polimérico
de bloque hidrófilo y B es un polimérico de bloque biodegradable
hidrófobo, se han usado como vehículos para fármacos para el
suministro de materiales fisiológicamente activos en forma de
micelas poliméricas, nanoesferas, microesferas, geles, etc. Estos
copolímeros de bloque tienen propiedades deseables tales como una
buena biocompatibilidad y capacidad para formar micelas poliméricas
de tipo núcleo-carcasa en una solución acuosa donde
el núcleo está compuesto por bloques hidrófobos y la carcasa está
compuesta por bloques hidrófilos. La formulación micelar en la que
un fármaco poco soluble en agua puede incorporarse en el interior de
la micela polimérica para dar una solución micelar es un buen
vehículo para fármaco para fármacos hidrófobos. Sin embargo, como el
fármaco se incorpora mediante interacción hidrófoba entre fármacos
hidrófobos y el polímero hidrófobo, siendo excelente la eficacia de
incorporación de los fármacos altamente hidrófobos, aunque los
fármacos solubles en agua hidrófilos apenas pueden incorporarse en
estas micelas poliméricas.
Kataoka et al. (EP 721.776 A1) han
desarrollado un método para incorporar un fármaco cargado soluble en
agua en el interior de una micela polimérica usando un copolímero
de bloque compuesto por un bloque no cargado y un bloque cargado.
El bloque cargado usado por Kataoka es un poliaminoácido que tiene
una cadena lateral iónica, tal como ácido poliaspártico, ácido
poliglutámico, polilisina, poliarginina, o polihistidina. Sin
embargo, no son biodegradables en un cuerpo vivo. Además, como el
bloque cargado puede incluir diversos grupos funcionales que tienen
cargas eléctricas, cuando se combinan dentro de la molécula mediante
unión electrostática con un fármaco que tiene múltiples grupos
iónicos, tales como péptidos o proteínas, pueden hacer disminuir la
estabilidad de dichos fármacos.
A la vista de lo anterior, el desarrollo de un
vehículo para fármaco para el suministro de fármacos aniónicos que
sea biocompatible y biodegradable se valorará y deseará. De esta
manera, la presente invención proporciona un nuevo tipo de
copolímero de bloque anfífilo cargado positivamente que es
biocompatible y biodegradable y que puede suministrar eficazmente
el fármaco sin disminuir su estabilidad. Formando un complejo con un
fármaco aniónico mediante interacción electrostática, el copolímero
de bloque anfífilo catiónico de la presente invención puede
incorporar eficazmente un fármaco cargado negativamente soluble en
agua en el copolímero de bloque anfífilo. Además, el copolímero de
bloque de la presente invención es muy susceptible a degradación
metabólica después de la incorporación y suministro del fármaco en
la célula.
La presente invención proporciona un copolímero
de bloque anfífilo que contiene un grupo catiónico que es
biocompatible y biodegradable, y proporciona diversas ventajas tales
como aumento de la concentración en sangre y mejora de la
estabilidad del fármaco cuando se usa como un vehículo para fármaco
para un fármaco aniónico. El copolímero de bloque anfífilo que
contiene un grupo catiónico de la presente invención es
particularmente útil para suministrar un fármaco que tiene
múltiples grupos aniónicos en la molécula, tales como un fármaco de
tipo péptido o proteína, porque evitará que el fármaco se
descomponga enzimáticamente en un cuerpo vivo y también mejora la
estabilidad del fármaco inhibiendo la formación de complejos
péptido-péptido o
proteína-proteína.
La presente invención proporciona también un
complejo fármaco-copolímero en el que un fármaco
aniónico se combina mediante la unión electrostática con el
copolímero del bloque anfífilo catiónico explicado anteriormente.
Las características y ventajas adicionales de la invención
resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción
detallada, tomada junto con los dibujos adjuntos, que juntos
ilustran, a modo de ejemplo, características de la invención.
La Figura 1 es un espectro
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) de
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}H_{3}\cdotCl^{-}.
La Figura 2 es un espectro
^{1}H-RMN(CDCl_{3}) de
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{2}H\cdotCl^{-}.
La Figura 3 es un espectro
^{1}H-RMN(CDCl_{3}) de
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}-Cl^{-}.
La Figura 4 es un cromatograma líquido de
G-CSF humano por cromatografía de exclusión de
tamaños.
La Figura 5 es un cromatograma líquido de
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}\cdotCl^{-}
por cromatografía de exclusión de tamaños.
La Figura 6 es un cromatograma líquido de un
complejo de G-CSF humano y
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}-Cl^{-}
por cromatografía de exclusión de tamaños.
La Figura 7 es un cromatograma líquido de hGH
por cromatografía de exclusión de tamaños.
La Figura 8 es un cromatograma líquido de
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}\cdotCl^{-}
por cromatografía de exclusión de tamaños.
La Figura 9 es un cromatograma líquido de un
complejo de hGH y
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}
N^{+}(CH_{3})_{3}-Cl^{-} por cromatografía de exclusión de tamaños.
N^{+}(CH_{3})_{3}-Cl^{-} por cromatografía de exclusión de tamaños.
La Figura 10 es un espectro
^{1}H-RMN (D_{2}O) de diclofenac.
La Figura 11 es un espectro
^{1}H-RMN(D_{2}O) de un complejo de
diclofenac y
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}Cl^{-}.
La Figura 12 es un espectro
^{1}H-RMN(D_{2}O) de una mezcla de
diclofenac y mPEG-PLA-OH.
La Figura 13 es un espectro
^{1}H-RMN(D_{2}O) de indometacina.
La Figura 14 es un espectro
^{1}H-RMN(D_{2}O) de un complejo de
indometacina y
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}
C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{2}H-Cl^{-}.
C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{2}H-Cl^{-}.
Antes de entrar en los detalles de la presente
composición y método para el suministro de un agente bioactivo,
debe entenderse que esta invención no está limitada a
configuraciones particulares, etapas de proceso, y materiales
descritos en este documento ya que dichas configuraciones, etapas de
proceso, y materiales pueden variar en alguna extensión. Debe
entenderse también que la terminología empleada en este documento se
usa con el propósito de describir únicamente realizaciones
particulares y no pretende limitarse a las mismas ya que el alcance
de la presente invención estará limitado únicamente por las
reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas.
Describiendo y reivindicando la presente
invención, se usará la siguiente terminología de acuerdo con las
definiciones mostradas a continuación.
Como se usa en este documento, la expresión
"agente bioactivo" o "fármaco" o cualquier otro término
similar significa cualquier material o compuesto químico o
biológico adecuado para administración por métodos conocidos
anteriormente en la técnica y/o por los métodos mostrados en la
presente invención y que induce un efecto biológico o farmacéutico
deseado, que puede incluir, pero no se limita a (1) tener un efecto
profiláctico sobre un organismo y evitar un efecto biológico
indeseado tal como infección, (2) aliviar un estado provocado por
enfermedades, por ejemplo, aliviar el dolor o la inflamación
provocada como resultado de enfermedades, y/o (3) aliviar, reducir,
o eliminar completamente enfermedades del organismo. El efecto puede
ser local, tal como proporcionar un efecto anestésico local, o
puede ser sistémico.
Como se usa en este documento, el término
"biodegradable" o "biodegradación" se define como la
conversión de materiales en intermedios o productos finales menos
complejos por hidrólisis de solubilización, o por la acción de
entidades formadas biológicamente que pueden ser enzimas y otros
productos del organismo.
Como se usa en este documento, el término
materiales "biocompatibles" significa materiales o los
intermedios o productos finales de materiales formados por
hidrólisis por solubilización, o por la acción de entidades
formadas biológicamente que pueden ser enzimas y otros productos del
organismo y que no provocan efectos negativos al cuerpo.
"Poli(lactida-co-glicolida)"
o "PLGA" significa un copolímero derivado de la
copolimerización por condensación de ácido láctico y ácido
glicólico, o, por la polimerización de apertura de anillo de
precursores \alpha-hidroxiácidos, tales como
lactida o glicolida. Los términos "lactida", "lactato",
"glicolida" y "glicolato" se usan de forma
intercambiable.
"Poli(lactida)" o "PLA"
significa un polímero derivado de la condensación de ácido láctico o
mediante la polimerización de apertura de anillo de lactida. Los
términos "lactida" y "lactato" se usan de forma
intercambiable.
"Poliésteres biodegradables" se refieren a
cualquier poliéster biodegradable, que se sintetiza preferiblemente
a partir de monómeros seleccionados entre el grupo compuesto por
D,L-lactida, D-lactida,
L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido
D-láctico, ácido L-láctico,
glicolida, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxi hexanoico,
\gamma-butirolactona, ácido
\gamma-hidroxi butírico,
\delta-valerolactona, ácido
\delta-hidroxi valérico, ácido málico, y
copolímeros de los mismos.
Como se usa en este documento, "cantidad
eficaz" significa la cantidad de un ácido nucleico o agente
bioactivo que es suficiente para proporcionar un efecto y
rendimiento local o sistémico deseado a una proporción
riesgo/beneficio razonable como en cualquier tratamiento
médico.
Como se usa en este documento, "péptido"
significa péptidos de cualquier longitud e incluye proteínas. Los
términos "polipéptido" y "oligopéptido" se usan en este
documento sin ninguna limitación particular de tamaño pretendida, a
menos que se indique de otra forma un tamaño particular. Los
péptidos típicos que pueden utilizarse son aquellos seleccionados
entre el grupo compuesto por oxitocina, vasopresina, hormona
adrenocorticotrópica, factor de crecimiento epidérmico, prolactina,
luliberina o hormona liberadora de la hormona luteinizante, hormona
del crecimiento, factor de liberación de la hormona del crecimiento,
insulina, somatoestatina, glucagón, interferón, gastrina,
tetragastrina, pentagastrina, urogastrina, secretina, calcitonina,
encefalinas, endorfinas, angiotensinas, renina, bradiquinina,
bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas,
análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos farmacológicamente
activos de los mismos, anticuerpos monoclonales, y vacunas
solubles. La única limitación al fármaco de tipo péptido o proteína
que puede utilizarse es una de funcionalidad.
Como se usa en este documento, un
"derivado" de un carbohidrato incluye, por ejemplo, una forma
ácido de un azúcar, por ejemplo ácido glucurónico; una amina de
azúcar, por ejemplo galactosamina; un fosfato de azúcar, por
ejemplo manosa-6-fosfato; y
similares.
Como se usa en este documento,
"administrar" y sus términos similares significan administrar
la composición a un individuo que está siendo tratado de manera que
la composición puede hacerse circular de forma sistémica cuando la
composición se une a una célula diana y absorbe por endocitosis. De
esta manera, la composición se administra preferiblemente al
individuo por vía sistémica, típicamente por administración
subcutánea, intramuscular, transdérmica, oral, transmucosa,
intravenosa, o intraperitoneal. Pueden prepararse inyectables para
dicho uso en formas convencionales, en solución o suspensión
líquida, o una forma sólida que sea adecuada para la preparación en
forma de solución o suspensión en un líquido antes de la inyección,
o en forma de una emulsión. Los excipientes adecuados que pueden
usarse para administración incluyen, por ejemplo, agua, solución
salina, dextrosa, glicerol, etanol, y similares; y si se desea,
cantidades minoritarias de sustancias auxiliares tales como agentes
humectantes o emulsionantes, tampones, y similares. Para
administración oral, puede formularse en diversas formas tales como
soluciones, comprimidos, cápsulas, etc.
Ahora se hará referencia a las realizaciones
ejemplares y términos específicos que se usarán en este documento
para describir las mismas. Debe entenderse, no obstante, que no se
pretende limitar el alcance de la presente invención. Las
alteraciones y modificaciones adicionales de las características
inventivas ilustradas en este documento, y aplicaciones adicionales
de los principios de la invención como se ilustra en este documento,
que un especialista en la técnica pertinente podría realizar y ser
consciente de esta descripción, deben considerarse dentro del
alcance de la
invención.
invención.
La presente invención se refiere a un copolímero
de bloque representado por las siguiente fórmula (1):
(1)A-B-L-X-M
En la que X representa un grupo catiónico, M
representa un anión, A es un polímero hidrófilo biocompatible, B es
un polímero hidrófobo biodegradable, y L representa un enlazador
seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -NH-, -S-, y
-COO-.
La presente invención proporciona también un
complejo fármaco-polímero que comprende un
copolímero de bloque representado por la fórmula (1) y un fármaco
cargado negativamente en el que el fármaco aniónico forma un
complejo con el copolímero de bloque anfífilo catiónico mediante
unión electrostática.
El polímero cargado positivamente de acuerdo con
la presente invención comprende un copolímero de bloque anfífilo
A-B compuesto por bloques hidrófilos (A) y bloques
hidrófobos biodegradables (B) en el que un extremo terminal de los
bloques hidrófobos (B) termina, mediante un enlazador, con un grupo
catiónico. Los ejemplos de los copolímeros de bloque incluyen
A-B-L-X en el que A
es un bloque hidrófilo, B es un bloque hidrófobo biodegradable, L
es un enlazador como se ha definido anteriormente, y X es un grupo
catiónico.
El bloque hidrófilo (A) es un segmento
polimérico biocompatible, soluble en agua y no iónico que incluye un
polialquilenglicol tal como polietilenglicol,
poli(etilen-co-propilen)glicol,
óxido de polialquileno, polivinilpirrolidona, un polisacárido,
poliacrilamida, polimetacrilamida, alcohol polivinílico, y derivados
de los mismos, preferiblemente polietilenglicol,
poli(etilen-co-propilen)glicol,
polivinilpirrolidona, poliacrilamida, alcohol polivinílico, y
derivados de los mismos, más preferiblemente polietilenglicol y
derivados de los mismos. Adicionalmente, el bloque hidrófilo
biocompatible (A) incluye derivados que tienen un alto peso
molecular en los que dichos segmentos poliméricos solubles en agua
y no iónicos que tienen un bajo peso molecular se combinan juntos
mediante enlazadores degradables. El bloque hidrófilo A puede
sintetizarse como se muestra en el Esquema de Reacción 1:
Esquema de Reacción
1
nZ +
(n-1)Y' \rightarrow
Z-(Y'-Z)_{n-2}-Y'-Z
en el
que
Z representa un polímero soluble en agua que
tiene un peso molecular de hasta 5.000 Daltons,
Y' representa
HOOC-(CH_{2})_{m}-COOH u
O=C=N-(CH_{2})_{m}-N=C=O (en la que m
denota un entero de 0 a 10), y n denota un entero de 2 a 100.
El bloque hidrófilo (A) preferiblemente tiene un
peso molecular medio en número de 100 a 100.000 Daltons, y puede
tener también cualquier tipo de estructura tal como una cadena
sencilla, una ramificación, etc. los ejemplos incluyen
PEG-OOC-(CH_{2})_{m}-COO-PEG
o
PEG-[OOC-(CH2)_{m}-COO-PEG]_{10}-OOC-(CH_{2})_{m}-COO-PEG
en las que el peso molecular de PEG es de hasta 5.000 Daltons.
En el copolímero de bloque cargado positivamente
de acuerdo con la presente invención, el bloque hidrófobo
biodegradable (B) es preferiblemente un poliéster biodegradable
sintetizado a partir de monómeros seleccionados entre el grupo
compuesto por D,L-lactida,
D-lactida, L-lactida, ácido
D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido
L-láctico, glicolida, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxi hexanoico,
\gamma-butirolactona, ácido
\gamma-hidroxi butírico,
\delta-valerolactona, ácido
\delta-hidroxi valérico, ácido málico, y
copolímeros de los mismos. Más preferiblemente, el poliéster
biodegradable se sintetiza a partir de monómeros seleccionados a
partir del grupo compuesto por D,L-lactida,
D-lactida, L-lactida, ácido
D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido
L-láctico, glicolida, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxi hexanoico, y copolímeros de
los mismos.
Los bloques hidrófobos B se utilizan debido a
sus propiedades biodegradables, biocompatibles, y de solubilización.
Las degradaciones in vitro e in vivo de estos bloques
de poliéster hidrófobos biodegradables B se entienden bien y los
productos de degradación son compuestos de origen natural que son
metabolizados y/o eliminados fácilmente por el cuerpo de un
paciente.
Los ejemplos de bloques poliméricos B hidrófobos
biodegradables incluyen
poli(\alpha-hidroxiácidos) o derivados de
los mismos tales como ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico
(PGA), un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) y
copolímeros de los mismos; poliésteres o derivados de los mismos
tales como poliortoéster (POE), polianhídrido (PAH),
policaprolactona (PCL),
poli(dioxan-2-ona) (PDO),
ácido polihidroxibutírico (PHB), un copolímero de ácido láctico y
dioxan-2-ona (PLDO), un copolímero
de caprolactona y dioxan-2-ona
(PCLDO), y copolímeros de los mismos; polifosfazina; o copolímeros
de los mismos. Los ejemplos de los bloques poliméricos B hidrófobos
biodegradables preferidos incluyen
poli(\alpha-hidroxiácido) o derivados de
los mismos tales como ácido poliláctico hidrolizable (PLA), ácido
poliglicólico (PGA), un copolímero de ácido láctico y ácido
glicólico (PLGA), y copolímeros de los mismos; poliéster o derivados
de los mismos tales como poliortoéster (POE), polianhídrido (PAH),
policaprolactona (PCL),
poli(dioxan-2-ona) (PDO),
ácido polihidroxibutírico (PHB), un copolímero de ácido láctico y
dioxan-2-ona (PLDO), un copolímero
de caprolactona y dioxan-2-ona
(PCLDO), y copolímeros de los mismos; o copolímeros de los mismos.
Los ejemplos de los bloques poliméricos B hidrófobos biodegradables
más preferidos incluyen ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico
(PGA), policaprolactona (PCL),
poli(dioxan-2-ona) (PDO), un
copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), o copolímeros
de los mismos.
El bloque hidrófobo (B) preferiblemente tiene un
peso molecular medio en número de 100 a 100.000 Daltons, y más
preferiblemente de 500 a 50.000 Daltons.
El grupo catiónico (X) en el copolímero de
bloque cargado positivamente, de acuerdo con la presente invención,
está unido al extremo del bloque hidrófobo (B) mediante un enlazador
L. si el extremo terminal del bloque hidrófobo (B) es un grupo
funcional -OH, -NH_{2}, -SH o -COOH, el grupo catiónico está unido
directamente al bloque hidrófobo (B) proporcionando el grupo
funcional el enlazador L. Si no es así, el bloque hidrófobo B puede
derivatizarse apropiadamente de manera que puede unirse al grupo
catiónico mediante un enlazador adecuado (L), tal como, -O-, -NH-,
-S- o -COO-. En la presente invención, sólo puede estar presente un
grupo catiónico (X) en el extremo del bloque polimérico hidrófobo
B. El grupo catiónico se selecciona entre aquellos que están
cargados positivamente en soluciones acuosas, preferiblemente
-C(=O)-(CH_{2})_{z}-(C=O)-O-CH_{2}CH_{2}-Y
o -C(=O)CHR^{1}Y en la que R^{1} representa H, metilo,
bencilo, 2-metilpropilo, o
1-metilpropilo, Y representa -NH_{3}^{+},
-NRH_{2}^{+}, -NR_{2}H^{+}, o -NR_{3}^{+} en la que R
representa metilo, etil o 2-hidroxietilo, y z
denota un entero de 0 a 6.
M es un anión, más preferiblemente OH^{-},
CI^{-}, Br^{-}, I^{-}, HSO_{4}^{-}, HCO_{3}^{-} o
NO_{3}^{-}. Por lo tanto, el copolímero de bloque cargado
positivamente de acuerdo con la presente invención puede tener la
siguiente fórmula 1a:
\vskip1.000000\baselineskip
(Ia)A-B-L-X^{1}-M
en la
que,
A es un bloque polimérico hidrófilo
biocompatible,
B es un bloque polimérico hidrófobo
biodegradable,
L es un enlazador seleccionado entre el grupo
compuesto por -O-, -NH-, -S-, y COO-,
X^{1} es
-C(=O)-(CH_{2})_{z}-(C=O)-O-CH_{2}CH_{2}-Y,
o -C(=O)CHR^{1}Y
(en la que, Y es -NH_{3}^{+},
-NRH_{2}^{+}, -NR_{2}H^{+}, o -NR_{3}^{+}, R es metilo,
etilo o 2-hidroxietilo, R^{1} es H, metilo,
bencilo, 2-metilpropilo o
1-metilpropilo, y z denota un entero de 0 a 6),
y
M es un anión, más preferiblemente OH^{-},
Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, HSO_{4}^{-}, HCO_{3}^{-} o
NO_{3}^{-}.
Más específicamente, el copolímero de bloque
cargado positivamente de la presente invención puede tener la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- A-B-O-C(=O) CHR^{1}X'
- \quad
- A-B-O-C(=O)(CH_{2})_{z}(C=O)-O-CH_{2}CH_{2}-X'
en las
que,
A es metoxipolietilenglicol, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, poliacrilamida,
poli(etilen-co-propilen)glicol,
alcohol polivinílico o polisacárido,
B es polilactida, poliglicolida,
policaprolactona,
poli(dioxan-2-ona),
polianhídrido,
poli(lactida-co-glicolida),
poli(lactic-co-caprolactona),
poli(lactic-co-dioxan-2-ona),
etc.,
X' es -NH_{3}^{+}Cl^{-},
-NRH_{2}^{+}Cl^{-}, -NR_{2}H^{+}Cl^{-}, o
-NR_{3}^{+}Cl^{-}
(en las que, R es metilo, etilo o
2-hidroxietilo),
R^{1} es H, metilo, bencilo,
2-metilpropilo o 1-metilpropilo,
y
z denota un entero de 0 a 6.
El copolímero de bloque cargado positivamente de
la presente invención se prepara mediante una reacción en dos
etapas que comprende sintetizar copolímeros de bloque de tipo
A-B compuesto por bloques hidrófilos no iónicos (A)
y bloques hidrófobos (B), e introducir después un grupo catiónico
sobre el extremo terminal de un bloque hidrófobo (B) derivatizado
apropiadamente.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
A-B-OH
\rightarrow
A-B-O-C(=O)-CR^{1}HNH_{3}^{+}Cl^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema anterior, L es -O-, X es
C(=O)-C R^{1}HNH_{3}^{+}, M es Cl^{-} y
R^{1} es H, metilo, bencilo, 2-metilproprilo o
1-metilpropilo.
Los copolímeros de bloque de tipo
A-B se hacen reaccionar con un derivado de
aminoácidos que lleva un grupo de protección sobre el grupo amino
en el que el grupo de protección se retira después de la reacción,
se trata con un solución acuosa ácida, se neutraliza, se dializa, y
después se liofiliza. El orden de neutralización y diálisis puede
invertirse dependiendo del reactivo usado.
\vskip1.000000\baselineskip
A-B-OH
\rightarrow
A-B-O-C(=O)(CH_{2})_{2}-C(=O)OH
\rightarrow
A-B-O-C(=O)(CH_{2})_{2}-C(=O)OCH_{2}CH_{2}NR'_{3}^{+}Cl^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema anterior L es -O-, X es
C(=O)(CH_{2})_{2}-C(=O)OCH_{2}CH_{2}NR'_{3}^{+},
M es Cl^{-} y R' es H, metilo, etilo o
2-hidroxietilo.
Los copolímeros de bloque de tipo
A-B se hacen reaccionar con dicloruro de succinilo o
anhídrido de succinilo para dar copolímeros de bloque de tipo
A-B que contienen un extremo terminal de grupo
carboxílico, se condensan con cloruro de aminoetanol, cloruro de
monometil aminoetanol, cloruro de dimetil aminoetanol, o cloruro de
colina que lleva un grupo de protección sobre el grupo amino en el
que el grupo de protección se retira después de la reacción, se
trata con una solución acuosa ácida, se neutraliza, se dializa, y
después se liofiliza.
El copolímero de bloque cargado positivamente de
la presente invención puede formar una micela polimérica,
nanopartícula o gel incorporando el fármaco soluble en agua, que
tiene un grupo aniónico, en el interior del núcleo del vehículo
para fármaco de tipo núcleo-carcasa mediante unión
electrostática, con lo que la concentración en sangre del fármaco
puede aumentarse. Adicionalmente, los fármacos de tipo péptido o
proteína pueden combinarse con el copolímero de bloque cargado
positivamente de la presente invención mediante unión electrostática
en forma de una molécula de péptido o proteína rodeada por diversos
copolímeros de bloque. En este caso, la descomposición del péptido
o proteína por la acción enzimática en un cuerpo vivo puede
evitarse, y puede mejorarse la estabilidad del fármaco evitando la
formación de un complejo proteína-proteína o
péptido-péptido. La velocidad de liberación del
fármaco desde el copolímero de bloque cargado positivamente de la
presente invención puede controlarse ajustando el peso molecular
del bloque hidrófobo (B).
Debe entenderse que el complejo
fármaco-copolímero de la presente invención incluye
formas tales como micelas poliméricas, nanopartículas, geles, etc.
en las que el grupo catiónico del copolímero de bloque cargado
positivamente se combina electrostáticamente con el grupo aniónico
del fármaco cargado negativamente para formar un complejo iónico,
que tiene que convertirse en las formas mencionadas anteriormente en
una solución acuosa. Al menos un copolímero de bloque cargado
positivamente se combina con una molécula de fármaco en el complejo
fármaco-copolímero. Este tipo de complejo
fármaco-copolímero puede aumentar la concentración y
vida media del fármaco en sangre, mejorar la estabilidad de un
fármaco inestable, y retardar la descomposición enzimática del
fármaco en un cuerpo vivo, particularmente fármacos de tipo péptido
o proteína. Si un fármaco contiene un gran número de grupos
aniónicos en la molécula, tal como los fármacos de tipo péptido o
proteína, varias moléculas de copolímero de bloque se combinan
electrostáticamente con la molécula de fármaco, con lo que se evita
la formación de complejos entre fármacos, y de esta manera se
mejora la estabilidad del fármaco.
Los fármacos que pueden usarse en la presente
invención incluyen aquellos que tienen grupos aniónicos en la
molécula en soluciones acuosas, particularmente aquellos que tienen
al menos un grupo carboxílico, fosfato o sulfato. Preferiblemente,
pueden usarse péptidos, proteínas o enzimas que tienen al menos un
grupo carboxílico. Los ejemplos incluyen agentes
anti-cancerosos, antibióticos, agentes
anti-eméticos, agentes antivirales, agentes
anti-inflamatorios y analgésicos, agentes
anestésicos, anti-ulcerativos, agentes para tratar
la hipertensión, agentes para tratar la hipercalcemia, agentes para
tratar la hiperlipidemia, etc., cada uno de los cuales tiene al
menos un grupo carboxílico, fosfato o sulfato en la molécula,
preferiblemente péptidos, proteínas o enzimas tales como insulina,
calcitonina, hormona del crecimiento, factor estimulante de colonias
de granulocitos (G-CSF), eritropoyetina (EPO),
proteína morfogénica ósea (BMP), interferón, interleuquina, factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), factor de crecimiento nervioso (NGF), uroquinasa, etc., cada
uno de los cuales tiene al menos un grupo carboxílico, fosfato o
sulfato en la molécula.
En el proceso para preparar el complejo
fármaco-copolímero de bloque de la presente
invención, el fármaco puede incorporarse en el interior del
copolímero de bloque simplemente mezclando el fármaco cargado
negativamente con el copolímero de bloque cargado positivamente en
una solución acuosa; o disolviendo el fármaco cargado negativamente
y el copolímero de bloque cargado positivamente en disolventes
orgánicos tales como etanol, etc., evaporando el disolvente, y
disolviendo la mezcla resultante en una solución acuosa. Como se ha
indicado anteriormente, otra característica de la presente
invención es que no se requiere un método especial para incorporar
el fármaco cargado negativamente en el interior del copolímero de
bloque cargado positivamente. El complejo
fármaco-copolímero de bloque de acuerdo con la
presente invención puede administrarse a través de la sangre,
músculo, tejido subcutáneo, hueso, o tejido local, o administrarse
por vía oral o nasal. Puede formularse en diversas formas tales
como soluciones, inyectables, suspensiones, comprimidos, cápsulas,
etc.
Los siguientes ejemplos permitirán a los
especialistas en la técnica entender más claramente cómo realizar
en la práctica la presente invención. Debe entenderse que, aunque la
invención se ha descrito junto con las realizaciones específicas
preferidas de la misma, lo que sigue pretende ilustrar y no limitar
el alcance de la invención. Otros aspectos de la invención
resultarán evidentes para los especialistas en la técnica a la que
pertenece la invención.
Las siguientes preparaciones ilustran la
síntesis de copolímeros de bloque de tipo A-B
compuestos por un segmento polimérico hidrófilo (A) y un segmento
polimérico hidrófobo (B).
Preparación
1
Se introdujeron 5,0 g de
monometoxipolietilenglicol (peso molecular: 2.000 Daltons) en un
matraz de dos bocas de 100 ml de fondo redondo, y se calentaron a
100ºC durante 2-3 horas a presión reducida (1 mm Hg)
para retirar la humedad. El interior del matraz de reacción se
llenó con nitrógeno seco y después se añadió el catalizador,
octoato estannoso (Sn(Oct)_{2}) disuelto en tolueno,
en una cantidad de 1,0% en moles (10,13 mg, 0,025 mmol) con
respecto al monometoxipolietilenglicol. Después de agitar durante 30
minutos, la mezcla se calentó a 110ºC durante 1 hora a presión
reducida (1 mm Hg) para evaporar el tolueno que se usó para disolver
el catalizador. 5 g de lactida purificada se añadieron a la misma y
la mezcla resultante se calentó a 130ºC durante 12 horas. El
copolímero de bloque producido de esta manera se disolvió en etanol
y después se añadió a éter dietílico para precipitar el copolímero
de bloque. El copolímero de bloque obtenido de esta manera se secó
durante 48 horas en un horno al vacío. El peso molecular del
copolímero de bloque resultante (mPEG-PLA) se midió
como 2.000-1.765 Daltons.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se hicieron reaccionar 5,0 g de
monometoxipolietilenglicol (peso molecular: 5.000 Daltons) con 3,72
g de lactida y 1,28 g de glicolida en presencia de octoato
estannoso a 130ºC durante 6-12 horas de acuerdo con
la misma manera que en la Preparación 1, para dar el copolímero de
bloque del título. El peso molecular del copolímero de bloque
resultante (mPEG-PLGA) se midió como
5.000-4.500 Daltons.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se hicieron reaccionar 10,0 g de
monometoxipolietilenglicol (peso molecular: 12.000 Dalton) con 3,45
g de lactida y 1,05 g de
paradioxan-2-ona en presencia de
octoato estannoso a 110ºC durante 12 horas de acuerdo con la misma
manera que en la Preparación 1, para dar el copolímero de bloque del
título. El peso molecular del copolímero de bloque resultante
(mPEG-PLDO) se midió como
12.000-5.400 Daltons.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Se hicieron reaccionar 7,0 g de
monometoxipolietilenglicol (peso molecular: 12.000 Dalton) con 3,0 g
de \varepsilon-caprolactona en presencia de
octoato estannoso a 130ºC durante 12 horas de acuerdo con la misma
manera que en la Preparación 1, para dar el copolímero de bloque
del título. El peso molecular del copolímero de bloque resultante
(mPEG-PCL) se midió como
12.000-5.000 Daltons.
\newpage
La Tabla 1 es un resumen de los resultados de
las preparaciones anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de
copolímeros de bloque de tipo A-B que contienen un
grupo catiónico.
Ejemplo
1
El copolímero de bloque preparado en la
preparación 1, y que tiene un grupo -OH en el extremo terminal del
bloque PLA (hidrófobo B) se hizo reaccionar con un derivado de
aminoácido que lleva un grupo protector sobre el grupo amino para
dar el copolímero de bloque del título.
\vskip1.000000\baselineskip
mPEG-PLA-OH +
BzOC(=O)NHCHR^{1}C(=O)OH \rightarrow
mPEG-PLA-O-C(=O)CHR^{1}NHC(=O)OBz
\rightarrow
mPEG-PLA-O-C(=O)CHR^{1}NH_{3}^{+}
\cdot Cl^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
0,583 g de
N-benciloxicarbonilglicina, 0,575 g de diciclohexil
carbodiimida (DCC) y 7,0 g de
metoxipolietilenglicol-polilactida
(mPEG-PLA, 2.000-1.765) se
disolvieron en 20 ml de DMF. La solución resultante se hizo
reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas para dar
N-benciloxicarbonilglicina
metoxipolietilenglicol-polilactida éster. El
producto de reacción se hidrogenó usando paladio como catalizador
para retirar el grupo de protección sobre el grupo amino, se
disolvió en solución acuosa de clorhidrato, se dializó, y después se
liofilizó para dar 6,19 g del copolímero de bloque del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 a
4
Cada uno de los copolímeros de bloque preparados
en las Preparaciones 2 a 4 se hicieron reaccionar con un derivado
de aminoácido que lleva un grupo de protección sobre el grupo amino
de acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 para dar
copolímeros que contienen un grupo aminoácido. Los copolímeros de
bloque que contienen un grupo aminoácido como los preparados en los
Ejemplos 1 a 4 se representan en la siguiente Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El copolímero de bloque preparado en la
Preparación 1 se hizo reaccionar con dicloruro dicarboxílico para
dar un derivado de ácido carboxílico y después el producto de
reacción se hizo reaccionar con un derivado de
2-aminoetanol para dar el copolímero de bloque del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
mPEG-PLA-OH +
Cl-C(=O)(CH_{2})_{z}C(=O)-Cl
\rightarrow
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{z}C(=O)-Cl
\rightarrow
mPEG-PLA-O-C(=O)
(CH_{2})_{z}C(=O)-O-CH_{2}N^{+}R_{3}-Cl^{-}
(CH_{2})_{z}C(=O)-O-CH_{2}N^{+}R_{3}-Cl^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que, z denota un entero de 0
a
6)
7 g de
metoxipolietilenglicol-polilactida
(mPEG-PLA, 2.000-1.765) y 5 g de
dicloruro de succinilo en exceso se disolvieron en cloroformo, se
le añadió 1 ml de piridina, y la mezcla se hizo reaccionar a 60ºC
durante 12 horas. La solución resultante se añadió a éter dietílico
para precipitar el copolímero de bloque. El copolímero de bloque
precipitado se disolvió en 10 ml de N-metil
pirrolidona, se le añadieron 0,363 g de cloruro de etanolamida, y
la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 12
horas. La solución resultante se diluyó con agua destilada, se
dializó, y después se liofilizó para dar 5,92 g del copolímero de
bloque del título. La Figura 1 es un espectro
^{1}H-RMN (CDCl3) del copolímero de bloque
obtenido de esta manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 6 a
11
Cada uno de los copolímeros de bloque preparados
en las Preparaciones 1 a 4 se hicieron reaccionar con cloruro de
N-metilaminoetanol, cloruro de
N,N-dimetilaminoetanol o cloruro de colina de
acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 5 para dar
copolímeros que contienen un grupo aminoetanol. El copolímero de
bloque como se prepara en los Ejemplos 5 a 11 se representa en la
siguiente Tabla 3. Las Figuras 2 y 3 son espectros
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) de los copolímeros de
bloque de los Ejemplos 10 y 11, respectivamente.
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}\cdotCl^{-}
(10 mg) preparado como en el Ejemplo 11 y diclofenac (1 mg) se
disolvieron en agua destilada para dar la micela polimérica del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{2}H\cdotCl^{-}
(10 mg) preparado como en el Ejemplo 10 e indometacina (1 mg) se
disolvieron en agua destilada para dar la micela polimérica del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}\cdotCl^{-}
(50 mg) preparado como en el Ejemplo 11 y G-CSF
(filgrastim) (1 mg) se disolvieron en agua destilada para dar el
complejo de tipo micela polimérica del título.
\vskip1.000000\baselineskip
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}\cdotCl^{-}
(20 mg) preparado como en el Ejemplo 11 y hGH (1 mg) se disolvieron
en agua destilada para dar el complejo de tipo micela polimérica
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
mPEG-PLA-OH (10
mg) preparado como en la Preparación 1, que no contenía un grupo
catiónico, y diclofenac (1 mg) se disolvieron en agua destilada. La
solución acuosa obtenida se liofilizó, se disolvió en D_{2}O, y
después se analizó por espectroscopía de RMN. El espectro de RMN se
representa en la Figura 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
1
G-CSF humano (filgrastim) y
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}\cdotCl^{-}
se analizaron respectivamente mediante una columna de cromatografía
de exclusión de tamaños (Pharmacia, Superdex HR 75 10/30)
(concentración de G-CSF humano: 50 \mug/ml,
cantidad de inyección: 50 microlitros, fase móvil: pH 7,4 PBS,
caudal: 1 ml/min). Adicionalmente, la solución de micela polimérica
del Ejemplo 14 se analizó de acuerdo con la misma manera. Las
Figuras 4, 5 y 6 son cromatogramas líquidos de los mismos. Como
puede observarse a partir de la Figura 6, G-CSF
forma un complejo de tipo micela polimérica con
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}\cdot
Cl^{-}, y de esta manera el pico correspondiente a G-CSF desaparece.
Cl^{-}, y de esta manera el pico correspondiente a G-CSF desaparece.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
2
La hormona del crecimiento humana (hGH) y
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}\cdotCl^{-}
se analizaron respectivamente mediante una columna de cromatografía
de exclusión de tamaños (Pharmacia, Superdex HR 75 10/30 o Tosoha,
gel TSK G3000SW) (concentración de hGH humana: 50 \mug/ml,
cantidad de inyección: 100 microlitros, fase móvil: pH 7,4 PBS,
caudal: 1 ml/min). Adicionalmente, la solución de micela polimérica
del Ejemplo 15 se analizó de acuerdo con la misma manera. Las
Figuras 7, 8 y 9 son cromatogramas líquidos de los mismos. Como
puede observarse a partir de la Figura 9, hGH forma un complejo de
tipo micela polimérica con
mPEG-PLA-O-C(=O)(CH_{2})_{2}C(=O)-O-CH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}\cdotCl^{-},
y de esta manera el pico correspondiente a hGH desaparece.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
3
Se disuelve diclofenac en D_{2}O y después se
analiza por espectroscopía de RMN. Las soluciones acuosas obtenidas
en el Ejemplo 12 se liofilizaron, se disolvieron en D_{2}O, y
después se analizaron por espectroscopía de RMN. Los espectros RMN
se representan en las Figuras 10 y 11. Como se muestra en la Figura
11, en el caso de la solución de micela obtenida en el Ejemplo 12,
el pico (que aparece a aproximadamente 7 ppm) correspondiente a H
en el anillo aromático de diclofenac desaparece completamente y sólo
se observa el pico relacionado con polietilenglicol. Esto muestra
que hay incorporación de diclofenac en el copolímero de bloque. Al
contrario, como se muestra en la Figura 12, ambos picos
correspondientes a diclofenac y polietilenglicol se observan en el
caso de la solución de micela obtenida en el Ejemplo Comparativo 1,
que muestra que diclofenac no se incorpora al copolímero de bloque
no cargado.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
4
Se disolvió indometacina en D_{2}O y después
se analizó por espectroscopía de RMN. La solución acuosa obtenida
en el Ejemplo 13 se liofilizó, se disolvió en D_{2}O, y después se
analizó por espectroscopía de RMN. Los espectros de RMN se
representan en las Figuras 13 y 14. Como se muestra en la Figura 14,
en el caso de la solución de micela obtenida en el Ejemplo 13, el
pico (que aparece a aproximadamente 7 ppm) correspondiente a H en
el anillo aromático de sal sódica de indometacina desaparece
completamente y sólo se observa el pico relacionado con
polietilenglicol. Esto muestra que hay incorporación de indometacina
al copolímero de bloque.
Debe entenderse que las realizaciones descritas
anteriormente son sólo ilustrativas de las aplicaciones de los
principios de la presente invención. Pueden obtenerse numerosas
modificaciones y realizaciones alternativas sin alejarse del
espíritu y alcance de la presente invención y las reivindicaciones
adjuntas pretenden cubrir dichas modificaciones y disposiciones. De
esta manera, aunque la presente invención se ha mostrado en los
dibujos y se ha descrito completamente en lo anterior con
particularidad y detalle en relación con lo que actualmente se
considera que son las realizaciones más prácticas y preferidas de la
invención, los especialistas en la técnica entenderán que pueden
realizarse numerosas modificaciones sin alejarse de los principios y
conceptos de la invención como se muestra en las
reivindicaciones.
Claims (20)
1. Un copolímero de bloque que tiene la
fórmula:
(1)A-B-L-X-M
en la que X representa un grupo
catiónico, M representa un anión, A es un polímero hidrófilo
biocompatible, B es un polímero hidrófobo biodegradable, y L
representa un enlazador seleccionado entre el grupo compuesto por
-O-, -NH-, -S- y
-COO-.
2. El copolímero de bloque de la reivindicación
1 en el que el peso molecular medio en número de cada uno de A y B
está dentro del intervalo de 100 a 100.000 Daltons.
3. El copolímero de bloque de la reivindicación
1 en el que X es
-C(=O)-(CH_{2})_{z}-(C=O)-O-CH_{2}CH_{2}-Y
o -C(=O)CHR^{1}Y en la que R^{1} es H, metilo, bencilo,
2-metilpropilo o 1-metilpropilo, Y
es -NH_{3}^{+}, -NRH_{2}^{+}, -NR_{2}H^{+}, o
-NR_{3}^{+} en las que R es metilo, etilo o
2-hidroxietilo, y z denota un entero de 0 a 6.
4. El copolímero de bloque de la reivindicación
1 en el que M es OH^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-},
HSO_{4}^{-}, HCO_{3}^{-} o NO_{3}^{-}.
5. Un copolímero de bloque que tiene la
fórmula:
(1b)A^{1}-B-L-X-M
en la que X representa un grupo
catiónico, M representa un anión, A^{1} es un polímero hidrófilo
biocompatible, B es un polímero hidrófobo biodegradable, L
representa un enlazador seleccionado entre el grupo compuesto por
-O-, -NH-, -S- y -COO-, en la que A^{1} es uno seleccionado entre
el grupo compuesto por polialquilenglicol, óxido de polialquileno,
polivinilpirrolidona, polisacárido, poliacrilamida,
polimetacrilamida, alcohol polivinílico, y derivados de los mismos
y B es un poliéster
biodegradable.
6. El copolímero de bloque de la reivindicación
5 en el que el peso molecular medio en número de A^{1} y B está
dentro del intervalo de 100 a 100.000 Daltons.
7. El copolímero de bloque de la reivindicación
5 en el que X es
-C(=O)-(CH_{2})_{z}(C=O)-O-CH_{2}CH_{2}-Y
o -C(=O)CHR^{1}Y en la que R^{1} es H, metilo, bencilo,
2-metilpropilo o 1-metilpropilo, Y
es -NH_{3}^{+}, -NRH_{2}^{+}, -NR_{2}H^{+} o
-NR_{3}^{+} en la que R es metilo, etilo o
2-hidroxietilo, y z denota un entero de 0 a 6.
8. El copolímero de bloque de la reivindicación
5 en el que M es OH^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-},
HSO_{4}^{-}, HCO_{3}^{-} o NO_{3}^{-}.
9. Un copolímero de bloque que tiene la
fórmula:
(1c)A^{2}-B^{1}-L-X-M
en la que X representa un grupo
catiónico, M representa OH^{-} o un anión, A^{2} es un polímero
hidrófilo biocompatible, B^{1} es un polímero hidrófobo
biodegradable, L representa un enlazador seleccionado entre el
grupo compuesto por -O-, -NH-, -S- y -COO-, en la que A^{2}
es uno seleccionado entre el grupo compuesto por
polialquilenglicol, óxido de polialquileno, polivinilpirrolidona,
polisacárido, poliacrilamida, polimetacrilamida, alcohol
polivinílico, y derivados de los mismos y B^{1} es un poliéster
biodegradable sintetizado a partir de monómeros seleccionados entre
el grupo compuesto por D,L-lactida,
D-lactida, L-lactida, ácido
D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido
L-láctico, glicolida, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxi hexanoico, y copolímeros de
los
mismos.
10. El copolímero de bloque de la reivindicación
9 en el que el peso molecular medio en número de cada uno de
A^{1} y B^{1} está dentro del intervalo de 100 a 100.000
Daltons.
11. El copolímero de bloque de la reivindicación
9 en el que X es
-C(=O)-(CH_{2})_{z}-(C=O)-O-CH_{2}CH_{2}-Y
o -C(=O)CHR^{1}Y en la que R^{1} es H, metilo, bencilo,
2-metilpropilo o 1-metilpropilo, Y
es -NH_{3}^{+}, -NRH_{2}^{+}, -NR_{2}H^{+}, o
-NR_{3}^{+} en la que R es metilo, etilo o
2-hidroxietilo, y z denota un entero de 0 a 6.
12. El copolímero de bloque de la reivindicación
9 en el que M es OH-, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, HSO_{4}^{-},
HCO_{3}^{-} o NO_{3}^{-}.
13. Un copolímero de bloque que tiene la
fórmula:
(1d)A^{3}-B-L-X-M
\newpage
en la que X representa un grupo
catiónico, M representa un anión, A^{3} es un polímero hidrófilo
biocompatible, B es un polímero hidrófobo biodegradable, L
representa un enlazador seleccionado entre el grupo compuesto por
-O-, -NH-, -S- y -COO-, y en la que A^{3} es un derivado
degradable preparado de acuerdo con el siguiente esquema de
reacción:
nZ +
(n-1)Y' \rightarrow
Z(Y'-Z)_{n}-_{2}-Y'-Z
en la que Z representa un polímero
soluble en agua que tiene un peso molecular de hasta 5.000 Daltons,
Y' representa HOOC-(CH_{2})_{m}-COOH o
O=C=H-(CH_{2})_{m}-N=C=O en la que m es
un entero de 0 a 10, y n es un entero de 2 a
100.
14. El copolímero de bloque de la reivindicación
13 en el que el peso molecular medio en número de cada uno de
A^{3} y B está dentro del intervalo de 100 a 100.000 Daltons.
15. El copolímero de bloque de la reivindicación
13 en el que X es
-C(=O)-(CH_{2})_{z}-(C=O)-O-CH_{2}CH_{2}-Y
o -C(=O)CHR^{1}Y en la que R^{1} es H, metilo, bencilo,
2-metilpropilo o 1-metilpropilo, Y
es -NH_{3}^{+}, -NRH_{2}^{+}, -NR_{2}H^{+}, o
-NR_{3}^{+} en la que R es metilo, etilo o
2-hidroxietilo, y z denota un entero de 0 a 6.
16. El copolímero de bloque de la reivindicación
13 en el que M es OH-, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, HSO_{4}^{-},
HCO_{3}^{-} o NO_{3}^{-}.
17. Una composición que comprende el copolímero
de bloque de la reivindicación 1 y un fármaco cargado negativamente
en el que al menos un copolímero de bloque cargado positivamente se
combina con una molécula de fármaco en el complejo
fármaco-copolímero mediante fuerzas
electrostáticas.
18. Una composición que comprende el copolímero
de bloque de la reivindicación 5 y un fármaco cargado negativamente
en el que al menos un copolímero de bloque cargado positivamente se
combina con una molécula de fármaco en el complejo
fármaco-copolímero mediante fuerzas electrostáticas
y forma un complejo fármaco-copolímero de bloque
mediante fuerzas electrostáticas.
19. Una composición que comprende el copolímero
de bloque de la reivindicación 9 y un fármaco cargado negativamente
en el que al menos un copolímero de bloque cargado positivamente se
combina con una molécula de fármaco en el complejo
fármaco-copolímero mediante fuerzas electrostáticas
y forma un complejo fármaco-copolímero de bloque
mediante fuerzas electrostáticas.
20. Una composición que comprende el copolímero
de bloque de la reivindicación 13 y un fármaco cargado negativamente
en el que al menos un copolímero de bloque cargado positivamente se
combina con una molécula de fármaco en el complejo
fármaco-copolímero mediante fuerzas electrostáticas
y forma un complejo fármaco-copolímero de bloque
mediante fuerzas electrostáticas.
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