ES2273834T3 - Mezclas de copolimeros tribloque de poliesteretilenglicol. - Google Patents
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Abstract
Un sistema polimérico biodegradable que posee propiedades de gelificación térmica inversa que comprende una mezcla de al menos un copolímero en tribloque del componente I y un copolímero en tribloque del componente II, comprendiendo dichos copolímeros en tribloque, bloques de polímero A de poliéster biodegradable y bloques de polímero B de polietilenglicol, en los que el bloque de polímero B de dicho Componente I del copolímero en tribloque tiene un peso molecular medio de 900 a 2000 Dalton, y el bloque de polímero B de dicho Componente II del copolímero en tribloque tiene un peso molecular medio de 600 a 2000 Dalton, y en los que dicho copolímero en tribloque del componente I tiene un peso molecular medio de entre 2500 y 8000 Dalton, y dicho copolímero en tribloque del componente II tiene un peso molecular medio de entre 800 y 7200 Dalton, caracterizado porque una disolución acuosa de dicho copolímero en tribloque del componente I tiene una temperatura de gelificación menor que una disolución acuosa de dicho copolímero en tribloque del componente II.
Description
Mezclas de copolímeros tribloque de
poliesteretilenglicol.
La presente invención se refiere a mezclas
solubles en agua de dos o más tipos de copolímeros en bloque
biodegradables y a su uso en la administración por vía parenteral,
ocular, transdérmica, vaginal, bucal, transmucosa, pulmonar,
transuretral, rectal, nasal, oral u ótica de fármacos. Más
particularmente, esta invención se refiere a composiciones con
propiedades de gelificación térmica inversa mejoradas, que
comprenden dos o más copolímeros en tribloque biodegradables
formados por bloques biodegradables de poliéster y polietilenglicol
(PEG).
Muchas macromoléculas biológicamente activas,
tales como péptidos/proteínas y ADN, que son eficaces en la terapia
génica y en una variedad de aplicaciones terapéuticas, han podido
comercializarse gracias a los avances en ADN recombinante y otras
tecnologías. Sin embargo, estas moléculas están limitadas a una
administración por vía parenteral debido a su susceptibilidad a la
degradación en el tracto gastrointestinal. El tratamiento de
afecciones o indicaciones crónicas puede requerir múltiples
inyecciones al día durante muchos días o meses. El cumplimiento por
parte del paciente es habitualmente bajo. Por lo tanto, podría ser
altamente deseable desarrollar un sistema para la administración de
agentes o fármacos bioactivos, en particular, fármacos
polipeptídicos o proteicos, a una tasa controlada durante un
periodo prolongado de tiempo y sin los problemas mencionados
anteriormente. Este sistema ayudaría a optimizar la eficacia
terapéutica, a minimizar los efectos secundarios y a mejorar así el
cumplimiento por parte del paciente.
Se han investigado dispositivos poliméricos
cargados con fármacos y formas de dosificación para el tratamiento
terapéutico a largo plazo de diferentes enfermedades. Debido a los
estrictos requisitos reguladores del cumplimiento, tales como la
biocompatibilidad, con una vía de degradación claramente definida, y
a la seguridad de los productos de degradación, actualmente existen
pocos materiales poliméricos naturales o sintéticos que puedan ser
usados para el suministro controlado de fármacos, incluyendo
fármacos peptídicos y proteicos.
En la solicitud en tramitación como la presente
de EE.UU. con el nº de serie 09/396.589 presentada el 15 de
septiembre de 1999, la cual es una continuación en parte de la
solicitud de EE.UU. con el nº de serie 09/164.865 presentada el 1
de octubre de 1998, que a su vez es una continuación en parte de la
patente de EE.UU. nº 6.004.573 que fue presentada el 3 de octubre
de 1997 y concedida el 21 de diciembre de 1999, se describe un
sistema de gelificación térmica inversa biodegradable que comprende
copolímeros en bloque de tipo ABA o BAB con un peso molecular medio
de entre aproximadamente 2000 y 4990, formados por aproximadamente
del 51 al 83% en peso por un polímero en bloque hidrófobo A que
comprende un poliéster biodegradable, y aproximadamente del 17 al
49% en peso de un polímero en bloque hidrófilo B formado por
polietilenglicol (PEG). Resulta sorprendente que un copolímero en
bloque con una proporción tan grande del componente hidrófobo sea
soluble en agua por debajo de la temperatura ambiente normal, tal
como a temperaturas tan bajas como 5ºC.
El sistema de gelificación térmica inversa
mencionado en el párrafo precedente provoca una toxicidad mínima y
una irritación mecánica mínima en el tejido circundante debido a la
biocompatibilidad de los materiales y a la flexibilidad del gel.
Además, estos copolímeros en bloque se biodegradan en unidades no
tóxicas. La liberación de fármaco, la resistencia del gel, la
temperatura de gelificación y la tasa de degradación de cada
sistema de gelificación inversa puede controlarse mediante el diseño
y la preparación adecuados de los diversos copolímeros en bloque, a
saber, mediante modificaciones en el porcentaje en peso de los
bloques A y B, en los porcentajes molares de las fracciones de
lactato y glicolato que forman los bloques A, y en el peso
molecular y la polidispersabilidad de los copolímeros en tribloque
ABA o BAB. La liberación del fármaco también es controlable
mediante el ajuste de la concentración del copolímero en bloque en
el líquido de suministro del fármaco. Sería deseable proporcionar
un sistema de gelificación inversa biodegradable con una temperatura
de gelificación dentro de un intervalo deseado, de forma que el
sistema permanezca como un líquido a una temperatura ambiente, pero
se vuelva un gel a la temperatura corporal del objeto al que se
administra el fármaco. Un sistema de gelificación térmica inversa
con tales temperaturas de gelificación puede ser tratado, formulado
y dispensado a temperatura ambiente, reduciendo así
significativamente los costes de elaboración y de manipulación.
Además puede evitarse una gelificación accidental durante su
aplicación, por ejemplo, la gelificación en la jeringuilla durante
la inyección. Según se discutió anteriormente, la temperatura de
gelificación de un sistema de gelificación térmica inversa puede
modificarse cambiando la longitud de la cadena, la proporción molar
del glicólido/lactida (G/L) del polímero en bloque A, el peso
molecular del polímero en bloque B, la proporción ponderal entre los
polímeros en bloque A y B, y mediante diversos aditivos. Sin
embargo, las anteriores modificaciones también cambian la condición
del gel, así como la temperatura de gelificación. Además, algunos
aditivos pueden no ser compatibles con el fármaco que se va a
administrar. Por lo tanto, es deseable proporcionar un sistema de
gelificación inversa con temperaturas de gelificación ajustables sin
cambiar significativamente las características deseables
del gel.
del gel.
Algunos ejemplos de configuraciones de la
técnica anterior pueden encontrarse en los Números de Patente de
EE.UU. US-A-5702717,
US-A-6004573 y
US-A-6117949, y adicionalmente en
DATABASE WPI Section Ch, Week 199071, Derwent Publications Limited,
Londres, GB; los documentos Class A96, AN
1990-129058 XP002327313 y JP02078692A (TAKI
CHEMICAL KK).
Se ha descubierto que las mezclas o
combinaciones de dos o más copolímeros en tribloque de
poliéster/polietilen-
glicol (PEG) aportan unas propiedades de gelificación térmica inversa mejoradas, tales como una temperatura de gelificación óptima, resistencia del gel, tasa de degradación, y con todo mantienen las características deseables del gel. Además, una combinación de dos o más copolímeros en tribloque de poliéster/polietilenglicol diferentes aumenta la flexibilidad del diseño. Tales sistemas de suministro de fármacos tienen propiedades tales como una liberación del fármaco modulada y una erosión de la matriz modulada. Estas mezclas o combinaciones de copolímeros en tribloque de poliéster/polietilenglicol son muy útiles en la práctica del suministro de fármacos, ya que permiten una optimización para ajustarse al fármaco individual o a las necesidades del paciente. Por lo tanto, la presente invención aporta una mejora significativa en la técnica.
glicol (PEG) aportan unas propiedades de gelificación térmica inversa mejoradas, tales como una temperatura de gelificación óptima, resistencia del gel, tasa de degradación, y con todo mantienen las características deseables del gel. Además, una combinación de dos o más copolímeros en tribloque de poliéster/polietilenglicol diferentes aumenta la flexibilidad del diseño. Tales sistemas de suministro de fármacos tienen propiedades tales como una liberación del fármaco modulada y una erosión de la matriz modulada. Estas mezclas o combinaciones de copolímeros en tribloque de poliéster/polietilenglicol son muy útiles en la práctica del suministro de fármacos, ya que permiten una optimización para ajustarse al fármaco individual o a las necesidades del paciente. Por lo tanto, la presente invención aporta una mejora significativa en la técnica.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar sistemas de suministro de fármacos que sean
biodegradables, que muestren un comportamiento de gelificación
térmica inversa mejorado y que proporcionen unas características de
liberación de fármaco mejoradas.
Un objeto adicional de esta invención es
proporcionar un sistema de suministro de fármacos para la
administración por vía parenteral de fármacos hidrófilos o
hidrófobos, fármacos peptídicos o proteicos, hormonas, genes,
oligonucleótidos o agentes antineoplásicos.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un
procedimiento para la administración por vía parenteral de fármacos
en una matriz polimérica biodegradable que dé como resultado la
formación de un depósito de gel en el cuerpo desde el cual los
fármacos son liberados a una tasa controlada.
Estos y otros objetos se consiguen
proporcionando una composición copolimérica biodegradable con unas
propiedades de gelificación térmica inversa mejoradas, según se
establece en las reivindicaciones adjuntas.
Preferiblemente, el poliéster biodegradable se
sintetiza a partir de monómeros seleccionados entre el grupo
constituido por D,L-lactida,
D-lactida, L-lactida, ácido
D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido
L-láctico, glicólido, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxihexanoico,
\gamma-butirolactona, ácido
\gamma-hidroxibutírico,
\delta-valerolactona, ácido
\delta-hidroxivalérico, ácidos hidroxibutíricos,
ácido málico y copolímeros de los mismos. Más preferiblemente, el
poliéster biodegradable se sintetiza a partir de monómeros
seleccionados entre el grupo constituido por
D,L-lactida, D-lactida,
L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido
D-láctico, ácido L-láctico,
glicólido, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxihexanoico y copolímeros de los
mismos. Muy preferiblemente, el poliéster biodegradable se sintetiza
a partir de monómeros seleccionados entre el grupo constituido por
D,L-lactida, D-lactida,
L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido
D-láctico, ácido L-láctico,
glicólido, ácido glicólico y copolímeros de los mismos. A modo de
ilustración, los copolímeros en bloque A son generalmente
fracciones de lactida o
lactida-co-glicólido. Sin embargo,
salvo que específicamente se indique de otro modo, los
"lactida", "lactato" o "L" deben incluir todos los
derivados del ácido láctico, y los "glicólido",
"glicolato" o "G" deben incluir todos los derivados del
ácido glicólico.
En el bloque A del poliéster hidrófobo de ambos
Componentes I y II, la proporción molar entre el contenido en
lactato y el contenido en glicolato (proporción L:G) está entre
aproximadamente 3:1 y aproximadamente 1:0, preferiblemente entre
aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:0.
El polietilenglicol (PEG) se denomina a veces
poli(óxido de etileno) (PEO) o poli(oxietileno). Los términos
pueden usarse de forma intercambiable para el propósito de esta
invención. El peso molecular medio del PEG en el Componente I está
en un intervalo de 900 a 2000, preferiblemente de 1000 a 1450. El
peso molecular medio del PEG en el Componente II está en un
intervalo de 600 a 2000, preferiblemente de 900 a 1450.
Preferiblemente, el Componente I tiene una temperatura de
gelificación más baja que el Componente II.
La mezcla de dos o más tipos de copolímeros en
tribloque ABA o BAB de poliéster y polietilenglicol puede realizarse
mezclando dos o más copolímeros en tribloque sintetizados
individualmente, o sintetizando dos o más copolímeros en tribloque
en un recipiente de reacción. La mezcla de copolímeros resultante de
los dos anteriores procedimientos puede tener propiedades de
gelificación iguales o diferentes. En el último procedimiento, ambos
polímeros tienen bloques de poliéster A con la misma proporción de
lactida/glicólido, peso molecular y polidispersabilidad.
Los objetos y ventajas adicionales de esta
invención serán apreciables a partir de la siguiente descripción
detallada de las diversas formas de realización y ejemplos.
El anterior y otros objetos, características y
ventajas de la invención serán apreciables a partir de la siguiente
descripción detallada presentada en relación con los dibujos anexos,
en los que:
La fig. 1: correspondiente al Ejemplo 3, ilustra
la temperatura de gelificación de una disolución (23% p/p) que
contiene una mezcla de los Componentes I y II en función del
porcentaje en peso del componente II en la mezcla.
\newpage
La fig. 2: correspondiente al Ejemplo 5, ilustra
la temperatura de gelificación de un copolímero casi insoluble en
agua (Componente I), y un copolímero soluble en agua de bajo peso
molecular (Componente II) a diversas concentraciones.
La fig. 3: correspondiente al Ejemplo 6, ilustra
la disolución de insulina-cinc a partir de un gel
formado por mezclas de copolímeros en tribloque del componente I y
copolímeros en tribloque del componente II a diversas
proporcio-
nes.
nes.
La fig. 4 correspondiente al Ejemplo 7, ilustra
la erosión (37°C) de geles preparados mezclando dos copolímeros en
tribloque con diversas proporciones ponderales del componente I y
Componente II.
Esta invención proporciona un sistema de
gelificación inversa con unas propiedades de gelificación térmica
inversa mejoradas que comprende mezclas de varios componentes
copoliméricos en tribloque de poliéster/polietilenglicol
biodegradables. Los componentes individuales de los copolímeros en
tribloque pueden sintetizarse por separado y mezclarse a
continuación, o pueden sintetizarse mediante la polimerización de
dos o más polímeros de polietilenglicol con diferentes pesos
moleculares en un recipiente de reacción.
Según se usa en este documento, los siguientes
términos deben tener los significados asignados:
"Parenteral" debe significar intramuscular,
intraperitoneal, intraabdominal, subcutánea, y, en la medida de lo
posible, intravenosa e intraarterial.
"Temperatura de gelificación" significa la
temperatura a la cual el copolímero en bloque experimenta una
gelificación térmica, es decir, la temperatura por debajo de la
cual el copolímero en bloque es soluble en agua, y por encima de la
cual el copolímero en bloque experimenta una transición de fase para
aumentar su viscosidad y formar un gel semisólido. Esa temperatura
también se conoce como la temperatura inferior de disolución crítica
(LCST, lower critical solution temperature).
Los términos "temperatura de gelificación"
y "temperatura de gelificación térmica inversa", "temperatura
de gel/sol" o similares deben usarse de forma intercambiable
cuando se refieren a la temperatura de gelifica-
ción.
ción.
"Disolución de polímero", "disolución
acuosa", y similares, cuando se usan en relación con el
copolímero en bloque biodegradable contenido en dicha disolución,
debe significar una disolución basada en agua con dichas mezclas o
combinaciones de copolímeros en bloque disueltas en la misma a una
concentración funcional, y mantenidas a una temperatura por debajo
de la temperatura de gelificación de las mezclas de copolímero en
bloque.
"Gelificación térmica inversa" es el
fenómeno mediante el cual una disolución de un copolímero en bloque
aumenta espontáneamente su viscosidad, y en muchos casos se
transforma en un gel semisólido, según aumenta la temperatura de la
disolución por encima de la temperatura de gelificación del
copolímero. Para el propósito de la invención, el término
"gel" incluye tanto el estado de gel semisólido como el estado
de alta viscosidad que existe por encima de la temperatura de
gelificación. Cuando se enfría por debajo de la temperatura de
gelificación, el gel revierte espontáneamente para regenerar la
disolución de menor viscosidad. Este ciclo entre la disolución y el
gel puede repetirse indefinidamente porque la transición sol/gel no
implica ningún cambio en la composición química del sistema
polimérico. Todas las interacciones para crear el gel son de
naturaleza física, y no implican la formación ni la ruptura de
enlaces covalentes.
"Líquido de suministro de fármacos" o
"líquido de suministro de fármacos con propiedades de gelificación
térmica inversa" debe significar una disolución del polímero que
contiene un fármaco y que es adecuada para su administración a un
animal de sangre caliente, y que forma un depósito de fármaco
gelificado cuando la temperatura aumenta hasta o por encima de la
temperatura de gelificación del copolímero en bloque.
"Depósito" significa un sistema líquido de
suministro de fármacos que forma un gel cuando la temperatura
aumenta hasta o por encima de la temperatura de gelificación tras
su administración a un animal de sangre caliente.
"Gel" significa la fase semisólida que se
forma espontáneamente según aumenta la temperatura de la
"disolución del polímero" o del "líquido de suministro de
fármacos" hasta o por encima de la temperatura de gelificación
de la mezcla del copolímero en bloque.
"Composición acuosa de polímero" significa
bien un líquido de suministro de fármacos o bien un gel formado por
la fase acuosa, que tiene uniformemente contenido en el mismo un
fármaco y la mezcla de copolímeros en bloque biodegradables. A
temperaturas por debajo de la temperatura de gelificación, la mezcla
de copolímeros en bloque puede ser soluble en la fase acuosa, y la
composición será una disolución. A temperaturas hasta o por encima
de la temperatura de gelificación, la mezcla de copolímeros en
bloque solidificará para formar un gel con la fase acuosa, y la
composición será un gel o un semisólido.
"Biodegradable" significa que los
componentes del copolímero en bloque pueden romperse químicamente o
degradarse dentro del cuerpo para formar componentes no tóxicos. La
tasa de degradación puede ser igual o diferente de la tasa de
liberación del fármaco.
"Fármaco" debe significar cualquier
compuesto o sustancia, orgánico o inorgánico, con bioactividad y
adaptado o usado con fines terapéuticos. Proteínas, hormonas,
agentes antineoplásicos, oligonucleótidos, ADN, ARN y terapias
génicas están incluidas en la más amplia definición de
"fármaco".
"Péptido,""polipéptido,""oligopéptido" y "proteína" deben usarse de forma
intercambiable cuando se refieren a fármacos peptídicos o
proteicos, y no deben limitarse a cualquier peso molecular,
secuencia o longitud del péptido, campo de bioactividad o uso
terapéutico en particular, salvo que se indique específicamente.
"Poli(Iactida-co-glicólido)"
o "PLG" debe significar un copolímero derivado de la
copolimerización por condensación del ácido láctico y el ácido
glicólico, o mediante la polimerización por apertura del anillo de
precursores de \alpha-hidroxiácidos, tales como
lactida o glicólido. Los términos "lactida", "lactato",
"glicólido" y "glicolato" se usan de forma
intercambiable, según se mencionó anteriormente.
"Polilactida" o "PLA" debe significar
un polímero derivado de la condensación del ácido láctico o mediante
la polimerización por apertura del anillo de lactida. Los términos
"lactida" y "lactato" se usan de forma
intercambiable.
"Poliésteres biodegradables" se refiere a
cualquier poliéster biodegradable, que preferiblemente se sintetiza
a partir de monómeros seleccionados entre el grupo constituido por
D,L-lactida, D-lactida,
L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido
D-láctico, ácido L-láctico,
glicólido, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxihexanoico,
\gamma-butirolactona, ácido
\gamma-hidroxibutírico,
\delta-valerolactona, ácido
\delta-hidroxivalérico, ácidos hidroxibutíricos,
ácido málico y copolímeros de los mismos.
"Gel térmico inverso" o "sistema de
gelificación térmica inversa" se refiere a todos los copolímeros
en tribloque de poliéster y PEG biodegradables con propiedades de
gelificación térmica inversa. Anteriormente se discutió y mencionó
una descripción detallada de los sistemas de gelificación
inversa.
"Mezcla de geles" o "mezcla de
copolímeros en tribloque" se refieren a un sistema de
gelificación inversa que comprende dos o más componentes
copoliméricos en tribloque ABA o BAB de poliéster y
polietilenglicol. La mezcla puede realizarse bien mezclando
simplemente dos o más componentes copoliméricos en tribloque
sintetizados individualmente, o bien sintetizando dos o más tipos
de sistemas de copolímero en un recipiente de síntesis. La mezcla
preparada mediante los dos procedimientos anteriores puede tener las
mismas o diferentes propiedades de gelificación y características
de gel.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que mezclas de dos o más copolímeros en tribloque
de poliéster y PEG proporcionarán una mezcla de copolímeros con
unas propiedades de gelificación inversa mejoradas, tales como una
temperatura de gelificación flexible, resistencia del gel, y con
todo mantienen las características deseables del gel. Además, tales
sistemas de suministro de fármacos tienen la capacidad de modular la
liberación de fármaco y la erosión de la matriz. Por lo tanto, la
combinación de dos o más copolímeros en tribloque individuales
aumenta sustancialmente la flexibilidad del diseño del sistema de
suministro de fármaco para ajustarse a las necesidades
individuales.
En una forma de realización preferida, según se
ilustra en la Tabla 1, el componente individual I de los
copolímeros en tribloque de esta invención comprende copolímeros en
tribloque de un poliéster biodegradable y polietilenglicol (PEG)
con un peso molecular medio de entre aproximadamente 2500 Dalton y
aproximadamente 8000 Dalton, preferiblemente de 3000 Dalton a 6500
Dalton, y que está formado por un bloque de poliéster biodegradable
y un bloque de polietilenglicol (PEG) en una proporción ponderal del
1,3 al 3,0, y preferiblemente de entre 1,8 y 2,6. El componente II
de los copolímeros en tribloque tiene un peso molecular medio de
aproximadamente 800 Dalton hasta aproximadamente 7200 Dalton,
preferiblemente de 1500 Dalton a 6000 Dalton, y está formado por un
poliéster biodegradable y un polietilenglicol (PEG) en una
proporción ponderal del 0,37 al 2,6, preferiblemente de entre 0,54
y 2,5. El polímero en bloque A biodegradable e hidrófobo puede estar
formado por un poliéster sintetizado a partir de monómeros
seleccionados entre el grupo constituido por
D,L-lactida, D-lactida,
L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido
D-láctico, ácido L-láctico,
glicólido, ácido glicólico,
\varepsilon-caprolactona, ácido
\varepsilon-hidroxihexanoico,
\gamma-butirolactona, ácido
\gamma-hidroxibutírico,
\delta-valerolactona, ácido
\delta-hidroxivalérico, ácidos hidroxibutíricos,
ácido málico y copolímeros de los
mismos.
mismos.
| Componente I: | ||
| Intervalo | Intervalo preferido | |
| PM del polímero en bloque B | de 900 a 2000 Dalton | de 1000 a 1450 Dalton |
| Proporción ponderal bloque A/ bloque B | de 1,3 a 3,0 | de 1,8 a 2,6 |
| Proporción molar L:G en el bloque A | de 3:1 a 1:0 | de 1:1 a 1:0 |
| PM de los copolímeros en tribloque | de 2500 a 8000 Dalton | de 3000 a 6500 Dalton |
| Componente II: | ||
| Intervalo | Intervalo preferido | |
| PM del polímero en bloque B | de 600 a 2000 Dalton | de 900 a 1450 Dalton |
| Proporción ponderal bloque A/ bloque B | de 0,37 a 2,6 | de 0,54 a 2,6 |
| Proporción molar L:G en el bloque A | de 3:1 a 1:0 | de 1:1 a 1:0 |
| PM de los copolímeros en tribloque | de 800 a 7200 Dalton | de 1500 a 6000 Dalton |
Los componentes de los copolímeros en tribloque
de la presente invención pueden sintetizarse mediante una
polimerización por apertura del anillo o mediante una polimerización
por condensación, según los esquemas de reacción descritos en las
patentes de EE.UU. 5.702.717 y 6.006.573, incorporadas completamente
al presente documento como referencia. Por ejemplo, los bloques de
PEG pueden acoplarse al poliéster biodegradable mediante enlaces
éster o uretano, y similares. Pueden utilizarse los procedimientos
de polimerización por condensación y de polimerización por apertura
del anillo, así como el acoplamiento de un bloque hidrófilo B
monofuncional a cualquier extremo de un bloque hidrófobo S
difuncional en presencia de agentes de acoplamiento, tales como
isocianatos. Adicionalmente, las reacciones de acoplamiento pueden
seguir a la activación de grupos funcionales con agentes
activadores tales como carbonildiimidazol, anhídrido succínico,
N-hidroxisuccinimida y cloroformiato de
p-nitrofenilo, y similares.
El bloque hidrófilo B de la presente invención
se elige a partir de pesos moleculares apropiados de PEG. El PEG se
eligió como el bloque hidrófilo soluble en agua debido a sus
propiedades únicas de biocompatibilidad, atoxicidad, hidrofilidad,
solubilización, y al rápido aclaramiento desde el cuerpo de un
paciente.
Los bloques de poliéster hidrófobo se eligen
debido a sus propiedades biodegradables, biocompatibles y
solubilizantes. La degradación in vitro e in vivo de
estos bloques de poliéster hidrófobo biodegradables es bien
comprendida, y los productos de degradación son compuestos
naturales que se metabolizan y/o eliminan fácilmente del cuerpo del
paciente.
Sorprendentemente, combinando o mezclando dos o
más copolímeros en tribloque de poliéster y PEG, como copolímeros
sintetizados individualmente o sintetizados conjuntamente en un
recipiente de reacción, la mezcla de copolímeros en tribloque
resultante conserva una combinación de deseables propiedades de
solubilidad en agua y gelificación térmica inversa. Es inesperado
que eligiendo componentes copoliméricos en tribloque adecuados con
diferentes temperaturas de gelificación, y mezclándolos después en
las proporciones adecuadas, las mezclas de copolímeros en tribloque
resultantes tengan unas temperaturas de gelificación inversa que
varían entre 0 y 50°C, una duración de erosión variable de desde un
día hasta diez semanas, y aún así mantienen las características
deseables del gel. Aparte de optimizar las propiedades de
gelificación y las características de gel de cada componente del
copolímero, la mezcla de dos o más componentes de copolímeros en
tribloque biodegradables ofrece una flexibilidad significativamente
aumentada para diseñar sistemas de suministro de fármacos según sea
necesario para ajustarse a las necesidades individuales.
La concentración a la cual los copolímeros en
bloque son solubles a temperaturas por debajo de la temperatura de
gelificación puede considerarse como la concentración funcional.
Hablando de forma general, pueden usarse unas concentraciones
totales de copolímeros en bloque tan bajas como de un 3% y de hasta
aproximadamente el 50% en peso, y ser todavía funcionales. Sin
embargo, se prefieren concentraciones en el intervalo de
aproximadamente el 5 al 40%, y las más preferidas son las
concentraciones en el intervalo de aproximadamente el 10 al 30% en
peso. Con objeto de obtener una transición de fase viable del gel
con el copolímero, se requiere una cierta concentración mínima, por
ejemplo, del 3% en peso. A los intervalos de concentración funcional
menores, la transición de fase puede dar como resultado la
formación de un gel débil. A concentraciones mayores se forma una
red de gel más fuerte.
Puede prepararse una mezcla de copolímeros en
tribloque cargada de fármaco con unas propiedades de gelificación
inversa mejoradas, de la misma forma que se preparan los sistemas de
suministro de fármacos de copolímeros en tribloque individuales
mencionada previamente. Una disolución acuosa de la mezcla de
copolímeros en tribloque de la presente invención, a una
temperatura por debajo de la temperatura de gelificación, forma un
líquido de suministro de fármacos en el que el fármaco puede estar
parcial o completamente disuelto. Cuando el fármaco está
parcialmente disuelto, o cuando el fármaco es esencialmente
insoluble, el fármaco existe en un estado coloidal, tal como una
suspensión o una emulsión. Este líquido de suministro de fármacos se
administra entonces por vía parenteral, tópica, transdérmica,
transmucosa, se inhala o se inserta en una cavidad, tal como
mediante una administración por vía ocular, vaginal, transuretral,
rectal, nasal, oral, bucal, pulmonar u ótica, tras lo cual
experimentará una gelificación térmica reversible dado que la
temperatura corporal estará por encima de la temperatura de
gelificación.
Debido a la biocompatibilidad, la
biodegradabilidad y la flexibilidad de los copolímeros en tribloque
de la presente invención, esta mezcla de los componentes del
copolímero en tribloque provocará una toxicidad y una irritación
mecánica mínimas en los tejidos circundantes. La liberación del
fármaco, la resistencia del gel, la temperatura de gelificación y
la tasa de degradación pueden ser controladas mediante el diseño
adecuado y la selección de los diversos componentes del copolímero,
a saber, mediante la adecuada selección de los componentes
individuales del copolímero y las proporciones entre los componentes
individuales del copolímero para preparar la mezcla. La mezcla
presentará propiedades modificadas y/o combinaciones de las
propiedades de gelificación y de las características de gel de los
componentes individuales del copolímero. Particularmente, las
mezclas de diversos tipos de componentes del copolímero en tribloque
en las proporciones adecuadas proporcionan un intervalo de
temperaturas de gelificación inversa, tal como desde 0°C hasta 50°C.
Con la disponibilidad de una temperatura de gelificación cercana a
la temperatura ambiente pero inferior a la temperatura corporal,
proporcionada por la mezcla de copolímeros de la presente invención,
el procedimiento de manipulación se simplifica y los costes se
reducen. También disminuye el riesgo de gelificación prematura
durante la aplicación, es decir, una gelificación en la
jeringuilla. Más significativamente, al contrario que otros medios
para modificar la temperatura de gelificación, las mezclas de
copolímeros de esta invención mantienen las características
deseables de gel de los componentes individuales del copolímero, y
con todo, proporcionan más flexibilidad para diseñar un sistema de
suministro de fármacos más específico, que se ajuste a las
necesidades individuales. La liberación del fármaco también es
controlable mediante el ajuste de la concentración de la mezcla en
el líquido de suministro del fármaco.
Una forma de dosificación que comprende una
disolución de una mezcla de dos o más componentes de un copolímero
que contiene bien el fármaco disuelto, o bien el fármaco como una
suspensión o una emulsión, se administra el cuerpo de un paciente.
Debido a las propiedades de gelificación térmica inversa de las
mezclas de copolímeros en bloque, esta formulación gelifica
espontáneamente para formar un depósito de fármaco según aumenta la
temperatura de la formulación hasta la temperatura de gelificación.
La única limitación con respecto a cuánto fármaco puede cargarse en
la formulación es la funcionalidad, a saber, la carga del fármaco
puede aumentarse hasta que las propiedades de gelificación térmica
de las mezclas de copolímeros se vean afectadas negativamente hasta
un grado inaceptable, o hasta que las propiedades de la formulación
se vean afectadas negativamente hasta un grado tal que hagan
inaceptablemente difícil la administración de la formulación.
Hablando de forma general, puede anticiparse que, en la mayoría de
los casos, el fármaco supondrá entre aproximadamente el 0,0001 y el
30% en peso de la formulación, siendo preferidos los intervalos de
entre aproximadamente el 0,0001 y el 20%. Estos intervalos de carga
de fármaco no son limitantes de la invención. Siempre que se
mantenga la funcionalidad, las cargas de fármaco fuera de estos
intervalos también pueden estar en el alcance de la invención.
Una clara ventaja de las composiciones sujeto de
esta invención yace en la capacidad de las mezclas de copolímeros
en tribloque de aumentar la solubilidad de muchas sustancias
farmacológicas. La combinación del (los) bloque(s) de
poliéster hidrófobo y el (los) bloque(s) de PEG hidrófilo de
los componentes del copolímero de la mezcla aporta a los
componentes del copolímero en bloque una naturaleza tensioactiva. A
este respecto, funciona sobre todo como un jabón o un tensioactivo
por tener propiedades hidrófilas e hidrófobas. Esto es
particularmente ventajoso para la solubilización de fármacos
hidrófobos o poco solubles en agua, tales como la ciclosporina y el
paclitaxel. Lo que es sorprendente es el grado de solubilización del
fármaco de la mayoría, sino de todos, los fármacos, dado que el
contenido principal del copolímero en bloque es el contenido en
poliéster en bloque hidrófobo. Sin embargo, como ya se ha
discutido, a pesar de que el (los) bloque(s) de polímero
hidrófobo son el contenido principal, el copolímero en bloque es
soluble en agua, y se ha averiguado que hay un aumento adicional en
la solubilidad del fármaco cuando se combina en una fase acuosa del
copolímero en bloque.
Otra ventaja de la composición de la presente
invención yace en la capacidad de la mezcla del copolímero en
tribloque de aumentar la estabilidad química de muchas sustancias
farmacológicas. Los diversos mecanismos de degradación de fármacos,
que dan lugar a una degradación química del fármaco, están
retardados cuando el fármaco está en presencia de la mezcla del
copolímero en tribloque. Por ejemplo, el paclitaxel y la
ciclosporina A son sustancialmente estabilizados en la composición
acuosa de polímero de la presente invención con respecto a ciertas
disoluciones acuosas de los mismos fármacos en presencia de
cosolventes orgánicos. Este efecto de estabilización sobre el
paclitaxel y la ciclosporina A no es más que ilustrativo del efecto
que se conseguiría con otras muchas sustancias farmacológicas.
En algunas situaciones, el polímero cargado de
fármaco puede ser administrado en el estado de gel en lugar de como
una disolución. La gelificación puede ser el resultado de un aumento
de la temperatura de una disolución del polímero cargada de fármaco
hasta o por encima de la temperatura de gelificación del polímero
antes de la administración, o puede ser causada por un aumento de
la concentración del polímero en la disolución hasta o por encima
de la concentración de saturación a la temperatura de
administración, o puede ser causada por los aditivos de la
disolución del polímero, que provoquen la gelificación de la
disolución. En cualquier caso, el gel así formado puede ser
administrado por vía parenteral, tópica, transdérmica, transmucosa,
se inhala o se inserta en una cavidad, tal como mediante una
administración por vía ocular, vaginal, bucal, transuretral,
rectal, nasal, oral, pulmonar u ótica.
Esta invención es aplicable a agentes bioactivos
y fármacos de cualquier tipo, incluyendo oligonucleótidos,
hormonas, agentes antineoplásicos. Ofrece una forma inusualmente
eficaz de administrar polipéptidos y proteínas. Muchos fármacos
peptídicos y proteicos lábiles son susceptibles de ser formulados en
los copolímeros en bloque de la invención, y pueden beneficiarse
del procedimiento de gelificación térmica inversa descrito en este
documento. Aunque no se limitan específicamente a los siguientes,
algunos ejemplos de polipéptidos y proteínas farmacéuticamente
útiles pueden elegirse del grupo constituido por eritropoyetina,
oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotropa, factor de
crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), prolactina, luliberina, hormona liberadora de la hormona
luteinizante (LHRH), agonistas de la LHRH, antagonistas de la LHRH,
hormona de crecimiento (humana, porcina, bovina, etc.), factor
liberador de la hormona de crecimiento, insulina, somatostatina,
glucagón, interleucina-2 (IL-2),
interferón \alpha, \beta o \gamma, gastrina, tetragastrina,
pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas,
endorfinas, angiotensinas, hormona liberadora de tirotropina (TRH),
factor de necrosis tumoral (TNF), factor de crecimiento nervioso
(NGF), factor estimulante de las colonias de granulocitos
(G-CSF), factor estimulante de las colonias de
granulocitos -macrófagos (GM-CSF), factor
estimulante de las colonias de macrófagos (M-CSF),
heparinasa, proteína morfogenética ósea (BMP), hANP, péptido
glucagonoide (GLP-1),
interleucina-11 (IL-11), renina,
bradicinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina,
gramicidinas, ciclosporinas y análogos sintéticos, modificaciones y
fragmentos farmacológicamente activos de los mismos, enzimas,
citocinas, anticuerpos y vacunas.
La única limitación del fármaco polipeptídico o
proteico que pueda ser utilizado es la funcionalidad. En algunos
casos, la funcionalidad o la estabilidad física de los polipéptidos
y las proteínas también puede aumentarse mediante la adición de
diversos aditivos a disoluciones o suspensiones acuosas del fármaco
polipeptídico o proteico. Pueden usarse aditivos, tales como los
polioles (incluyendo azúcares), aminoácidos, tensioactivos,
polímeros, otras proteínas y algunas sales. Estos aditivos pueden
incorporarse fácilmente en las mezclas de copolímero, que
experimentarán entonces el procedimiento de gelificación térmica
inversa de la presente invención.
El desarrollo de la ingeniería proteica puede
proporcionar la posibilidad de aumentar la estabilidad de péptidos
o proteínas. Mientras que dichas proteínas modificadas resultantes
pueden considerarse como entidades para los agentes de registro,
estas modificaciones no alteran su idoneidad para su uso en la
presente invención. Uno de los ejemplos típicos de modificación es
la PEGilación, en la que la estabilidad de los fármacos
polipeptídicos puede ser significativamente mejorada conjugando
covalentemente polímeros solubles en agua, tales como
polietilenglicol, con el polipéptido. Otro ejemplo es la
modificación de la secuencia de aminoácidos mediante la adición,
deleción o sustitución de uno o más residuos de aminoácidos, en
ubicaciones terminales y/o internas. Cualquiera de dichos
polipéptidos o proteínas modificados con su estabilidad o eficacia
mejoradas están el ámbito de la presente intención.
Además de los fármacos basados en péptidos o en
proteínas, pueden utilizarse otros fármacos de todas las categorías
terapéuticas médicamente útiles. Estos fármacos se describen en
referencias bibliográficas bien conocidas, tales como el Merck
Index, el Physicians Desk Reference y en The Pharmacological Basis
of Therapeutics. Se proporciona una breve lista de agentes
específicos con un propósito meramente ilustrativo, y no debe ser
considerada como limitante: agentes antineoplásicos tales como
mitomicina, bleomicina, BCNU, carboplatino, doxorrubicina,
daunorrubicina, metotrexato, paclitaxel, taxotero, actinomicina D y
camptotecina; antipsicóticos tales como olanzapina y ziprasidona;
antibacterianos tales como cefoxitina; antihelmínticos tales como
ivermectina; antivíricos tales como aciclovir; inmunodepresores
tales como ciclosporina A (agente de tipo polipéptido cíclico),
esteroides y prostaglandinas.
Los siguientes son ejemplos que ilustran las
formas de realización preferidas de la invención, pero pretenden
ser meramente representativos.
Ejemplo
1
El procedimiento de síntesis utilizado en este
ejemplo se describe de forma general en la patente de EE.UU.
6.004.573. Se pesó polietilenglicol (PEG-1000; 29,4
gramos) y se transfirió a un matraz de 250 ml de fondo redondo de 3
cuellos. El matraz se conectó a una línea de vacío
(1-2 torr, 0,13-0,26 kPa) y se
sumergió en un baño de aceite. El agua residual se eliminó
aumentando la temperatura del baño hasta 155°C durante 3 horas. El
matraz se levantó y se dejó enfriar hasta aproximadamente 60°C. Se
pesaron D,L-lactida (55,65 gramos) y glicólido
(14,95 gramos) y se añadieron al matraz. El espacio de cabeza del
matraz fue sustituido por nitrógeno seco y el calentamiento comenzó
de nuevo (130ºC) hasta que se fundieron la lactida y el glicólido.
La polimerización se inició mediante la adición de 0,02 g de
octoato de estaño gota a gota durante un período de tiempo de un
minuto. La mezcla de reacción se calentó a 155°C durante ocho horas
adicionales. Los monómeros se eliminaron a vacío
(1-2 torr, 0,13-0,26 kPa) durante
aproximadamente 2 horas, y el residuo se disolvió en agua fría
(4°C). Los oligómeros y los monómeros solubles en agua se
eliminaron mediante precipitación del polímero deseado en agua
caliente (80°C). El agua se eliminó mediante liofilización. El peso
molecular del copolímero en tribloque resultante se determinó
mediante cromatografía de penetración en gel, y resultó ser de 4080
Dalton. Una disolución acuosa al 23% en peso del polímero era
soluble en agua fría, y gelificó a 13,1°C al aumentar la
temperatura.
Ejemplo
2
Este ejemplo se realizó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero usando 37,74 gramos de
polietilenglicol (PEG 1450), 49,1 gramos de
D,L-lactida y 13,18 gramos de glicólido en la
síntesis. El peso molecular del copolímero en tribloque resultante
se determinó mediante cromatografía de penetración en gel y resultó
ser de 4610 Dalton. Una disolución acuosa al 23% en peso del
polímero sintetizado era soluble en agua fría, y gelificó a
42,3°C.
Ejemplo
3
Este ejemplo ilustra un procedimiento para
elaborar mezclas de copolímeros en tribloque con varias temperaturas
de gelificación térmica inversa seleccionables mezclando dos
disoluciones de copolímero en tribloque previamente elaboradas. Los
copolímeros en tribloque preparados mediante el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 (Componente I) y en el Ejemplo 2
(Componente II) se disolvieron en agua para formar disoluciones al
23% en peso. Estas dos disoluciones se mezclaron, y se midieron las
temperaturas de gelificación. Según se ilustra en la Fig.1, la
temperatura de gelificación de la mezcla de los copolímeros en
tribloque del componente I y del componente II aumenta desde
aproximadamente 13ºC (100% del componente I) cuando el contenido en
Componente II en la mezcla aumenta, hasta 42°C cuando el contenido
en copolímero en tribloque del componente II alcanza el 100%.
Ejemplo
4
Este ejemplo ilustra un procedimiento para
elaborar una mezcla de copolímeros en tribloque con propiedades de
gelificación térmica inversa, sintetizando simultáneamente dos
componentes diferentes del copolímero en tribloque en un recipiente
de reacción.
Se pesaron PEG 1450 (22,74 gramos) y PEG 1000
(9,11 gramos) y se transfirieron a un matraz de 250 ml de fondo
redondo de 3 cuellos. El matraz se conectó a una línea de vacío
(1-2 torr, 0,13-0,26 kPa) y se
sumergió en un baño de aceite. El agua residual se eliminó
aumentando la temperatura del baño hasta 155°C durante 3 horas.
Entonces el matraz se levantó y se dejó enfriar hasta
aproximadamente 80°C. Se pesaron D,L-lactida (53,73
gramos) y glicólido (14,1 gramos) y se añadieron al matraz. El
espacio de cabeza del matraz fue sustituido por nitrógeno seco y el
calentamiento comenzó de nuevo (130ºC) hasta que la lactida y el
glicólido se fundieron completamente. La polimerización se inició
mediante la adición de 0,02 g de octoato de estaño (gota a gota
durante 1 minuto). La mezcla de reacción se calentó a 155°C durante
ocho horas adicionales. Los monómeros se eliminaron mediante una
destilación a vacío (1-2 torr,
0,13-0,26 kPa) durante aproximadamente 2 horas, y
el residuo se disolvió en agua fría (4°C). Los oligómeros y los
monómeros solubles en agua se eliminaron mediante precipitación del
polímero deseado en agua caliente (80°C). El agua se eliminó
mediante liofilización. El peso molecular del copolímero en
tribloque resultante se determinó mediante cromatografía de
penetración en gel y resultó ser de 4910 Dalton. La temperatura de
gelificación de la disolución del polímero (23% en peso) era de
22,1°C.
Ejemplo
5
Este ejemplo ilustra una mezcla de una
disolución de un copolímero en tribloque (23% en peso en agua) con
una viscosidad extremadamente alta, y una disolución de un
copolímero en tribloque (23% en peso en agua) con una viscosidad
baja.
Se preparó un Componente I de un copolímero en
tribloque según el Ejemplo 2 excepto porque se usó PEG1450 como el
polímero en bloque B; la proporción ponderal entre el polímero en
bloque A y el polímero en bloque B era de 2,6:1, y la proporción
molar de lactida/glicólido (L/G) en el polímero en bloque A era de
3:1. Una disolución acuosa al 23% en peso de este copolímero en
tribloque del componente I era muy viscosa, con una consistencia
similar a la de la miel. De forma similar, se preparó un copolímero
en tribloque del componente II según el Ejemplo 2, excepto porque
se usó PEG900 como el polímero en bloque B; la proporción ponderal
entre el polímero en bloque A y el polímero en bloque B era de
0,8:1, y la proporción molar de lactida/glicólido (L/G) en el
polímero en bloque A era de 3:1. Una disolución acuosa del
copolímero en tribloque del componente II tenía una viscosidad baja
y no formó un gel entre 0-100°C a ninguna
concentración. Se prepararon cinco mezclas de copolímeros en
tribloque de Componentes I y de Componentes II con un contenido
total en polímero fijado al 23% en peso. La proporción ponderal del
copolímero en tribloque del componente II en la mezcla de
copolímeros estaba entre el 10 y el 30%. Los perfiles de viscosidad
y las temperaturas de gelificación de las mezclas de copolímero en
tribloque del componente I y Componente II se muestran en la Fig. 2.
En la Fig. 2 se representan diversas concentraciones del copolímero
en tribloque del componente II en la mezcla mediante los siguientes
símbolos: 10% (\Delta), 15% (\cdot), 20% (\bullet), 25%
(\ding{115}), 30% (\blacksquare) y 100% (\square). La línea
continua representa la viscosidad a la cual estas disoluciones de
mezclas de copolímeros entran en la fase de gel a la temperatura de
gelificación indicada.
Estos datos muestran que mezclando una
disolución de copolímeros en tribloque de baja viscosidad y una
disolución de copolímeros en tribloque de alta viscosidad, la
mezcla resultante tiene una viscosidad lo suficientemente baja como
para pasar fácilmente a través de una aguja hipodérmica de 0,46 mm
de diámetro, y tener todavía una temperatura de gelificación
térmica inversa de entre 26 y 32ºC.
Ejemplo
6
Este ejemplo ilustra el perfil de liberación del
fármaco desde las disoluciones de mezclas de copolímeros en
tribloque de la presente invención, usando insulina cinc como modelo
de fármaco proteico.
Se disolvió un copolímero en tribloque del
componente I preparado en el Ejemplo I en tampón HEPES 10 mM (pH
7,4) para formar una disolución al 20%. De forma similar, se preparó
una disolución del componente II (20%) en tampón HEPES 10 mM (pH
7,4) disolviendo un copolímero en tribloque del componente II
preparado según se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se usó
PEG 1450 como polímero en bloque B; la proporción ponderal entre el
polímero en bloque A/polímero en bloque B era de 2,15:1, y la
proporción molar de lactida/glicólido (L/G) en el polímero en
bloque A era de 4:1. También se prepararon dos disoluciones de estas
mezclas de copolímeros en tribloque en tampón HEPES 10 mM (pH 7,4,
que contiene EDTA 50 mM) mezclando el copolímero en tribloque del
componente I/el copolímero en tribloque del componente II en unas
proporciones ponderales de 1:1 y 1:3, respectivamente. Las
concentraciones finales de copolímero en estas disoluciones eran del
20% en peso.
Se suspendió insulina cinc (7,5 mg) en 1,58 ml
de tampón HEPES. Se añadieron alícuotas (20 \mul) de la suspensión
a viales, de forma que cada vial tuviera 950 \mug de la insulina
cinc. A cada vial se añadieron adicionalmente 100 \mul de una de
las disoluciones de copolímero en tribloque preparadas según se
describió anteriormente. El contenido de los viales se mezcló
meticulosamente, y se colocaron en un horno (37°C) para provocar la
gelificación antes de añadir 1 ml de medio de disolución (tampón
HEPES 10 mM (pH 7,4) que contiene EDTA 50 mM) precalentado (37°C).
Los viales se colocaron en un horno a 37°C y el medio de disolución
se sustituyó periódicamente. Se analizó la insulina del medio de
disolución mediante HPLC. Los resultados se presentan en la Fig. 3,
representando los siguientes símbolos las diversas disoluciones de
copolímero en tribloque: 100% del componente I (\ding{115}), 100%
del componente II (\lozenge), mezcla 1:3 p/p del componente I y
Componente II (\blacksquare), y mezcla 1:1 p/p del componente I y
Componente II (\Delta).
Estos datos muestran que la tasa de liberación
de la insulina cinc podía ser modulada para ajustarse a las
necesidades individuales mezclando dos disoluciones diferentes de
copolímeros en tribloque, lo que proporciona una ventaja
significativa en la técnica.
Ejemplo
7
Se disolvieron el copolímero en tribloque del
componente I preparado en el Ejemplo 1 y el copolímero en tribloque
del componente II preparado en el Ejemplo 2 individualmente en agua
para formar disoluciones al 23% en peso. La disolución de
copolímero en tribloque del componente II tenía una temperatura de
gel de 42,3ºC, y por lo tanto no había gel observable a 37°C. Se
prepararon tres mezclas de las disoluciones anteriormente preparadas
de copolímero en tribloque del componente I y copolímero en
tribloque del componente II, con unas proporciones de 3:1, 1:1 y
1:3, respectivamente. Se colocaron alícuotas de 3 ml de estas tres
mezclas de disoluciones en viales de centelleo de 20 ml. Después de
formarse el gel (37°C, 1 minuto), se añadieron a cada vial 5 ml de
agua (37°C). Periódicamente se recogió y se sustituyó la capa de
agua. El agua se eliminó mediante liofilización, y la cantidad de
polímero erosionado se midió gravimétricamente. Los resultados
presentados en la Fig. 4, representando los siguientes símbolos las
diversas proporciones ponderales entre el Componente I y el
Componente en las mezclas: 1:0 (\square), 3:1 (\blacksquare),
1:1 (\bullet) y 1:3 (\ding{115}). Los resultados muestran
claramente que la duración de la fase de gel podía ser modulada
mezclando dos disoluciones de polímero con diferentes temperaturas
de gelificación.
Claims (16)
-
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1. Un sistema polimérico biodegradable que posee propiedades de gelificación térmica inversa que comprende una mezcla de al menos un copolímero en tribloque del componente I y un copolímero en tribloque del componente II, comprendiendo dichos copolímeros en tribloque, bloques de polímero A de poliéster biodegradable y bloques de polímero B de polietilenglicol, en los que el bloque de polímero B de dicho Componente I del copolímero en tribloque tiene un peso molecular medio de 900 a 2000 Dalton, y el bloque de polímero B de dicho Componente II del copolímero en tribloque tiene un peso molecular medio de 600 a 2000 Dalton, y en los que dicho copolímero en tribloque del componente I tiene un peso molecular medio de entre 2500 y 8000 Dalton, y dicho copolímero en tribloque del componente II tiene un peso molecular medio de entre 800 y 7200 Dalton, caracterizado porque una disolución acuosa de dicho copolímero en tribloque del componente I tiene una temperatura de gelificación menor que una disolución acuosa de dicho copolímero en tribloque del componente II. - 2. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 1, en el que el polímero en bloque A de poliéster biodegradable es sintetizado a partir de monómeros seleccionados del grupo constituido por D,L-lactida, D-lactida, L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicólido, ácido glicólico, \varepsilon-caprolactona, ácido \varepsilon-hidroxihexanoico, \gamma-butirolactona, ácido \gamma-hidroxibutírico, \delta-valerolactona, ácido \delta-hidroxivalérico, ácidos hidroxibutíricos, ácido málico y copolímeros de los mismos.
- 3. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 1 en el que los copolímeros en tribloque del componente I y del componente II se eligen del grupo constituido por copolímeros de tipo ABA y BAB y mezclas de los mismos.
- 4. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 3, en el que los copolímeros en tribloque del componente I y del componente II son cada uno del tipo BAB.
- 5. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 3, en el que los copolímeros en tribloque del componente I y del componente II son cada uno del tipo ABA.
- 6. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 3, en el que el copolímero en tribloque del componente I es de tipo ABA y el copolímero en tribloque del componente II es de tipo BAB.
- 7. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 3, en el que el copolímero en tribloque del componente I es de tipo BAB y el copolímero en tribloque del componente II es de tipo ABA.
- 8. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 2, en el que el bloque del polímero A es un poliéster biodegradable sintetizado a partir de monómeros seleccionados entre el grupo constituido por D,L-lactida, D-lactida, L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicólido, ácido glicólico, \varepsilon-caprolactona, ácido \varepsilon-hidroxihexanoico y copolímeros de los mismos.
- 9. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 8, en el que el bloque del polímero A biodegradable es poli(D, L-lactida-co-glicólido) (PLG) sintetizado a partir de monómeros seleccionados entre el grupo constituido por D,L-lactida, D-lactida, L-lactida, ácido D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicólido, ácido glicólico y copolímeros de los mismos.
- 10. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 9, en el que el bloque del polímero A de cada copolímero en tribloque del componente I y del componente II tiene una proporción molar entre la lactida y el glicólido en un intervalo de entre 3:1 a 1.0.
- 11. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 10, en el que el bloque del polímero A de cada copolímero en tribloque del componente I y del componente II tiene una proporción molar entre la lactida y el glicólido en un intervalo de entre 1:1 a 1:0.
- 12. El sistema polimérico biodegradable según la reivindicación 9, en el que el copolímero en tribloque del componente I tiene una proporción entre el bloque de polímero A/bloque de polímero B de entre 1,3 a 3,0, y el copolímero en tribloque del componente II tiene una proporción entre el bloque de polímero A/bloque del polímero B de entre 0,37 a 2,6.
- 13. Una composición polimérica acuosa biodegradable para el suministro de fármacos que posee propiedades de gelificación térmica inversa, formada por una fase acuosa que tiene uniformemente contenida en la misma:(a) una cantidad eficaz de un fármaco; y(b) un sistema polimérico biodegradable según una de las reivindicaciones 1-12.
- 14. La composición polimérica acuosa para el suministro de fármacos según la reivindicación 13, en la que el contenido en sistema polimérico biodegradable de dicha composición está entre aproximadamente el 3 y el 50% en peso.
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- 15. La composición polimérica acuosa para el suministro de fármacos según la reivindicación 13, en la que el contenido en fármaco de dicha composición está entre aproximadamente el 0,0001 y el 30% en peso.
- 16. La composición polimérica acuosa para el suministro de fármacos según la reivindicación 13, en la que dicho fármaco es un polipéptido o proteína, un gen, una hormona, un agente antineoplásico o un agente antiproliferativo celular.
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