TW539718B

TW539718B - Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties

Info

Publication number: TW539718B
Application number: TW090110357A
Authority: TW
Inventors: Ai-Zhi Piao; Shih Chung
Original assignee: Macromed Inc
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-27
Publication date: 2003-07-01
Also published as: US7018645B1; WO2001082970A1; ES2273834T3; EP1276505A4; PT1276505E; EP1276505A1; ATE342066T1; KR100754550B1; DK1276505T3; AU2001255449A1; CA2407298A1; CY1107540T1; AR028382A1; US7135190B2; KR20030001446A; DE60123772T2; EP1276505B1; US20040185104A1; CA2407298C; JP2003531927A

Description

539718 A7 B7____ 五、發明說明（4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明有關二或更多類型之可生物降解嵌段共聚物之水溶性混合物，以及其等在胃腸外、眼睛、經皮、陰道、頰、經黏膜、肺、經尿道、直腸、鼻、口腔、或耳投施藥物上之用途。更明確言之，本發明有關具有改良逆轉熱膠凝性質之各種組合物，包含二或更多由可生物降解聚酯及聚乙二醇（PEG)嵌段組成之可生物降解三嵌段共聚物〇本發明背景及舊法綜述許多對於基因療法及各種醫療應用有效之生物活性大分子譬如肽/蛋白質及DNA已經由重組型DNA及其他技藝之進步而變成商業上可利用〇然而，此等高分子因其易在胃腸道內降解而限制於胃腸外投施。對慢性疾病或徵候之治療可能在多日或多月內需要每日多次注射〇病患順從性通常不高〇因此，高度希欲開發一種供於持續之時間內以控制之速率輸送生物活性劑或藥物尤其多肽或蛋白質藥物卻無上述問題之系統。此種系統會協助將醫療效率最大化，將副效應減至最小，並因此增進病患順從性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製荷藥物之聚合物裝置及劑量形式曾就不同疾病之長期醫療性治療予以調查〇目前可用於藥物包括肽及蛋白質藥物控制輸送之合成或天然聚合物質不多，原因爲嚴格之規定性順從要求譬如生物相容性、具備清楚界定之降解路徑、以及降解產物之安全性〇在1999年九月15日提出之共同待決第09/396,589號美國申請案中揭示一種可生物降解逆轉熱膠凝系統，包含平均分子量約在20 00至4990間之ΑΒΑ-或BAB-型嵌段共聚物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297免 539718 A7 B7 _ 五、發明說明（2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 係由約51至83重量％之包含可生物降解聚酯之疏水性A-聚合物嵌段及約17至49重量％之由聚乙二醇（PEG)所組成之親水性聚合物嵌段所組成。出人意表，具有此一大比例疏水性成份之嵌段共聚物在正常室溫以下譬如低達5 °C之溫度將可溶於水〇經濟部智慧財產局員X-消費合作fi印製上節中指述之逆轉熱膠凝系統因各物質之生物相容性及凝膠之柔軟性而對周圍組織引起最小之毒性及最小之機械性刺激〇此外，此等嵌段共聚物生物降解成無毒性單位〇每一逆轉膠凝系統之藥物釋出、凝膠强度、膠凝溫度及降解速率均可藉各種共聚物嵌段之適當設計及製備予以控制，亦即經由A-嵌段及B-嵌段重量百分比、構成A-嵌段之乳酸酯及羥基乙酸酯部份之摩爾百分率、及ΑΒΑ或BAB三嵌段共聚物之分子量與多分散性之修改〇藥物釋出亦可經由藥物輸送液體內嵌段共聚物濃度之調整而控制◦一般希欲提供一種具有一在所需範圍內之膠凝溫度之可生物降解逆轉膠凝系統，如此該系統在一周圍溫度時保持爲液體，但在藥物輸送對象之體溫時變成凝膠。具有此等膠凝溫度之逆轉熱膠凝系統可於周圍溫度加工、配製及分散，從而顯著降低製造及處理成本。此外，可避免施用期間之偶發性膠凝作用，譬如注射期間在針筒內之膠凝作用〇如上述，逆轉熱膠凝系統之膠凝溫度可藉改變鏈長度、Α-聚合物嵌段之乙交酯/丙交酯（G/L)摩爾比、Β-聚合物嵌段之分子量、Α嵌段與Β嵌段聚合物之重量比，以及藉各種添加物予以修改。然而，以上各種修改方式亦改變凝膠資格以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7 五、發明說明（3) 及膠凝溫度0此外，有些添加物可能不與待輸送之藥物相容〇因此，一般希欲提供一種具有可調整之膠凝溫度而不顯著改變其所需凝膠品質之逆轉膠凝系統0經發現，二或更多三嵌段聚酯/聚乙二醇（PEG)共聚物之混合物或攙合物提供改良之逆轉熱膠凝性質，譬如最佳之膠凝溫度、凝膠强度、降解速率，而仍然保持所需之凝膠品質0此外，二或更多不同三嵌段聚酯/聚乙二醇共聚物之組合增大設計彈性〇此等藥物輸送系統具有譬如經調變之藥物釋出及經調變之基質浸蝕作用0三嵌段聚酯/聚乙二醇共聚物之此等混合物或攙合物極有用於藥物輸送實作，因其等容許最佳化，以配合個別藥物或病患之需求。因此，本發明提供業界之重大改良〇本發明目的及綜述本發明之一目的爲提供各種可生物降解、顯現改良逆轉熱膠凝行爲、且提供改良藥物釋出特性之藥物輸送系統〇本發明之進一步目的爲提供一種供胃腸外投施親水性或疏水性藥物、肽或蛋白質藥物、激素、寡核t酸或抗癌藥劑之藥物輸送系統〇本發明之另一目的爲提供一種供胃腸外投施在一可生物降解聚合物基質內之藥物之方法，結果在體內形成一凝膠儲存庫以控制速率自其釋出藥物〇此等及其他目的係藉由提供具有改良逆轉熱膠凝性質之可生物降解共聚物組合物予以完成，所述組合物包含至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公$ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾^ · 1 I ! !丨訂·111!1 539718 ___ B7______ 五、發明說明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 少二類型之可生物降解聚酯（A-嵌段）/聚乙二醇（B-嵌段）ΑΒΑ或BAB三嵌段共聚物成份以適當比例之混合物或攙合物，以使該混合物具有所需之逆轉熱膠凝性質。該三嵌段共聚物混合物之一成份（成份I)具有一約在2500至 8000間而較佳爲3000至6500之平均分子量，並由重量比値爲1.3至3.0而較佳爲1.8至2.6之可生物降解聚酯Α-聚合物嵌段及聚乙二醇（PEG) Β-聚合物嵌段所組成。該三嵌段共聚物之另一成份（成份II)具有約在800至7200間而較佳爲1 500至6000之平均分子量，並由重量比値爲0.37至 2.6而較佳爲〇.54至2.5之可生物降解聚酯纟-聚合物嵌段及聚乙二醇（PEG) B-聚合物嵌段所組成〇該可生物降解聚酯較佳爲由D，L-丙交酯、D-丙交酯、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、ε己內酯、ε羥基己糖酸、7 丁內酯、7羥基丁酸、 δ戊內酯、δ羥基戊酸、氫氧基丁酸、蘋果酸、及其等之共聚物所組成集團中選出之單體予以合成〇該可生物降解聚酯更佳爲由D,L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、6己內酯、ε 羥基己糖酸、及其等之共聚物所組成集團中選出之單體予以合成。該可生物降解聚酯最佳爲由D, L-丙交酯、D-丙交酯、L·«丙交酯、D , L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、及其等之共聚物所組成集團中選出之單體予以合成。爲例示之目的，該Α-嵌段共聚物一般爲丙交酯或丙交酯-共-乙交酯部份〇然而，除非特別指示，否則、、丙交酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公琴） 539718 A7 B7 五、發明說明（5) "、、、乳酸酯〃、或▲ L 〃等名詞將包括所有乳酸衍生物，而v、乙交酯々、羥基乙酸酯"、或^ G "等名詞將包括所有羥基乙酸衍生物。在成份I及II二者之疏水性聚酯A-嵌段中，乳酸酯含量對羥基乙酸酯含量之摩爾比（L : G比）約在3 ·· 1至1 : 0 間，較佳約在1 : 1至1 : 〇間。聚乙二醇（PEG)有時亦稱聚（環氧乙烷）（PEO)或聚 (氧乙烯）〇此等名詞就本發明之目的言爲可換用。成份 I中之PEG平均分子量在900至2000範圍內，較佳爲1000 至1450〇成份II中之PEG平均分子量在600至2000範圍內，較佳爲900至1450〇成份I具有一較成份11低之膠凝溫度。二或更多類型之ΑΒΑ或BAB三嵌段聚酯聚乙二醇共聚物之混合工作可藉由混合二或更多個別合成之三嵌段共聚物，或在反應容器內合成二或更多三嵌段共聚物予以完成〇由以上二種方法產生之共聚物混合物可具有相同或不同之膠凝性質〇在後者方法中，二者聚合物均具冇相同丙交酯/乙交酯比例、分子量及多分散性之聚酯A嵌段〇本發明之額外目的及優點將因以下各種具體形式及實例之詳述而成爲明顯〇簡要圖說本發明之以上及其他目的、特色及優點將由以下就所附圖式提出之詳細說明而成爲明顯，其中：圖1對應實例3，例示一含有成份I與II混合物之溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 垂 · n n ϋ n I n n n ϋ i_i 1· n n ϋ I %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7_ 五、發明說明（6) 液（23 % w/w)之膠凝溫度，作爲該混合物內成份II重量百分比之函數〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖2對應實例5，例示一近乎非水溶性共聚物（成份 I)與一低分子量水溶性共聚物（成份II)之各種濃度混合物之膠凝溫度〇圖3對應實例6，例示鋅胰島素自一由成份I三嵌段共聚物與成份II三嵌段共聚物之各種比例混合物所構成凝膠之溶解作用〇圖4對應實例7，例示將具有各種重量比之成份I及成份II之二種三嵌段共聚物混合所製備凝膠之浸蝕作用（ 37。。）〇本發明較佳县體形式詳述本發明提供一種具有改良逆轉熱膠凝性質之逆轉膠凝系統，包含各種可生物降解聚酯/聚乙二醇三嵌段共聚物成份之混合物〇各個三嵌段共聚物成份可分別合成然後混合，或者將二或更多具有不同分子量之聚乙二醇聚合物在一反應容器內聚合予以合成0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如本文中所用，下列各名詞將具有指定意義如下： ♦胃腸外〃將意指肌內、腹膜內、腹內、皮下、及（在可行範圍內）靜脈內及動脈內0 膠凝溫度"意指可生物降解嵌段共聚物經歷逆轉熱膠凝作用之溫度，亦即在其下嵌段聚合物可溶於水而在其上嵌段聚合物經歷相轉換以增加黏滯度以形成半固體凝膠之溫度。此溫度亦稱爲較低關鍵溶液溫度（LCST) 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297免 539718 A7 B7 五、發明說明（7) ♦膠凝溫度〃及▲逆轉熱膠凝溫度〃、〜凝膠/溶膠〃之類將在指稱膠凝溫度時予以換用.〇 a聚合物溶液〃、〜水溶液〃之類在用以指稱內含於此種溶液之可生物降解嵌段共聚物時，將意指一內有以功能濃度溶解且溫度維持低於嵌段共聚物混合物之膠凝溫度之具有此等嵌段共聚物混合物或攙合物之水基溶液。 vv逆轉熱膠凝作用〃爲一嵌段共聚物之溶液在該溶液之溫度增高於共聚物之膠凝溫度之上時自發性增加黏滯度，且在許多情況下變形成半固體凝膠之現象〇就本發明目的言，a凝膠〃一詞兼包括半固體凝膠態及在高於膠凝溫度時存在之高黏滯狀態。當冷卻至低於膠凝溫度時，凝膠自發性逆轉以再形成較低黏滯度之溶液0此一在溶液與凝膠間之循環可無限重複，因爲溶膠/凝膠轉換不涉及聚合物系統之任何化學組成變化〇所有產生凝膠之交作均屬物理性質，故不涉及共價鍵之形成或破壞〇 A藥物輸送液體〃或A具有逆轉熱膠凝特性之藥物輸送液體〃將意指含有一藥物且適合投施於溫血動物並於溫度升至嵌段聚合物之膠凝溫度或以上時形成膠化藥物儲存庫之聚合物溶液0 A儲存庫〃意指繼投施於溫血動物後於溫度升至膠凝溫度或以上時形成凝膠之液體藥物輸送系統0 A凝膠〃意指在A聚合物溶液〃或A藥物輸送液體〃之溫度升至嵌段共聚物混合物之膠凝溫度或以上時自發性出現之半固體相0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297会 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « — — — — — — I — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7 五、發明說明（8) 水性聚合物組合物"意指由內部均匀含有一藥物之水相及可生物降解嵌段共聚物之混合物所組成之藥物輸送液體或凝膠。在溫度低於膠凝溫度時，該嵌段共聚物混合物可溶於水相中，故該組合物將爲溶液〇在溫度爲或高於膠凝溫度時，該嵌段共聚物混合物將固化以與該水相形成凝膠，故組合物將爲凝膠或半固體〇 A可生物降解〃意指嵌段共聚物成份可於體內以化學方式破壞或降解以形成無毒性成份〇降解速率可與藥物釋出速率相同或不同〇 vv藥物〃將意指任何具有生物活性而適合或使用於醫療目的之有機或無機化合物或物質〇蛋白質、激素、抗癌藥劑、寡核t酸、DNA、RNA及基因療法均包括在較廣之 vv藥物〃定義下〇 vv肽"、vv多肽"、a寡肽"及a蛋白質"在指稱肽或蛋白質藥物時將可換用，故不應對任何特定之分子量、肱序列或長度、生物活性之領域或者醫療用途予以限制，除非予特別說明〇 vv聚（丙交酯-共-乙交酯）〃或PLG 〃將意指由乳酸與羥基乙酸之縮合或由α羥基酸前質譬如丙交酯或乙交酯之環開裂聚合反應所衍生之共聚物〇如上，a丙交酯〃、a乳酸酯〃、vv乙交酯〃及a羥基乙酸酯〃等名詞可予換用0 vv聚（丙交酯）〃或A PLA 〃將意指由乳酸之縮合或由丙交酯之環開裂聚合反應所衍生之聚合物〇 vv丙交酯〃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297兮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 严裝 ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明說明（9) 及vv乳酸酯〃可予換用〇 vv可生物降解聚酯〃係指任何可生物降解聚酯，較佳爲由D,L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、ε己內酯、ε羥基己糖酸、7 丁內酯、7羥基丁酸、δ戊內酯、δ羥基戊酸、氫氧基丁酸、蘋果酸、及其等之共聚物所組成集團中選出之單體予以合成〇 νν逆轉熱凝膠〃或νν逆轉熱膠凝系統〃係指所有具有逆轉熱膠凝性質之可生物降解三嵌段聚酯PEG共聚物〇逆轉膠凝系統之詳述已揭示且參考於上。 vv凝膠混合物〃或a三嵌段共聚物之混合物〃係指包含二或更多ΑΒΑ或BAB三嵌段聚酯一聚乙二醇共聚物成份之逆轉膠凝系統〇該混合物可藉簡單混合二或更多個別合成之三嵌段共聚物成份，或在合成容器內合成二或更多類型之共聚物系統物予以製成〇由以上二種方法製備之混合物可具有相同或不同之膠凝性質及品質。本發明植基於一項發現，即二或更多三嵌段聚酯PEG 共聚物之混合物提供改良之逆轉膠凝性質，譬如彈性之膠凝溫度、凝膠强度，而仍然保持所需之凝膠品質。此外，此等藥物輸送系統具有調變藥物釋出及基質浸蝕作用之能力〇因此，該種二或更多個別三嵌段共聚物之組合實質上增大藥物輸送系統之設計彈性以配合個別之需求。在一如表1所例示具體形式中，本發明之個別成份I 三嵌段共聚物包含可生物降解聚酯及聚乙二醇（peg)之三本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 . — — — — — — I — %· 539718 A7 — ____B7___ 五、發明說明（1〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嵌段共聚物，具有約在2500道爾頓至8000道爾頓間而較佳爲300 0道爾頓至650 0道爾頓之平均分子量，並由重量比値爲1.3至3.0而較佳爲1.8至2.6之可生物降解聚酯嵌段及聚乙二醇（PEG)嵌段所組成〇該成份1[三嵌段共聚物具有約在800道爾頓至720 0道爾頓之間而較佳爲1500道爾頓至600 0道爾頓之平均分子量，並由重量比値爲0.37至2.6 而較佳爲〇·5 4至2·5之可生物降解聚酯及聚乙二醇（PEG) 所組成〇該可生物降解疏水性A-嵌段聚合物可包含由一自 D,L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D,L-乳酸、D-乳酸、 L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、ε己內酯、ε羥基己糖酸、 7 丁內酯、7羥基丁酸、δ戊內酯、δ羥基戊酸、氫氧基丁酸、蘋果酸、及其等之共聚物所組成集團中選出之單體予以合成之聚酯〇範圍較佳範圍 Β-聚合物嵌段分子量 900至2000道爾頓1〇〇〇至1450道爾頓經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α-嵌段/Β-嵌段重量比値 1.3至3 · 0 1 · 8至2.6 Α-嵌段內L:G摩爾量比 3:1至1:0 1:1至1:0 三嵌段共聚物分子量 2500至8000道爾頓3000至6500道爾頓成份II : __ 範圍較佳範圍 B-聚合物嵌段分子量 600至2000道爾頓 900至1450道爾頓本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公" 539718 A7 B7_ 五、發明說碑（il ) A-嵌段/B-嵌段重量比値 0 · 37至2 · 6 0 · 54至2 · 6 A-嵌段內L:G摩爾量比 3:1至1:0 1:1至1:0 三嵌段共聚物分子量 800至7200道爾頓1500至6000道爾頓本發明之三嵌段共聚物成份可依據美國專利第5,702, 717號及6,006,573號中所揭示之反應架構藉環開裂聚合反應或縮聚反應予以合成，凡此以指述方式完全納入本文 0舉例言之，PEG嵌段可藉酯或胺基甲酸乙酯鏈之類偶合於該可生物降解聚酯〇縮聚反應及環開裂聚合反應步驟可在有偶合劑譬如異氰酸鹽存在時加以利用，如同可用於將單官能親水性B嵌段偶合於雙官能疏水性A嵌段之任一末端〇此外，偶合反應可在使用活化劑譬如羰基二咪唑、琥珀酸酐、N-羥基琥珀醯胺及P-硝基苯基氯甲酯之類將各官能基團活化後進行。親水性嵌段係由適當分子量之PEG構成〇 PEG由於其獨特之生物相容性、無毒性、親水性、增溶特性、及自病患體迅速清除而予選作親水之水溶性嵌段0 疏水性聚酯嵌段因其可生物降解、生物相容及增溶等特性而予選用〇此等疏水性可生物降解聚酯嵌段之活體外及活體內降解作用爲一般所充份了解，且降解產物爲各種迅即由病患體代謝及消除之天然發生化合物〇出人意表，藉攙合或混合二或更多聚酯共聚物（個別合成之共聚物或在反應容器內一起合成者），所得三嵌段共聚物混合物仍然保留所需之水溶解度及逆轉熱膠凝等特本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公 ------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7 五、發明說明（12) 性之組合。意外之發現爲：藉由選擇具有不同膠凝溫度之合宜三嵌段共聚物成份，然後以適當之比例混合，所得三嵌段共聚物混合物具有在〇至50°C間變化之逆轉膠凝溫度，在一日至十週期間內之可變浸蝕作用，且仍然保持所需之凝膠性質〇除將每一共聚物成份之膠凝性質及凝膠品質最大化之外，將二或更多可生物降解三嵌段共聚物成份混合物會在設計藥物輸送系統所需之顯著增大彈性，以配合個別之需求〇各嵌段共聚物在低於膠凝溫度之溫度時可溶解之濃度可視爲功能濃度〇—般而言，可使用低至3重量％及約高至5 0重量％之嵌段共聚物濃度，而仍揮發功能〇然而，約在5至40重量％範圍內之濃度較佳，而最佳爲約在10至30 重量％範圍內之濃度。爲以該共聚物獲得耐久之凝膠相轉換，故需要某一最小濃度，例如3重量％〇於較低之功能濃度範圍，相轉換可能導致脆弱凝膠之形成〇於較高濃度時，則形成一强固之凝膠網路。具有改良逆轉膠凝性質之荷藥物三嵌段共聚物混合物可以相同於製備前述個別三嵌段共聚物藥物輸送系統之方式製成〇本發明之三嵌段共聚物混合物水液在低於膠凝溫度時形成一藥物輸送液體，其中藥物可部份或完全溶解〇當藥物部份溶解時，或當藥物本質上爲不可溶時，藥物以膠體狀態譬如懸浮液或乳液存在◦此藥物輸送液體於是以胃腸外、局部、經皮、經黏膜、吸入或挿入腔穴內之方式投施於病患，譬如藉由眼睛、陰道、經尿道、直腸、鼻、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i n ϋ an 一一*»J_ n n I l n n n I » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7 _ 五、發明說明（13) 口腔、頰、肺或耳投施，此時其因體溫高於膠凝溫度而經歷可逆轉之熱膠凝作用。由於本發明三嵌段共聚物之生物可降解性及柔軟性，各三嵌段共聚物成份之混合物將對周圍組織引起最小之毒性及機械性刺激。藥物釋出、凝膠强度、膠凝溫度及降解速率均可藉各種共聚物成份之適當設計及選擇予以控制，亦即經由個別共聚物成份及製備該混合物之個別共聚物成份比例之適當選擇〇該混合物將表現個別共聚物成份之經修改及/或組合之膠凝性質及凝膠品質〇明確言之，各種類型之三嵌段共聚物成份之適當比例混合物提供寬廣之逆轉膠凝溫度範圍，譬如\ °C至50 PC 〇由於本發明共聚物混合物所提供對於接近室溫但低於體溫之膠凝溫度之可利用性，故處理程序簡化而降低成本〇其亦減小施用期間過膠凝之風險，譬如在針筒內之膠凝作用。更顯著者，不同於其他修改膠凝溫度之手段，本發明之共聚物混合物保持個別共聚物成份之所需凝膠品質，且仍在設計更符合個別需求之特定藥物輸送系統方面提供之更大彈性〇藥物釋出亦可經由藥物輸送液體內混合物濃度之調整而控制〇將一由含有溶解藥物或作爲懸浮液或乳液之藥物之由二或更多共聚物成份之混合物所成溶液構成之劑量形式投施於病患身體。然後，此配方因該嵌段共聚物混合物之逆轉熱膠凝特性而自發性膠凝，以於該配方之溫度升至膠凝溫度時形成一藥物儲存庫〇對於多少藥物可荷載於該配方內之唯一限制乃功能性，亦即藥物荷載可予增加直到共聚本紙張尺度用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7 五、發明說明（14) 物混合物之熱膠凝特性受到不利影響達不可接受之程度，或者該配方之特性受到不利影響達此一程度致使該配方之投施難以接受爲止〇 —般而言，在大多數情況下，通常期待藥物將大約構成配方之(K0001至3 0重量％，最佳之範圍爲約〇·〇〇〇1至20重量％〇本發明不受限於此等藥物荷載範圍〇若功能性加以維持，則在此等範圍以外之藥物荷載亦在本發明之範疇內〇本發明組合物之一明顯優點在於三嵌段共聚物混合物使多種物質之溶解度增加之能力。將該混合物各共聚物成份中疏水性聚酯嵌段與親水性嵌段PEG組合使嵌段共聚物成份本質上具表面活性〇就此而言，其在兼具親水及疏水性質方面作用甚似肥g或表面活性劑〇此在疏水性或難溶於水之藥物譬如環孢素及帕利他索爾（pac 1 i t axe 1 )之增溶方面特別有益〇令人意外者乃大多數（若非全部）藥物之藥物增溶程度，因爲該嵌段共聚物之主要含量爲疏水性聚酯嵌段含量〇然如先前所討論，即使疏水性聚合物嵌段爲主要之含量，該嵌段共聚物仍溶於水，且經發現在結合於該嵌段共聚物之水液相內時藥物溶解度額外增加。

本發明組合物之另一優點在於三嵌段共聚物混合物增加多種藥物物質之化學安定性之能力。導致藥物化學性降解之各種藥物降解機制在藥物存在於該嵌段共聚物內時受到抑制〇舉例言之，相對於此等相同藥物於存在有機共溶劑時之某些水液而言，帕利他索爾及環孢素Α在本發明之水性聚合物組合物內實質安定。對帕利他索爾及環孢素A .—---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 «r 口伙 ί 1 I 1 “ * jrw / V ^ 539718 A7 B7_ 五、發明說明（15) 之此種安定效應僅例示用多種其他藥物物質所將獲致之效應0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在某些情形下，荷藥物之聚合物可以凝膠態而非溶液投施〇膠凝作用可能爲投施前將荷藥物聚合物溶液之溫度升至高於聚合物之膠凝溫度之結果，或者可能因溶液中聚合物之濃度升至高於投施溫度時之飽和濃度所致，或者可能因對聚合物溶液之各種導使溶液膠凝之添加物所致〇在任一情況下，如此形成之凝膠可藉譬如眼睛、陰道、頰、經尿道、直腸、鼻、口腔、肺或耳投施而以胃腸外、局部、經皮、經黏膜、吸入或揷入腔穴內之方式投施〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明適用於所有類型之生物活性劑或藥物，包括寡核t酸、激素、抗癌藥劑。其提供一種輸送多肽及蛋白質之非常有效方法。多種不安定之肽及蛋白質藥物易配製成本發明之嵌段共聚物，且可因本文所述逆轉熱膠凝程序而獲利。雖不特別受限於下，製藥上有用之多肤及蛋白質可由促紅細胞生成素、催產素、血管加壓素、促腎上腺皮質激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子（PDGF)、催乳激素、促黃體素釋放素、促黃體素釋放激素（LHRH)、LHRH 興奮劑、LHRH拮抗物、生長激素（人類、豬、牛等）、生長激素釋放因子、胰島素、抑生長素、胰高血糖素、白細胞間素-2 (IL_2)、干擾素〇(、召或7、促胃酸激素、四促胃酸激素、五促胃酸激素、尿抑胃素、胰泌素、降血鈣素、腦啡肽、內啡肽、血管緊張素、促甲狀腺素釋放激素 (TRH)、腫瘤壞死因子（TNF)、神經生長因子（NGF)、粒 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 tg) "" " 539718 A7 B7_ 五、發明說明（16) 細胞菌落刺激因子（G-CSF)、粒細胞巨噬細胞菌落刺激因子（GM-CSF)、巨噬細胞菌落刺激因子（M-CSF)、肝素酶、骨形態形成蛋白（BMP) 、hANP、類胰高血糖素肽（GLP-1) 、白細胞間素_11(IL-11)、腎素、舒緩激肽、桿菌肱、多黏菌素、黏菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環孢素及其合成類似物、飾變物、藥理活性片段、酵素、細胞素、抗體以及疫苗〇對可利用之多脉或蛋白質藥物之唯一限制乃功能性。在一些情況下，多取及蛋白質之功能性或物理安定性亦可藉由對多取或蛋白質藥物水性溶液或懸浮液添加各種添加物予以增加〇添加物譬如聚醇（包括食糖）、胺基酸、表面活性劑、聚合物、其他蛋白質以及某些鹽類均可使用。此等添加物可迅速併入該三嵌段共聚物混合物內，然後經歷本發明之逆轉熱膠凝程序〇蛋白質工程之演進可提供增加多肽或蛋白質安定性之可能性〇雖然此等合成之經工程設計或變性蛋白質可視爲調節劑之新物體，但該等修改形式不改變其等在本發明中之適用性。修改之一典型實例爲PEG化，其中多肽藥物之安定性可藉由水溶性聚合物譬如聚乙二醇與多脉之共價接合予顯著改善〇另一實例爲於末端及/或內部位置藉加成、缺失或置換一或更多胺基殘基之胺基酸序列修改0任何具有增進安定性或功效之經變性多肽或蛋白質均在本發明之範疇內0 除脉或蛋白質基藥物外，其他得自所有醫療或醫學有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^----------------- %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7 _____________ 五、發明說明（17) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用類別之藥物均可利用。此等藥物論述於詳知之參考文獻中，如Merck Index 、 the Physicians Desk Reference 、及 The Parmacological Basis of Therapeutics o 提供一特定藥劑簡表如下僅供例示目的，而不應視爲限制用：抗癌藥劑如絲裂黴素、博萊黴素、BCNU、carboplatin 、 doxorubicin 、道諾黴素、胺甲蝶昤、帕利他索爾、ta-xote re、放線黴素D及喜樹鹼；治精神藥譬如〇lanzapine 及ziprasidone ;抗細菌劑譬如cefoxitin ;驅腸蟲藥譬如ivermectin;抗病毒劑譬如acyclovir ;免疫抑制劑譬如環孢素A (環多肽型藥劑）、類固醇、及前列腺素。以下爲例示本發明較佳具體形式，但僅意圖代表之實例〇實例實例1 合成PLG-PEG-PLG二嵌段共聚物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本例中所用合成方法大體揭示於美國專利6,004,573 號中而以指述方式納入本文〇將聚（乙二醇）（PEG-1000 ，稱重並轉移至250毫升裝之三頸圓底燒瓶內〇將該燒瓶附接於一眞空線路（1-2托）並浸於油浴內〇將浴溫升至 155 °C達3小時而將殘留水移除〇將該燒瓶舉起並讓其冷卻至約80¾ 〇 D,L-丙交酯（55.65克）及乙交酯（I4 .95 克）予稱重並轉移至該燒瓶內〇以乾燥氮氣置換該燒瓶之頭部空間，並回復加熱（1 30)直到丙交酯及乙交酯熔化爲止。在一分鐘時間內逐滴添加乙基己酸亞錫0 .02克將本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公孝^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7 五、發明說明（18) 聚合反應啓動。於155 °C將反應混合物額外加熱8小時〇藉眞空（1-2托）將各單體移除約達2小時，並將殘留物溶解於冷水（4 °C )中。於熱水（8 0 °C )中沉澱所需之聚合物而將水溶性寡聚物及單體移除〇藉凍乾將水移除〇以凝膠滲透層析術測定所得三嵌段共聚物之分子量，而爲 408 0道爾頓〇該聚合物之2 3重量％水液可溶於冷水中並在溫度上升時於1 3 . 1 °C膠化。實例2 本例係遵循實例1所述步驟予以完成，但將37.74克之聚（乙二醇）（PEG 1450 )、49·1克之D,L-交酯及13.18 克之乙交酯用於合成〇所得三嵌段共聚物之分子量以凝膠滲透層析術測定爲46 10道爾頓〇該合成聚合物之23重量％水液可溶於冷水中並於42 . 3 °C膠化〇實例3

本例藉混合二種預先製成之個別三嵌段共聚物溶液例示一製作具有各種可選擇之逆轉熱膠凝溫度之三嵌段共聚物混合物之方法〇將實例1 (成份I )及實例2 (成份II )中所述方法製備之三嵌段共聚物溶於水中形成23重量％溶液。將此二溶液混合並測量膠凝溫度。如圖1中所示，成份I及成份II三嵌段共聚物混合物之膠凝溫度由該混合物中成份II之含量增加時之約13°C (1〇〇 %成份I)升高至成份II三嵌段共聚物之含量到達100 %之42°C〇實例4 本例藉同時在一反應容器內合成二個不同之三嵌段共本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

539718 A7 __ B7 五、發明說明（19) 聚物成份例示一製備具有逆轉熱膠凝性質之三嵌段共聚物混合物之方法〇將PEG 1450 ( 22·74 克）及PEG 1 000 ( 9·11 克）稱重並轉移至250毫升裝之三頸圓底燒瓶內〇將該燒瓶附接於一眞空線路（1-2托）並浸於油浴內〇將浴溫升至155 °C 達3小時而將殘留水移除〇然後，將該燒瓶舉起並讓其冷卻至約8(TC 〇 D, L-丙交酯（53 ·73克）及乙交酯（I4 · 1克 )予稱重並添加於該燒瓶內〇以乾燥氮氣置換該燒瓶之頭部空間，並回復加熱（130 °C )直到丙交酯及乙交酯完全熔化爲止。添加乙基己酸亞錫〇.〇2克（逐滴於1分鐘內）將聚合反應啓動。於155 °C將反應混合物額外加熱8小時。藉眞空蒸餾（1-2托）將各單體移除約達2小時，並將殘留物溶解於冷水（4 °C)中。於熱水（8〇 °C)中沉澱所需之聚合物而將水溶性寡聚物及單體移除0藉凍乾將水移除〇以凝膠滲透層析術測定所得三嵌段共聚物之分子量，而爲4910道爾頓〇該聚合物水液（23重量％)之膠化溫度爲 22.1。。〇實例5 本例例示一具有極高黏滯度之三嵌段共聚物溶液（23 重量％於水中）與一具有低黏滯度之三嵌段共聚物溶液（ 2 3重量％於水中）之混合物0 依據實例2製備成份I三嵌段共聚物’唯將PEG 1450 用作聚合物嵌段，A-聚合物嵌段對聚合物嵌段之重量比爲2.6:1 ，且A-聚合物嵌段內丙交酯/乙交酯摩爾比（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 -------I--II · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. ·%_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7 五、發明說明（20) 1/6)爲3:1〇此成份1三嵌段共聚物之23重量％水液極爲黏稠，具有蜂蜜狀之黏度。同樣，依據實例2製備成份 II三嵌段共聚物，唯將PEG 900用作B-聚合物嵌段，A-聚合物嵌段對聚合物嵌段之重量比爲0.8:1 ，且A-聚合物嵌段內丙交酯/乙交酯摩爾比（L/G)爲3:1 〇該成份11 三嵌段共聚物之水液具有極低之黏滯度，且在0-100 °C間不於任何濃度形成凝膠。製備五個總聚合物含量固定於23 重量％之成份I與成份11三嵌段共聚物之混合物0該共聚物混合物中成份II三嵌段共聚物之重量百分比介於與30 之間〇成份I與成份II三嵌段共聚物混合物之黏滯度輪廓及膠凝溫度示於圖2 〇圖2中，該混合物中成份11三嵌段共聚物之各種濃度係以下列符號代表：1 〇 % (△)、15 % (·) 、20% (♦) 、25% (▲) 、30% ()及 100 % (□) 〇實線代表此等共聚物混合物溶液於所指示之膠凝溫度進入凝膠相時之黏滯度〇此等資料顯示，藉由將一低黏滯度三嵌段共聚物溶液與一高黏滯度三嵌段共聚物溶液混合，所得混合物具有一低至足以輕易通過26號皮下針頭之黏滯度，並仍然具有介於2 6與3 2 °C間之逆轉熱膠凝溫度。實例6 本例使用鋅胰島素作爲模型蛋白質藥物例示本發明三嵌段共聚物混合物溶液之藥物釋出輪廓〇將實例1製備之成份I三嵌段共聚物溶於lOmM HEPES 緩衝液（pH 7 .4)中形成20%溶液〇同樣，將如實例1所述本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297兮 ------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A7 B7 五、發明說明（24 予以製備之成份II三嵌段共聚物溶解製備在lOmM HEPES緩衝液（pH 7.4)中之成份II三嵌段共聚物溶液（20%)，唯將PEG 1450用作B-聚合物嵌段，A-聚合物嵌段/B-聚合物嵌段之重量比爲2.15:1，且A-聚合物嵌段之丙交酯/乙交酯摩爾比（L / G)爲4 : 1 〇亦分別以1 : 1及1 ·· 3之重量比將成份I三嵌段共聚物/成份11三嵌段共聚物混合而製備此等三嵌段共聚物混合物在10mM HEPES緩衝液（pH 7.4, 含有50 mM EDTA)中之二種溶液。此等溶液中之最終共聚物濃度爲20重量％〇將鋅胰島素（7.5毫克）懸浮於1·58毫升之HEPES緩衝液中。將該懸浮液之等分量（20微升）添加於小玻瓶內使每一小玻瓶有950微克之鋅胰島素〇對每一小玻瓶另外添加1〇〇微升之一如上述製備之三嵌段共聚物溶液0將小玻瓶之內容物充份混合，並置於烘箱（37 °C)內，以於添加1毫升之預溫熱（37°C)溶解介質（lOmM HEPES緩衝液 (pH 7.4)，含有50 mM EDT A)之前引致膠化。將小玻瓶置於37 eC烘箱內，並定期置換溶解介質0該溶解介質內之胰島素以HPLC分析〇各項結果示於圖3，而以下列符號代表各種三嵌段共聚物溶液：1〇〇 %成份I (▲) 、Η〇 %成份l[(◊)、l··3w/w之成份I與成份ll混合物（)，及1··1 w/w之成份I與成份II混合物（△) 〇此等資料顯示鋅胰島素之釋出速率可藉混合二種不同之三嵌段共聚物溶液予調變以配合個別之需求，而此在業界提供一項重大之進步0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297兮|4^ ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----- B7___ 五、發明說明（2 2) 實例7 藉混合二種共聚物溶液調變三嵌段共聚物逆轉熱膠凝系統之浸鈾作用〇實例1所製備成份I三嵌段共聚物及實例2所製備成份II三嵌段共聚物分別溶於水中形成23重量％溶液〇成份 II三嵌段共聚物溶液具有42.3 t：之凝膠溫度，故而在37 °C 不能觀察到凝膠。分別以3 : 1 、1 : 1及1 : 3之比例製備三種以上所製備成份I三嵌段共聚物溶液與成份II三嵌段共聚物溶液之混合物〇將此三種溶液混合物之3毫升等分量置於20毫升閃爍作用小玻瓶內。在凝膠備妥（37 °C，1分鐘）後，對每一小玻瓶添加5毫升之水（37。〇!) 〇定期收集並置換水。藉冷凍乾燥法去除水，並重力計法測量所浸蝕聚合物之量〇各項結果示於圖4，而以下列符號代表混合物內之各種成份I與成份II比例：1:〇 (□) >3:1 ( ) 、1:1 (♦)、及1:3 (▲) 〇各項結果清楚顯示，凝膠相之延時可藉混合二種具有不同膠凝溫度之聚合物溶液予以調變〇雖然本發明亦就某些較佳具體形式加以說明，但業界熟練人士將認知可作成各種修正、改變、刪除、及替代形式而均不背離本發明之精神〇因此，本發明僅意在受限於後附申請專利範圍之範疇。 r裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b. · ·% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公

Claims

539718 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 一種具有逆轉熱膠凝性質之可生物降解聚合物系統，包含至少一成份I三嵌段共聚物與一成份11三嵌段共聚物之混合物，所述三嵌段共聚物包含可生物降解之聚酯A-聚合物嵌段及聚乙二醇聚合物嵌段，其中所述成份J三嵌段共聚物之B-聚合物嵌段具有900至2000道爾頓之平均分子量，而所述成份II三嵌段共聚物之聚合物嵌段具有 600至200 0道爾頓之平均分子量，且其中所述成份I三嵌段共聚物具有介於2500與8000道爾頓間之平均分子量，而所述成份ϋ三嵌段共聚物具有介於800與7200道爾頓間之平均分子量〇 2·如申請專利範圍第1項之可生物降解聚合物系統，其中所述成份I三嵌段共聚物之水液具有較所述成份II三嵌段共聚物爲低之膠凝溫度〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 ·如申請專利範圍第1項之可生物降解聚合物系統，其中該可生物降解聚酯Α-聚合物嵌段係由D,L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、ε己內酯、ε羥基己糖酸、7 丁內酯、7經基丁酸、δ戊內酯、δ羥基戊酸、氫氧基丁酸、蘋果酸、及其等之共聚物所組成集團中選出之單體予以合成0 4·如申請專利範圍第1項之可生物降解聚合物系統，其中成份I及成份II三嵌段共聚物係由ΑΒΑ及ΒΑΒ型共聚物以及其等之混合物所組成集團中選出〇 5·如申請專利範圍第4項之可生物降解聚合物系統，其中成份I及成份II三嵌段共聚物各爲ΒΑΒ型〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' ------ -26- 539718 A8 -™____ 六、申靖專利範圍 6·如申請專利範圍第4項之可生物降解聚合物系統，其中成份I及成份II三嵌段共聚物各爲ΑΒΑ型。 7·如申請專利範圍第4項之可生物降解聚合物系統，其中成份I三嵌段共聚物爲ΑΒΑ型而成份II三嵌段共聚物爲BAB型0 8·如申請專利範圍第4項之可生物降解聚合物系統，其中成份I三嵌段共聚物爲BAB型而成份11三嵌段共聚物爲ΑΒΑ型。 9.如申請專利範圍第3項之可生物降解聚合物系統，其中該iU聚合物嵌段係一由D，L -丙交酯、D -丙交酯、L -丙交酯、D , L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、 ε己內酯、ε羥基己糖酸、及其等之共聚物所組成集團中選出之單體予以合成之可生物降解聚酯0 1 0 ·如申請專利範圍第9項之可生物降解聚合物系統，其中該可生物降解Α-聚合物嵌段係一由D,L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D , L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、羥基乙酸、及其等之共聚物所組成集團中選出之單體予以合成之聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯）（PLG) 〇 11·如申請專利範圍第10項之可生物降解聚合物系統，其中每一成份I及成份II三嵌段共聚物之A-聚合物嵌段均具有一在3:1至1:0範圍內之丙交酯對乙交酯摩爾比。 12·如申請專利範圍第11項之可生物降解聚合物系統，其中每一成份I及成份II三嵌段共聚物之A-聚合物嵌段均具有一在1:1至1:0範圍內之丙交酯對乙交酯摩爾比。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳---- n I n n 一OJ· n I «I i_l n n - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 3 .如申請專利範圍第1 〇項之可生物降解聚合物系統，其中該成份I三嵌段共聚物具有介於1.3至3·〇之A-聚合物嵌段/Β-聚合物嵌段重量比値，而該成份Κ三嵌段共聚物具有介於0.37至2.6之Α-聚合物嵌段/Β-聚合物嵌段重量比値〇 14. 一種水性可生物降解聚合藥物輸送組合物，具有逆轉熱膠凝特性，係由一水液相組成，其內均匀含有： (a) —有效量之藥物；以及 (b) —申請專利範圍第1-13項中之一之可生物降解聚合物系統〇 15 .如申請專利範圍第14項之水性聚合藥物組合物，其中所述組合物之可生物降解聚合物系統含3至 5〇重量％間〇 16.如申請專利範圍第14項之水性聚合藥物輸送組合物 fV. ，其中所述組合物之藥物含量iimo. 0 001至30重量％間〇 V ^tT * " λ 17 .如申請專利範圍第14項水性聚合藥物輸送組合物，其中所述藥物爲脉或蛋白質、基因、激素、抗癌藥劑或抗細胞增生劑〇 18. —種以控制釋出形式將藥物投施於溫血動物之方法，包含： (1) 提供一具有逆轉熱膠凝特性之水性可生物降解聚合藥物輸送組合物，係由一水液相組成，其內均匀含有申請專利範圍第14項之可生物降解聚合藥物輸送組合物； (2) 在低於所述可生物降解聚合系統之膠凝溫度之溫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4#見格(210 x 297公釐） -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 訂·丨丨------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539718 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍度將所述組合物保持爲液體；以及 (3)將所述爲液體之組合物投施於所述溫血動物，嗣後在所述組合物之溫度藉所述動物之體溫升至高於所述可生物降解聚合物系統之膠凝溫度時續形成凝膠〇 19·如申請專利範圍第18項之方法，其中所述投施係藉由胃腸外、眼睛、局部、吸入、經皮、陰道、頰、經黏膜、經尿道、直腸、鼻、口腔、肺或耳等方式〇 2 0 ·如申請專利範圍第1 之方法，其中所述組合物之可生物降解聚合物系統含 3至50重量％間 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1 ·如旁、請專利範圍第1 8¾¾方法，其中所述組合物之藥物含ί雜/泰P · 0001至2〇重量％間〇 2 2 ·如申請專利範圍第18項之方法，其中所述投施藥物爲肽或蛋白質、基因、激素、抗癌藥劑或抗細胞增生劑。 23·—種製備申請專利範圍第1項之可生物降解聚合物系統之方法，包含在一反應罐內聚合之前將不同類型之三嵌段共聚物成份混合，然後將該等三嵌段共聚物混合物聚合〇 24·—種製備申請專利範圍第1項之可生物降解聚合物系統之方法，包含分別合成不同類型之三嵌段共聚物成份，然後將其等混合成各成份之混合物〇訂— l·------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -29-