MXPA01003316A - Copolimeros de poliester polietilen glicol tribloques, de peso molecular bajo, biodegradables, con propiedades de gelacion termica inversa - Google Patents

Abstract

Se describe un polímero de tres bloques tipo ABA o BAB, biodegradable, soluble en agua que se prepara de una mayor cantidad bloque polimérico A hidrofóbico elaborado de un poliéster biodegradable y una cantidad menor de un bloque de polietilen glicol polímero B (PEG) hidrofílico, con peso molecular promedio total de entre 2,000 y 4,990, y que posee propiedades de gelación térmica inversa. Las concentraciones efectivas del polímero tribloque y un medicamento pueden estar contenidas uniformemente en una fase acuosa para formar una composición para el suministro de medicamentos. A temperaturas por debajo de la temperatura de gelación el polímero tribloque de la composición es un líquido y a temperaturas a y por encima de la temperatura de gelación la composición es un gel o semi-sólido. La composición puede ser administrada a un animal de sangre caliente como un líquido por medio de suministro parenteral, ocular, tópico, inhalación, transdérmico, vaginal, transuretral, rectal, nasal, oral, pulmonar o aural y es un gel a la temperatura corporal. La composición también puede ser administrada como gel. El medicamento se libera del gel a una tasa controlada, el cual se degrada en productos no tóxicos. La tasa de liberación del medicamento puede ser ajustada cambiando diferentes parámetros como el contenido del componente hidrofóbico/hidrofílico, la concentración del polímero, el peso molecular y la polidispersidad del polímero tribloque. Debido a que el polímero tribloque es anfifílico, funciona para aumentar la solubilidad y/o estabilidad de los medicamentos en la composición.

Description

COPOLIMEROS DE POLIESTER POLIETILEN GLICOL TRIBLOQUES, DE PESO MOLECULAR BAJO, BIODEGRADABLES, CON PROPIEDADES DE GELACIÓN TÉRMICA INVERSA La presente invención se refiere a los copolímeros en bloque biodegradables, termosensibles, de peso molecular bajo, solubles que tienen un porcentaje de peso alto (cuando menos 50%) de bloque (s) hidrofóbico (s) , y su uso para administración parenteral, ocular, tópica, transdérmica, vaginal, bucal, transmucosa, pulmonar, transuretral, rectal, nasal u oral o aural de medicamentos. Esta invención se hace posible mediante el uso de polímeros tribloque biodegradables, termosensibles a base de bloques de poliéster y polietilen glicol (PEG) biodegradables, los cuales están descritos con mayor detalle más adelante. El sistema se basa en el descubrimiento que solo una subserie seleccionada de estos copolímeros en bloque con pesos moleculares relativamente bajos y contenido de polímero bloque hidrofóbico relativamente alto existe como soluciones claras en, o aproximadamente 5°C a 25°C en agua pero, cuando la temperatura se eleva a aproximadamente la temperatura corporal (por lo común 37°C para humanos) , estos interactúan de manera espontánea para formar hidrogeles semisólidos (es decir, geles) que contienen un alto porcentaje de agua atrapada dentro de la red del gel y todavía son prácticamente insolubles en agua.

• ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Y COMPENDIO DE LA TÉCNICA ANTERIOR 5 En la actualidad, múltiples medicamentos peptídicos/proteínas, eficaces para una variedad de aplicaciones terapéuticas, han estado a la disposición en el comercio mediante los avances en las tecnologías del DNA recombinante y otras. No obstante, los polipéptidos o ^ 10 proteínas con su peso molecular alto, degradación por enzimas del tracto gastrointestinal y vida media corta en el cuerpo están limitadas a la administración parenteral por vías tales como la inyección intravenosa o intramuscular y subcutánea. Muchos medicamentos peptídicos son de solubilidad y/o estabilidad limitadas en portadores líquidos tradicionales y, por tanto, es difícil formularlos y administrarlos. Asimismo, en muchos casos, se requieren fl numerosas administraciones para obtener , el efecto terapéutico esperado durante un tiempo prolongado. El suministro controlado, de largo plazo de estos polipéptidos o proteínas es esencial para proporcionar la aplicación práctica de estos medicamentos y utilizar los medicamentos provenientes de la biotecnología avanzada. Otro problema es el cumplimiento por parte del paciente. Suele ser difícil hacer que un paciente siga un régimen de dosificación "•- '*- ---"Vt tr?tiaßlm &??.J k. . ,. prescrito, particularmente cuando la prescripción es para un padecimiento crónico y el medicamento tiene efectos laterales agudos. Por tanto, sería altamente deseable proporcionar un sistema para el suministro de medicamentos, 5 medicamentos polipéptidos y proteínas en particular, a una tasa controlada sobre un tiempo prolongado sin los problemas antes mencionados para optimizar la eficacia terapéutica, reducir al mínimo los efectos colaterales y la toxicidad y por este medio aumentar la eficacia y aumentar el cumplimiento por parte del paciente. Los dispositivos poliméricos con carga de medicamentos y las formas de dosificación han sido investigadas para tratamiento terapéutico de largo plazo para' diferentes enfermedades. Una propiedad importante del polímero es su capacidad de biodegradación, entendiéndose que el polímero puede ser degradado o dividido dentro del cuerpo en componentes no tóxicos en forma concomitante con la fl) liberación del medicamento o, después de que todo el medicamento haya sido liberado. Además, las técnicas, procedimientos, disolventes y otros aditivos que se utilizan para fabricar el dispositivo y la carga del medicamento deben dar origen a formas de dosificación que sean seguras para el paciente, reducir al mínimo la irritación en el tejido circundante y que sean un medio compatible para el medicamento. En la actualidad, los dispositivos de liberación controlada que pueden ser implantados, biodegradables, se fabrican a partir de polímeros sólidos (? como ácido poliglicólico, ácido poliláctico o copolímeros de ácido glicólico y láctico. Debido a las propiedades hidrofóbicas de estos polímeros, la carga del medicamento y la fabricación del dispositivo utilizando estos materiales requiere disolventes orgánicos, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, ácido acético o dimetil formamida. Debido a la naturaleza tóxica de algunos disolventes, el fl 10 secado extenso para eliminar el disolvente en exceso generalmente se requiere para este proceso. En la mayoría de los casos, el dispositivo polimérico final se fabrica en una forma sólida distinta (por ejemplo esfera, placa o varilla) , requiriendo un procedimiento de implantación que suele originar trauma al tejido. En la actualidad hay algunos materiales poliméricos sintéticos o naturales que pueden utilizarse para el fl suministro controlado de medicamentos, que incluye los medicamentos péptidos y proteínas, debido a los requisitos estrictos del cumplimiento regulatorio, como la biocompatibilidad, teniendo una vía de degradación claramente definida, y seguridad de los productos de degradación. Los polímeros biodegradables más avanzados y ampliamente investigados con respecto a los datos toxicológicos y clínicos disponibles son los poli (a- hidroxiácidos) alifáticos como poli (ácido D,L ó L-láctico) (PLA) y poli (ácido glicólico) (PGA) y sus copolímeros fl) (PLGA) . Estos polímeros están a la disposición en el comercio y actualmente están siendo utilizados como suturas bioresorbibles . Un sistema aprobado por la FDA para la liberación controlada de acetato de leuprolido, el Lupron Depot™, también esta basado en copolímeros PLGA. El Lupron Depot™ consiste en microesferas inyectables, que liberan acetato de leuprolido durante un tiempo prolongado (por B 10 ejemplo, aproximadamente 30 días) para el tratamiento de cáncer de próstata. Con base en este antecedente de uso, los copolímeros PLGA han sido los materiales de elección en el diseño inicial de sistemas de suministro de medicamentos de liberación controlada, parenterales utilizando un vehículo biodegradable. Aunque han habido algunos éxitos limitados, estos polímeros tienen problemas asociados con sus propiedades fisicoquímicas y los métodos de fabricación. Las macromoléculas hidrofílicas, como los polipéptidos, no pueden difundirse fácilmente a través de las matrices o membranas hidrofóbicas de los polilacturos . La carga de medicamento y la fabricación del dispositivo utilizando PLA y PLGA suelen requerir disolventes orgánicos tóxicos, y la forma de dosificación sólida puede inducir irritación mecánica al tejido.

A. S. Sawhney y J. A. Hubbell, J. Biomed. Mat. Res., 24, 1197-1411 (1990), sintetizaron terpolímeros de D, L-lacturo, fl glicoluro y e-caprolactona que se degradan rápidamente in vi tro . Por ejemplo, una composición del terpolímero de 60% glicoluro, 30% lacturo y 10% e-caprolactona presentó una vida media de 17 días. La hidrofilicidad del material aumentó mediante la copolimerización con un surfactante poloxámero (Pluronic F-68). Este poloxámero es un copolímero en bloques que consiste en aproximadamente 80% en peso de un bloque fl 10 poli (oxipropileno) relativamente hidrofóbico y 20% en peso de un bloque poli (oxietileno) hidrofílico. La copolimerización con el poloxámero dio origen a un material más fuerte y parcialmente cristalino que fue estable mecánicamente a temperaturas fisiológicas (por ejemplo 37°C) en agua. La vida media de este copolímero aumentó ligeramente en comparación con el polímero base. No obstante, se sabe que los surfactantes tipo poloxámero no fl) son biodegradables. Un material óptimo para uso como un dispositivo de 20 suministro de medicamentos inyectable, implantable, polimérico debe ser biodegradable, compatible con los medicamentos hidrofílicos o hidrofóbicos y permitir la fabricación con disolventes sencillos, seguros como agua, y no requerir polimerización adicional u otro enlace covalente 25 formando reacciones después de la administración.

Un sistema, que puede ser fabricado en solución acuosa es una clase de copolímeros en bloque antes referidos y (B comercializados con la marca Pluronic™. Estos copolímeros están compuestos de dos diferentes bloques poliméricos, es decir, bloques poli (oxietileno) hidrofílico y bloques de poli (oxipropileno) hidrofóbico para constituir un tribloque de poli {oxietileno) -poli (oxipropileno) -poli (oxietileno) . Los copolímeros tribloque absorben agua para formar geles que presentan comportamiento de gelación térmica inversa. No fl 10 obstante, el sistema Pluronic™ no es biodegradable y las propiedades del gel (gel soluble en agua) y la cinética de liberación del medicamento (muy rápida) de estos geles no han demostrado utilidad y hay la necesidad de un mejoramiento substancial. 15 Hay una necesidad fuerte de materiales biodegradables, hidrofílicos que puedan ser utilizados para incorporar medicamentos polipéptidos solubles en agua en solución. A. fl S. Sawhney y col., Macromolecules, vol. 26, No. 4, 581-589 (1993) sintetizaron macrómeros teniendo un bloque central de polietilen glicol, extendido con oligómeros de a- hidroxiácidos como oligo (ácido D,L-láctico) u oligo (ácido glicólico) y terminados con grupos acrilato. Al utilizar los fotoiniciadores no tóxicos, estos macrómeros pueden ser polimerizados rápidamente con luz visible. Debido a la multifuncionalidad de los macrómeros, la polimerización da origen a la formación de geles reticulados. Los geles se degradan con hidrólisis de las regiones del oligo (a- ? hidroxiácido) en polietilen glicol, el a-hidroxiácido y el oligo (ácido acrílico) y sus tasas de degradación pueden ser diseñados por elección adecuada del oligo (a-hidroxiácido) desde menos que 1 día hasta 4 meses. Sin embargo, en este sistema se emplea un componente adicional, un fotoiniciador, así como una reacción de foto-reticulación formando enlace covalente, adicional. Con este enfoque resultaría un Wß 10 funcionatiiento de persona a persona muy variable debido a las diferencias interpersonales en el espesor de la piel y opacidad. Okada y col., Patente Japonesa 2-78629 (1990), sintetizaron materiales copoliméricos en bloques biodegradables mediante la transesterificación de poli (ácido láctico) (PLA) o poli (ácido láctico) /ácido glicólico (PLGA) y polietilen glicol (PEG) . El intervalo de peso molecular fc para PLGA fue de 400 a 5000 y para PEG de 200 a 2000. La mezcla fue calentada a 100°C hasta 250°C durante una a 20 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El producto fue miscible con agua y formó un hidrogel; no obstante, precipitó en agua por encima de la temperatura ambiente. En otras palabras, la solubilidad en agua y las interacciones de las cadenas entre el polímero cambiaron con la temperatura.

Este polímero es similar a los polímeros descritos en las patentes de Churchill descritas más adelante y se fl utiliza como una suspensión acuosa o moldeado en un bloque sólido para la implantación. No hay indicación que este 5 polímero presente propiedades de gelación térmica inversa y así ten?ja que ser inyectado como una solución en lugar de cómo una suspensión coloidal del polímero. T. Matsuda, ASAIO Journal, M512-M517 (1993) utilizó un gel polimérico biodegradable para el suministro de un agente fl 10 antiproliferativo peptidilo potente, angiopeptina, para prevenir la hiperplasia mioíntima que ocurre cuando se sustituye un bazo enfermo con un injerto artificial o se trata por medio de un dispositivo intravascular . Un líquido altamente viscoso de un copolímero en bloques compuesto de los segmentos de bloques poli (ácido láctico) y polietilen glicol (PLA-PEG) se utilizó como portador de medicamentos que puede ser revestido in si tu . Los materiales fueron flb suministrados por Taki Chemical Co., Ltd. Hyogo, Japón. Una liberación lenta, prolongada de angiopeptina a partir del gel polimérico, consistente en 0.5 g PLA-PEG y 0.5 mg de angiopeptina, se observó in vitro durante algunas semanas cuando el gel se mantuvo en una solución amortiguadora a 37 °C. no se observó ninguna liberación en ráfaga temprana de angiopeptina. Con base en estos resultados, la liberación de angiopeptina prolongada, local a partir del gel polimérico biodegradable que fue revestido sobre el bazo lesionado ín vivo en teoría fue eficaz. jf L. Martini y col., J. Chem. Soc., Faraday Trans., 90(13), 1961-1966 (1994) sintetizaron copolímeros dibloques 5 o ABA de peso molecular muy bajo incorporando poli (e- caprolactona) hidrofóbica, de la cual según se sabe es objeto de degradación in vivo por rompimiento hidrolítico de la cadena incluyendo los enlaces éster, y reportaron las propiedades de la solución de los copolímeros en bloques fl) 10 PCL-PEG-PCL. Se observó turbidez cuando una solución acuosa de los copolímeros en bloque se calentó lentamente. Las temperaturas de turbidez de las soluciones acuosas al 2% en peso de los copolímeros fueron 65°C y 55°C para PCL-PEG-PCL (450:4000:450) y PCL-PEG-PCL (680:4000:680), 15 respectivamente. La gelación reversible con el enfriamiento de las soluciones de PCL-PEG-PCL (680:4000:680) se observó en concentraciones y temperaturas cruciales en el intervalo desde 13% a 25°C hasta 30% a 80°C. No se observó transición • menor de gel/sol con mayor enfriamiento de las soluciones a 20 0°C. La velocidad de degradación in vi tro de PCL-PEG-PCL (680:4000:680) fue muy lenta. Solo aproximadamente un 20% de disminución en la masa molar (de GPC) se observó durante un periodo de 16 semanas. Esta degradación lenta es insuficiente para un vehículo de suministro de medicamentos 25 práctico.

Churchill y col., Patentes Estadounidenses Nos. 4,526,938 y 4,745,160 muestran copolímeros que son autodispersables o pueden hacerse autodispersables en solución acuosa. Estos copolímeros son copolímeros tribloque 5 ABA o bloque AB compuestos de bloques A hidrofóbicos como polilacturo (PLA) o poli (lacturo-co-glicoluro) (PLGA), peso menor que 5000 son funcionales. Además, no hay ejemplificación de polímeros tipo ABA además de moléculas altas sin el uso de disolventes orgánicos y bloques B fl 10 hidrofílicos, como polietilen glicol (PEG) o polivinil pirrolidona. De preferencia, para ser autodispersables en agua sin utilizar disolventes orgánicos, estos polímeros deben contener más que 50% en peso del componente hidrofílico (bloque B) en comparación con el componente hidrofóbico (bloque A) o, son copolímeros donde el componente hidrofóbico (bloque A) tiene un peso molecular promedio menor que 5000. Aunque los polímeros teniendo un peso molecular promedio tan bajo como 1000 están mencionados, no hay enseñanza directa del uso de estos polímeros, o que los polímeros tipo ABA teniendo polímeros de peso molecular teniendo un contenido hidrofób.ido de cuando menos 50% en peso [sic] . No hay indicación que sin el uso de disolventes orgánicos estos copolímeros en bloque sean solubles en soluciones acuosas a cualquier temperatura, ni hay indicación de que el medicamento/polímero pueda ser administrado como una solución. En cambio, la administración está descrita como una suspensión coloidal del polímero o, fl dispersiones medicamento/polímero se secan por congelamiento en un polvo y se procesan por moldeo por compresión para formar un sólido conveniente para uso como una formulación de depósito implantable. Las suspensiones o dispersiones acuosas medicamento/polímero son sistemas en dos fases en donde la fase del polímero dispersado está suspendida en la fase acuosa continua. Tales dispersiones no son convenientes fl 10 para uso en situaciones donde se requieren procesos de filtración estéril para eliminar particulados bacterianos u otros tóxicos, en vista de que procesos así también eliminarían las partículas de medicamento/polímero y darían origen a dosis subterapéuticas . Los copolímeros en bloque tipo ABA que son solubles en agua y que gelan con el calor no están incluidos en las patentes de Churchill y col. A partir de la descripción anterior se observará que los flk geles térmicamente reversibles conocidos (por ejemplo Pluronics™) no son útiles de manera inherente como sistemas para el suministro de medicamentos. Aunque estos son copolímeros en bloque que poseen propiedades de gelación térmica inversa, estos geles carecen de las características críticas necesarias para controlar la liberación del medicamento durante un periodo prolongado y presentan problemas de toxicidad o biocompatibilidad debido a que no son biodegradables. Así pues, aunque la propiedad de gelación térmica inversa es universalmente reconocida como única y potencialmente útil en el campo del suministro de medicamentos, todavía no existe un sistema desarrollado que 5 posea las propiedades necesarias para un sistema viable.

OBJETIVOS Y COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar sistemas de suministro de medicamentos en copolímeros mß 10 tribloques de peso molecular bajo que sean biodegradables, que presenten comportamiento de gelación térmica inversa, a saber, que existan como una solución líquida a temperaturas bajas, que formen reversiblemente geles a las temperaturas relevantes fisiológicas y que proporcionen buenas 15 características de liberación del medicamento. Otro objetivo de esta invención es proporcionar un sistema de suministro de medicamentos para administración parenteral de medicamentos hidrofílicos e hidrofóbicos, medicamentos péptidos y proteínas, hormonas, genes/ácidos nucleicos, oligonucleótidos y agentes anti-cáncer. Todavía otro objetivo de esta invención es proporcionar un método para la administración parenteral de medicamentos en una matriz polimérica biodegradable que dé origen a la formación de un depósito de gel dentro del cuerpo, a partir del cual los medicamentos sean liberados a una velocidad controlada. Estos y otros objetivos se logran por medio de un copolímero en bloques tipo ABA ó BAB biodegradable teniendo un peso molecular promedio de entre aproximadamente 2000 y 5 4990 consistente en aproximadamente 51 hasta 83% en peso de un bloque polímero A hidrofóbico consistiendo en un poliéster biodegradable y aproximadamente 17 a 49% en peso de un bloque polímero B hidrofílico consistente en polietilen glicol (PEG) . De -preferencia, el poliéster fl) 10 biodegradable se sintetiza a partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en: D, L-lacturo, D- lacturo, L-lacturo, ácido D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico, e-caprolactona, ácido e-hidroxihexanóico, ?-butirolactona, ácido ?- 15 hidroxibutírico, d-valerolactona, ácido d-hidroxivalérico, ácidos hidrooxibutíricos, ácido málico y copolímeros de estos. De mayor preferencia, el poliéster biodegradable se sintetiza a partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en D, L-lacturo, D-lacturo, L-lacturo, ácido D,L- 20 láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico, e-caprolactona, ácido e-hidroxihexanóico y copolímeros de estos. De mayor preferencia, el poliéster biodegradable se sintetiza a partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en , L-lacturo, D- 25 lacturo, L-lacturo, ácido D, L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico y copolímeros de estos . flh El polietilen glicol (PEG) también en ocasiones es conocido como poli (óxido de etileno) (PEO) o 5 poli (oxietileno) y los términos pueden ser utilizados de manera indistinta para los propósitos de esta invención. En un bloque A hidrofóbico, el contenido de lactato es entre aproximadamente 20 a 100, de preferencia entre aproximadamente 20 a 80% molar y de mayor preferencia entre 10 aproximadamente 50 a 80% molar. El contenido de glicolato es entre aproximadamente 0 y 80% molar, de preferencia entre aproximadamente 20 a 80% molar y de mayor preferencia entre aproximadamente 20 a 50% molar. Objetivos adicionales y ventajas de esta invención serán 15 evidente a partir del siguiente compendio y descripción detallada de las diferentes modalidades que constituyen esta invención. j ft Cuando se utiliza en la presente los siguientes términos deben tener los significados asignados: 20 "Parenteral" debe significar intramuscular, intraperitoneal, intra-abdominal, subcutánea y, en el grado posible, intravenosa e intra-arterial . "Temperatura de gelación" significa la temperatura a la cual el copolímero en bloques biodegradable sufre gelación térmica inversa, es decir, la temperatura por debajo de la cual el copolímero en bloques es soluble en agua y por encima de la cual el copolímero en bloque sufre transición de fases para aumentar en viscosidad o para formar un gel semisólido . 5 Los términos "temperatura de gelación" y "temperatura de gelación térmica inversa" o similares deben utilizarse de manera indistinta en relación con la temperatura de gelación. "Solución de polímero", "solución acuosa" y similares, ^ 10 cuando se utiliza en relación con el copolímero en bloque biodegradable contenido en una solución así, debe significar una solución a base de agua teniendo tal copolímero en bloque disuelto en esta en concentraciones funcionales, y mantenida a una temperatura por debajo de la temperatura de 15 gelación del copolímero en bloques. "Gelación térmica inversa" es el fenómeno mediante el cual una solución de un copolímero en bloques aumenta • espontáneamente en viscosidad, y en muchos casos se transforma en un gel semisólido, a medida que la temperatura de la solución aumenta por encima de la temperatura de gelación del copolímero. Para los propósitos de la invención, el término "gel" incluye el estado semisólido del gel y el estado de alta viscosidad que existe por encima de la temperatura de gelación. Cuando se enfría por debajo de la temperatura de gelación, el gel espontáneamente se invierte para volver a formar la solución de viscosidad más baja. Este ciclo entre solución y gel puede repetirse ad fl infini tum debido a que la transición sol/gel no implica ningún cambio en la composición química del sistema 5 polimérico. Todas las interacciones para crear el gel son de naturaleza física y no implican la formación o rompimiento de enlaces covalentes. "Líquido para el suministro de medicamentos" o "líquido para el suministro de medicamentos teniendo propiedades de P 10 gelación térmica inversa" debe significar una solución del polímero que contiene medicamento (el medicamento per se puede estar disuelto o ser coloidal) adecuado para la administración a un animal de sangre caliente que forma un depósito de medicamento gelificado cuando la temperatura 15 aumenta a o por encima de la temperatura de gelificación del copolímero en bloque. "Depósito" significa un líquido para el suministro de >^P medicamentos después de la administración a un animal de sangre caliente que ha formado un gel con la temperatura siendo aumentada a o por encima de la temperatura de gelación. "Gei" significa la fase semisólida que ocurre espontáneamente cuando la temperatura de la "solución del polímero" o "líquido para el suministro de medicamentos" aumenta a o esta por encima de la temperatura de gelación del copolímero en bloque. Una "composición acuosa del polímero" significa un áfl líquido para el suministro de medicamentos o un gel compuesto de la fase acuosa teniendo contenido de manera uniforme en este un medicamento y el copolímero en bloque biodegradable. A las temperaturas por debajo de la temperatura de gelación el copolímero puede ser soluble en la fase acuosa y la composición será una solución. A temperaturas o por encima de la temperatura de gelación, el ^P 10 copolímero solidificará para formar un gel con la fase acuosa, y la composición será un gel o semisólido. "Biodegradable" significa que el copolímero en bloque puede romperse químicamente o degradarse dentro del cuerpo para formar componentes no tóxicos. La velocidad de degradación puede ser la misma o diferente de la velocidad de liberación del medicamento. "Medicamento" debe significar cualquier compuesto orgánico o inorgánico o sustancia que tenga bioactividad y se adapte o sea utilizado para propósitos terapéuticos. Las proteínas, hormonas, agentes anti-cáncer, oligonucleótidos, DNA, RNA y tratamientos génicos están incluidos bajo la definición más amplia de medicamento. "Péptido", "polipéptido", "oligopéptido" y "proteína" deben utilizarse de manera indistinta cuando se hace referencia a medicamentos péptidos o proteínas y no deben limitarse a ningún peso molecular particular, secuencia o longitud del péptido, campo de bioactividad o uso flk terapéutico a menos que se establezca específicamente. "Poli (lacturo-co-glicoluro) " o "PLGA" debe significar un 5 copolímero proveniente de la copolimerización por condensación de ácido láctico y ácido glicólico o, por la polimerización con apertura de anillo de los precursores a- hidroxiácidos, como lacturo o glicoluro. Los términos "lacturo", "lactato", "glicoluro" y "glicolato" se utilizan 10 de manera indistinta. "Poli (lacturo) " o "PLA" debe significar un polímero proveniente de la condensación de ácido láctico o por la polimerización con apertura de anillo del lacturo. Los términos "lacturo" y "lactato" se utilizan de manera indistinta. "Poíiésteres biodegradables" se refiere a cualquier poliéster biodegradable que de preferencia sea sintetizado a fl) partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en: D, L-lacturo, D-lacturo, L-lacturo, ácido D, L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico, e- caprolactona, ácido e-hidroxihexanóico, ?-butirolactona, ácido ?-hidroxibutírico, d-valerolactona, ácido d- hidroxivalérico, ácidos hidrooxibutíricos, ácido málico y copolímeros de estos. 25 Por tanto, la presente invención se basa en el descubrimiento de los copolímeros en bloques tipo ABA ó BAB, donde los bloques A son bloque de polímero A relativamente fl) hidrofóbico consistiendo en un poliéster biodegradable, y los bloques B son bloque de polímero B relativamente hidrofílico consistiendo en polietilen glicol (PEG), teniendo un contenido hidrofóbico de entre aproximadamente 51 a 83% en peso y un peso molecular del copolímero en bloque general de entre aproximadamente 2000 y 4990, y que presenta solubilidad en agua a temperatura baja y sufre fl 10 gelación térmica reversible a las temperaturas corporales fisiológicas de un mamífero. Con un alto contenido hidrofóbico no se esperaría que estos copolímeros en bloques fueran solubles en agua. En general, se consideró que cualquier polímero que tuviera un contenido hidrofóbico en exceso de 50% en peso sería substancialmente insoluble en agua y solo podría hacerse apreciablemente soluble en sistemas acuosos, si fuera posible, cuando se adicionara una >^P cierta cantidad de un co-solvente orgánico. Por tanto, fundamental para la presente invención es la 20 utilización de un copolímero en bloques teniendo segmentos de bloques hidrofóbicos o "A" y segmentos de bloques hidrofílicos o "B". En general, el copolímero en bloques sería copolímeros tribloques tipo ABA o BAB. No obstante, el copolímero en bloque también podría ser un copolímero 25 multibloque teniendo unidades repetidas BA o AB para ser copolímero A(BA)n ó B(AB)n, donde n es un entero desde 2 a 5. Ambos copolímeros tribloques tipo ABA y BAB pueden ser sintetizados mediante polimerización ,por apertura de anillo 5 o polimerización por condensación de acuerdo con los esquemas de reacción descritos en la Patente Estadounidense No. 5,702,717 y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos copendiente 08/943,167 presentada el 10/3/97 y 09/164,865 presentada el 10/1/98, e incorporada flp 10 completamente en la presente como referencia. Los copolímeros en bloque que tienen utilidad como se describe en esta invención cumplen los criterios resumidos en la Tabla 1, a saber, participan en la composición dentro de los intervalos indicados que dan origen a los copolímeros en bloque que demuestran el comportamiento de gelificación térmica inversa deseada. Para los propósitos de los parámetros de peso molecular descritos, todos los valores de ^P peso molecular reportados son con base en las mediciones por las técnicas analíticas de NMR ó GPC (cromatografía de permeación en gel). Los pesos moleculares promedio y los pesos moleculares promedio numérico reportados fueron determinados por GPC y NMR, respectivamente. La relación lacturo/glicoluro reportada se calculó a partir de los datos NMR. El análisis GPC se realizó en una columna Styragel HR-3 calibrada con PEG utilizando detección por Rl y cloroformo como eluyente, o con una combinación de columnas Phenogel, lecho mezclado, y Phenogel, 500 A calibradas con PEG utilizando detección Rl y tetrahidrofurano como eluyente.

• Los espectros NMR fueron tomados en CDC13 en un instrumento Bruker 200 MHz.

Tabla 1 Peso molecular promedio 2000 a 4990 ponderado total: Contenido de PEG: 17 a 49% en peso Contenido total de poliéster: 51 a 83% en peso Contenido de lactato: 20 a 100% molar Contenido de glicolato 0 a 80% molar Comportamiento: soluble en agua por debajo de la temperatura de gelación; gelifica por encima de la temperatura de gelación El bloque polímero A hidrofóbico, biodegradable consistiendo en un poliéster sintetizado a partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en : D, L- lacturo, D-lacturo, L-lacturo, ácido D, L-láctico, ácido D- láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico, e- 15 caprolactona, ácido e-hidroxihexanóico, ?-butirolactona, ácido ?-hidroxibutírico, d-valerolactona, ácido d- hidroxivalérico, ácidos hidrooxibutíricos, ácido málico y fl) copolímeros de estos. El cálculo a partir de los valores para el peso molecular total y el porcentaje en peso de los bloques de polímeros A y B se proporcionan en la Tabla 1, y suponiendo que el peso molecular promedio ponderado de cada uno de los bloques A en un copolímero tribloque ABA o los bloques B en un copolímero tribloque BAB son prácticamente los mismos, el peso molecular promedio del bloque A ^P 10 polimérico es entre aproximadamente 600 y 3000. Mediante cálculos similares, el segmento del bloque B hidrofílico de preferencia es polietilen glicol (PEG) teniendo un peso molecular promedio de entre aproximadamente 500 y 2200. 15 Ambos copolímeros tribloque tipo ABA y BAB pueden ser sintetizados mediante polimerización con apertura de anillo, o polimerización por condensación de acuerdo con los p esquemas de reacción que se describen en la Patente Estadounidense No. 5,702,717 y en la Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 08/943,167, incorporada en la presente como referencia. Por ejemplo, los bloques B(PEG) pueden estar acoplados a los bloques A (poliésteres) por enlaces éster o uretano y similares. Es posible utilizar procedimientos de polimerización por condensación y polimerización con apertura de anillo como el acoplamiento del bloque B hidrofílico monofuncional a cualquier extremo de un bloque A hidrofóbico difuncional en presencia de w? agentes acoplantes como los isocianatos. Además, las reacciones de acoplamiento pueden seguir la activación de 5 los grupos funcionales con agentes activadores como carbonil diímidazol, anhídrido succínico, N-hidroxisuccinimida y cloroformato de p-nitrofenilo y similares. El bloque B hidrofílico se forma a partir de PEG de pesos moleculares adecuados. El PEG fue elegido como el ^P 10 bloque hidrofílico, soluble en agua debido a sus propiedades de biocompatibilidad, no toxicidad, hidrofilicidad, solubilización únicas, y la rápida eliminación del cuerpo del paciente. Los bloques A hidrofóbicos se utilizan debido a sus propiedades biodegradables, biocompatibles y solubilización. La degradación in vi tro e in vivo de estos bloques A de poliéster hidrofóbico, biodegradable es bien comprendida y Hk los productos de degradación son compuestos que ocurren en la naturaleza que son fácilmente metabolizados y/o eliminados por el cuerpo del paciente. De manera sorprendente, el porcentaje en peso total del bloque A poliéster hidrofóbico, con relación al del bloque B PEG hidrofílico, es alto, por ejemplo, entre aproximadamente 51 a 83% en peso, y de mayor preferencia entre aproximadamente 65 a 78% en peso, pero el polímero tribloque resultante conserva la solubilidad en agua deseable y las propiedades de gelación térmica inversa. Es un descubrimiento inesperado que un copolímero en bloque con tal proporción grande del componente hidrofóbico sea soluble 5 en agua por debajo de las temperaturas ambiente normales, como pueden ser las temperaturas del refrigerador (5°C) . Se considera que esta característica de solubilidad deseable se hace posible manteniendo un peso molecular bajo total de todo el copolímero tribloque de entre aproximadamente 2000 y ^p 10 4990. Así pues, los copolímeros en bloque biodegradables, solubles en agua que poseen propiedades de gelación térmicamente reversibles se preparan en donde el bloque B hidrofílico o bloques constituyen aproximadamente 17 a 49% en peso del copolímero y el bloque o bloques A hidrofóbico constituyen aproximadamente 51 a 83% en peso del copolímero. En una modalidad preferida, los bloques A (poliésteres) pueden comprender entre aproximadamente 65 hasta 78% en peso ^P del copolímero y los bloques B PEG pueden comprender entre aproximadamente 22 a 35% en peso del copolímero. Además, el peso moiecular promedio total preferido del copolímero tribloque completo será entre aproximadamente 2800 y 4990. La concentración a la cual los copolímeros en bloque son solubles a temperaturas por debajo de la temperatura de gelación puede ser considerada como la concentración funcional. En un sentido general, las concentraciones del copolímero en bloque tan bajas como 3% y hasta aproximadamente 50% en peso pueden ser utilizadas y ser todavía funcionales. No obstante, concentraciones en el intervalo de aproximadamente 5 hasta 40% son preferidas y 5 las concentraciones en el intervalo de aproximadamente 10- 30% en peso son más preferidas. Para obtener una transición viable de la fase en gel con el copolímero, se requiere una cierta concentración mínima, por ejemplo, 3% en peso. A los intervalos de concentración funcional menores, la transición de fases puede dar origen a la formación de un gel débil. A concentraciones mayores se forma una red de gel fuerte. La mezcla del copolímero biodegradable y medicamentos péptido/proteína, y/o otros tipos de medicamentos, puede ser preparada como una solución acuosa del copolímero por debajo de la temperatura de gelación para formar un líquido para el suministro de medicamentos donde el medicamento puede estar parcial o completamente disuelto. Cuando el medicamento esta parcialmente disuelto, o cuando el medicamento es prácticamente insoluble, el medicamento existe en un estado coloidal como suspensión o emulsión. Este líquido para el suministro de medicamentos luego se administra por vía parenteral, tópica, transdérmica, transmucosa, se inhala o se introduce en una cavidad como puede ser por administración ocular, vaginal, transuretral, rectal, nasal, oral, bucal, pulmonar o aural a un paciente, con lo cual sufrirá una gelación térmica reversible dado que la temperatura del cuerpo será por encima de la temperatura de fl gelación. Este sistema provocará mínima toxicidad y mínima 5 irritación mecánica al tejido circundante debido a la biocompatibilidad de los materiales y a la flexibilidad del gel, y será completamente biodegradado a ácido láctico, ácido glicólico y otros monómeros correspondientes dentro de un intervalo de tiempo específico. La liberación del fl) 10 medicamento, la resistencia del gel, la temperatura de gelación y la velocidad de degradación pueden controlarse mediante un diseño adecuado y preparación de los diferentes bloques del copolímero, a saber, mediante las modificaciones del porcentaje en peso de los bloques A y los bloques B, los porcentajes molares de lactato y glicolato y el peso molecular y polidispersidad de los copolímeros tribloques ABA ó BAB. La liberación del medicamento también es fl) controlable mediante el ajuste de la concentración del polímero en el líquido para el suministro de medicamentos. 20 Se administra al cuerpo una forma de dosificación compuesta de una solución del copolímero en bloque que contiene el medicamento disuelto o el medicamento como una suspensión o emulsión. Esta formulación luego forma gel espontáneamente, debido a las propiedades de gelación térmica inversa del copolímero en bloque, para formar un depósito de medicamento a medida que la temperatura de la formulación aumenta a la temperatura del cuerpo. La única limitación en cuanto a que tanto medicamento puede ser cargado en la formulación es la funcionalidad, a saber, la 5 carga de medicamento puede aumentarse hasta que las propiedades de gelación térmica del copolímero se vean afectadas de manera adversa en un grado no aceptable, o hasta que las propiedades de la formulación se afecten de manera adversa a tal grado para hacer muy difícil la fl) 10 administ ación de la formulación. En un sentido general, se anticipa que en la mayoría de los casos el medicamento constituirá entre aproximadamente 0.01 a 20% en peso de la formulación con intervalos de entre aproximadamente 0.01 a 10% siendo muy común. Estos intervalos de carga de 15 medicamento no son limitantes para la invención. Siempre que se mantenga la funcionalidad, las cargas de medicamento fuera de estos intervalos cae dentro del alcance de la invención. • Una ventaja diferente para las composiciones del tema de 20 esta invención radica en la capacidad del copolímero en bloque para aumentar la solubilidad de múltiples sustancias medicamentosas. La combinación del bloque (s) A hidrofóbico y el bloque (s) B hidrofílico hace que el copolímero en bloque se vuelva anfifílico. En este sentido funciona mucho como 25 jabón o surfactante teniendo las propiedades hidrofílicas e hidrofóbicas. Esto es particularmente conveniente para la solubilización de los medicamentos hidrofóbicos o fl) escasamente solubles en agua como puede ser ciclosporin y paclitaxel. Lo que es sorprendente es el grado de solubílización del medicamento de la mayor parte, si no de todos, los medicamentos dado que el componente principal del copolímero en bloque es el contenido del bloque a hidrofóbico. No obstante, como ya se describió, aunque el (los) bloque (s) de polímero hidrofóbico son el componente fl) 10 principal, el copolímero en bloque es soluble en agua y se ha encontrado que hay un aumento adicional en la solubilidad del medicamento cuando se combina en una fase acuosa del copolímero en bloque. Otra ventaja para la composición de la invención radica en la capacidad del copolímero en bloque para aumentar la estabilidad química de múltiples sustancias medicamentosas. Se ha observado que algunos mecanismos para la degradación ^ de los medicamentos, que dan origen a la incapacidad química del medicamento, son inhibidos cuando el medicamento esta en presencia del copolímero en bloque. Por ejemplo, paclitaxel y ciclosporina A se estabilizan substancialmente en la composición acuosa del polímero de la presente invención con relación a ciertas soluciones acuosas de estos mismos medicamentos en presencia de co-solventes orgánicos. Este efecto de estabilización en paclitaxel y ciclosporina A es muy ilustrativa del efecto que puede lograrse con múltiples de otras sustancias medicamentosas. En ciertas situaciones, el polímero cargado con medicamento puede ser administrado en el estado de gel en lugar de como una solución. La 5 gelación puede ser el resultado de aumentar la temperatura de una solución de polímero cargado con medicamento por encima de la temperatura de gelación del polímero antes de la administración, o puede ser causada aumentando la concentración del polímero en la solución por encima de la fl) 10 concentración de saturación a la temperatura de administración, o puede ser causada por la adición de aditivos a la solución del polímero que haga que la solución se gelifique. En cualquier caso, el gel así formado puede ser administrado por vía parenteral, tópica, transdérmica, transmucosa, inhalado o insertado en una cavidad como por administración ocular, vaginal, bucal, transuretral, rectal, nasal, oral, pulmonar o aural . ^P Esta invención es aplicable a los agentes bioactivos y medicamentos de todo tipo incluidos ácidos nucleicos, hormonas, agentes anti-cáncer y ofrece un modo eficaz poco común para suministrar polipéptidos y proteínas. Muchos medicamentos péptidos y proteínas lábiles son manejables en formulación en copolímeros en bloques de la invención y pueden beneficiarse del proceso de gelación térmica reversible en la presente descrito. Aunque no se limita específicamente a lo siguiente, los ejemplos de los polipéptidos y proteínas farmacéuticamente útiles pueden ser seleccionadas del grupo que consiste en eritropoyetina, oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica, factor 5 de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento proveniente de plaquetas (PDGF) , prolactina, luliberina, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormona de crecimiento (humana, porcina, bovina, etc) , factor de liberación de la hormona de B 10 crecimiento, insulina, somatostatina, glucagon, interleucina-2 (IL-2), interferón a, ß ó ?, gastrina, tetragas trina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormona liberadora de tirotropina (TRH) , factor de necrosis tumoral 15 (TNF) , factor de crecimiento de nervio (NGF) , factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) , factor estimulador de colonias de macrofagos granulocitos (GM-CSF) , factor estimulador de colonias de macrofagos (M-CSF) , heparinasa, proteína morfogénica de hueso (BMP) , hANP, 20 péptido tipo glucagon (GLP-1), interleucina-11 (IL-11), renina, bradicinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas y análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de estos, enzimas, citocinas, anticuerpos y vacunas. 25 La única limitación para el medicamento polipéptido o proteína que puede ser utilizado es la funcionalidad. En algunos casos, la funcionalidad o estabilidad física de los áfl polipéptidos y proteínas también puede aumentarse por la adición de diferentes aditivos a las soluciones acuosas o suspensiones del medicamento polipéptido o proteína. Los aditivos, como polioles (incluidos los azúcares) , aminoácidos, surfactantes, polímeros, otras proteínas y ciertas sales pueden utilizarse. Estos aditivos pueden incorporarse fácilmente en los copolímeros en bloque que fl 10 luego serán sometidos al proceso de gelación térmica inversa de la presente invención. Los desarrollos en la ingeniería de proteínas pueden proporcionar la posibilidad de aumentar la estabilidad inherente de los péptidos o proteínas. Aunque las proteínas diseñadas o modificadas resultantes pueden ser consideradas como nuevas entidades con respecto a las implicaciones regulatorias, esto no altera su adecuabilidad para uso en la P presente invención. Uno de los ejemplos comunes de modificación es la PEGilación, donde la estabilidad de los medicamentos polipéptidos puede mejorar significativamente conjugando en forma covalente los polímeros solubles en agua, como puede ser polietilen glicol, con el polipéptido. Otro ejemplo es la modificación de la secuencia de aminoácidos en términos de la identidad o ubicación de uno o más residuos de aminoácidos por adición, deleción o sustitución terminal y/o interna. Cualquier mejoramiento en la estabilidad permite que un polipéptido o proteína terapéuticamente eficaz sea liberado en forma continua durante un tiempo prolongado después de una sola 5 administración del líquido suministrador del medicamento a un paciente. Además de los medicamentos a base de péptido o proteína, es posible utilizar otros medicamentos de todas las categorías útiles para uso terapéutico y médico. Estos ^P 10 medicamentos están descritos en las referencias de la literatura bien conocidas como el Merck Index, de Physicians Desk Reference, y The Pharmacological Basis of Therapeutics. Un listado breve de los agentes específicos se proporcionan para propósitos de ilustración solamente, y no debe 15 considerarse como limitante: compuestos anti-cáncer como mitomicina, bleomicina, BCNU, carboplatino, doxorubicina, daunorubicina, metotrexato, paclitaxel, taxotere, actinomicina D y camptotecina; antisicóticos como olanzapine • y ziprasidone; antibacterianos como cefoxitin; 20 antielminticos como ivermectin; antivirales como aciclovir, inmunosupresores como ciclosporina A (agente tipo polipéptido cíclico), esteroides y prostaglandinas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS 25 Los objetivos, características y ventajas anteriores y otros de la invención serán evidentes a partir de una consideración de la siguiente descripción detallada presentada junto con los dibujos que le acompañan, en los cuales : 5 La Figura 1 es un diagrama de fases ilustrando el comportamiento de la gelación de soluciones acuosas de un copolímero tribloque PLGA-PEG-PLGA estudiado en diferentes concentraciones y temperaturas. Las Figuras 2a-2c son perfiles de degradación ilustrando flP 10 la degradación in vi tro de un copolímero tribloque PLGA-PEG- PLGA incubado a diferentes temperaturas y valores de pH. La Figura 3 es un diagrama que ilustra la liberación continua de insulina durante un tiempo prolongado a partir de un gel térmico copolímero tribloque PLGA-PEG-PLGA. 15 La Figura 4 es un perfil de liberación de paclitaxel a partir de una formulación de gel térmico copolímero tribloque PLGA-PEG-PLGA mostrando la liberación controlada acumulativa de paclitaxel durante aproximadamente 50 días.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Con el fin de ilustrar las modalidades preferidas de esta invención, se realizó la síntesis de diferentes copolímeros en bloque ABA de peso molecular bajo consistentes en 51 a 83% en peso de bloques A hidrofóbicos (poliésteres) , y 17 a 49% en peso de bloque B hidrofílico (polietilen glicol "PEG") . El objetivo fue la preparación de copolímeros tribloque ABA ó BAB teniendo pesos moleculares promedio de aproximadamente 2000 a 4990, compuesto de dos 5 bloques A cada uno con pesos moleculares promedio de aproximadamente 600 a 2000, y un bloque B teniendo un peso molecular promedio de aproximadamente 600 a 2200. Cada bloque A consiste en aproximadamente 20 a 100% molar de lactato y 0 a 80% molar de glicolato. ^fl 10 Los siguientes son ejemplos que ilustran las modalidades preferidas de la invención pero se sugieren solo como represen ativos .

EJEMPLOS 15 Ejemplo 1 Síntesis de copolímero tribloque PLGA-PEG-PLGA mediante copolimerización con apertura de anillo ^ Siguiendo el esquema de reacción antes proporcionado, el PEG (Mw == 1000) fue secado por destilación azeotrópica en un matraz con tolueno (2 x 75 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seguido por el secado a 130°C al vacío (5 mm Hg) . Los monómeros lacturo y glicoluro (en relaciones molares de 3:1, respectivamente) fueron adicionados al matraz seguido por la adición de octoato estanoso (0.1% en peso) y la mezcla de reacción fue calentada a 150°C en vacío (5 mm Hg) .

El avance de la reacción fue seguido por GPC (cromatografía de permeación en gel) . Después de un tiempo adecuado, la •^P reacción fue interrumpida y el matraz fue enfriado a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en agua fría y 5 calentado a 70-80°C para precipitar el polímero formado. El sobrenadante fue decantado y el residuo polimérico fue nuevamente disuelto en agua fría y calentado para inducir precipitación. Este proceso de disolución seguido por precipitación se repitió tres veces. Por último, el polímero >^P 10 fue disuelto en una cantidad mínima de agua y liofilizado. El copolímero PLGA-PEG-PLGA resultante tuvo un peso molecular promedio (Mw) de 3737, un peso molecular promedio numérico (Mn) de 2928 y una relación Mw/Mn de 1.3. Este copolímero mostró propiedades de gelación térmica inversa como se explica con mayor detalle en el Ejemplo 4.

Ejemplo 2 ^P Siguiendo el procedimiento básico delineado en el Ejemplo 1, otros copolímeros tribloque fueron sintetizados utilizando el mismo PEG (Mw = 1000) pero variando el contenido de lacturo y/o glicoluro. Las propiedades de estos copolímeros tribloque se listan en la siguiente tabla: Ejemplo de copolímeros en bloque ABA con propiedades de gelación térmica inversa • Se debe hacer notar que todos los polímeros mencionados en la tabla anterior presentaron propiedades de gelación térmica inversa aún cuando el contenido de lacturo (LA) varió de 30 a 100% molar y el contenido de glicoluro (GA) varió desde 0 hasta 70% molar. De aquí que, ambos tribloques PLGA-PEG-PLGA y PLA-PEG-PLA se muestran en este ejemplo. ^ßP 10 Ejemplo .3 Síntesis del copolímero tribloque PLGA-PEG-PLGA por copolimerización por condensación En un matraz de tres cuellos, equipado con una entrada de nitrógeno, termómetro y cabeza de destilación para eliminar el agua, se colocó ácido DL-láctico y ácido glicólico (relación molar 3:1, respectivamente). La mezcla de reacción fue calentada a 160°C bajo nitrógeno con fl) agitación a presión atmosférica durante 3 horas y luego a presión reducida (5 mm Hg) . El progreso de la reacción fue seguido por GPC. La reacción fue interrumpida en el tiempo adecuado y el polímero formado fue purificado por precipitación a partir de una solución de diclorometano en un gran exceso de metanol. El residuo fue triturado con metanol y secado en vacío (0.05 mm Hg) a 23°C. El oligómero 10 PLGA fue caracterizado por GPC, IR y NMR. El oligómero PLGA resultante tuvo un peso molecular promedio ponderado (Mw) de 9900, un peso molecular promedio numérico (Mn) de 5500 y una relación Mw/Mn de 1.8. El PLGA fue mezclado con PEG (Mw = 1000) y fue calentado en un matraz a 160°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El progreso de la reacción fue seguido por GPC. Después de un tiempo adecuado, la reacción fue interrumpida y el matraz P fue enfriado a temperatura ambiente. El residuo fue disuelto en agua fría luego calentado a 70-80°C para precipitar el copolímero. El sobrenadante fue decantado y el residuo nuevamente fue disuelto en agua fría y calentado para precipitar el polímero. Este proceso de disolución y precipitación se repitió tres veces. Por último, el polímero fue disuelto en una cantidad mínima de agua y liofilizado. 25 El copolímero en bloques PLGA-PEG-PLGA resultante tuvo un peso molecular promedio ponderado (Mw) de 4043, un peso molecular promedio numérico (Mn) de 2905 y una relación Mw/Mn de 1.4. Los pesos moleculares promedio ponderado y los pesos moleculares promedio numérico fueron determinados por 5 GPC y NMR, respectivamente. La relación lacturo/glicoluro se calculó a partir de los datos de NMR. El análisis GPC fue realizado en una columna Styragel HR-3 calibrada con PEG utilizando detección Rl y cloroformo como el eluyente. Los espectros de NMR fueron tomados en CDC13 en un instrumento 10 Bruker 200 MHz. Las asignaciones de los picos de NMR confirmaron la estructura ABA tribloque.

Ejemplo 4 El comportamiento de gelación de las soluciones acuosas del copolímero tribloque ABA del Ejemplo 1 fue estudiado en diferentes concentraciones. Las soluciones de polímero de 9- 30% en peso fueron preparadas en agua y se observó el cambio en la viscosidad a temperaturas en el intervalo entre 10° y 60°. La gelación fue definida como el estado físico donde la solución del polímero no fluye fácilmente al invertir un pequeño frasco de la solución del polímero. Se generó el diagrama de fases (Figura 1) del polímero del Ejemplo 1 como una función de la temperatura y concentración del copolímero tribloque. El comportamiento de la gelación térmica inversa, novedosa fue claramente evidente y ocurrió a medida que se calentaban las soluciones del copolímero tribloque. La gelación a temperaturas fisiológicamente relevantes (por ejemplo, 37 °C) fueron particularmente prevalecientes y formó la base para la utilidad substancial de los sistemas para 5 propósitos médicos y de suministro de medicamentos.

Ejemplo 5 La degradación in vi tro del copolímero tribloque PLGA- PEG-PLGA del Ejemplo 1 fue determinada para una solución al áp 10 23% en peso o gel (1 ml) del copolímero incubado a diferentes temperaturas (-10°C, 5°C, 23°C y 37°C) y con valores de pH iniciales diferentes (3.0, 5.0 y 7.4) durante un periodo de 30 semanas. La degradación y biodegradación de este copolímero tribloque fue causada por hidrólisis y dio 15 origen a ácido láctico, ácido glicólico y PEG como los productos de la degradación final. Las muestras (50 µl) fueron tomadas cada semana. Las muestras fueron liofilizadas, disueltas en cloroformo y los pesos moleculares de los residuos poliméricos fueron determinados por GPC como ya se describió. La degradación del polímero fue substancialmente independiente del valor de pH inicial sobre el intervalo de pH de 3.0 a pH 7.4 que puede ser atribuido a la acidificación del medio conforme el polímero se hidroliza para formar ácido láctico y ácido glicólico. El comportamiento gelificante térmico también fue independiente del pH sobre el mismo intervalo de pH. La degradación fue más rápida a temperaturas mayores. Los ^P perfiles de la degradación que fueron generados se muestran en las Figuras 2a, 2b y 2c. 5 Ejemplo 6 La biodegradación in vivo del polímero del Ejemplo 1 se determinó durante un periodo de 4 semanas. Una muestra de 0.40 a 0.45 ml de una solución acuosa fría conteniendo 23% en peso del copolímero tribloque fue inyectada subcutáneamente en ratas. Al llegar ala temperatura corporal, que fue por encima de la temperatura de gelación del polímero, se formó inmediatamente un grumo de gel que fue visiblemente evidente. Las muestras fueron recuperadas quirúrgicamente y se evidenció que el gel se volvía progresivamente más pequeño como una función del tiempo durante un periodo de dos semanas. Entre dos semanas y ?fl cuatro semanas, el estado físico del copolímero tribloque inyectado cambió de un gel a una mezcla de un gel en un líquido viscoso y finalmente a un líquido viscoso no conteniendo gel. Este líquido fue gradualmente resorbido por completo. Al término del periodo de 4 semanas ninguna formulación estuvo visible en el sitio de inyección. Con el microscopio fueron observados pequeños sacos de líquido viscoso que también se resorbieron por completo durante el siguiente periodo de dos semanas.

Ejemplo 7 Paclitaxel y ciclosporina A son medicamentos 5 hidrofóbicos que son altamente insolubles en agua (las solubilidades fueron de aproximadamente 4 µg/ml) . No obstante, estos medicamentos mostraron solubilidades significativamente mayores cuando fueron disueltos en soluciones acuosas del copolímero tribloque PLGA-PEG-PLGA. (fl 10 Por ejemplo, en una solución acuosa del copolímero al 20% en peso (polímero del Ejemplo 3), el paclitaxel fue soluble hasta 5 mg/ml y ciclosporina A fue soluble hasta 2 mg/ml. Paclitaxel y ciclosporina A fueron altamente inestables en soluciones acuosas de co-solventes (por ejemplo en soluciones agua/acetonitrilo) . El paclitaxel contenido en soluciones acuosas del copolímero tribloque PLGA-PEG-PLGA al % en peso (es decir, por debajo de la temperatura de gelación del copolímero) o en geles (es decir, por encima de la temperatura de gelación del copolímero) fue >85% intacto después de 120 días en almacenamiento (5°C y 37°C), mientras que ciclosporina A fue estable durante 100 días (5°C) .

Ejemplo 8 Se preparó una solución acuosa al 28% en peso del 25 copolímero tribloque PLGA-PEG-PLGA del Ejemplo 1. Insulina (libre de zinc), una proteína administrada por vía parenteral con efectos benéficos probados en el tratamiento ^P de diabetes mellitus, fue suspendida en esta solución acuosa del copolímero tribloque a una concentración final de 5 5 mg/ml. Aproximadamente 2 ml de esta composición fueron colocados en un vidrio de reloj equilibrado a 37°C. La composición inmediatamente gelificó y se adhirió al vidrio de reloj, en conde se colocó directamente salina amortiguada con fosfatos 10 mM, pH 7.4, 37°C, y la cinética de (fl 10 liberación de la insulina del gel fueron monitoreadas por HPLC en fase inversa utilizando detección con UV y elusión con gradiente (TFA/acetonitrilo/agua como fase móvil) . Los datos han sido resumidos gráficamente en la Figura 3. La insulina fue liberada en un modo continuo durante 15 aproximadamente una semana. La utilidad del gel térmico copolímero tribloque en el suministro controlado de proteínas y péptidos durante un periodo substancial se estableció e ilustro claramente en este ejemplo. • Ejemplo 9 A una solución acuosa al 23% en peso del copolímero tribloque PLGA-PEG-PLGA del Ejemplo 1 se adicionó suficiente paclitaxel para proporcionar aproximadamente 2.0 mg/ml de medicamento. Una muestra de 2 ml de esta solución se puso en un vidrio de reloj y se equilibró a 37 °C. Dado que la temperatura fue mayor que la temperatura de gelación del copolímero, se formó un gel sobre el vidrio de reloj . El vidrio de reloj fue colocado en un vaso de precipitados de 200 ml conteniendo medio de liberación compuesto de 150 ml 5 de PBS (pH 7.4) con un contenido de 2.4% en peso de Tween 80 y 4% en peso de Cremophor EL equilibrado a 37°C. La solución en el vaso de precipitados fue agitada. La parte superior del vaso de precipitados fue sellada para evitar evaporación. El montaje completo fue colocado en un incubador a 37°C. Se realizó por triplicado el estudio de liberación. En diferentes tiempos se tomó y analizó paclitaxel en alícuotas de 5 ml del medio de liberación. La solución de PBS fue sustituida con PBS fresco después de cada separación de la alícuota. Las muestras fueron recolectadas a las 1, 2, 4, 8, 18 y 24 horas y después en intervalos de 24 horas, y fueron analizadas por HPLC. El perfil de liberación de paclitaxel a partir del gel se P muestra en la Figura 4. La formulación del gel proporcionó excelente control sobre la liberación de paclitaxel durante aproximadamente 50 días.

Ejemplo 10 Fueron analizados copolímeros tribloque BAB utilizando el mismo bloque B de PEG al final (Mw = 550) pero variando el contenido de poli (lacturo) y/o poli (glicoluro) . El PEG y PLGA fueron acoplados entre sí a través de enlaces éster, uretano, o una combinación de enlaces éster y uretano. Las propiedades de estos copolímeros tribloque se mencionan en la siguiente tabla: Ejemplo de copolímeros en bloque BAB con propiedades de gelación térmica inversa • Todos los copolímeros tribloque PEG-PLGA-PEG mencionados en la tabla anterior presentaron propiedades de gelación térmica inversa. Las temperaturas de transición sol/gel para los polímeros tribloque anteriores fueron 36, 34, 30 y 2d°C, • respectivamente . La descripción anterior permitirá a un experto en la 15 técnica preparar los copolímeros tribloque tipo ABA (por ejemplo PLGA-PEG-PLGA y PLA-PEG-PLA) o BAB (por ejemplo PEG- PLGA-PEG y PEG-PLA-PEG) que forman soluciones acuosas teniendo propiedades de gelación térmica inversa y utilizar los mismos en el campo del suministro de medicamentos. 20 Aunque el suministro controlado de un medicamento tradicional (paclitaxel) y un medicamento proteína (insulina) se ilustran en los ejemplos para mostrar la funcionalidad de los hidrogeles formados a partir de las soluciones acuosas de los copolímeros tribloque, estas descripciones no se proponen como una declaración exhaustiva de todos los medicamentos que pueden ser utilizados y cargados en los copolímeros en bloque biodegradables. En realidad, otros numerosos medicamentos de diferentes clases de agentes terapéuticos son muy adecuados para el suministro de las composiciones acuosas de los copolímeros tribloque como se describe en esta descripción de la invención. Ni son todos los copolímeros en bloque que pueden ser preparados, y que demuestran la propiedad de gelación térmica reversible crítica, específicamente mostrados. No obstante, será inmediatamente evidente para un experto en la técnica que diversas modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu de la invención que está limitada solo por las siguientes cláusulas y sus equivalentes funcionales.

Claims (32)

REIVINDICACIONES

1. Un polímero tribloque de tipo ABA ó BAB biodegradable caracterizado por el tribloque ABA que comprende: i) aproximadamente 51 a 83% en peso de un bloque polímero A hidrofóbico, biodegradable, comprendiendo un poliéster biodegradable, y ii) aproximadamente 17 a 49% en peso del bloque polímero A hidrofílico, biodegradable, que consiste en un polietilen glicol (PEG) , en donde el copolímero tribloque tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 2000 a 4990 y posee propiedades de gelación térmica inversa.

2. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque el poliéster biodegradable se sintetiza a partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en D, L-lacturo, D-lacturo, L-lacturo, ácido D, L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico, e-caprolactona, ácido e-hidroxihexanóico, ?-butirolactona, ácido ?-hidroxibutírico, d-valerolactona, ácido d-hidroxivalérico, ácidos hidrooxibutíricos, ácido málico y copolímeros de estos.

3. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizado en que el polímero es un tipo BAB. (fl

4. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizado en que el polímero es un tipo 5 ABA.

5. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 3 caracterizado en que el poliéster biodegradable se sintetiza a partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en: D, L-lacturo, D- 10 lacturo, L-lacturo, ácido D, L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico, e-caprolactona, ácido e-hidroxihexanóico y copolímeros de estos.

6. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado en que el poliéster 15 biodegradable se sintetiza a partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en: D, L-lacturo, D- lacturo, L-lacturo, ácido D, L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico y copolímeros de estos . 20

7. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado en que el bloque polímero A comprende entre aproximadamente 100 a 20% molar de lacturo y entre aproximadamente 0 a 80% molar de glicoluro.

8. El polímero tribloque de acuerdo con la 25 reivindicación 4 caracterizado en que el poliéster biodegradable se sintetiza a partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en: D, L-lacturo, D- fl lacturo, L-lacturo, ácido D, L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico, e-caprolactona, 5 ácido e-hidroxihexanóico y copolímeros de estos.

9. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 8, se caracteriza en que el poliéster biodegradable se sintetiza a partir de monómeros seleccionados del grupo que consiste en D, L-lacturo, D- (fl 10 lacturo, L-lacturo, ácido D, L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicoluro, ácido glicólico y copolímeros de estos .

10. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado en que el bloque polímero A 15 comprende entre aproximadamente 100 a 20% molar lacturo y entre aproximadamente 0 a 80% molar glicoluro.

11. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado en que, en el polímero • tribloque, cada bloque polímero A hidrofóbico tiene un peso 20 molecular promedio de entre aproximadamente 600 y 3000 y cada bloque polímero B hidrofílico tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 500 y 2200.

12. El polímero tribloque de acuerdo con la reivindicación 4 caracterizado en que, en el polímero 25 tribloque, cada bloque polímero A hidrofóbico tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 600 y 3000 y cada bloque polímero B hidrofílico tiene un peso molecular (fl promedio de entre aproximadamente 500 y 2200.

13. Una composición para el suministro de medicamentos 5 polimérica, biodegradable, acuosa que posee propiedades de gelación térmica inversa compuesta de una fase acuosa teniendo contenido uniformemente en ésta una cantidad eficaz de un medicamento; y un polímero tribloque tipo ABA ó BAB biodegradable caracterizado en que el copolímero tribloque 10 tipo ABA ó BAB es como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

14. La composición polimérica acuosa de acuerdo con la reivindicación 13 caracterizada en que el contenido del polímero tribloque de la composición es entre 15 aproximadamente 3 y 50% en peso.

15. La composición polimérica acuosa de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizada en que el medicamento es un ^P polipéptido o proteína, ácido nucleico o gen, hormona, agente anti-cáncer o agente antiproliferación celular. 20

16. La composición polimérica acuosa de acuerdo con la reivindicación 15 caracterizada en que el medicamento es un polipéptido o proteína seleccionado del grupo que consiste en oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento 25 proveniente de plaquetas (PDGF) , prolactina, luliberina, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormona de crecimiento (humana, porcina, bovina, etc) , factor de liberación de la hormona de crecimiento, insulina, eritropoyetina, somatostatina, glucagon, interleucina-2 (IL-2), interferón a, ß ó ?, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormona liberadora de tirotropina (TRH) , factor de necrosis tumoral (TNF) , factor de crecimiento de nervio (NGF) , factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF) , factor estimulador de las colonias de macrofagos granulocitos (GM-CSF) , factor estimulador de las colonias de macrofagos (M-CSF) , heparinasa, proteína morfogénica de hueso (BMP) , hANP, péptido tipo glucagon (GLP-1) , interleucina-11 (IL-11), renina, bradicinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas y análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de estos, enzimas, citocinas, anticuerpos y vacunas.

17. La composición polimérica acuosa de acuerdo con la reivindicación 16 caracterizada en que el -contenido de medicamento de la composición es entre aproximadamente 0.01 y 20% en peso.

18. La composición polimérica acuosa de acuerdo con la reivindicación 16 caracterizada en que el polipéptido o proteína es un miembro seleccionado del grupo que consiste en eritropoyetina, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormonas de crecimiento (humana, porcina, bovina, etc) , factor de necrosis tumoral (TNF) , factor de crecimiento del nervio (NGF) , factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF) , factor estimulador de las colonias de macrofagos granulocitos (GM-CSF) , factor estimulador de las colonias de macrofagos (M-CSF) , péptido tipo glucagon (GLP-1), interleucina-11 (IL-11) ciclosporinas y análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de estos.

19. La composición polimérica acuosa de acuerdo con la reivindicación 16 caracterizada en que el polipéptido o proteína es una vacuna de hepatitis, incluidos los análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de estos.

20. La composición polimérica acuosa de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque el medicamento es una hormona seleccionada del grupo que consiste en testosterona, estradiol, progesterona, prostaglandinas y análogos sintéticos, modificaciones y equivalentes farmacéuticamente [sic] de estos.

21. La composición polimérica acuosa de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada en que el medicamento es un agente anti-cáncer seleccionado del grupo que consiste en mitomicina, bleomicina, BCNU, carboplatino, doxorubicina, daunorubicina, metotrexato, paclitaxel, taxotere, actinomicina D, camptotecina, y análogos sintéticos, modificaciones y equivalentes farmacéuticamente [sic] de estos .

22. La composición polimérica acuosa de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada en que el contenido de medicamento de la composición es entre aproximadamente 0.01 y 20% en peso.

23. Un método para mejorar la solubilidad de un medicamento, consiste en mezclar uniformemente una cantidad eficaz del medicamento en una composición para el suministro del medicamento polimérica, biodegradable, acuosa que posee propiedades de gelación térmica inversa, la composición acuosa estando compuesta de una fase acuosa teniendo contenido uniformemente en esta un polímero tribloque tipo ABA ó BAB biodegradable caracterizado en que el copolímero tribloque tipo ABA ó BAB es como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado en que el contenido del polímero tribloque de la composición es entre aproximadamente 3 y 50% en peso.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado en que el medicamento es un polipéptido o proteína, ácido nucleico o gen, hormona, agente anti-cáncer o antiproliferación celular.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado en que el medicamento es un polipéptido o proteína seleccionado del grupo que consiste en eritropoyetina, oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento proveniente de plaquetas (PDGF), prolactina, luliberina, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormona de crecimiento (humana, porcina, bovina, etc) , factor de liberación de la hormona de crecimiento, insulina, somatostatina, glucagon, interleucina-2 (IL-2), interferón a, ß ó ?, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormona liberadora de tirotropina (TRH) , factor de necrosis tumoral (TNF) , factor de crecimiento de nervio (NGF) , factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) , factor estimulador de colonias de macrofagos granulocitos (GM-CSF) , factor estimulador de colonias de macrofagos (M-CSF) , heparinasa, proteína morfogénica de hueso (BMP) , hANP, péptido tipo glucagon (GLP-1), interleucina-11 (IL-11), renina, bradicinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas y análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de estos, enzimas, citocinas, anticuerpos y vacunas.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado en que el contenido del medicamento de la composición es entre aproximadamente 0.01 y 20% en peso.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado en que el polipéptido o proteína es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: eritropoyetina, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , agonistas de LHRH, antagonistas de LHRH, hormonas de crecimiento (humana, porcina, bovina, etc) , factor de necrosis tumoral (TNF) , factor de crecimiento del nervio (NGF) , factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF) , factor estimulador de las colonias de macrofagos granulocitos (GM-CSF) , factor estimulador de las colonias de macrofagos (M-CSF) , péptido tipo glucagon (GLP-1) , interleucina-11 (IL-11) ciclosporinas y análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de estos .

29. El método de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado en que el polipéptido o proteína es una vacuna de hepatitis, incluidos los análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de estos .

30. El método de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado en que el medicamento es una hormona seleccionada del grupo que consiste en: testosterona, estradiol, progesterona, prostaglandinas y análogos sintéticos, modificaciones y equivalentes farmacéuticamente 5 [sic] de estos.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado en que el medicamento es un agente anti-cáncer seleccionado del grupo que consiste en: mitomicina, bleomicina, BCNU, carboplatino, doxorubicina, daunorubicina, fc 10 metotrexato, paclitaxel, taxotere, actinomicina D, camptotecina, y análogos sintéticos, modificaciones y equivalentes farmacéuticamente [sic] de estos.

32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado en que el contenido del medicamento de la 15 composición es entre aproximadamente 0.01 y 20% en peso. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe un polímero de tres bloques tipo ABA o BAB, biodegradable, soluble en agua que se prepara de una mayor cantidad bloque polimérico A hidrofóbico elaborado de un poliéster biodegradable y una cantidad menor de un bloque de polietilen glicol polímero B (PEG) hidrofílico, con peso molecular promedio total de entre 2,000 y 4,990, y que posee propiedades de gelación térmica inversa. Las concentraciones efectivas del polímero tribloque y un medicamento pueden estar contenidas uniformemente en una fase acuosa para formar una composición para el suministro de medicamentos. A temperaturas por debajo de la temperatura de gelación el polímero tribloque de la composición es un líquido y a temperaturas a y por encima de la temperatura de gelación la composición es un gel o semi-sólido. La composición puede ser administrada a un animal de sangre caliente como un líquido por medio de suministro parenteral, ocular, tópico, inhalación, transdérmico, vaginal, transuretral, rectal, nasal, oral, pulmonar o aural y es un gel a la temperatura corporal . La composición también puede ser administrada como gel. El medicamento se libera del gel a una tasa controlada, el cual se degrada en productos no tóxicos. La tasa de liberación del medicamento puede ser ajustada cambiando diferentes parámetros como el contenido del componente hidrofóbico/hidrofílico, la concentración del polímero, el peso molecular y la polidispersidad del polímero tribloque. Debido a que el polímero tribloque es anfifílico, funciona para aumentar la solubilidad y/o estabilidad de los medicamentos en la composición.