KR100754550B1 - 삼블록 폴리에스테르폴리에틸렌 글리콜 공중합체의 생분해성 혼합물 - Google Patents

삼블록 폴리에스테르폴리에틸렌 글리콜 공중합체의 생분해성 혼합물 Download PDF

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Abstract

적어도 두 종류의 삼블록 공중합체 성분으로 구성되는 수용성 생분해성 반전 열 겔화 혼합물을 개시한다. 상기 삼블록 공중합체 성분은 소수성 생분해성 폴리에스테르 A-중합체 블록과 친수성 폴리에틸렌 글리콜 B-중합체 블록으로 구성된다. 생분해성 반전 겔화 혼합물의 약물 방출 및 겔 매트릭스 침식 속도는 다양한 파라미터, 예를 들면 소수성/친수성 성분 함량, 중합체 블록 농도, 분자량, 겔화 온도, 혼합물에서 삼블록 공중합체 함량의 중량 비율로 조정할 수 있다.

Description

삼블록 폴리에스테르폴리에틸렌 글리콜 공중합체의 생분해성 혼합물{BIODEGRADABLE MIXTURES OF TRIBLOCK POLYESTERPOLYETHYLENE GLYCOL COPOLYMERS}
본 발명은 두 종류이상의 생분해성 블록 공중합체의 수용성 혼합물 및 약물의 장관외, 눈, 경피, 질, 협측, 점막내, 폐, 전립선, 경요도, 직장, 코, 입 또는 귀 투여에서 이들의 용도에 관한다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 생분해성 폴리에스테르와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 블록으로 구성되는 두 종류이상의 생분해성 삼블록 공중합체를 함유하고 향상된 반전 열 겔화 특성을 보유하는 조성물에 관한다.
유전자 요법 및 다양한 치료요법적 활용에 효과적인 많은 생물학적 활성 마크로-분자, 예를 들면 펩티드/단백질과 DNA는 재조합 DNA와 다른 기술의 진보로 인해 상업적으로 가용해졌다. 하지만, 이들 분자들은 위장관에서 분해에 취약하기 때문에 장관외 투여에 제한된다. 만성 질환이나 증상의 치료는 수일 또는 수개월동안 하루에 여러 번의 주사를 요구할 수도 있다. 환자 순응도(compliance)가 일반적으로 불량하다. 따라서, 전술한 문제점없이 조절된 비율로 생활성 작용제/약물, 특히 폴리펩티드/단백질 약물의 지속적인 전달을 위한 시스템을 개발하는 것이 매우 바람직하다. 이런 시스템은 치료요법적 효능을 최적화하고 부작용과 독성을 최소화하고 환자 순응도를 증가시키는데 도움이 된다.
상이한 질환의 장기 치료를 위한 약물 로드(load)된 중합체 장치와 약형이 연구되고 있다. 생체적합성, 명확하게 정의된 분해 경로, 분해 산물의 안정성과 같은 엄격한 순응도 요구조건으로 인하여, 펩티드와 단백질 약물을 비롯한 약물의 조절된 전달에 사용할 수 있는 합성 또는 천연 중합성 물질은 현재 거의 없다.
미국 특허 6,004,573(1997.10.03 출원; 1999.12.21 허여)의 일부-계속 출원인 미국 출원 09/164,865(1998.10.01)의 일부-계속 출원인 미국 동시계속 출원 09/396,589(1999.09.15)에서, 생분해성 폴리에스테르로 이루어지는 대략 51 내지 83wt%의 소수성 A 중합체 블록 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 이루어지는 대략 17 내지 49wt%의 친수성 B 중합체 블록으로 구성되고 대략 2000 내지 4990의 분자량을 보유하는 ABA- 또는 BAB-형 블록 공중합체를 포함하는 생분해성 반전 열 겔화 시스템을 개시하였다. 놀랍게도, 소수성 성분을 높은 비율로 함유하는 블록 공중합체가 실온보다 낮은 온도, 예를 들면 5℃ 정도의 온도에서 수용성을 나타냈다.
앞선 단락에서 언급된 반전 열 겔화 시스템은 재료의 생체적합성과 겔의 유연성으로 인해 주변 조직에 최소한의 독성과 물리적 자극을 유발한다. 이에 더하여, 이들 블록 공중합체는 비-독성 단위로 생분해된다. 각 반전 겔화 시스템의 약물 방출, 겔 강도, 겔화 온도, 분해 속도는 A-블록과 B-블록의 중량 비율, A-블록을 구성하는 락테이트와 글리콜레이트 성분의 몰비율 및 ABA 또는 BAB 삼블록 공중합체의 분자량과 다분산성(polydispersity)의 변화를 통한 다양한 공중합체 블록의 적절한 설계와 제조로 조절할 수 있다. 약물 방출 역시 약물 전달 액체에서 블록 공중합체 농도를 조정하여 조절할 수 있다. 실온에서는 액체를 유지하고 약물이 전달되는 개체의 체온에서는 겔로 전환되도록 하는 소요 범위이내의 겔화 온도를 보유하는 생분해성 반전 겔화 시스템을 제공하는 것이 바람직하다. 이런 겔화 온도를 갖는 반전 열 겔화 시스템은 가공, 제형, 분배할 수 있고, 따라서 제조와 운반 비용을 현저하게 감소시킨다. 이에 더하여, 사용하는 동안 우발적인 겔화, 예를 들면 주사하는 동안 주사기에서 겔화를 피할 수 있다. 전술한 바와 같이, 반전 열 겔화 시스템의 겔화 온도는 사슬 길이, A-중합체 블록의 글리콜리드/락티드(G/L) 몰비율, B-중합체 블록의 분자량, A 블록과 B 블록 중합체의 중량 비율, 다양한 첨가제로 변화시킬 수 있다. 하지만, 이런 변형은 겔화 온도뿐만 아니라 겔 품질도 변화시킨다. 이에 덧붙여, 몇몇 첨가제는 전달할 약물에 적합하지 않을 수도 있다. 따라서, 소요의 겔 품질을 현저하게 변화시키지 않으면서도 조정가능한 겔화 온도를 갖는 반전 겔화 시스템을 제공하는 것이 바람직하다. 두 종류이상의 삼블록 폴리에스테르/폴리에틸렌 글리콜(PEG) 공중합체의 혼합물은 향상된 반전 열 겔화 특성, 예를 들면 최적 겔화 온도, 겔 강도, 분해 속도를 제공하면서 소요의 겔 품질을 유지하는 것으로 확인되었다. 또한, 두 종류이상의 상이한 삼블록 폴리에스테르/폴리에틸렌 글리콜 공중합체의 조합은 설계 가변성을 증가시킨다. 이런 약물 전달 시스템은 조절된 약물 방출 및 조절된 매트릭스 침식과 같은 특성을 보인다. 이와 같은 삼블록 폴리에스테르/폴리에틸렌 글리콜 공중합체의 혼합물은 약물 전달에 매우 유용한데, 그 이유는 이들이 개별 약물 또는 환자의 필요에 맞춤하하도록 최적화를 가능하게 하기 때문이다. 따라서, 본 발명은 당분야에 격별한 향상을 제공한다.
본 발명의 목적 및 요약
본 발명의 목적은 생분해성이고 반전 열 겔화 반응을 보이며 향상된 약물 방출 특성을 제공하는 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 친수성/소수성 약물, 펩티드/단백질 약물, 호르몬, 유전자, 올리고뉴클레오티드 또는 항암제의 장관외 투여를 위한 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 생분해성 중합체 매트릭스 형태로 약물을 장관외 투여하여, 약물이 조절된 속도로 방출되는 체내 겔 저장소를 형성하는 방법을 제공하는 것이다.
이들 목적은 향상된 반전 열 겔화 특성을 보유하는 생분해성 공중합체 조성물을 제공하여 달성할 수 있는데, 상기 조성물은 두 종류이상의 생분해성 폴리에스테르(A-블록)/폴리에틸렌 글리콜(B-블록) ABA 또는 BAB 삼블록 공중합체 성분의 혼합물을 적절한 비율로 함유하고, 상기 혼합물은 소요의 반전 열 겔화 특성을 보유한다. 삼블록 공중합체 혼합물중 한가지 성분(성분I)은 대략 2500 내지 8000, 바람직하게는 3000 내지 6500의 평균 분자량을 보유하고 1.3 내지 3.0, 바람직하게는 1.8 내지 2.6의 비율로 생분해성 폴리에스테르 A-중합체 블록과 폴리에틸렌 글리콜(PEG) B-중합체 블록으로 구성된다. 삼블록 공중합체의 다른 성분(성분Ⅱ)은 대략 800 내지 7200, 바람직하게는 1500 내지 6000의 평균 분자량을 보유하고 0.37 내지 2.6, 바람직하게는 0.54 내지 2.5의 비율로 생분해성 폴리에스테르 A-중합체 블록과 폴리에틸렌 글리콜(PEG) B-중합체 블록으로 구성된다.
바람직하게는, 생분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥사논산,
Figure 112002034868195-pct00001
-부티로락톤,
Figure 112002034868195-pct00002
-하이드록시 부티르산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 하이드록시부티르산, 사과산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다. 좀더 바람직하게는, 생분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥사논산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다. 가장 바람직하게는, 생분해성 폴리에스테르는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다. 본원에서, A-블록 공중합체는 일반적으로 락티드 또는 락티드-글리콜리드 성분을 의미한다. 하지만, 달리 명시하지 않는 경우 "락티드", "락테이트" 또는 "L"에는 모든 락트산 유도체가 포함되고 "글리콜리드", "글리콜레이트" 또는 "G"에는 모든 글리콜산 유도체가 포함된다.
성분Ⅰ과 Ⅱ의 소수성 폴리에스테르 A-블록에서, 락테이트 함량 대 글리콜레이트 함량의 몰비율(L:G 비율)은 대략 3:1 내지 1:0, 바람직하게는 대략 1:1 내지 1:0이다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 폴리(에틸렌옥사이드)(PEO) 또는 폴리(옥시에틸렌)이라고도 한다. 본원에서 이들 용어는 동일한 의미를 갖는다. 성분 I에서 PEG의 평균 분자량은 900 내지 2000, 바람직하게는 1000 내지 1450이다. 성분 II에서 PEG의 평균 분자량은 600 내지 2000, 바람직하게는 900 내지 1450이다. 가급적, 성분Ⅰ은 성분 Ⅱ보다 낮은 겔화 온도를 갖는다.
두 종류이상의 ABA 또는 BAB 삼블록 폴리에스테르 폴리에틸렌 글리콜 공중합체의 혼합은 2개이상의 개별적으로 합성된 삼블록 공중합체를 혼합하거나 또는 한 개의 반응 용기에서 2개이상의 삼블록 공중합체를 합성하여 달성할 수 있다. 상기 두 공정에 기인한 공중합체의 혼합물은 동일한 또는 상이한 겔화 특성을 보유할 수 있다. 후자 방법에서, 양 중합체는 동일한 락티드/글리콜리드 비율, 분자량, 다분산성을 보이는 폴리에스테르 A 블록을 보유한다.
본 발명의 추가적인 목적과 장점은 다양한 구체예와 실시예의 상세한 설명으로부터 자명하다.
본 발명의 목적, 특징, 장점은 첨부된 도면과 관련하여 제시된 다음의 상세할 설명으로부터 자명하다.
실시예 3에 상응하는 도 1은 성분 I과 Ⅱ의 혼합물을 함유하는 용액(23% w/w)의 겔화 온도를 혼합물에서 성분 Ⅱ의 중량% 함수로 도시한다.
실시예 5에 상응하는 도 2는 다양한 농도에서 거의 불용성 공중합체(성분 I)와 저분자량 수용성 공중합체(성분 Ⅱ)의 혼합물의 겔화 온도를 도시한다.
실시예 6에 상응하는 도 3은 다양한 비율로 성분 I 삼블록 공중합체와 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 혼합물로 구성되는 겔로부터 아연-인슐린의 분해를 도시한다.
실시예 7에 상응하는 도 4는 다양한 중량 비율의 성분Ⅰ과 Ⅱ를 보유하는 2 개의 삼블록 공중합체를 혼합하여 만들어진 겔의 침식(37℃)을 도시한다.
본 발명은 향상된 반전 열 겔화 특성을 보유하고 다양한 생분해성 폴리에스테르/폴리에틸렌 글리콜 삼블록 공중합체 성분의 혼합물로 구성되는 반전 겔화 시스템을 제공한다. 개별 삼블록 공중합체 성분은 독립적으로 합성하고 이후 혼합하거나, 또는 한 개의 반응 용기에서 상이한 분자량을 갖는 두개이상의 폴리에틸렌 글리콜 중합체의 중합화로 합성할 수 있다.
본원에서, 다음의 용어는 지정된 의미를 갖는다.
"장관외"란 근육내, 복막내, 복부내, 피하, 정맥내, 동맥내를 의미한다.
"겔화 온도"는 생분해성 블록 공중합체가 반전 열 겔화 반응을 하는 온도를 의미한다, 다시 말하면 블록 공중합체는 상기 온도이하에서 물에 용해되고, 상기 온도이상에서 상 전이(phase transition)되고 점도가 증가하여 반고체 겔을 형성한다. 이런 온도는 하부 임계 용해 온도(LCST)로 알려져 있다.
"겔화 온도", "반전 열 겔화온도", "겔/용액 온도" 등은 겔화 온도와 관련하여 동일한 의미를 갖는다.
"중합체 용액", "수용액" 등은 이런 용액에 포함된 생분해성 블록 공중합체와 관련하여, 작용 농도에서 용해된 블록 공중합체 혼합물을 보유하고 블록 공중합체 혼합물의 겔화 온도미만의 온도에서 지속되는 수성 용액을 의미한다.
"반전 열 겔화"는 용액의 온도가 공중합체의 겔화온도 이상으로 증가될 때, 블록 공중합체 용액의 점도가 자발적으로 증가하고, 많은 경우에 반고체 겔로 변환 되는 현상이다. 본 발명에서 "겔"에는 겔화 온도 이상에서 나타나는 반고체 겔 상태와 고점성 상태가 포함된다. 겔화 온도 아래로 냉각될 때, 겔은 저점성 용액으로 자발적으로 반전된다. 용액/겔 전이는 중합체 시스템의 화학적 조성의 변화와 무관하기 때문에, 용액과 겔간의 이런 순환은 영구히 반복될 수 있다. 겔을 생성시키는 모든 상호작용은 성격상 물리적이고, 공유결합의 파괴나 형성이 일어나지 않는다.
"약물 전달 액체" 또는 "반전 열 겔화 성질을 보유하는 약물 전달 액체"는 온혈 동물에 투여하는데 적합하고 온도가 블록 공중합체의 겔화 온도이상으로 상승하는 경우에 겔화된 약물 저장소를 형성하는 중합체 용액을 의미한다.
"저장소"는 온혈동물에 투여된 이후, 온도가 겔화 온도이상으로 상승하는 경우에 겔을 형성하는 액체 약물 전달 시스템을 의미한다.
"겔"은 "중합체 용액" 또는 "약물 전달 액체"의 온도가 블록 공중합체 혼합물의 겔화 온도이상으로 상승하는 경우에 자발적으로 생성되는 반고체 상태를 의미한다.
"수성 중합체 조성물"은 약물 및 생분해성 블록 공중합체의 혼합물을 균일하게 함유하는 수상으로 구성된 약물 전달 액체 또는 겔을 의미한다. 겔화 온도미만의 온도에서 블록 공중합체의 혼합물은 수상에 용해되고, 조성물은 용액이 된다. 겔화 온도이상의 온도에서 블록 공중합체의 혼합물은 고체화되어 수상과 겔을 형성하고, 조성물은 겔 또는 반-고체가 된다.
"생분해성"은 블록 공중합체 성분이 체내에서 화학적으로 파괴 또는 분해되 어 비-독성 성분으로 변화될 수 있다는 것을 의미한다. 분해 속도는 약물 방출 속도와 동일하거나 또는 상이하다.
"약물"은 생활성을 보유하고 치료목적으로 사용되는 유기 또는 무기 화합물이나 물질을 의미한다. 단백질, 호르몬, 항암제, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, 유전자 치료제는 광의의 약물에 포함된다.
"펩티드", "폴리펩티드", "올리고펩티드", "단백질"은 펩티드/단백질 약물과 관련하여 동일한 의미로 사용할 수 있는데, 달리 명시하지 않는 경우 임의의 분자량, 펩티드 서열이나 길이, 생활성 분야 또는 치료 용도에 국한시키지 않는다.
"폴리(락티드-글리콜리드)" 또는 "PLG"는 락트산과 글리콜산의 축중합 공중합화 또는 락티드 또는 글리콜리드와 같은 α-하이드록시산 전구물질의 개환 중합화로 유도된 공중합체를 의미한다. "락티드", "락테이트", "글리콜리드", "글리콜레이트"는 전술한 바와 같이 동일로 의미로 사용된다.
"폴리(락티드)" 또는 "PLA"는 락트산의 축합 또는 락티드의 개환 중합화로 유도된 중합체를 의미한다. "락티드"와 "락테이트"는 동일로 의미로 사용된다.
"생분해성 폴리에스테르"는 임의의 생분해성 폴리에스테르를 의미하는데, 이는 가급적 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥사논산,
Figure 112002034868195-pct00003
-부티로락톤,
Figure 112002034868195-pct00004
-하이드록시 부티르산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 하이드록시부티르산, 사과산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성된다.
"반전 열 겔" 또는 "반전 열 겔화 시스템"은 반전 열 겔화 특성을 보유하는 모든 생분해성 삼블록 폴리에스테르 PEG 공중합체를 의미한다. 반전 겔화 시스템의 상세한 설명은 앞서 제시하였다.
"겔 혼합물" 또는 삼블록 공중합체의 혼합물"은 두개이상의 ABA 또는 BAB 삼블록 폴리에스테르-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 성분으로 구성되는 반전 겔화 시스템을 의미한다. 혼합물은 두개이상의 개별적으로 합성된 삼블록 공중합체 성분을 단순히 혼합하거나 또는 한 개의 합성 용기에 두 종류이상의 공중합체 시스템을 합성하여 만들 수 있다. 상기 두 공정에 의해 만들어진 혼합물은 동일한 또는 상이한 겔화 특성 및 겔 품질을 보유할 수 있다.
본 발명은 두개이상의 삼블록 폴리에스테르 PEG 공중합체의 혼합물이 가변적 겔화 온도와 겔 강도와 같은 향상된 반전 겔화 특성을 보유하면서 소요의 겔 품질을 유지하는 공중합체 혼합물을 제공한다는 발견에 기초한다. 이에 덧붙여, 이런 약물 전달 시스템은 약물 방출과 매트릭스 침식을 조절하는 능력을 보유한다. 따라서, 두개이상의 개별적인 삼블록 공중합체의 조합은 약물 전달 시스템의 설계 가변성을 실질적으로 증가시킨다.
적절한 구체예에서, 본 발명의 개별 성분 I 삼블록 공중합체는 표1에 제시한 바와 같이 대략 2500 내지 8000 달톤, 바람직하게는 3000 내지 6500 달톤의 평균 분자량을 보유하고 1.3 내지 3.0, 바람직하게는 1.8 내지 2.6 중량 비율로 생분해성 폴리에스테르 A-중합체 블록과 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 구성된다. 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 대략 800 내지 7200 달톤, 바람직하게는 1500 내지 6000 달톤의 평균 분자량을 보유하고 0.37 내지 2.6, 바람직하게는 0.54 내지 2.5의 비율로 생 분해성 폴리에스테르와 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 구성된다. 생분해성 소수성 A-블록 중합체는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥사논산,
Figure 112002034868195-pct00005
-부티로락톤,
Figure 112002034868195-pct00006
-하이드록시 부티르산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 하이드록시부티르산, 사과산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성되는 폴리에스테르로 구성될 수 있다.
표 1
성분Ⅰ:
범위 선호되는 범위
B-중합체 블록 MW 900 내지 2000 달톤 1000 내지 1450 달톤
A-중합체/B-중합체 중량 비율 1.3 내지 3.0 1.8 내지 2.6
A-블록에서 L:G 몰비율 3:1 내지 1:0 1:1 내지 1:0
삼블록 공중합체 MW 2500 내지 8000 달톤 3000 내지 6500 달톤
성분 Ⅱ:
범위 선호되는 범위
B-중합체 블록 MW 600 내지 2000 달톤 900 내지 1450 달톤
A-중합체/B-중합체 중량 비율 0.37 내지 2.6 0.54 내지 2.6
A-블록에서 L:G 몰비율 3:1 내지 1:0 1:1 내지 1:0
삼블록 공중합체 MW 800 내지 7200 달톤 1500 내지 6000 달톤

본 발명의 삼블록 공중합체 성분은 미국 특허 5,702,717 및 미국 특허 6,006,573에 개시된 반응식에 따른 개환 중합화 또는 축합 중합화로 합성할 수 있다. 예컨대, PEG 블록은 에스테르 또는 우레탄 결합 등에 의해, 생분해성 폴리에스테르에 연결시킬 수 있다. 축합 중합화와 개환 중합화 과정은 이소시아네이트와 같은 연결제의 존재하에 단일기능 친수성 B 블록을 이중기능 소수성 A 블록의 단부중 하나에 결합시키는데 활용할 수 있다. 또한, 연결 반응후 카르보닐 디이미다 졸, 숙신산 무수물, N-하이드록시 숙시니미드, p-니트로페닐 클로로포르메이트 등과 같은 활성화제로 작용기를 활성화시킬 수 있다.
본 발명의 친수성 B 블록은 적절한 분자량의 PEG로부터 선택된다. PEG는 고유한 생체적합성, 비독성, 친수성, 용해특성 및 환자신체에서 신속한 제거 때문에, 친수성의 수용성 블록으로 선택되었다.
소수성 폴리에스테르 블록은 생분해성, 생체적합성 및 용해특성 때문에 선택되었다. 이러한 소수성의 생분해성 폴리에스테르 블록의 생체내와 시험관내 분해는 공지되었고, 분해 산물은 환자의 신체에 의해 쉽게 대사되거나 또는 제거되는 천연 발생 화합물이다.
놀랍게도, 개별적으로 합성된 또는 한 개의 반응 용기에서 동시 합성된 공중합체로서 두개이상의 폴리에스테르 PEG 삼블록 공중합체를 혼합하여 생성된 삼블록 공중합체 혼합물은 소요의 수용성 및 반전 열 겔화 특성을 동시에 유지한다. 예상치않게, 상이한 겔화 온도를 보유하는 적합한 삼블록 공중합체 성분을 선택하고 이를 적절한 비율로 혼합하여 생성된 삼블록 공중합체 혼합물이 0 내지 50℃에서 변화되는 반전 겔화 온도 및 1일 내지 10주의 가변적 침식 기간을 보유하면서 소요의 겔 특성을 유지하였다. 두개이상의 생분해성 삼블록 공중합체 성분을 혼합하는 것은 각 공중합체 성분의 겔 특성 및 겔 품질을 최적화할 뿐만 아니라 개별적인 요구를 맞춤하는데 필요한 약물 전달 시스템의 설계 가변성을 현저하게 증가시킨다.
겔화 온도미만에서 블록 공중합체가 용해되는 농도는 작용 농도로 간주할 수 있다. 일반적으로, 전체 3 내지 50 중량%의 블록 공중합체 농도를 작용 농도로 사 용할 수 있다. 하지만, 5 내지 40%의 농도가 바람직하고, 10 내지 30%의 농도가 가장 바람직하다. 이러한 공중합체로 생생한 겔 상 전이를 수득하기 위해서는, 일정한 최소농도 예를 들면 3 중량%가 요구된다. 이보다 더 낮은 작용농도에서 상 전이는 약한 겔의 형성을 결과할 수 있다. 이보다 더 높은 농도에서는 좀더 강한 겔망이 형성된다.
향상된 반전 겔화 특성을 보유하는 약물 로드된 삼블록 공중합체 혼합물은 전술한 개별 삼블록 공중합체 약물 전달 시스템을 만들 때와 동일한 방법으로 만들 수 있다. 겔화 온도미만의 온도에서 본 발명의 삼블록 공중합체 혼합물의 수용액은 약물이 부분적으로 또는 완전히 용해되는 약물 전달 액체를 형성한다. 약물이 부분적으로 용해되는 경우 또는 약물이 불용성인 경우, 약물은 현탁액 또는 에멀젼과 같은 콜로이드 상태로 존재하게 된다. 이런 약물 전달 액체는 장관외, 피부표면, 경피, 경점막으로 투여되거나, 흡입되거나 또는 눈, 질, 경요도, 직장, 코, 입, 협측, 폐 또는 귀와 같은 신체 강으로 삽입되는데, 이들은 체온이 겔화 온도로 상승하면 반전 열 겔화 반응을 일으키게 된다.
본 발명에 따른 삼블록 공중합체의 생체적합성, 생분해성, 유연성으로 인해, 이와 같은 삼블록 공중합체 성분의 혼합물은 주변 조직에 최소한의 독성과 기계적 자극을 유발한다. 약물 방출, 겔 강도, 겔화 온도, 분해 속도는 다양한 공중합체 성분의 적절한 설계와 선택, 다시 말하면 혼합물을 구성하는 개별 공중합체 성분의 적절한 선택과 비율을 통하여 조절할 수 있다. 상기 혼합물은 개별 공중합체 성분의 겔화 특성과 겔 품질의 변화된 조합을 제공하게 된다. 특히, 적절한 비율에서 다양한 종류의 삼블록 공중합체 성분의 혼합물은 예로써 0℃ 내지 50℃의 광범위한 반전 겔화 온도를 제공한다. 본 발명의 공중합체 혼합물에 의해 제공되는 실온에 근접하지만 체온미만의 겔화 온도의 유용성으로 인해, 운반 과정이 간단하고 비용이 절감된다. 또한, 이는 사용하는 동안 때 이른 겔화, 즉 주사기에서 겔화의 위험을 감소시킨다. 좀더 구체적으로, 본 발명의 공중합체 혼합물은 겔화 온도를 변화시키는 다른 수단과는 달리 개별 공중합체 성분의 소요 겔 품질을 유지하면서도 개별 요구를 맞춤하는 특이적인 약물 전달 시스템의 설계 가변성을 증가시킨다. 약물 방출은 약물 전달 액체에서 중합체의 농도를 조정하여 조절할 수 있다.
용해된 약물, 또는 현탁액이나 에멀젼과 같은 약물을 함유하는 두개이상의 블록 공중합체 성분의 혼합물 용액으로 구성되는 약형을 환자에게 투여한다. 이런 조성물은 블록 공중합체 혼합물의 반전 열 겔화 특성으로 인해, 조성물의 온도가 신체온도로 상승하면 자발적으로 겔화되어 약물 저장소를 형성한다. 조성물로 로드할 수 있는 약물의 양에 대한 유일한 한계는 기능성이다, 다시 말하면 공중합체의 열 겔화 특성이 상당한 수준으로 악영향을 받거나 또는 조성물의 특성이 조성물 투여를 곤란하게 할 정도까지 악영향을 받을 때까지 약물 로드를 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 약물은 조성물의 0.0001 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 20 중량%를 차지한다. 약물 로딩의 이런 범위는 본 발명을 제한하지 않는다. 기능성이 유지된다면, 이들 범위밖의 약물 로딩도 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명에 따른 조성물의 장점은 많은 약물의 용해도를 증가시킬 수 있는 삼블록 공중합체 혼합물의 능력에 기초한다. 상기 혼합물의 공중합체 성분의 소수성 폴리에스테르 블록과 친수성 블록 PEG의 조합은 블록 공중합체 성분이 표면-활성을 띠도록 한다. 이러한 측면에서, 이는 친수성 및 소수성을 모두 보유하는 비누 또는 계면활성제 역할을 한다. 이는 특히 사이클로스포린(cyclosprin)과 파클리탁셀(paclitaxel)과 같은 소수성 또는 불용성 약물의 용해에 유용하다. 블록 공중합체의 주성분이 소수성 폴리에스테르 블록이라는 점에서, 대부분의 약물의 용해도는 놀랍다. 하지만, 블록 공중합체는 전술한 바와 같이 소수성 공중합체 블록이 주성분이지만, 수용성이며 블록 공중합체의 수상에 혼합될 때 약물 용해도가 추가로 증가한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따른 조성물의 다른 장점은 많은 약물의 화학적 안정성을 증가시킬 수 있는 삼블록 공중합체 혼합물의 능력에 기초한다. 약물의 화학적 분해를 유발하는 화학적 불안정성에 대한 다양한 기전은 약물이 블록 공중합체 혼합물의 존재하에 있는 경우 저해된다. 예컨대, 파클리탁셀 및 사이클로스포린 A는 유기 보조-용매의 존재하에 상기 약물의 수용액에 비례하여 본 발명의 수성 중합체 조성물에서 실질적으로 안정하다. 파클리탁셀 및 사이클로스포린 A에 대한 이러한 안정화 효과는 많은 다른 약물에서 달성되는 효과를 예시적으로 보여줄 뿐이다.
특정 상황에서, 약물 로드된 중합체는 용액대신에 겔 상태로 투여할 수 있다. 겔화는 투여에 앞서 약물이 로드된 중합체 용액의 온도를 중합체 겔화온도 이상으로 상승시키거나, 투여 온도에서 용액에서 중합체 농도를 포화 농도 이상으로 상승시키거나, 또는 용액을 겔로 전환시키는 중합체 용액에 대한 첨가제를 이용하여 달성할 수 있다. 어떤 경우든, 이렇게 만들어진 겔은 장관외, 피부표면, 경피, 경점막으로 투여되거나, 흡입되거나 또는 눈, 질, 협측, 경요도, 직장, 코, 입, 폐 또는 귀와 같은 신체 강으로 투여된다.
본 발명은 올리고뉴클레오티드, 호르몬, 항암제를 비롯한 모든 유형의 생활성제와 약물에 적용될 수 있다. 이는 폴리펩티드 및 단백질 전달에 효과적인 방법을 제공한다. 화학적 변화가능성이 높은 다수의 펩티드와 단백질 약물은 본 발명의 블록 공중합체로 제조할 수 있고, 본원에서 밝힌 반전 열 겔화 공정으로부터 이득을 취할 수 있다. 제약학적으로 유용한 폴리펩티드 또는 단백질에는 에리트로포이에틴, 옥시토신, 바소프레신, 부신 피질 자극 호르몬, 상피 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자(PDGF), 프로락틴, 룰리베린, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), LHRH 작용제, LHRH 길항제, 성장 호르몬(인간, 소, 돼지 등), 성장호르몬 방출 인자, 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-α, β, r, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트린, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 안지오텐신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 종양 괴사 인자(TNF), 신경 성장 인자(NGF), 과립백혈구-콜로니 촉진 인자(G-CSF), 과립백혈구 대식세포-콜리니 촉진 인자(GM-CSF), 대식세포-콜로니 촉진 인자(M-CSF), 헤파린아제, 골수형성단백질(BMP), hANP, 글루카곤형 단백질(GLP-1), 인터루킨-Ⅱ(IL-Ⅱ), 레닌, 브라디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 사이클로스포린과 합성 유사체, 변성체와 이의 제약학적으로 수용가능한 활성단편, 효소, 시토킨, 항체, 백신이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
활용될 수 있는 폴리펩티드 또는 단백질 약물의 제한요소는 기능성이다. 일 부 경우에, 폴리펩티드와 단백질의 기능성 또는 물리적 안정성은 폴리펩티드 또는 단백질 약물의 수용액 또는 현탁액에 다양한 첨가제를 가해서 증가시킬 수 있다. 폴리올(당 포함), 아미노산, 계면활성제, 중합체, 다른 단백질, 특정 염과 같은 첨가제를 사용할 수 있다. 이들 첨가제는 본 발명에 따른 반전 열 겔화 공정이 진행되는 삼블록 공중합체 혼합물에 용이하게 통합시킬 수 있다.
단백질 공학의 발전은 단백질 또는 펩티드의 안정도를 증가시킬 수 있는 가능성을 제공한다. 이렇게 가공된 또는 변형된 단백질이 조절 인자에 대한 새로운 실체로서 간주될 수 있긴 하지만, 이러한 변형은 본 발명에 사용되는 이들의 적합성을 변화시키지 않는다. 전형적인 변형의 예는 페지레이션(PEGylation)인데, 여기서 폴리펩티드 약물의 안정도는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 중합체와 폴리펩티드를 공유결합시켜 현저하게 증가될 수 있다. 다른 예는 단부 또는 내부 위치에서 하나 또는 복수의 아미노산 잔기의 부가, 결실 또는 치환에 의한 아미노산 서열의 변형이다. 향상된 안정도 또는 효능을 보유하는 이런 변형된 폴리펩티드 또는 단백질은 본 발명의 범주에 속한다.
펩티드 또는 단백질 기초한 약물이외에, 치료에 유용한 모든 다른 범주의 약물을 활용할 수 있다. 이러한 약물은 Merck Index, Physicians Desk Reference, Pharmacological Basis of Therapeutics와 같은 문헌에 기술되어 있다. 특정 작용제의 예로는 미토마이신, 블레오마이신, BCNU, 카르보플라틴, 독소루비신, 다우노루비신, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 탁소테레, 악티노마이신 D, 캄프토테신과 같은 항암제; 올란자핀과 지프라시돈과 같은 정신병 치료약; 세폭시틴과 같은 항균 제; 이베르멕틴과 같은 구충제; 아시클로버와 같은 항바이러스제; 사이클로스포린 A(고리형 폴리펩티드형 작용제), 스테로이드, 프로스타글랜딘과 같은 면역억제제가 포함되지만 이들에 국한시키지 않는다.
실시예 1
PLG-PEG-PLG 삼블록 공중합체의 합성
본 실시예에서 활용되는 합성 공정은 미국 특허 6,004,573에 전반적으로 개시되어 있다. 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG-1000; 29.4g)은 칭량하고 250-㎖ 3구 원형 바닥 플라스크로 옮긴다. 플라스크는 진공 라인(1-2 torr)에 부착하고 유조(oil bath)에 담근다. 잔류한 물은 3시간동안 유조 온도를 155℃로 올려 제거한다. 이후, 플라스크는 대략 80℃로 냉각시킨다. D,L-락티드(55.5g)와 글리콜리드(14.95g)는 칭량하고 플라스크에 첨가한다. 플라스크의 헤드스페이스는 건조 질소로 교체하고, 락티드와 글리콜리드가 녹을 때까지 가열한다(130℃). 중합화는 1분동안 0.02g 제1주석 옥토에이트(octoate)를 한방울씩 첨가하여 유발시킨다. 반응 혼합물은 추가로 8시간동안 155℃로 가열한다. 단량체는 ca.2시간동안 진공(1-2 torr)으로 제거하고, 잔류물은 냉수(4℃)에 용해시킨다. 수용성 저량체와 단량체는 온수(80℃)에서 소요의 중합체를 침전시켜 제거한다. 물은 동결-건조로 제거한다. 생성된 삼블록 공중합체의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피에서 4080 달톤으로 확인되었다. 중합체의 23wt% 수용액은 냉수에 용해시키고 온도가 상승하면서 13.1℃에서 겔화된다.
실시예 2
본 실시예는 실시예 1에서 밝힌 과정에 따라 실시하지만, 합성동안 37.74g 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG 1450), 49.1g D,L-락티드, 13.18g 글리콜리드를 사용한 점은 예외로 한다. 생성된 삼블록 공중합체의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피에서 4610 달톤으로 확인되었다. 합성된 중합체의 23wt% 수용액은 냉수에 용해시키고 42.3℃에서 겔화된다.
실시예 3
본 실시예는 사전에 만들어진 두개의 삼블록 공중합체 용액을 혼합하여 다양한 선택가능한 반전 열 겔화 온도를 보유하는 삼블록 공중합체 혼합물을 제조하는 방법을 설명한다. 실시예 1에서 밝힌 방법으로 준비된 삼블록 공중합체(성분Ⅰ)와 실시예 2에서 밝힌 방법으로 준비된 삼블록 공중합체(성분 Ⅱ)는 물에 용해시켜 23wt% 용액을 얻는다. 이들 두 용액은 혼합하고 겔화 온도를 측정한다. 도1에 도시한 바와 같이, 성분Ⅰ과 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 혼합물의 겔화 온도는 혼합물에서 성분Ⅱ의 함량이 증가하면 대략 13℃로부터 증가하기 시작하고(100% 성분Ⅰ), 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 함량이 100%에 도달하면 최대 42℃까지 증가한다.
실시예 4
본 실시예는 한 개의 반응 용기에서 2개의 상이한 삼블록 공중합체 성분을 동시에 합성하여 반전 열 겔화 특성을 보유하는 삼블록 공중합체 혼합물을 제조하는 방법을 설명한다.
PEG 1450(22.74g)과 PEG 1000(9.11g)은 칭량하고 250-㎖ 3구 원형 바닥 플라 스크로 옮긴다. 플라스크는 진공 라인(1-2 torr)에 부착하고 유조(oil bath)에 담근다. 잔류한 물은 3시간동안 유조 온도를 155℃로 올려 제거한다. 이후, 플라스크는 대략 80℃로 냉각시킨다. D,L-락티드(53.73g)와 글리콜리드(14.1g)는 칭량하고 플라스크에 첨가한다. 플라스크의 헤드스페이스는 건조 질소로 교체하고, 락티드와 글리콜리드가 완전히 녹을 때까지 가열한다(130℃). 중합화는 1분동안 0.02g 제1주석 옥토에이트를 한방울씩 첨가하여 유발시킨다. 반응 혼합물은 추가로 8시간동안 155℃로 가열한다. 단량체는 대략 2시간동안 진공 증류(1-2 torr)시켜 제거하고, 잔류물은 냉수(4℃)에 용해시킨다. 수용성 저량체와 단량체는 온수(80℃)에서 소요의 중합체를 침전시켜 제거한다. 물은 동결-건조로 제거한다. 생성된 삼블록 공중합체의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피에서 4910 달톤으로 확인되었다. 중합체 용액(23wt%)은 22.1℃에서 겔화된다.
실시예 5
본 실시예는 극히 높은 점도를 갖는 삼블록 공중합체 용액(23wt%)과 낮은 점도를 갖는 삼블록 공중합체 용액(23wt%/물)의 혼합물을 설명한다.
성분Ⅰ삼블록 공중합체는 실시예 2에 따라 만들지만, PEG1450을 B-중합체 블록으로 사용하고 A-중합체 블록 대 B-중합체 블록의 중량 비율이 2.6:1이고 A-중합체 블록에서 락티드/글리콜리드(L/G) 몰비율이 3:1인 점은 예외로 한다. 이런 성분Ⅰ삼블록 공중합체의 23wt% 수용액은 벌꿀과 같이 극히 높은 점성을 보유한다. 유사하게, 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 실시예 2에 따라 만들지만, PEG900을 B-중합체 블록으로 사용하고 A-중합체 블록 대 B-중합체 블록의 중량 비율이 0.8:1이고 A-중합체 블록에서 락티드/글리콜리드(L/G) 몰비율이 3:1인 점은 예외로 한다. 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 수용액은 낮은 점도를 보유하고 임의의 농도에서 0-100℃간에 겔을 형성하지 않는다. 성분Ⅰ과 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 5가지 혼합물은 전체 중합체 함량을 23wt%로 고정시켜 준비한다. 공중합체 혼합물에서 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 중량 비율은 10 내지 30%이었다. 성분Ⅰ과 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 혼합물의 점도 프로파일과 겔화 온도는 도2에 도시한다. 도2에서, 혼합물에서 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 다양한 농도는 다음의 기호로 표시한다: 10%(△), 15%(●), 20%(◆), 25%(▲), 30%(■), 100%(□).
실선은 이들 공중합체 혼합물 용액이 지정된 겔화 온도에서 겔 상태로 전환되는 점도를 나타낸다.
이들 데이터는 낮은 점도 삼블록 공중합체 용액과 높은 점도 삼블록 공중합체 용액을 혼합하여 생성된 혼합물이 26-게이지 저온 주사바늘을 쉽게 통과할 수 있을 만큼의 점도를 보유하면서 26 내지 32℃의 반전 열 겔화 온도를 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 6
약물 방출
본 실시예는 모델 단백질 약물로 아연 인슐린을 이용한 본 발명에 따른 삼블록 공중합체 혼합물 용액의 약물 방출 프로파일을 설명한다.
실시예 1에서 만들어진 성분Ⅰ삼블록 공중합체는 10 mM HEPES 완충액(pH 7.4)에 용해시켜 20% 용액을 얻는다. 유사하게, 10mM HEPES 완충액(pH 7.4)에 용 해된 성분 Ⅱ 용액(20%)은 PEG1450을 B-중합체 블록으로 사용하고 A-중합체 블록 대 B-중합체 블록의 중량 비율이 2.15:1이고 A-중합체 블록에서 락티드/글리콜리드(L/G) 몰비율이 4:1인 점은 제외하고 실시예 1에서 밝힌 바와 동일하게 만들어진 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체를 용해시켜 얻는다. 10 mM HEPES 완충액(pH 7.4, 50 mM EDTA 함유)에 용해된 이들 삼블록 공중합체 혼합물의 두 용액 역시 각각 1:1과 1:3 중량 비율로 성분Ⅰ삼블록 공중합체/성분 Ⅱ 삼블록 공중합체를 혼합하여 얻는다.
아연 인슐린(7.5 ㎎)은 1.58 ㎖ HEPES 완충액에 부유시킨다. 현탁액의 분취량(20 ㎕)을 바이알에 첨가하여, 각 바이알이 950 ㎍의 아연 인슐린을 함유하도록 한다. 각 바이알에 상기와 같이 만들어진 삼블록 공중합체중 한가지를 100㎕ 추가로 첨가한다. 바이알의 내용물은 완전하게 혼합하고, 오븐(37℃)에 위치시켜 겔화를 유도하기에 앞서 1 ㎖의 사전-가열된(37℃) 분리 배지(10 mM HEPES 완충액(pH 7.4, 50 mM EDTA 함유))를 첨가한다. 바이알은 37℃ 오븐에 위치시키고 분리 배지는 주기적으로 교체한다. 분리 배지에서 인슐린은 HPLC로 분석한다. 결과는 도3에 제시하는데, 여기서 다음의 기호는 다양한 삼블록 공중합체 용액을 나타낸다: 100% 성분Ⅰ(▲), 100% 성분 Ⅱ(◇), 성분Ⅰ과 Ⅱ의 1:3 w/w 혼합물(■), 성분 Ⅰ과 Ⅱ의 1:1 혼합물(△).
이들 데이터는 2개의 상이한 삼블록 공중합체 용액을 혼합함으로써 아연-인슐린의 방출 속도를 개별 요구에 맞춤하도록 조절할 수 있다는 것을 보여주는데, 이는 당분야에 격별한 진보를 제공한다.
실시예 7
두개의 공중합체 용액의 혼합으로 삼블록 공중합체 반전 열 겔화 시스템의 침식 조정
실시예 1에서 만들어진 성분Ⅰ삼블록 공중합체와 실시예 2에서 만들어진 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 물에 개별적으로 용해시켜 23wt% 용액을 얻는다. 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체 용액은 42.3℃의 겔 온도를 보유하고, 따라서 37℃에서 겔은 관찰되지 않는다. 상기 성분Ⅰ삼블록 공중합체 용액과 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체 용액의 3가지 혼합물은 각각 3:1, 1:1, 1:3의 비율로 준비한다. 이들 3가지 용액의 3㎖ 분취량은 20 ㎖ 신틸레이션 바이알에 넣는다. 겔이 배치된 이후(37℃, 1분), 각 바이알에 5 ㎖ 물(37℃)을 첨가한다. 주기적으로, 수층은 회수하고 교체한다. 물은 동결건조로 제거하고, 침식된 중합체의 함량은 중량측정법으로 측정한다. 결과는 도4에 제시하는데, 다음의 기호는 혼합물에서 성분Ⅰ과 성분 Ⅱ의 다양한 중량 비율을 나타낸다: 1:0(□), 3:1(■), 1:1(◆), 1:3(▲). 상기 결과는 상이한 겔화 온도를 갖는 2개의 중합체 용액을 혼합하여 겔 상태의 지속시간을 조정할 수 있다는 것을 명확하게 보여준다.
특정 구체예를 참고로 하여 본 발명을 설명하였긴 하지만, 당업자는 본 발명의 개념을 벗어나지 않는 다수의 개변이 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 아래의 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (24)

  1. 성분Ⅰ삼블록 공중합체와 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 혼합물로 구성되고 반전 열 겔화 특성을 보유하는 생분해성 중합체 혼합물에 있어서, 상기 삼블록 공중합체는 생분해성 폴리에스테르 A-중합체 블록과 폴리에틸렌 글리콜 B-중합체 블록으로 구성되고, 성분Ⅰ삼블록 공중합체의 B-중합체 블록은 900 내지 2000 달톤의 평균 분자량을 보유하고 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체의 B-중합체 블록은 600 내지 2000 달톤의 평균 분자량을 보유하고, 성분Ⅰ삼블록 공중합체는 2500 내지 8000 달톤의 평균 분자량을 보유하고 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 800 내지 7200 달톤의 평균 분자량을 보유하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 성분Ⅰ삼블록 공중합체의 수용액은 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체보다 낮은 겔화 온도를 보유하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 생분해성 폴리에스테르 A-중합체 블록은 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥사논산,
    Figure 112007010894610-pct00007
    -부티로락톤,
    Figure 112007010894610-pct00008
    -하이드록시 부티르산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시 발레르산, 하이드록시부티르산, 사과산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 성분Ⅰ과 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 ABA와 BAB형 공중합체 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 성분Ⅰ과 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 각각 BAB형인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  6. 제 4 항에 있어서, 성분Ⅰ과 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 각각 ABA형인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  7. 제 4 항에 있어서, 성분Ⅰ삼블록 공중합체는 ABA형이고, 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 각각 BAB형인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  8. 제 4 항에 있어서, 성분Ⅰ삼블록 공중합체는 BAB형이고, 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 각각 ABA형인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  9. 제 3 항에 있어서, A-중합체 블록은 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시 헥사논산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성되는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 생분해성 폴리에스테르 A-중합체 블록은 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, 이들의 공중합체에서 선택되는 단량체로부터 합성되는 폴리(D,L-락티드-글리콜리드)(PLG)인 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 각 성분Ⅰ과 성분Ⅱ 삼블록 공중합체의 A-중합체 블록은 3:1 내지 1:0 범위의 락티드 대 글리콜리드 몰비율을 보유하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 각 성분Ⅰ과 성분Ⅱ 삼블록 공중합체의 A-중합체 블록은 1:1 내지 1:0 범위의 락티드 대 글리콜리드 몰비율을 보유하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  13. 제 10 항에 있어서, 성분Ⅰ삼블록 공중합체는 1.3 내지 3.0의 A-중합체 블록/B-중합체 블록 중량 비율을 보유하고, 성분 Ⅱ 삼블록 공중합체는 0.37 내지 2.6의 A-중합체 블록/B-중합체 블록 중량 비율을 보유하는 것을 특징으로 하는 생분해성 중합체 혼합물.
  14. 반전 열 겔화 특성을 보유하는 수성 생분해성 중합체로 구성된 약물 전달 조성물에 있어서,
    (a) 약물;
    (b) 제 1 항 내지 13 항중 어느 한 항에 따른 생분해성 중합체 혼합물을 균일하게 함유하는 수상으로 구성되는 것을 특징으로 하는 수성 중합체로 구성된 약물 전달 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 조성물의 생분해성 중합체 혼합물 함량은 3 내지 50wt%인 것을 특징으로 하는 수성 중합체로 구성된 약물 전달 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, 조성물의 약물 함량은 0.0001 내지 30wt%인 것을 특징으로 하는 수성 중합체로 구성된 약물 전달 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서, 약물은 폴리펩티드나 단백질, 유전자, 호르몬, 항-암 또는 항-세포증식 작용제인 것을 특징으로 하는 수성 중합체로 구성된 약물 전달 조성물.
  18. 조절 방출 형식으로 약물을 인간을 제외한 온혈-동물에 투여하는 방법에 있어서,
    (1) 제 14 항에 따른 생분해성 중합체 약물 전달 조성물을 균일하게 함유하는 수상으로 구성되고 반전 열 겔화 특성을 보유하는 수성 생분해성 중합체로 구성된 약물 전달 조성물을 제공하고;
    (2) 생분해성 중합체 혼합물의 겔화 온도미만의 온도에서 상기 조성물을 액체로 유지시키고;
    (3) 액체 상태의 상기 조성물을 온혈 동물에 투여하고, 조성물의 온도가 동물의 체온에 의해 생분해성 중합체 혼합물의 겔화 온도이상으로 상응하면 겔이 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 장관외, 눈, 피부표면, 경피, 질, 협측, 경점막, 경요도, 직장, 코. 입, 폐 또는 귀로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 조성물의 생분해성 중합체 혼합물 함량은 3 내지 50wt%인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 18항에 있어서, 조성물의 약물 함량은 0.0001 내지 20wt%인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 18항에 있어서, 투여된 약물은 폴리펩티드나 단백질, 유전자, 호르몬, 항-암 또는 항-세포증식 작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항에 따른 생분해성 중합체 혼합물 제조 방법에 있어서, 한 개의 반응 용기에서 중합화에 앞서 상이한 유형의 삼블록 공중합체 성분을 혼합하고, 이후 삼블록 공중합체 혼합물을 중합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1 항에 따른 생분해성 중합체 혼합물 제조 방법에 있어서, 상이한 유형의 삼블록 공중합체 성분을 개별적으로 합성하고, 이후 이들 성분을 혼합하는 것을 특징으로 하는 방법.
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