ES2239408T3 - Copolimeros tribloque de poli(lactido-co-glicolido) polietilenglicol de bajo peso molecular biodegradables con propiedades de gelificacion termica inversa. - Google Patents
Copolimeros tribloque de poli(lactido-co-glicolido) polietilenglicol de bajo peso molecular biodegradables con propiedades de gelificacion termica inversa.Info
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Abstract
Una composición de distribución de fármaco polimérica biodegradable acuosa que posee propiedades de gelificación inversa térmica constituida por una fase acuosa que tiene uniformidad contenida en ella: a) una cantidad eficaz de un fármaco; y b) un polímero tribloque de tipo ABA o BAB, dicho tribloque ABA teniendo la fórmula: PL(G)z-1A - PEG - PL(G)z-1A y dicho tribloque BAB teniendo la fórmula PEG - PL(G)z-1A - PEG en la que z es un número entero de 1 ó 2, en la que el bloque A está representado por PL(G)z-1A de manera que cuando z es 2 el bloque A es un copolímero poli (lactida - co - glicolida) o PLGA, y cuando z es 1 el bloque a es un polímero poli (lactida) o PLA y en el que el bloque B se representa mediante PEG que es un polímero de polietilenglicol hidrófilo, dicho copolímero de bloque teniendo un peso molecular medio de peso de entre aproximadamente 2000 a 4990 y el bloque A PL(G)z-1A comprende aproximadamente 51 a 83% en peso de dicho polímero de bloque y el bloque B de PEG comprende aproximadamente entre 17 y 49% en peso de dicho copolímero de bloque, y en el que la concentración de dicho copolímero de bloque está entre 3% y 50% en peso y dicha composición existe como una solución a entre aproximadamente 5ºC y 25ºC pero forma un gel cuando la temperatura se incrementa hasta temperaturas corporales de un animal de sangre caliente.
Description
Copolímeros tribloque de
poli(lactido-co-glicolido)
polietilenglicol de bajo peso molecular biodegradables con
propiedades de gelificación térmica inversa.
La presente invención se refiere a copolímeros de
bloque, solubles en agua, de bajo peso molecular, termosensibles,
biodegradables que tienen un de alto porcentaje de bloque(s)
hidrófobo(s), y su uso para administración parenteral,
ocular, tópica, transdérmica, vaginal, bucal, transmucosal,
pulmonar, transuretral, rectal, nasal, oral, o aural de fármacos.
Esta invención se hace posible mediante el uso de polímeros
tribloque termosensibles biodegradables basados en bloques de
poli(lactida - co-glicolida) o
poli(lactida) y polietilenglicol, que se describen en detalle
a continuación en esta memoria descriptiva. El sistema se basa en el
descubrimiento de que solamente un subconjunto selecto de tales
copolímeros de bloque de peso molecular relativamente bajo y
contenido de polímero de bloque hidrófibo existen como soluciones
transparentes a, aproximadamente 5ºC a 25ºC en agua pero, cuando la
temperatura se eleva a aproximadamente temperatura corporal
(típicamente 37ºC para seres humanos), interactúa espontáneamente
para formar hidrogeles semisólidos (es decir, geles) que contienen
altos porcentajes de agua atrapada dentro del retículo de gel,
todavía son sustancialmente insolubles en agua.
Recientemente, muchos fármacos de
péptidos/proteínas, eficaces para una diversidad de aplicaciones
terapéuticas, han llegado a estar comercialmente disponibles
mediante avances en tecnologías de ADN recombinante y otras. Sin
embargo, como polipéptidos o proteínas, su alto peso molecular,
degradación en el tracto gastrointestinal, y corta semivida en el
cuerpo limita sus vías de administración a administraciones
parenterales tales como inyección intravenosa y subcutánea. Muchos
fármacos de péptidos son de solubilidad y/o estabilidad limitada en
vehículos líquidos convencionales y por lo tanto son difíciles de
fórmula y administrar. También, en muchos casos, se requieren
numerosas administraciones para conseguir el efecto terapéutico
esperado durante un período extenso de tiempo. La distribución
controlada a largo plazo de tales polipéptidos o proteínas es
esencial para proporcionar aplicaciones prácticas de estas
medicaciones y para utilizar fármacos derivados de biotecnología
avanzada. Otro problema es la conformidad del paciente. A menudo es
difícil conseguir que un paciente siga un régimen de dosificación
prescrito, particularmente cuando la prescripción es para un
trastorno crónico y el fármaco tiene efectos secundarios agudos. Por
lo tanto, sería altamente deseable proporcionar un sistema para la
distribución de fármacos, fármacos polipeptídicos y proteicos en
particular, a una velocidad controlada durante un período de tiempo
sostenido, sin los problemas mencionados anteriormente, con el fin
de optimizar la eficacia terapéutica, minimizar los efectos
secundarios y toxicidad, y por lo tanto incrementar la eficacia e
incrementar la conformidad del paciente.
Los dispositivos poliméricos cargados de fármacos
y formas de dosificación se han investigado durante largo tiempo, y
tratamiento terapéutico de diferentes enfermedades. Una propiedad
importante del polímero es la biodegradabilidad, que significa que
el polímero puede descomponerse o degradarse dentro del cuerpo en
componentes no tóxicos o bien simultáneamente con la liberación del
fármaco, o, después de que todo el fármaco se haya liberado. Además,
técnicas, procedimientos, disolventes y otros aditivos usados para
fabricar el dispositivo y carga del fármaco dará como resultado
formas de dosificación que son seguras para el paciente, minimizan
la irritación para el tejido circundante, y son un medio compatible
para el fármaco. Actualmente, los dispositivos de liberación
controlada implantables biodegradables se fabrican a partir de
polímeros sólidos tal como ácido poliglicólico, ácido poliláctico, o
copolímeros de ácido glicólico o láctico. Debido a las propiedades
hidrófobas de estos polímeros, la carga de fármaco y fabricación de
dispositivo que usa estos materiales requiere disolventes orgánicos,
por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, ácido acético o
dimetilformamida. Obviamente, debido a la naturaleza tóxica de
algunos disolventes, se requiere generalmente secado extensivo
después de este procedimiento. En la mayoría de los casos, el
dispositivo final polimérico se fabrica en una forma sólida
diferente (por ejemplo, esfera, plancha o bastón) que requiere
implante esto es a menudo acompañado de trauma o un procedimiento
quirúrgico.
Actualmente, existen pocos materiales sintéticos
o poliméricos naturales que se pueden usar para la distribución
controlada de fármacos, incluyendo fármacos peptídicos y proteicos,
debido a los estrictos requerimientos reguladores de conformidad,
tales como biocompatibilidad, ruta de degradación claramente
definida, y seguridad de los productos de degradación. La mayoría de
los polímeros biodegradables ampliamente investigados y avanzados
con relación a datos disponibles toxicológicos y clínicos son los
poli (-\alpha-hidroxiácidos), tales como
poli(ácido D, L- o L láctico) (PLA) y poli(ácido glicólico) (PGA) y
sus cocpolímeros (PLGA). Estos polímeros están comercialmente
disponibles y se usan actualmente como suturas bio - reabsorbibles.
Un sistema aprobado por el FDA para liberación controlada de acetato
de leuprolida, el Lupron Depot^{TM}, se basa también en
copolímeros PLGA. El Lupron Depot^{TM} consta de microesferas
inyectables, que liberan acetato de leuprolida durante un período
prolongado (por ejemplo, aproximadamente 30 días) para el
tratamiento de cáncer de próstata. Basándose en esta historia de
uso, los copolímeros PLGA han sido los materiales de elección en el
diseño inicial de sistemas de distribución de fármacos de liberación
parenteral controlada usando un vehículo biodegradable.
Incluso aunque existe algún éxito limitado, estos
polímeros también tienen problemas asociados a sus propiedades
fisicoquímicas y procedimientos de fabricación. Las macromoléculas
hidrófilas, tales como polipéptidos, no se pueden difundir
fácilmente a través de matrices hidrófobas o membranas de
polilactidas. La carga de fármacos y fabricación de dispositivos que
usan PLA y PLGA a menudo requiere disolventes orgánicos tóxicos, y
la forma de dosificación sólida puede inducir mecánicamente
irritación de tejido.
A. S. Sawhney y J. A. Hubbell, J. Biomed, Mat.
Res., 24, 1197 - 1411 (1990), sintetizaron terpolíemros de D,
L-lactida, glicolida y
\epsilon-caprolactona que se degrada rápidamente
in vitro. Por ejemplo, una composición de terpolímeros de
glicolida al 60%, lactida al 30%, y e-caprolactona
al 10% mostró una semivida de 17 días. La hidrofilicidad del
material aumentó mediante la copolimerización con un tensioactivo
poloxámero (Pluronic F - 68). Este poloxámero es un copolímero de
bloque que comprende aproximadamente 80% en peso de un cloque de
poli(oxipropileno) relativamente hidrófobo y 20% en peso de
un bloque de poli(oxietileno) hidrófilo. La copolimerización
con el poloxámero dio como resultado un material fuerte y
parcialmente cristalino que era mecánicamente estable a temperaturas
fisiológicas (por ejemplo, 37ºC) en agua. La semivida de este
copolímero se incrementó ligeramente comparada con el polímero base.
Sin embargo, se sabe que los tensioactivos de tipo poloxámero no son
biodegradables.
Un material óptimo para uso como un dispositivo
de distribución de fármacos polimérico inyectable o implantable debe
ser biodegradable, compatible con fármacos hidrófilos o hidrófobos,
y permite la fabricación con disolventes simples y seguros, tales
como agua, y no requieren polimerización adicional u otras
reacciones que forman enlace covalente después de la
administración.
Un sistema, que se puede fabricar en solución
acuosa, es una clase de copolímeros de bloque mencionados
anteriormente y comercializados bajo la marca registrada
Pluronic^{TM}. Estos copolímeros están compuestos de dos bloques
de polímeros diferentes, es decir bloques de poli(oxietileno)
hidrófilos y bloques de poli(oxipropileno) hidrófobos para
completar un tribloque de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno).
Los copolímeros tribloque absorben agua para formar geles que
muestran comportamiento de gelificación térmica inversa. Sin
embargo, el sistema Pluronic^{TM} es no biodegradable y las
propiedades de gel (gel soluble en agua) y cinética de liberación de
fármacos (muy rápida) de esos geles no han probado utilidad y están
en necesidad de mejora sustancial.
Existe una fuerte necesidad de materiales
biodegradables hidrófilos que se pueden usar para incorporar
fármacos polipéptidicos solubles en agua en solución. A. S. Sawhney
y col., Macromolecules, vol. 26, Nº. 4, 581 - 589 (1993)
sintetizaron macrómeros que tienen un bloque central de
polietilenglicol, extendido con oligómeros de
\alpha-hidroxiácidos tal como oligo (ácido D, L -
láctico) u oligo (ácido glicólico) y terminados con grupos acrilato.
Usando fotoiniciadores no tóxicos, estos macrómeros se pueden
polimerizar rápidamente con luz visible. Debido a la
multifuncionalidad de los macrómeros, la polimerización da como
resultado la formación de geles reticulados. Los geles se degradan
tras hidrólisis de la regiones oligo
(\alpha-hidroxi ácido) en polietilenglicol, el
\alpha-hidroxi ácido, y oligo(ácido acrílico), y
sus velocidades de degradación se pueden confeccionar mediante la
elección apropiada de oligo (\alpha-hidroxi ácido)
entre menos de un día hasta 4 meses. Sin embargo, en este sistema,
se emplea un fotoiniciador, un componente adicional así como una
reacción adicional de formación de enlaces covalentes. El
comportamiento entre personas altamente variable produciría este
planteamiento debido a las diferencias inter - personas en espesor y
opacidad de
piel.
piel.
Okada y col., patente japonesa 2 - 78629 (1990),
sintetizaron materiales copoliméricos de bloque biodegradables
mediante transesterificación de poli(ácido láctico) o poli(ácido
láctico)/ácido glicólico (PLGA) y polietilenglicol (PEG). El
intervalo de peso molecular para PLGA estaba entre 400 y 5.000 y
para PEG, entre 200 y 2.000. La mezcla se calentó en 100ºC y 250ºC
durante 1 a 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. El producto era
miscible con agua y formó un hidrogel; sin embargo, precipitó en
agua por encima de la temperatura ambiente. En otras palabras, la
solubilidad en agua, y las interacciones de cadena inter -
poliméricas cambiaban con la temperatura. Este polímero es similar
al polímero descrito en las patentes de Churchill descritas más
adelante y se utiliza como una suspensión acuosa o moldeada en un
bloque sólido para implante. No existe indicación de que este
polímero muestre propiedades de gelificación térmica inversa de
manera que se inyecte como una solución en lugar de una suspensión
coloidal de polímero.
T. Matsuda, ASAIO Journal, M512 - M517 (1993)
usaba un gel polimérico biodegradable para distribuir un potente
agente antiproliferativo, angiopeptina, para evitar la hiperplasia
mioíntima que se produce cuando un vaso enfermo se reemplaza con un
injerto artificial o se trata mediante un dispositivo intravascular.
Un líquido altamente viscoso de un copolímero de bloque compuesto
por poli (ácido láctico) y segmentos de bloque de polietilenglicol
(PLA - PEG) se usa como un vehículo de fármaco que se puede revestir
in situ. Los materiales los suministraron Taki Chemical Co.,
Ltd., Hyogo, Japón. Una liberación lenta prolongada de angiopeptina
a partir del gel polimérico, constituida por 0,5 g de PLA - PEF y
0,5 mg de angiopeptina, se observó in vitro durante unas
pocas semanas cuando el gel se mantuvo en solución tampón mantenida
a 37ºC. No se observó liberación temprana por impulsos de
angiopeptina. Basándose en estos resultados, se supuso que era
eficaz la liberación de angiopeptina sostenida local a partir del
gel polimérico biodegradable revestido sobre un vaso lesionado in
vivo.
L. Martini y col., J. Chem. Soc., Faraday Trans.,
90 (13), 1961 - 1966 (1994) sintetizaron copolímeros tribloque de
tipo ABA de peso molecular muy bajo mediante la incorporación de
poli(e-caprolactona) hidrófoba que se sabe
que está sujeta a degradación in vivo mediante escisión
hidrolítica de la cadena que implica los enlaces éster y reseñaron
las propiedades de la solución de los copolímeros de bloque PCL -
PEG - PCL. Visualmente se observó turbidez cuando se calentó
lentamente una solución del copolímero de bloque. Los puntos de
turbidez de soluciones acuosas al 2% en peso de los copolímeros eran
65ºC y 55ºC para PCL - PEG - PCL (450:4000:450) y PCL - PEG - PCL
(680:4000:680), respectivamente. Se observó gelificación reversible
en soluciones de enfriadas de PCL - PEG - PCL (680:4000:680) a
concentraciones críticas y temperaturas que varían entre 13% a 25ºC
y 30% a 80ºC. No se observó transición gel/sol tras enfriamiento
adicional de las soluciones a 0ºC. La velocidad de degradación in
vitro de PCL - PEG - PCL (680:4000:680) era muy lenta. Solamente
se observó aproximadamente un descenso del 20% en la masa molar (de
CPG) durante un período de16 semanas. Tal degradación lenta es
insuficiente para un vehículo de distribución de fármacos
práctico.
Churchilll y col., patentes de Estados unidos
números 4.526938 y 4.745.160 muestran copolímeros que o son auto -
dispersables o se pueden hacer auto - dispersables en soluciones
acuosas. Estos copolímeros son copolímeros de tribloque ABA o de
bloque AB compuestos por bloques A hidrófobos, tales como
polilactida (PLA) o poli(lactida - co - glicolida) (PLGA), y
bloques - B hidrófilos, tales como polietilenglicol (PEG) o
polivinil pirrolidona. Preferiblemente, para que sean
autodispersables en agua sin el uso de disolventes orgánicos, estos
polímeros pueden contener más de 50% en peso de componente hidrófilo
(bloque - B) comparado con el componente hidrófobo (bloque A) o, son
copolímeros en los que el componente hidrófobo (bloque A) tiene un
peso molecular medio de peso de menos de 5.000. Aunque se mencionan
los polímeros que tienen un peso molecular medio de peso tan bajo
como 1000, no existe ninguna enseñaza directa de tales polímeros, o
que los polímeros de tipo ABA que tienen un peso molecular de menos
de 5000 son funcionales. Además, no existe ejemplificación de
polímeros de tipo ABA distintos de los polímeros de alto peso
molecular que tienen un contenido hidrófobo de al menos 50% en
peso. No existe indicación de que estos copolímeros de bloque sean
solubles en soluciones acuosas a cualquier temperatura sin el uso de
disolventes orgánicos, ni existe ninguna indicación de que el
fármaco/polímeros se puedan administrar como una solución. Más bien,
la administración se describe como una solución coloidal del
polímero, o, dispersiones fármaco/polímero se secan por congelación
en un polvo y se procesan mediante moldeado por compresión para
formar un sólido adecuado para uso como una formulación de depósito
implantable. Las suspensiones o dispersiones acuosas de
fármaco/polímero son sistemas de dos fases en los que la fase
polimérica dispersada se suspende en la fase continua. Tales
dispersiones no son adecuadas para uso en situaciones en las que se
requieren procedimientos de filtración estéril para retirar
bacterias u otras partículas tóxicas, ya que cualquiera de tales
procedimientos también retirarían las partículas de fármaco/polímero
y darían como resultado dosis subterapéuticas. Los copolímeros de
bloque de tipo ABA que son solubles en agua y térmicamente geles no
se incluyen en las patentes de Churchill
y col.
y col.
A partir de la descripción anterior se observa
que los geles térmicamente reversibles (por ejemplo,
Pluronics^{TM}) no son inherentemente útiles como sistemas de
distribución de fármacos. Aunque existen copolímeros de bloque que
poseen propiedades de gelificación térmica inversa, estos geles
carecen de características críticas necesarias para control de
liberación de fármaco durante un período sostenido de tiempo y
presentan problemas de toxicidad o biocompatilibidad debido a su no
biodegradabilidad. De este modo, aunque la propiedad de gelificación
térmica inversa está universalmente reconocida como única y
potencialmente útil en el campo de distribución de fármacos, todavía
existe un sistema desarrollado que posee las propiedades necesarias
para un sistema viable.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar sistemas de distribución de fármacos de copolímeros
tribloque de bajo peso molecular que son biodegradables, muestran
comportamiento de gelificación térmica inversa, a saber, existe como
una solución líquida a bajas temperaturas, reversiblemente forman
geles a temperaturas fisiológicamente relevantes, y proporcionan
buenas características de liberación de fármacos.
Un objeto adicional de esta invención es
proporcionar un sistema de distribución de fármacos para la
administración parenteral de fármacos hidrófilos e hidrófobos,
fármacos peptídicos y proteicos, y oligonucleótidos.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la administración parenteral de
fármacos en una matriz polimérica biodegradable que da como
resultado la formación de un depósito de gel dentro del cuerpo a
partir del cual los fármacos se liberan a velocidad controlada.
Estos y otros objetos se llevan a cabo mediante
un copolímero de bloque de tipo ABA o BAB que tiene un peso
molecular medio de entre aproximadamente 2000 y 4990 constituido por
aproximadamente 51 a 83% en peso de un bloque A hidrófobo
constituido por un copolímero de bloque poli(lactida - co -
glicolida) (PLGA) o un polímero de poli(lactida) (PLA) y
aproximadamente 17 a 49% en peso de un bloque de polímero B
hidrófilo constituido por polietilenglicol. El polietilenglicol
(PEG) se denomina algunas veces poli(óxido de etileno) (PEO) o
poli(oxitileno) y los términos se pueden usar
intercambiablemente para los propósitos de esta invención: En el
bloque A hidrófobo, el contenido en lactato está entre
aproximadamente 30 a 100, preferiblemente entre aproximadamente 30
y 80 moles por ciento y más preferiblemente entre 50 y 80 moles por
ciento. El contenido en glicolato está entre aproximadamente 0 y 70,
preferiblemente entre aproximadamente 20 y 70 moles por ciento y lo
más preferiblemente entre aproximadamente 20 y 50 moles por
ciento.
Los objetos y ventajas adicionales de esta
invención serán evidentes a partir del siguiente resumen y
descripción detallada de las diversas realizaciones que completan
esta invención.
Como se usan en esta memoria descriptiva los
siguientes términos tendrán los significados asignados:
"Parenteral" significará intramuscular,
intraperitoneal, intra - abdominal, subcutánea, y hasta el grado de
lo posible, intravenosa y intraarterial.
\newpage
"Temperatura de gelificación" significa la
temperatura a la que el copolímero de bloque biodegradable
experimenta gelificación térmica inversa, es decir la temperatura
por debajo de la cual el polímero es soluble en agua y por encima de
la cual el copolímero de bloque experimenta transición de fase para
incrementar la viscosidad o para formar un gel semisólido.
Los términos "temperatura de gelificación" y
"temperatura de gelificación térmica inversa" o similares se
usarán intercambiablemente en referencia a la temperatura de
gelificación.
"Solución de polímeros", "solución
acuosa" y similares, cuando se usan en referencia a un copolímero
de bloque biodegradable contenido en tal solución, significará una
solución basada en agua que tiene tal copolímero de bloque disuelto
en ella a una concentración funcional, y mantenida a temperaturas
por debajo de la temperatura de gelificación del copolímero de
bloque.
"Gelificación térmica inversa" es el
fenómeno mediante el que una solución de un copolímero de bloque
incrementa espontáneamente la viscosidad, y en muchos casos se
transforma en un gel semisólido, a medida que la temperatura de la
solución se incrementa por encima de la temperatura de gelificación
del copolímero. Para los propósitos de la invención, el término
"gel" incluye tanto el estado de gel semisólido como el estado
de alta viscosidad que existe por encima de la temperatura de
gelificación. Cuando se enfría por debajo de la temperatura de
gelificación, el gel espontáneamente se invierte para volver a
formar la solución de viscosidad inferior. Este ciclo entre la
solución y el gel se puede repetir ad infinitud debido a que
la transición sol/gel no implica ningún cambio en al composición
química del sistema polimérico. Todas las interacciones para crear
el gel son de naturaleza física y no implican la formación o rotura
de enlaces covalentes.
"Líquido de distribución de fármacos" o
"líquido de distribución de fármacos que tiene propiedades de
gelificación térmica inversa" significará una solución polimérica
que contiene fármaco (el fármaco per se o puede estar
disuelto o coloidal) adecuada para la administración a un animal de
sangre caliente que forma un depósito de fármaco gelificado cuando
al temperatura se incrementa por encima de la temperatura de
gelificación del copolímero de bloque.
"Depósito" significa un líquido de
distribución de fármacos después de la administración a un animal de
sangre caliente que ha formado un gel después de que la temperatura
se haya incrementado hasta o por encima de la temperatura de
gelificación.
"Gel" significa la fase semisólida que se
produce espontáneamente a medida que la temperatura de la
"solución" polimérica o "líquido de distribución de
fármaco" se incrementa hasta o por encima de la temperatura de
gelificación del copolímero de bloque.
"Composición polimérica acuosa" significa o
bien un líquido de distribución de fármaco o un gel constituido por
la fase acuosa que tiene uniformemente contenida en ella un fármaco
y el copolímero de bloque biodegradable. A temperaturas por debajo
de la temperatura de gelificación del copolímero el copolímero puede
ser soluble en la fase acuosa y la composición estará en solución. A
temperaturas a o por encima de la temperatura de gelificación el
copolímero solidificará para formar un gel con la fase acuosa, y la
composición será un gel o semi - sólido.
"Biodegradable" significa que el copolímero
de bloque se puede descomponer o degradar químicamente dentro del
cuerpo para formar componentes no tóxicas. la velocidad de
degradación puede ser la misma o diferente de la velocidad de
liberación de fármaco.
"Fármaco" significará cualquier compuesto o
sustancia orgánica o inorgánica que tiene bioactividad y adaptada o
usada para un propósito terapéutico. Se incluyen proteínas,
oligonucleótidos, ADN, y terapias génicas se incluyen en la
definición más amplia de fármaco.
"Péptido", "polipéptido",
"oligopéptido" y "proteína" se usará intercambiablemente
cuando se refiere a fármacos peptídicos o proteicos y no se limitará
a cualquier peso molecular particular, secuencia o longitud
peptídica, campo de bioactividad o uso terapéutico salvo que se
especifique de otra manera.
"Poli (lactida co - glicolida)" o
"PLGA" significará un copolímero derivado de la
copolimerización por condensación de ácido láctico y un ácido
glicólico, o, mediante la polimerización por apertura de anillo de
precursores de \alpha-hidroxiácidos, tales como
lactida o glicolida. Los términos "lactida", "lactato",
"glicolida", y "glicolato" se usan
intercambiablemente.
"Poli (lactida)" o "PLA" significarán
un polímero derivado de la condensación de ácido láctico o mediante
la polimerización por apertura de anillo de lactida. Los términos
"lactida" y "lactato" se usan se usan intercambia-
blemente.
blemente.
Por lo tanto, la presente invención se basa en el
descubrimiento de que copolímeros de bloque de tipo ABA o BAB, en
los que bloques A son una poli (lactida co - glicolida) (PLGA)
relativamente hidrófoba o poli(lactida) (PLA) hidrófoba y el
bloque B es un polietilenglicol (PEG) relativamente hidrófilo, que
tiene un contenido hidrófobo de entre aproximadamente 51 y 83% en
peso y un peso molecular de copolímero de bloque global de entre
aproximadamente 2000 y 4990, muestran solubilidad en agua a bajas
temperaturas y experimentan gelificación térmica reversible a
temperaturas corporales fisiológicas de mamíferos. A tan alto
contenido hidrófobo se espera que tales copolímeros de bloque fueran
solubles en agua. En general se cree que cualquier polímero que
tiene un contenido hidrófobo en exceso del 50% en peso es
sustancialmente insoluble en agua y puede solamente hacerse
apreciablemente soluble en sistemas acuosos, si en modo alguno,
cuando se ha añadido una cierta cantidad de un codisolvente
orgánico.
Por lo tanto, es básico para la presente
invención la utilización de copolímeros de bloque de tipo ABA o BAB
que tienen segmentos de bloque A
PL(G)_{z-1} y segmentos de bloque B
de PEG según la fórmula:
PL(G)_{z-1}A - PEG -
PL(G)_{z-1}A
o
PEG -
PL(G)_{z-1}A -
PEG
en la que z es un número entero de
1 ó 2. Los copolímeros de bloque que tienen la utilidad como se ha
descrito en esta invención reúnen los criterios resumidos en la
tabla 1, a saber, disposición de la composición dentro de los
intervalos indicados que dan como resultado copolímeros de bloque
que demuestran el comportamiento de gelificación térmica inversa
deseada. Para propósitos de divulgación de parámetros todos los
valores de pesos moleculares reseñados se basan en las mediciones
mediante técnicas analíticas de RMN o CPG (cromatografía por
permeación de gel). Los pesos moleculares medios de peso reseñados y
pesos moleculares medios de número se determinaron mediante CPG y
RMN respectivamente. La relación lactida/glicolida se calculó a
partir de los datos de RMN. El análisis de CPG se realizó en una
columna Styragel HR - 3 calibrada con PEG usando detección de RI y
cloroformo como eluyente, o en una combinación de columnas de 500
\ring{A} Phenogel, lecho mixto, y Phenogel, calibradas con PEG
usando detección por RI y tetrahidrofurano como eluyente. Los
espectros de RMN se tomaron en CDCl_{3} en un instrumento Bruker
200
MHz.
| Peso molecular medio de peso total: 2000 a 4990 | |
| Contenido en PEG: 17 a 49% en peso | |
| Contenido en PLG o PLA total: 51 a 83% en peso | |
| Contenido en lactato: 30 a 100 moles por ciento | |
| Contenido en glicolato: 0 a 70 moles por ciento | |
| Comportamiento: | \blacktriangleright soluble en agua por debajo de la temperatura de gelificación |
| \blacktriangleright geles por encima de la temperatura de gelificación |
\vskip1.000000\baselineskip
Los segmentos de bloque A biodegradables,
hidrófobos son poli(\alpha-hidroxiácidos)
derivados o seleccionados entre el grupo constituido por
poli(L-lactida - co - glicolida),
poli(L-lactida - co - glicolida),
poli(D, L-lactida), y
poli(L-lactida) que se denominan
poli(lactida - co - glicolida) y poli(lactida),
respectivamente, en al presente invención. El cálculo a partir de
los valores para el peso molecular total y porcentaje en peso de
PLGA o PLA como se proporciona en la tabla 1, y asumiendo que el
peso molecular medio en peso de cada uno de los bloques A en un
copolímero tribloque ABA o los bloques B en un copolímero tribloque
BAB son esencialmente los mismos, el peso molecular medio en peso de
cada poli(lactida - co-glicolida) o bloque A
polimérico poli(lactida) está entre aproximadamente 600 y
3000.
Mediante cálculos similares, el segmento de
bloque B hidrófilo es preferiblemente polietilenglicol (PEG) que
tiene un peso molecular medio de entre aproximadamente 500 y
220º.
El copolímero tribloque ABA se pueden sintetizar
mediante polimerización por apertura de anillo, o polimerización por
condensación según los siguientes esquemas de reacción:
Etapa
1
Etapa
2
\newpage
Los polímeros tribloque de tipo BAD se pueden
formar de forma similar mediante la elección apropiada de
condiciones de reacción. Por ejemplo, los bloques B (PEG) se pueden
acoplara los bloques A (PLG o PLA) mediante enlaces éster o uretano
y similares. Los procedimientos de polimerización por condensación y
polimerización por apertura de anillo se pueden utilizar ya que el
acoplamiento de bloque B hidrófilo monofuncional a cualquier extremo
de un bloque A hidrófobo funcional en presencia de agentes de
acoplamiento en presencia de agentes de acoplamiento tales como
isocianatos. Además, a las reacciones de acoplamiento puede seguir
la activación de grupos funcionales con agentes de activación tales
como carbonil diimidazol, anhídrido succínico,
N-hioxisuccinimida y cloroformiato de
p-nitrofenilo y similares.
El bloque B hidrófilo se forma a partir de pesos
moleculares apropiados de PEG. El PEG se elige como el bloque
hidrófilo, soluble en agua debido a sus propiedades únicas, de
biocompatibilidad, no toxicidad, hidrofilicidad, solubilización, y
eliminación rápida del cuerpo del paciente.
Los bloques A hidrófilos se sintetizan y se
utilizan debido a sus propiedades biodegradables, biocompatibles, y
de solubilización. Se entiende bien la degradación in vitro e
in vivo de estos bloques A hidrófobos de poli(lactida
- co-glicolida) y poli(lactida) se entiende
bien y los productos de degradación son compuestos de origen natural
que se metabolizan fácilmente y/o eliminan por el cuerpo del
paciente.
Sorprendentemente, el porcentaje de peso total de
los bloques A hidrófobos de poli(lactida -
co-glicolida) y poli(lactida), con relación
al del bloque B hidrófilo, es alto, por ejemplo, entre
aproximadamente 51 y 83% en peso, y lo más preferiblemente entre
aproximadamente entre aproximadamente 65 y 78% en peso, todavía el
polímero tribloque resultante retiene las propiedades de solubilidad
en agua deseable y de gelificación térmica inversa. Un
descubrimiento inesperado es que un copolímero de bloque con tal
alta proporción de componente hidrófobo sería soluble en agua por
debajo de temperaturas ambientes normales tal como temperaturas de
frigorífico (5ºC). Se cree que el carácter de solubilidad deseable
es posible debido al mantenimiento del bajo peso molecular global
del copolímero tribloque entero entre aproximadamente 2000 y
aproximadamente 4990. De este modo, se preparan copolímeros de
bloque biodegradables solubles en agua que poseen propiedades de
gelificación térmicamente reversible en los que el bloque o bloque B
complementan hasta aproximadamente 17 a 49% en peso del copolímero y
el bloque o bloques A hidrófobos completan aproximadamente 51 a 83%
en peso del copolímero. En una realización preferida, los bloques A
de PLGA o los bloques A de PLA pueden comprender entre
aproximadamente 65 a 78% en peso del copolímero y los bloques B de
PEG pueden comprender entre aproximadamente 22 y aproximadamente 35%
en peso del copolímero. Además, el peso molecular medio global
preferido del copolímero tribloque entero estará entre
aproximadamente 2800 y 4990.
La concentración a la que los copolímeros de
bloque son solubles a temperatura por debajo de la temperatura de
gelificación se puede considerar como la concentración funcional.
Hablando en términos generales, se pueden usar concentraciones de
copolímeros de bloque tan bajas como 3% y de hasta aproximadamente
50% en peso y ser todavía funcionales. Sin embargo, se prefieren
concentraciones en el intervalo de entre aproximadamente 5 y 40% y
las concentraciones en el intervalo de aproximadamente 10 - 30% en
peso son las más preferidas. Con el fin de obtener una transición de
fase de gel viable con el copolímero, se requiere una cierta
concentración mínima, por ejemplo, 3% en peso. En los intervalos de
concentraciones funcionales más bajos la transición de fase puede
dar como resultado la formación de de un gel débil. A altas
concentraciones, se forma un fuerte retículo de gel.
La mezcla del copolímero biodegradable y fármacos
peptídicos/proteicos, y/o otros tipos de fármacos, se pueden
preparar como una solución acuosa del copolímero por debajo de la
temperatura de gelificación para formar un líquido de distribución
de fármacos en el que el fármaco se puede disolver o bien parcial o
completamente. Cuando el fármaco se disuelve parcialmente, o cuando
el fármaco es esencialmente insoluble, el fármaco existe en un
estado coloidal tal como una suspensión o emulsión. Este líquido de
distribución de fármacos se administra después por vía parenteral,
tópica, transdérmica, transmucosal, inhalada, o insertado en una
cavidad tal como mediante administración ocular, vaginal,
transuretral, rectal, nasal, oral, bucal, pulmonar o aural a un
paciente, después de lo cual experimentará una gelificación térmica
reversible ya que la temperatura corporal estará por encima de la
temperatura de gelificación.
Este sistema producirá toxicidad mínima y mínima
irritación mecánica al tejido circundante debido a la
biocompatibilidad de los materiales y flexibilidad del gel, y se
biodegradará completamente a ácido láctico, ácido glicólico, y PEG
dentro de un intervalo de tiempo específico. La liberación del
fármaco, resistencia del gel, temperatura de gelificación y
velocidad de degradaciones puede controlar mediante el diseño
apropiado y preparación de los diversos bloques de copolímeros. a
saber, a través de modificaciones del porcentaje en pesote los
bloques A y bloques B, los porcentajes de moles de lactato y
glicolato, y el peso molecular y polidispersidad de los copolímeros
tribloque ABA o BAB. La liberación de fármaco también es controlable
mediante el ajuste de la concentración de polímero en el líquido de
distribución de fármacos.
Se administra al cuerpo una forma de dosificación
que comprende una solución del copolímero de bloque que contiene
cualquier fármaco disuelto o fármaco a medida que una suspensión o
emulsión. Después esta formulación se melifica debido a las
propiedades de gelificación térmica inversa del copolímero de bloque
para formar un depósito de fármaco a medida que la temperatura de
formulación aumenta hasta la temperatura ambiente. La única
limitación de cuánto fármaco se puede cargar en la formulación es
una de funcionalidad, a saber, la carga de fármaco se incrementa
hasta que las propiedades de gelificación térmica del copolímero
están afectadas inversamente hasta un grado inaceptable, o hasta que
las propiedades de la formulación están adversamente afectadas hasta
tal grado que realiza la administración de la formulación
inaceptablemente difícil. Hablando en términos generales, se
anticipa que en al mayoría de los casos el fármaco completará entre
aproximadamente 0,01 y 20% en peso de la formulación con intervalos
de entre aproximadamente 0,01y aproximadamente 10% altamente común.
Estos intervalos de carga de fármaco no son limitantes de al
invención. Siempre que se mantenga la funcionalidad, la carga de
fármaco fuera de estos intervalos cae dentro del alcance de la
invención.
Una ventaja distinta de las composiciones de al
invención sujeto es la capacidad del copolímero de bloque de
incrementar la solubilidad de muchas sustancias fármacos. La
combinación del (de los) bloque (s) A hidrófobo (s) y bloque (s) B
hidrófilo (s) hacen que el copolímero de bloque sea de naturaleza
anfifílica. En este aspecto funciona como un jabón o tensioactivo
teniendo propiedades tanto hidrófilas como hidrófobas. Es
particularmente ventajoso en al solubilización de fármacos
hidrófobos o escasamente solubles en agua tales como ciclosporina y
paclitaxel. Lo que es sorprendente es el grado de solubilización de
fármacos de la mayoría, si no todos, los fármacos ya que el
componente principal del copolímero de bloque es el contenido de
bloque A hidrófobo. Sin embargo, como ya se ha descrito, incluso
aunque el (los) bloque (s) hidrófobo sean el componente principal,
el copolímero de bloque es soluble en agua y se ha encontrado que
existe un incremento adicional de la solubilidad de fármaco cuando
se combina en una fase acuosa del copolímero de bloque.
Otra ventaja de la composición de la invención es
la capacidad del copolímero de bloque de incrementar la estabilidad
química de muchas sustancias fármacos. Se han observado que diversos
mecanismos para la degradación de fármacos que conducen a una
inestabilidad química de fármacos se inhiben cuando el fármaco está
en presencia del copolímero de bloque. Por ejemplo, paclitaxel y
cilosporina A están sustancialmente estabilizadas en al composición
polimérica acuosa de la presente invención con relación a ciertas
soluciones acuosas y estos mismos fármacos en presencia de co -
disolventes orgánicos. Este efecto de estabilización sobre
paclitaxel y ciclosporina A es ilustrativo del efecto que se
lograría con muchos otras sustancias fármacos.
El ciertas situaciones el polímero cargado con
fármaco se puede administrar en el estado gel en lugar de una
solución. La gelificación puede ser el resultado de incrementar la
temperatura de una solución polimérica cargada con fármaco por
encima de la temperatura de gelificación del polímero antes de la
administración, o se puede producir por incremento de al
concentración del polímero en al solución por encima de la
concentración de saturación a la temperatura de administración, o se
puede producir mediante aditivos al polímero que produce que la
solución gelifique. En cualquier caso, el gel así formado se puede
administrar por vía parenteral, tópica, transdérmica, transmucosal,
inhalado o insertado en una cavidad tal como mediante administración
ocular, vaginal, bucal, transuretral, rectal, nasal, oral, pulmonar
o aural.
Esta invención es aplicable a agentes y fármacos
bioactivos de todos los tipos y ofrece una forma eficaz inusual de
distribuir polipéptidos y proteínas. Muchos fármacos peptídicos y
proteicos lábiles son capaces de formularse en los copolímeros de
bloque limitados a los siguientes ejemplos de polipéptidos y
proteínas farmacéuticamente útiles se pueden seleccionar a partir
del grupo constituido por oxitocina, vasopresina, hormona
adrenocorticotrópica, factor de crecimiento epidérmico, factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), prolactina, luliberina,
hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), agonistas de
LHRH, antagonistas de LHRH, hormona de crecimiento (humana, porcina,
bovina, etc.), factor liberador de al hormona de crecimiento,
insulina, somatoestatina, glucagón, interleucina - 2 (IL - 2),
interferón - \alpha, \beta, o \gamma, gastrina, tetragastrina,
pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas,
endorfinas, angiotensinas, hormona liberadora de tirotropina (THH),
factor de necrosis tumoral (TNF), factor de crecimiento nervioso
(NGF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G - CSF),
factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM -
CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos (M - CSF),
heparinasa, proteína morfogénica de huesos (BMP), hANP, péptido de
tipo glucagón (GLP - 1), interleucina - 11 (Il - 11), renina,
bradicinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina,
gramicidinas, ciclosporinas y análogos sintéticos, modificaciones y
fragmentos farmacológicamente activos de los mismos, enzimas,
citocinas, anticuerpos monoclonales y vacunas.
La única limitación al fármaco polipeptídico o
proteico que se puede utilizar es uno de funcionalidad. En algunos
casos la funcionalidad o estabilidad física de polipéptidos y
proteínas se puede también aumentar mediante diversos aditivos a las
soluciones o suspensiones acuosas del fármaco polipeptídico o
proteico. Se pueden usar aditivos tales como polioles (incluyendo
azúcares), aminoácidos, tensioactivos, polímeros, otras proteínas y
ciertas sales. Estos aditivos se pueden incorporar fácilmente en los
copolímeros de bloque que después experimentarán el proceso de
gelificación térmica inversa de la presente invención.
Los desarrollos en ingeniería genética de
proteínas pueden proporcionar la posibilidad de incrementar la
estabilidad inherente de péptidos o proteínas. Aunque tales
proteínas modificadas por ingeniaría genética o modificadas
resultantes se pueden considerar nuevas entidades con respecto a
implicaciones reguladoras, esto no altera su aptitud para uso en la
presente invención. Uno de los ejemplos típicos de modificaciones es
la polietilenglicolización en la que la estabilidad de los fármacos
polipeptídicos se puede mejorar significativamente conjugando
covalentemente polímeros solubles en agua tales como
polietilenglicol con el polipéptido. Otro ejemplo es la modificación
de la secuencia de aminoácidos en términos de la identidad o
localización de uno o más residuos de aminoácidos mediante adición,
supresión o sustitución terminal y/o interna. Cualquiera de la
estabilidad permite que un polipéptido o proteína terapéuticamente
eficaz se libere continuamente durante un período prolongado de
tiempo después de una sola administración del líquido de
distribución de fármaco a un paciente.
Además de los fármacos basados en péptidos o
proteínas, se pueden utilizar otros fármacos de todas las categorías
terapéuticas y médicamente útiles. Estos fármacos se describen en
las referencias bibliográficas bien conocidas como el Merck Index,
the Physicians Desk Reference, y The Pharmacological Basis of
Terapeutics. Se proporciona un breve listado de agentes específicos
para propósitos de ilustración solamente, y no se debe considerar
como limitante: agentes anti - cáncer tales como mitomicina,
bleomicina, BCNU, carboplatina, doxorubicina, daunorubicina,
metotrexato, paclitaxel, taxotere, actinomicina D y canfotecina;
antipsicóticos tales como olanzapina y ziprasidona; antibacterianos
tales como cefoxitina; antihelmínticos tales como ivermectina;
antivirales tales como aciclovir; inmunosupresores tales como
ciclosporina A (agente de tipo polipéptido cíclico), esteroides, y
prostaglandinas.
El anterior y otros objetos, características y
ventajas de la invención serán evidentes de una consideración de la
siguiente descripción detallada presentada junto con los dibujos
acompañantes en los que:
La Fig. 1 es un diagrama de fase que ilústrale
comportamiento de gelificación de soluciones acuosas de un
copolímero tribloque de PLGA - PEG - PLGA, estudiado a diferentes
concentraciones y temperaturas.
Las figuras 2a - 2c son perfiles de degradación
que ilustran la degradación in vitro de un copolímero
tribloque de PLGA - PEG - PLGA incubado a diferentes temperaturas y
pH.
La figura 3 es un gráfico que ilustra la
liberación continua de insulina durante un período sostenido de
tiempo a partir de un gel térmico de copolímero tribloque de PLGA -
PEG - PLGA.
La figura 4 es un perfil de liberación de
paclitaxel a partir de una formulación de gel térmico de copolímero
tribloque PLGA - PEG - PLGA que muestra la liberación controlada
acumulada del paclitaxel durante aproximadamente 50 días.
Con el fin de ilustrar realizaciones preferidas
de esta invención, se completaron la síntesis de diversos
copolímeros de bloque ABA de bajo peso molecular constituido por 64
a 80% en peso de bloques A hidrófobos (poli(lactida - co -
glicolida) "PLGA" o poli(lactida) "PLA", y 20 a 36%
en peso de bloque B hidrófilo (polietilenglicol "PEG"). El
objeto era la preparación de copolímeros tribloque PLGA - PEG - PLGA
o PLA - PEG - PLA que tienen pesos moleculares medios de peso entre
aproximadamente 2000 y 4990, que comprende dos bloques A cada uno
con los pesos moleculares medios de peso de entre aproximadamente
600 y 2000, y un bloque B que tiene un peso molecular medio de peso
de entre aproximadamente 600 y 2200. Cada bloque A constituido por
entre aproximadamente 30 y 100 moles por ciento de lactato y entre 0
y 70 moles por ciento de glicolato.
Los siguientes son ejemplos que ilustran las
realizaciones preferidas de la invención pero se propone que sean
representativos solamente.
Siguiendo el esquema de reacción proporcionado
anteriormente, el PEG se secó mediante destilación azeotrópica en un
matraz con tolueno (2 x 75 ml) en una atmósfera de nitrógeno seguido
de secado a 130ºC a vacío (5 mm de Hg (0,666 kPa)). Se añadieron
monómeros de lactida y glicolida (en relaciones molares de 3:1
respectivamente) al matraz seguido de la adición de octoato
estannoso (0,1% en peso) y la mezcla de reacción se calentó a 150ºC
a vacío (5 mm de Hg (0,666 kPa)). El progreso de la reacción se
siguió mediante CPG (cromatografía por permeación de gel). Después
de un tiempo apropiado, la reacción se detuvo y se enfrió el matraz
hasta temperatura ambiente. El residuo se disolvió en agua fría y se
calentó hasta 70 - 80ºC para precipitar el polímero formado. El
sobrenadante se decantó y el residuo de polímero se disolvió de
nuevo en agua fría y se calentó para inducir la precipitación. Este
proceso de disolución seguido de precipitación se repitió tres
veces. Finalmente, el polímero se disolvió en una cantidad mínima de
agua y se liofilizó.
El copolímero de PLGA - PEG - PLGA resultante
tenía un peso molecular medio de peso (Pm) de 3737, un peso
molecular medio de número (Pn) de 2928 y una relación de Pm/Pn de
1,3. Este copolímero mostró propiedades de gelificación térmica como
se detalla más completamente en el ejemplo 4.
Siguiendo el procedimiento básico esquematizado
en el ejemplo 1 se sintetizaron otros copolímeros tribloque usando
el mismo PEG (Pm = 1000) pero variando el contenido en lactida y/o
glicolida. Las propiedades de estos copolímeros tribloque se
enumeran en la siguiente tabla:
Hay que indicar que todos los polímeros
enumerados en la tabla anterior poseían propiedades de gelificación
térmica inversa incluso cuando el contenido en lactida (LA) variaba
entre 30 y 100% de moles y el contenido en glicolida (GA) variaba
entre 0 y 70% en moles. Por lo tanto, tanto los tribloques PLGA -
PEG - PLGA como PLA - PEG - PLA se muestran en este ejemplo.
En un matraz de tres bocas, equipado con una
entrada de nitrógeno, termómetro, y cabezal de destilación para la
retirada de agua, se colocó ácido DL - láctico y ácido glicólico
(relación molar 3:1, respectivamente). La mezcla de reacción se
calentó a 160ºC en nitrógeno con agitación a presión atmosférica
durante tres horas y después a presión reducida (5 mm de Hg (0,666
kPa)). El progreso de la reacción se siguió mediante CPG. La
reacción se detuvo en el momento apropiado y el polímero formado se
purificó mediante precipitación desde una solución de diclorometano
en un gran exceso de metanol. El residuo se trituró con metanol y se
secó a vacío (0,05 mm de Hg (0,00666 kPa)) a 23ºC. El oligómero de
PLGA se caracterizó mediante CPG, IR y RMN. El oligómero de PLGA
resultante tenía un peso molecular medio de peso (Pm) de 9900, un
peso molecular medio de número (Pn) de 5500 y una relación de Pm/Pn
de 1:8.
El PLGA se mezcló con PEG (Pm = 1000) y se mezcló
en un matraz a 160ºC en una atmósfera de nitrógeno. El progreso de
la reacción se siguió mediante CPG. Después de un tiempo apropiado,
la reacción se detuvo y el matraz se enfrió hasta temperatura
ambiente. El residuo se disolvió en agua fría después se calentó
hasta 70 - 80ºC para precipitar el copolímero. El sobrenadante se
decantó y el residuo se disolvió de nuevo en agua fría y se calentó
para precipitar el polímero. Este proceso de disolución y
precipitación se repitió tres veces. Finalmente, el polímero se
disolvió en una cantidad mínima de agua y se liofilizó.
El copolímero de bloque PLGA - PEG - PLGA
resultante tenía un peso molecular medio de peso (Pm) de 4043, un
peso molecular medio de número (Pn) de 2905 y una relación de Pm/Pn
de 1,4. Los pesos moleculares medios de peso y pesos moleculares
medios de número se determinaron mediante CPG y RMN,
respectivamente. La relación lactida/glicolida se calculó a partir
de los datos de RMN. El análisis de CPG se realizó en una columna
Styragel HR - 3 calibrada con PEG usando detección por IR y
cloroformo como eluyente. Los espectros de RMN se tomaron en
CDCl_{3} sobre un instrumento Bruker 200 MHz. Las asignaciones de
picos de RMN confirmaron la estructura del tribloque ABA.
El comportamiento de gelificación de las
soluciones acuosas del copolímero tribloque ABA del ejemplo 1 se
estudió a diferentes concentraciones. Las soluciones poliméricas de
9 - 30% en peso se preparó en agua y el cambio en viscosidad se
observó a temperaturas que variaban entre 10ºC y 60ºC. La
gelificación se definió como el estado físico en el que la solución
polimérica no fluye fácilmente tras la inversión de un vial de una
solución polimérica. El diagrama de fase (figura 1) del polímero del
ejemplo 1 se generó como una función de temperatura y concentración
copolimérica tribloque. Era también claramente evidente el
comportamiento de gelificación térmica inversa, novedoso, y se
produjo a medida que se calentaban las soluciones copoliméricas
tribloque. La gelificación a temperaturas fisiológicamente
relevantes (por ejemplo, 37ºC) era particularmente prevaleciente y
formaba la base para la utilidad sustancial de los sistemas para
propósitos médicos y de distribución de fármacos.
La degradación in vitro del copolímero
tribloque de PLGA - POEG - PLGA del ejemplo 1 se determinó para un
23% en peso de solución o gel (1 ml) de copolímero incubado a
diferentes temperaturas (-10ºC, 5ºC, 23ºC y 37ºC) y a pH iniciales
diferentes (3,0, 5,0 y 7,4) durante un período de 30 semanas. La
biodegradación y biodegradación de este copolímero tribloque se
produjo mediante hidrólisis y dio como resultado ácido láctico,
ácido glicólico y pEG como los productos de degradación final.
Se tomaron semanalmente muestras (50 \mul). Las
muestras se liofilizaron, se disolvieron en cloroformo, y los pesos
moleculares de los residuos poliméricos se determinaron mediante CPG
como se ha descrito previamente. La degradación del polímero era
sustancialmente independiente del pH inicial en el intervalo entre
3,0 y pH 7,0 que se atribuía a la acidificación del medio a medida
que el polímero se hidrolizaba para formar ácido láctico y ácido
glicólico. El comportamiento de gelificación térmica era también
independiente del pH sobre el mismo intervalo de pH. La degradación
era más rápida a temperaturas más altas. Los perfiles de degradación
que se generaron se muestran en las figuras 2a, 2b y 2c.
La biodegradación in vivo del polímero del
ejemplo 1 se determinó durante un período de cuatro semanas. Una
muestra de 0,40 a 0,45 ml de una solución enfriada que contenía 23%
en peso de copolímero tribloque se inyectó por vía subcutánea en
ratas. Tras alcanzar a temperatura ambiente, que era superior a la
temperatura de gelificación del polímero, se formó inmediatamente un
grumo de gel que era visiblemente aparente. Las muestras se
recuperaron quirúrgicamente como una función del tiempo e indicaron
que el gel se hizo progresivamente más pequeño durante un período
de tiempo. Entre dos semanas y cuatro semanas el estado físico del
copolímero tribloque inyectado cambió de un gel, a una mezcla de gel
en un líquido viscoso, y finalmente a un líquido viscoso que no
contenía gel que se reabsorbía gradual y completamente. Al final del
período de cuatro semanas no era visible ninguna formulación en el
sitio de inyección. Microscópicamente, eran observables pequeñas
bolsas de líquido viscoso que también se reabsorbían completamente
durante el siguiente período de dos semanas.
Paclitaxel y ciclosporina A son fármacos
hidrófobos que sol altamente insolubles en agua (las solubilidades
eran aproximadamente 4 \mug/ml). Sin embargo, estos fármacos
mostraron solubilidades significativamente más altas cuando se
disolvían en soluciones acuosas de copolímero tribloque PLGA - PEG -
PLGA. Por ejemplo, en un 20% en peso de solución acuosa de
copolímero (polímero del ejemplo 3), paclitaxel era soluble hasta 5
mg/ml y cilosporina A era soluble hasta 2 mg/ml.
Paclitaxel y y cilosporina A eran altamente
inestables en soluciones acuosas de codisolvente (por ejemplo, en
soluciones de agua/acetonitrilo). El paclitaxel contenido en bien
20% en peso de soluciones de copolímero tribloque PLGA - PEG - PLGA
(es decir, por debajo de la temperatura de gelificación del
copolímero) o geles (es decir, por encima de al temperatura de
gelificación del copolímero) estaba > 85% intacta después de 120
días de almacenamiento (5ºC y 37ºC), mientras que la ciclosporina A
era durante 100 días(5ºC).
Se preparó una solución acuosa de28% en peso del
copolímero tribloque PLGA - PEG - PLGA del ejemplo 1. Insulina (sin
cinc), una proteína administrada por vía parenteral con efectos
beneficiosos probados en el tratamiento de diabetes mellitus, se
disolvió en esta solución acuosa de copolímero tribloque hasta una
concentración final de 5 mg/ml. Aproximadamente 2 ml de esta
composición se colocaron en un vidrio de reloj equilibrado a 37ºC.
La composición inmediatamente se gelificó y se adhirió al vidrio de
reloj, después de lo cual se colocó directamente en solución salina
tamponada con fosfato 10 mM, pH 7.4, 37ºC, y se controlo la cinética
de liberación de la insulina mediante HPLV de fase inversa usando
detección por UV y elución en gradiente (fase móvil de
TFA/acetonitrilo/agua). Los datos se han resumido gráficamente en al
figura 3. Se liberó insulina de una manera continua durante
aproximadamente una semana. La utilidad del gel térmico de
copolímero tribloque en al distribución controlada de proteínas y
péptidos durante un período sustancial de tiempo se estableció
claramente y se ilustró mediante este ejemplo.
A una solución acuosa de 23% en peso del
copolímero tribloque PLGA - PEG - PLGA del ejemplo 1 se añadió
paclitaxel suficiente para proporcionar aproximadamente 2,0 mg/ml de
fármaco. Una muestra de 2 ml de de esta solución se puso en un
vidrio de reloj y se equilibró a 37ºC. Ya que la temperatura era
mayor que la temperatura de gelificación del copolímero, se formó un
gel en el vidrio de reloj. El vidrio de reloj se colocó en un vaso
de laboratorio de 200 ml que contenía medio de liberación
constituido por 150 ml de PBS (pH 7,4) que contenía 2,4% en peso de
Tween - 80 y 4% en peso de Cremophor EL equilibrado a 37ºC. Se agitó
la solución en el vaso de laboratorio. La parte superior del vaso de
laboratorio se selló para evitar precipitación. El conjunto entero
se colocó en un incubador a 37ºC. El estudio de liberación se
realizó por triplicado. A diferentes períodos de tiempo una alícuota
de 5 ml del medio de liberación se tomó y se analizó para evaluar
paclitaxel. La solución de PBS se reemplazó con PNS reciente después
de cada retirada de alícuota. Las muestras se recogieron a 1, 2, 4,
8, 18 y 24 horas, y después de esto a intervalos de 24 horas, y se
analizaron mediante HPLC. El perfil de liberación de paclitaxel a
partir del gel se muestra en al figura 4. La formulación del gel
proporcionó control excelente durante la liberación del paclitaxel
durante aproximadamente 50 días.
Se sintetizaron copolímeros tribloque BAB usando
el mismo copolímero tribloque de PEG en cualquier extremo (Pm = 550)
pero variando el contenido de poli(lactida) y/o
poli(glicolida). El PEG y PLGA se acoplaron entre sí mediante
enlaces éster, uretano, o una combinación de éster y uretano. La
propiedades de estos copolímeros tribloque se enumeran en la
siguiente tabla:
Todos los copolímeros tribloque PEG - PLGA - PEG
enumerados en la tabla anterior poseían propiedades de gelificación
térmica inversa. Las temperaturas de transición sol/gel para los
polímeros tribloque anteriores eran 36, 34, 30 y 26ºC
respectivamente.
La descripción anterior permitirá a los expertos
en al técnica preparar copolímeros tribloque de tipo ABA (por
ejemplo, PLGA - PEG - PLGA) o BAB (PEG - PLGA - PEG y PEG - PLA -
PEG) que forman soluciones acuosas que tienen propiedades de
gelificación térmica inversa y utilizar los mismos en el campo de
distribución de fármaco. Aunque la distribución controlada de tanto
un fármaco convencional (paclitaxel) como un fármaco proteico
(insulina) se ilustran en los ejemplos que muestran la funcionalidad
de hidrogeles formados a partir de soluciones acuosas de copolímeros
tribloque, estas descripciones no pretenden ser un establecimiento
exhaustivo de todos los fármacos que se pueden utilizar y cargar en
los copolímeros de bloque biodegradables. Ciertamente, otros
numerosos fármacos de diversas clases se agentes terapéuticos serán
apropiados para la distribución de composiciones acuosas de
copolímeros tribloque como se describe en esta descripción de la
invención. No están todos los copolímeros bloque los cuales se
pueden preparar, ni los cuales demuestran la propiedad de
gelificación térmica inversa crítica, específicamente mostrada. Sin
embargo, será inmediatamente evidente para los expertos en la
técnica que se pueden realizar diversas modificaciones sin salirse
del alcance de la invención que se limita solamente mediante las
siguientes reivindicaciones y sus equivalentes funcionales.
Claims (10)
1. Una composición de distribución de fármaco
polimérica biodegradable acuosa que posee propiedades de
gelificación inversa térmica constituida por una fase acuosa que
tiene uniformidad contenida en ella: a) una cantidad eficaz de un
fármaco; y b) un polímero tribloque de tipo ABA o BAB, dicho
tribloque ABA teniendo la fórmula:
PL(G)_{z-1}A - PEG -
PL(G)_{z-1}A
y dicho tribloque BAB teniendo la
fórmula
PEG -
PL(G)_{z-1}A -
PEG
en la que z es un número entero de
1 ó 2, en la que el bloque A está representado por
PL(G)_{z-1}A de manera que cuando z
es 2 el bloque A es un copolímero poli(lactida -
co-glicolida) o PLGA, y cuando z es 1 el bloque a es
un polímero poli(lactida) o PLA y en el que el bloque B se
representa mediante PEG que es un polímero de polietilenglicol
hidrófilo, dicho copolímero de bloque teniendo un peso molecular
medio de peso de entre aproximadamente 2000 a 4990 y el bloque A
PL(G)_{z-1}A comprende
aproximadamente 51 a 83% en peso de dicho polímero de bloque y el
bloque B de PEG comprende aproximadamente entre 17 y 49% en peso de
dicho copolímero de bloque, y en el que la concentración de dicho
copolímero de bloque está entre 3% y 50% en peso y dicha composición
existe como una solución a entre aproximadamente 5ºC y 25ºC pero
forma un gel cuando la temperatura se incrementa hasta temperaturas
corporales de un animal de sangre
caliente.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el polímero tribloque es un tipo BAB.
3. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el polímero tribloque es un tipo ABA.
4. Una composición según la reivindicación 3, en
la que z es 1 de manera que el bloque A es un polímero de PLA.
5. Una composición según la reivindicación 3, en
la que z es 2 de manera que el bloque A es un copolímero de
PLGA.
6. Una composición según la reivindicación 5, en
la que el bloque A es un polímero de PLGA que comprende entre
aproximadamente 80 y aproximadamente 30 moles por ciento de lactida
y entre aproximadamente 20 y 70 moles por ciento de glicolida.
7. Una composición según la reivindicación 6, en
la que el bloque A de PLGA comprende entre aproximadamente 65 y
aproximadamente 78% en peso y dicho bloque B de PEG comprende entre
aproximadamente 22 y 35% en peso de dicho copolímero tribloque.
8. Una composición según la reivindicación 6, en
la que el bloque A de PLGA tiene un peso molecular medio de peso de
entre aproximadamente 600 y 3000 y cada bloque B de PEG tiene un
peso molecular medio de peso de entre aproximadamente 500 y
2200.
9. Un procedimiento para la administración de un
fármaco a un animal de sangre caliente en una forma de liberación
controlada que comprende:
- (1)
- proporcionar una composición de distribución de fármaco polimérica biodegradable acuosa de una de las reivindicaciones 1 a 8;
- (2)
- mantener dicha composición en forma de un líquido a una temperatura por debajo de la temperatura de gelificación de dicho copolímero tribloque, y
- (3)
- administrar dicha composición en forma de un líquido a dicho animal de sangra caliente con la formación posterior de un gel a medida que la temperatura de dicha composición se eleva por la temperatura corporal de dicho animal) para que esté por encima de la temperatura de gelificación de dicho polímero tribloque.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en la que dicha administración es por medio parenteral, ocular,
tópica, inhalación, transdérmica, vaginal, bucal, transmucosal,
transuretral, rectal, nasal, oral, pulmonar o aural.
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