JP4628545B2 - 逆熱ゲル化特性を有する生分解性低分子量トリブロックポリエステルポリエチレングリコールコポリマー - Google Patents
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Description
本発明は、高い重量パーセンテージ(少なくとも50パーセント)の疎水性ブロックを有する水溶性で低分子量で感熱性の生分解性ブロックコポリマー、及び薬剤の非経口、眼内、局所的、経皮、経膣、経頬、粘液内、肺内、尿道線内、直腸内、経鼻、経口又は経耳投与のためのそれらの用途に関する。本発明は、後述する生分解性ポリエステル及びポリエチレングリコール(PEG)ブロックに基づく感熱性の生分解性トリブロックコポリマーを用いることにより可能となる。この系は、比較的に低分子量で比較的高い疎水性のブロックコポリマー含有率を有する選抜きのそのようなブロックコポリマーのグループだけが、5℃〜25℃又はその辺りで水中に存在するが、温度がほぼ体温(ヒトについては典型的には37℃)に上昇すると、これらは自発的に相互作用してゲルの網状構造内に高いパーセンテージの水を含有し、そして実質的に水に不溶性である半固形のヒドロゲル(即ち、ゲル)を形成するという発見に基づいている。
【0002】
【発明の背景及び従来技術の要約】
近年、種々の治療用途に有効な数多くのペプチド/タンパク質薬剤が組換えDNA及びその他の技術の発展により市販されてきている。しかしながら、高い分子量を有し、胃腸管酵素による分解及び体内での短い半減期を有するポリペプチド又はタンパク質は、静脈内、筋肉内あるいは皮下注射のような経路による非経口投与に限定されている。多くのペプチド薬剤は、従来の液体キャリヤ中で溶解性及び/又は安定性の限界を有しているので、配合及び投与が困難である。また、多くの場合、長期間期待された治療効果を得るためにおびただしい投与が必要とされている。かかるポリペプチド又はタンパク質の長期間の制御されたデリバリーは、これらの投薬治療の実用的用途を提供し、そして進んだバイオテクノロジー誘導薬剤を使用するのに必須である。別の問題は、患者の応諾である。患者に処方された投薬摂生に従わせることはしばしば困難であり、特に処方箋が慢性疾患に対するものでありかつ薬剤が急性副作用を有する場合には困難である。従って、治療効能を最大化し、副作用及び毒性を最小化し、そして、それによって効能を増加しかつ患者の応諾を増加するためには、上記の問題点なしに持続された時間制御された速度で、薬剤、特にポリペプチド及びタンパク質をデリバリーするシステムを提供することが非常に望まれている。
【0003】
薬剤負荷ポリマー性デバイス及び投薬形態は、異なる疾患の長期間の治療処置に関して研究されている。そのポリマーの重要な特性は生分解性であり、それは、ポリマーが、薬剤の放出に伴ってあるいは全ての薬剤が放出された後のいずれかに体内で非毒性成分へ分解又は劣化し得ることを意味する。さらに、デバイスを作製しそして薬剤を負荷するのに使用される技術、手順、溶剤及びその他の添加剤は、患者に対して安全であり、周囲組織への刺激が最小でありそして薬剤に適合性である投薬形態となるべきである。現在、生分解性の移植可能な制御放出デバイスは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、又はグリコール酸と乳酸のコポリマーのような固形ポリマーから加工されている。これらのポリマーは疎水性であるので、これらの材料を使用した薬剤負荷及びデバイス製造は、有機溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸又はジメチルホルミアミドを必要とする。いくつかの溶剤の毒性のために、過剰な溶剤を除去するための徹底的乾燥が、こうした方法の後に必要とされる。ほとんどの場合、最終ポリマーデバイスは、しばしば組織への損傷を起こす移植法を必要とする独特の固体形状(例えば球状、スラブ状又は棒状)に加工される。
【0004】
生体適合性、明確に定義された分解経路を有すること、及び分解生成物の安全性のような、厳格な規制応諾の必要性の故に、現在、ペプチド及びタンパク質薬剤を含む薬剤の制御デリバリーに使用できる合成又は天然ポリマー材料はほとんどない。利用可能な毒性学的及び医療学的データについて最も幅広く研究されかつ進歩した生分解性ポリマーは、ポリ(D ,L−又はL−乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)並びにこれらのコポリマー(PLGA)のような脂肪族ポリ(α−ヒドロキシ酸)である。これらのポリマーは、市販されており、そして生体吸収性縫合糸として現在使用されている。リュープロリド(leuprolide)アセテートであるLupron DepotTMの制御放出用のFDA認可システムも、PLGAコポリマーに基づいている。Lupron
DepotTMは、前立腺癌の治療用の長期間(例えば約30日)に渡ってリュープロリドアセテートを放出する注射可能な微細球から成るものである。この使用の経歴に基づいて、PLGAコポリマーは、生分解性キャリヤを用いた非経口的な制御された放出薬剤デリバリーシステムの初期デザインにおける選り抜きの材料となっていた。
【0005】
いくつかの限られた成功があるとはいえ、これらポリマーは、これらの物理化学的特性及び加工方法に関連する問題を有している。ポリペプチドのような親水性高分子は、ポリラクチドの疎水性マトリックス又は膜を通して直ちに拡散することができない。PLA及びPLGAを用いる薬剤負荷及びデバイス加工は、しばしば毒性のある有機溶剤を必要とし、そしてその固形投薬形態は組織刺激を機械的に誘導する可能性がある。
A.S.Sawhney及びJ.A.Hubbell、J.Biomed.Mat.Res.24,1197〜1411(1990)は、生体内で速やかに分解するD,L−ラクチド、グリコリド及びε−カプロラクトンのターポリマーを合成している。例えば、60%のグリコリド、30%のラクチド及び10%のε−カプロラクトンのターポリマー組成物は、17日の半減期を示した。この材料の親水性は、ポロキサマー(poloxamer)界面活性剤(PluronicF−68)との共重合により増加されていた。このポロキサマーは、比較的疎水性の約80重量%のポリ(オキシプロピレン)ブロック及び20重量%の親水性ポリ(オキシエチレン)ブロックを含んでなるブロックコポリマーである。ポロキサマーとの共重合は、生理学温度(例えば37℃)で水中で機械的に安定であるより強くかつ部分結晶性の材料をもたらした。このコポリマーの半減期は、ベースポリマーと比較して若干増加していた。しかしながら、ポロキサマー型界面活性剤は生分解性でないことが知られている。
【0006】
注射可能なあるいは移植可能なポリマー薬剤デリバリーデバイスとして使用するのに最適な材料は、生分解性で、親水性又は疎水性薬剤と適合性であり、かつ水のような単純で安全な溶剤で加工でき、そして投与後の追加の重合又はその他の共有結合形成反応を必要としないものであるべきである。
水溶液中で加工することができる一つの系は、上で言及されかつ商品名PluronicTMで販売されているクラスのブロックコポリマーのである。これらコポリマーは、二種類の異なるポリマーブロック、即ち、親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロックから構成されてポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)−ポリ(オキシエチレン)のトリブロックを形成する。このトリブロックコポリマーは、水を吸収して逆熱ゲル化挙動を示すゲルを形成する。しかしながら、PluronicTM系は、非生分解性であり、そして、ゲル特性(水溶性ゲル)及びそれらゲルからの薬剤放出速度(非常に速い)は、有用であるとは言えないので、実質的な改良が必要である。
【0007】
溶液中に水溶性ポリペプチド薬剤を取り込むのに使用されることができる親水性生分解性材料に対する強い要求がある。A.S.Sawhney等、Macromolecules、Vol26、No.4、581〜589(1993)は、オリゴ(D,L−乳酸)又はオリゴ(グリコール酸)のようなα−ヒドロキシ酸のオリゴマーで伸長しそしてアクリレート基で終結しているポリエチレングリコール中央ブロックを有するマクロマーを合成した。非毒性光開始剤を使用すると、可視光線でこれらマクロマーを急速に重合さることができる。マクロマーの多官能性のために、重合により架橋ゲルが形成される。このゲルは、オリゴ(α−ヒドロキシ酸)領域の加水分解でポリエチレングリコール、α−ヒドロキシ酸及びオリゴ(アクリル酸)に分解し、そして、それら分解速度は、オリゴ(α−ヒドロキシ酸)の適切な選択により1日未満から4ヶ月まで調節することができる。しかしながら、この系において、付加的成分である光開始剤が使用され、付加的な共有結合形成光架橋反応が起こる。皮膚の厚さ及び不透明さが個人間で相違するため、この取組みではヒトとヒトとの間で性能が非常に変わりやすくなってしまう。
【0008】
Okada等、日本国特許第2−78629号公報(1990)は、ポリ(乳酸)(PLA)又はポリ(乳酸)/グリコール酸(PLGA)とポリエチレングリコール(PEG)のエステル交換によって生分解性ブロックコポリマー材料を合成した。PLGAについて分子量範囲は、400〜5, 000であり、そしてPEGについては200〜2,000であった。この混合物を100℃〜250℃で1〜20時間、窒素雰囲気下で加熱した。生成物は、水と混和性でヒドロゲルを形成したが、室温以上で水中に沈殿した。言い換えると、水溶性及び内部ポリマー鎖相互作用が温度で変化したのである。このポリマーは、以下に示すChurchill特許に記載のポリマーと類似しているので、水性懸濁液として使用されるかあるいは移植用に固形ブロックに成形される。このポリマーが逆熱ゲル化の特性を示すので、ポリマーのコロイド懸濁液の代わりに溶液として注射されなければならないという示唆はない。
【0009】
T.Matsuda,ASAIO Journal,M512〜M517(1993)は、生分解性ポリマーゲルを使用して強力なペプチジル抗増殖剤であるアンジオペプチンをデリバーして、疾患をもつ脈管を人工移植片で置換するかあるいは脈管内デバイスにより治療する際に生じる筋肉内膜(myointimal)肥厚を防いだ。ポリ(乳酸)及びポリエチレングリコール(PLA−PEG)ブロックセグメントから構成されるブロックコポリマーの非常に粘稠な液体が in situで被覆可能な薬剤キャリヤとして使用された。この材料は、日本の兵庫県の多木化学により供給された。ゲルを37℃に維持された緩衝液中に保持したとき、0.5gのPLA−PEGと0.5mgのアンジオペプチンからなるポリマーゲルからのアンジオペプチンの長期間でゆっくりとした放出が2,3週間にわたって in vitro で観察された。アンジオペプチンの早期の突発的な放出は観察されなかった。これら結果に基づいて、傷ついた脈管上に in vivoで被覆された生分解性ポリマーゲルからの局部的に維持されたアンジオペプチン放出が有効であると理論付けされた。
【0010】
L.Martini等、J.Chem.Soc.Faraday Trans.,90(13),1961〜1966(1994)は、エステル連鎖を包含する加水分解的鎖切断による in vivo分解を受けることが知られている疎水性ポリ(ε‐カプロラクトン)を取り入れることによって非常に低分子量のABA型トリブロックコポリマーを合成し、そしてこのPCL−PEG−PCLブロックコポリマーの溶液特性を報告した。このブロックコポリマーの水溶液をゆっくりと加熱すると、曇りが目視観察された。このコポリマーの2%水溶液の曇点は、PCL−PEG−PCL(450:4000:450)及びPCL−PEG−PCL(680:4000:680)について各々65℃及び55℃であった。PCL−PEG−PCL(680:4000:680)の溶液を冷却すると可逆的ゲル化が25℃で13%から80℃で30%までの範囲の臨界濃度及び温度で観察された。更にその溶液を0℃に冷却しても、低いゲル/ゾル転移は観察されなかった。PCL−PEG−PCL(680:4000:680)の in vitro 分解速度は非常に遅かった。分子塊の約20%減少が16週間にわたって観察されただけであった。このようなゆっくりとした分解は、実際の薬剤デリバリー手段に不十分である。
【0011】
Churchill等、米国特許第4,526,938号及び同第4,745,160号は、水溶液中で自己分散性であるかあるいは自己分散性とすることができるコポリマーを示している。これらのコポリマーは、ポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)のような疎水性A−ブロックから構成され、5000未満の重量が機能性である。さらに、有機溶剤及びポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドンのような親水性B−ブロックのを使用しない高い分子量より他のABA型ブロックコポリマーの例示はない。好ましくは、有機溶剤を使用しないで水に自己分散性であるには、これらポリマーは、疎水性ブロック(Aブロック)成分と比較して50重量%を超える親水性(B−ブロック)成分を含まなければならないか、又は疎水性成分(Aブロック)が5,000未満の平均分子量を有するコポリマーであるかである。1000程度の平均分子量を有するポリマーが記載されているが、かかるポリマーを使用することの直接的教示も、少なくとも50重量%の疎水性含有率を有する分子量ポリマーを有するABA型ポリマーの直接的教示もない。有機溶剤を使用しないでこれらブロックコポリマーがいずれの温度でも水溶液に可溶であることの示唆も、また薬剤/ポリマーが溶液として投与され得るとの示唆もない。むしろ、投与は、ポリマーのコロイド懸濁液として開示されているか、又は薬剤/ポリマー分散液が粉末に凍結乾燥されて圧縮成形により移植可能なデポー製剤として使用するのに適する固体に成形されている。水性薬剤/ポリマー懸濁液又は分散液は、分散したポリマー相が連続した水相に懸濁している2相系である。かかる分散液は、滅菌ろ過法が細菌又はその他の毒性微粒子を除去するために必要とされる状況では、かかる方法が薬剤/ポリマー粒子も除去して治療投薬量に満たなくしてしまうので、使用するには適さない。水溶性であり、かつ熱ゲル化するABA型ブロックコポリマーは、Churchill等の特許には含まれていない。
【0012】
上記の議論から、公知の熱可逆性ゲル(例えば、PluronicsTM)が薬剤デリバリーシステムとして本来的に有用ではないことが分かる。逆熱ゲル化特性を有するブロックコポリマーは存在するが、これらゲルは、ある持続時間にわたる薬物放出の制御に必要な重要な特徴を欠いているので、それらの非生分解性ゆえに毒性又は生体適合性の問題を提示する。かくして、逆熱ゲル化の特性が独特でありかつ薬剤デリバリーの分野において潜在的に非常に有用であると世界中で認識されているが、実行可能な系に必要な特性を有する系が開発されなければならない。
【0013】
【発明の目的及び要旨】
本発明の目的は、生分解性であり、逆熱ゲル化挙動、即ち、低温度では溶液として存在し、生理学的に関連する温度で可逆的にゲルを形成するという挙動を示し、そして良好な薬剤放出特性を提供する、低分子量トリブロックコポリマーを提供することである。
本発明の更なる目的は、親水性や疎水性薬剤、ペプチドやタンパク質薬剤、ホルモン、遺伝子/核酸、オリゴヌクレオチド、及び抗癌剤の非経口投与用の薬剤デリバリーシステムを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、薬剤を制御された速度で放出するゲルデポー剤の体内での形成をもたらす生分解性ポリマーマトリックスにおける薬剤の非経口投与方法を提供することである。
【0014】
これら及びその他の目的は、生分解性ポリエステルを含んでなる約51〜83重量%の疎水性Aポリマーブロック及びポリエチレングリコール(PEG)からなる約17〜49重量%の親水性Bポリマーブロックからなる約2000〜4990の平均分子量を有する生分解性ABA−又はBAB−型ブロックコポリマーにより達成される。好ましくは、この生分解性ポリエステルは、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε‐カプロラクトン、ε‐ヒドロキシヘキサン酸、γ‐ブチルラクトン、γ‐ヒドロキシ酪酸、δ‐バレロラクトン、δ‐ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、及びこれらのコポリマーから成る群から選択されるモノマーから合成される。より好ましくは、生分解性ポリエステルは、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε‐カプロラクトン、ε‐ヒドロキシヘキサン酸及びこれらのコポリマーから成る群から選択されるモノマーから合成される。最も好ましくは、この生分解性ポリエステルは、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、及びこれらのコポリマーから成る群から選択されるモノマーから合成される。
【0015】
ポリエチレングリコール(PEG)は、時々ポリ(エチレンオキサイド) (PEO又はポリ(オキシエチレン)とも言われ、これらの用語は、本発明の目的のために交換可能に使用される。
疎水性A−ブロックにおいて、ラクテート含有率は、約20〜100、好ましくは約20〜80モルパーセント、及び最も好ましくは約50〜80モルパーセントである。グリコレート含有率は、約0〜80モルパーセント、好ましくは約20〜80モルパーセント、及び最も好ましくは約20〜50モルパーセントである。
本発明の追加の目的及び利点は、以下の要旨及び本発明を構成する種々の態様の詳細な説明より明らかになるであろう。
【0016】
本明細書に使用される以下の用語は、次の意味を有する。
“非経口的”は、筋肉内、腹膜内、腹腔内、皮下、及び実行可能な範囲で静脈内及び動脈内を意味する。
“ゲル化温度”は、生分解性ブロックコポリマーが逆熱ゲル化を受ける温度、即ち、それを下回る温度でブロックコポリマーが水溶性となり、それを上回る温度でそのブロックコポリマーが相転移を受けて粘度が増加するかあるいは半固形ゲルを形成する温度を意味する。
用語“ゲル化温度”及び“逆熱ゲル化温度”等は、ゲル化温度に言及する際に相互交換可能に使用される。
“ポリマー溶液”、“水溶液”等は、かかる溶液中に含有される生分解性ブロックコポリマーに関して使用されるときは、機能的濃度でそこに溶解し、かつそのブロックコポリマーのゲル化温度以下に維持された、水をベースとした溶液を意味する。
【0017】
“逆熱ゲル化”は、溶液の温度がブロックコポリマーのゲル化温度を超えて上昇したときに、そのコポリマーの溶液が自発的に粘度を増加させる現象であり、多くの場合、半固形ゲルに転換する現象である。本発明の目的では、用語“ゲル”は、半固形ゲル状態及びゲル化温度を超える温度で存在する高粘度状態の両方を包含する。ゲル化温度未満に冷却されたとき、ゲルは自発的い逆転して低粘度溶液を再形成する。このゾル/ゲル転移はポリマー系の化学的組成にいかなる変化も伴わないので、溶液とゲルの間での回転は、限りなく繰り返されることができる。ゲルを作り出す全ての相互作用は、本性的に物理的であり、共有結合の形成又は分解を伴わない。
【0018】
“薬剤デリバリー液”又は“逆熱ゲル化特性を有する薬剤デリバリー液”は、温度がブロックコポリマーのゲル化温度又はそれ以上に上昇したときにゲル化した薬剤デポー剤を形成する、温血動物への投与に適する薬剤(薬剤自身は溶解していてもコロイド状であってもよい)を含有する、ポリマー溶液を意味する。
“デポー剤”は、温度をゲル化温度又はそれ以上に上昇させた際にゲルを形成している、温血動物への投与後の薬剤デリバリー液を意味する。
“ゲル”は、“ポリマー溶液”又は“薬剤デリバリー液”の温度がブロックコポリマーのゲル化温度又はそれ以上の温度に上昇する際に自発的に生じる半固形相を意味する。
【0019】
“水性ポリマー組成物”は、薬剤デリバリー液、又は薬剤及び生分解性ブロックコポリマーがそこに均一に含有されたその水相から構成されるゲルのいずれかを意味する。ゲル化温度を下回る温度で、そのコポリマーは水相に可溶性であることができるのでその組成物は溶液である。ゲル化温度又はそれ以上の温度で、コポリマーは固形化して水相でゲルを形成するので、その組成物はゲル又は半固形物となる。
“生分解性”は、ブロックコポリマーが体内で化学的に消耗又は分解して非毒性成分を形成することを意味する。分解速度は、薬剤放出速度と同一であっても異なってもよい。
【0020】
“薬剤”は、生物活性を有しそして治療目的に適合しているか又は使用されるあらゆる有機又は無機の化合物又は物質を意味する。タンパク質、ホルモン、抗癌剤、オリゴヌクレオチド、DNA、RNA、及び遺伝子治療が、薬剤の広い定義に含まれる。
“ペプチド”、“ポリペプチド”、“オリゴペプチド”及び“タンパク質”は、ペプチド又はタンパク質薬剤に言及するときは、相互交換可能に使用され、そして、特に断りのない限り、特定の分子量、ペプチド配列又は長さ、生物活性の分野、又は治療用途に限定されるものではない。
“ポリ(ラクチド−co−グリコリド)”又は“PLGA”は、乳酸及びグリコール酸の重縮合から誘導されるか又はラクチド又はグリコリドのようなα−ヒドロキシ酸前駆体の開環重合により誘導されるコポリマーを意味する。用語“ラクチド”、“ラクテート”、“グリコリド”及び“グリコレート”は相互交換可能に使用される。
【0021】
“生分解性ポリエステル”は、いかなる生分解性ポリエステルも意味し、好ましくは、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチルラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、及びこれらのコポリマーから成る群から選択されるモノマーから合成される。
【0022】
従って、本発明は、A−ブロックが生分解性ポリエステルを含んでなる比較的疎水性のAポリマーブロックであり、そしてB−ブロックがポリエチレングリコール(PEG)を含んでなる比較的親水性のBポリマーブロックであり、約51〜83重量%の疎水性含有率と約200〜4990の全体ブロックコポリマー分子量を有し、そして低温で水溶性を示しかつ哺乳動物生理学的体温で逆熱ゲル化を受ける、ABA−又はBAB−型ブロックコポリマーの発見に基づいている。このような高い疎水性成分含有率で、かかるコポリマーが水溶性となることは意外である。50重量%を超える疎水性含有率を有するいかなるポリマーも実質的に水系に不溶性であり、そして可溶性となるにしても、一定量の有機共溶媒が添加されないと水性の系に容易に可溶性とならないと一般に考えられている。
【0023】
従って、本発明の基本は、疎水性又は“A”ブロックセグメント及び親水性又は“B”ブロックセグメントを有するブロックコポリマーの利用である。一般に、ブロックコポリマーは、ABA−又はBAB−型トリブロックコポリマーである。しかしながら、このブロックコポリマーは、繰返しBA又はAB単位を有して、A(BA)n又はB(AB)nコポリマー(nは2〜5の整数である)を構成するマルチブロックコポリマーであってもよい。
ABA及びBAB型ブロックコポリマーの両者とも、参照によりここに取り込まれる米国特許第5,702,717号及び係属中の10/3 /97に出願された米国特許出願第08/943,167号及び10/1/98に出願された米国特許出願第09/164,865号に開示された反応スキームに従って、開環重合又は重縮合により合成することができる。
【0024】
本発明に開示された用途を有するブロックコポリマーは、表1に示す規準に合致する。即ち、所望の逆熱ゲル化挙動を示すブロックコポリマーをもたらす示された範囲内の組成規準を有している。分子量パラメータを開示する目的で、全ての報告された分子量値は、NMR又はGPC(ゲルパーミュエーションクロマトグラフィー)分析技術による測定に基づいている。報告された重量平均分子量及び数平均分子量は、それぞれNMR及びGPCによって測定された。報告されたラクチド/グリコリド比を、NMRデータから計算した。GPC分析は、RI検定及び溶離剤としてクロロホルムを用い、PEGで較正されたStyragel HR−3カラムで、あるいはRI検定及び溶離剤としてテトラヒドロフランを用い、PEGで較正されたPhenoogel混合床及びPhenogel500Åカラムの組合わせたで行った。NMRスペクトルは、Bruker200MHz装置でCDCl3 中でとった。
【0025】
【表1】
【0026】
ポリエステルを含んでなる生分解性の疎水性Aポリマーブロックは、D,L−ラクチド、D−ラクチド、L−ラクチド、D,L−乳酸、D−乳酸、L−乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε−カプロラクトン、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチルラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、及びこれらのコポリマーから成る群から選択されるモノマーから合成された。ABAトリブロックコポリマーにおけるA−ブロック又はBABトリブロックコポリマーにおけるB−ブロックの各々の重量平均分子量が本質的に同一であると仮定して、表1に示す全分子量並びにA及びBポリマーブロックの重量パーセンテージについての値から計算すると、ポリマーAブロックの平均分子量は、約600〜3000である。
類似の計算により、親水性B−ブロックセグメントは、好ましくは、約500〜2200の平均分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)である。
【0027】
ABA及びBAB型トリブロックコポリマーの両者とも、参照によりここに取り込まれる米国特許第5,702,717号及び米国特許出願第08/943,167号に開示された反応スキームに従って開環重合又は重縮合により合成することができる。例えば、B(PEG)ブロックは、エステル又はウレタン連結等によりAブロック(ポリエステル)とカップリングできる。重縮合及び開環重合方法は、イソシアネートのようなカップリング剤の存在下での一官能性親水性Bブロックの二官能性疎水性Aブロックのいずれかの末端へのカップリングであることができる。さらに、カップリング反応の前に、カルボニルジイミダゾール、無水コハク酸、N−ヒドロキシスクシンイミド及びクロルギ酸p−ニトロフェニル等のような活性化剤で官能基を活性化してもよい。
親水性B−ブロックは、適切な分子量のPEGから形成される。PEGは、その独特の生体適合性、非毒性、親水性、可溶性、及び患者の体からの迅速な浄化の故に、親水性の水溶性ブロックとして選択された。
【0028】
疎水性A−ブロックは、その生分解性、生体適合性、及び溶解性の故に使用される。これら疎水性の生分解性ポリエステルA−ブロックの in vitro 及び in vivo分解はよく理解されており、そして、その分解生成物は、患者の体により容易に代謝及び/又は除去される天然に存在する化合物である。
驚くべきことに、親水性PEG B−ブロックの全重量パーセンテージに比較した疎水性ポリエステルA−ブロックの全重量パーセンテージは高くて、例えば約51〜83重量%、最も好ましくは約65〜78重量%でも、得られたトリブロックコポリマーは、所望の水溶性と逆熱ゲル化特性を有している。かかる高い割合の疎水性成分を有するブロックコポリマーが、冷蔵庫温度(5℃)のような通常の室温以下でも水溶性であることは意外な発見である。この望ましい溶解特性は、約2000〜4990の全体トリブロックコポリマーの全体の低い分子量を維持することによって可能になると考えられる。かくして、1又はそれ以上の親水性B−ブロックがコポリマーの約17〜49重量%を構成し、そして1又はそれ以上の疎水性A−ブロックがコポリマーの約51〜83重量%を構成する、熱可逆性ゲル化特性を有する水溶性生分解性ブロックコポリマーが調製される。好ましい態様において、A−ブロック(ポリエステル)は、コポリマーの約65〜78重量%を構成し、そしてPEG B−ブロックはコポリマーの約22〜35重量%を構成してもよい。さらにまた、全トリブロックコポリマーの好ましい全体平均分子量は、約2800〜4990である。
【0029】
ブロックコポリマーがゲル化温度より低い温度で可溶である濃度を、機能的濃度と考えることができる。一般的に言うと、3重量%という低さのブロックコポリマー濃度も約50重量%までの濃度も使用することができ、依然として機能的である。しかしながら、約5〜40%の範囲の濃度が好ましく、そして約10〜30重量%の濃度が最も好ましい。コポリマーを用いて実行可能なゲル相転移を得るためには、一定の最小濃度、例えば、3重量%が必要である。低い機能的濃度範囲では、相転移が弱いゲルを形成をもたらす。高い濃度では、強いゲルネットワークが形成される。
【0030】
生分解性コポリマーとペプチド/タンパク質薬剤及び/又はその他のタイプの薬剤との混合物を、ゲル化温度より低い温度で、コポリマーの水溶液として調製して、薬剤が部分的又は完全に溶解できる薬剤デリバリー液を形成することがきる。薬剤が部分的にしか溶解しないときあるいは薬剤が本質的に不溶性であるときは、その薬剤は、懸濁液又は乳化液のようなコロイド状態で存在している。次いで、この薬剤デリバリー液が、患者に、非経口、局所、経皮、経粘膜、吸入投与されるか、又は眼内、経膣、尿道内、直腸内、経鼻、経口、経頬、肺内又は経耳投与のような腔内投与により挿入されると、体温がゲル化温度より高いのでそれは逆熱ゲル化を受けることになる。
【0031】
材料の生体適合性及びゲルの柔軟性のため、この系は、最小の毒性及び周囲細胞に対する最小の刺激しか起こさずに、特定の時間内で、乳酸、グリコール酸及び他の対応するモノマーへと完全に生分解する。薬剤放出、ゲル強度、ゲル化温度及び分解速度は、種々のコポリマーブロックの適したデザイン及び調製により、即ち、A−ブロック及びB−ブロックの重量パーセンテージ、ラクテート及びグリコレートのモルパーセンテージ、及びABA又はBABトリブロックコポリマーの分子量と多分散性の修飾により制御することができる。薬剤放出も、その薬剤デリバリー液中のポリマー濃度の調節によって制御可能である。
【0032】
溶解した薬剤あるいは懸濁液又は乳化液としての薬剤を含有するブロックコポリマーの溶液から構成される投薬形態は、身体に投与される。次いで、この製剤は、そのブロックコポリマーの逆熱ゲル化特性に起因して、製剤の温度が体温まで上昇するに応じて自発的にゲル化し、薬剤デポー剤を形成する。どれだけの量の薬剤を製剤中に負荷し得るかについての唯一の制限は、機能性の制限である。即ち、コポリマーの熱ゲル化特性が許容できない程度まで悪影響を受けるか、あるいは製剤の特性がその製剤の投与を許容できないほど難しくする程度まで悪影響を受けるまで、薬剤負荷を増加することができる。一般的に言うと、ほとんどの場合、薬剤は、その製剤の約0.001〜20重量%を構成するが、約0.01〜10%の範囲が非常に一般的である。薬剤負荷のこれら範囲は、本発明を限定するものではない。機能性が維持されさえすれば、これらの範囲外の薬剤負荷は本発明の範囲内に入る。
【0033】
本発明の主題の組成物への明確な利点は、多くの薬剤物質の溶解性を増加するブロックコポリマーの能力にある。疎水性A−ブロックと親水性B−ブロックの組合せは、ブロックコポリマーの性質を両親媒性にする。その点に関して、親水性及び疎水性の両特性を有するという点で、石鹸又は界面活性剤のように機能する。このことは、シクロスポリン及びパクリタクセルのような疎水性又は難水溶性薬剤の溶解に特に有益である。ブロックコポリマーの主要成分が疎水性A−ブロックであるので、驚くべきことは、全てではないにしろほとんどの薬剤の薬剤溶解性の程度である。しかしながら、先に説明した通り、疎水性ポリマーブロックが主成分であってもそのブロックコポリマーは水溶性であり、そして、薬剤をそのブロックコポリマーの水相と組み合わせたときに、薬剤溶解性に追加の上昇があることが分かったのである。
【0034】
本発明の組成物への他の利点は、多くの薬剤の化学的安定性を増加させるブロックコポリマーの能力にある。薬剤がブロックコポリマーの存在下にある場合には、薬剤の化学的不安定性を導く薬剤の分解についての種々のメカニズムが抑制されることが観察された。例えば、パクリタクセル及びシクロスポリンAは、有機共溶剤の存在下でのこれら同じ薬剤の一定の水溶液と比較して、本発明の水性ポリマー組成物中では実質的に安定化される。パクリタクセル及びシクロスポリンAへのこの安定化効果は、多くの他の薬剤物質で達成され得る効果の例示になる。
一定の状況において、薬剤が負荷されたポリマーは、溶液としての代わりにゲル状態で投与してもよい。このゲル化は、投与前に薬剤負荷ポリマーの温度がそのポリマーのゲル化温度を上回った結果であっても、投与の温度で溶液中のポリマーの濃度が飽和濃度以上に上昇したことによって起こったものであっても、溶液をゲル化させる添加剤をポリマー溶液へ添加したことによって生じたものであってもよい。いずれの場合にも、このようにして形成されたゲルは、非経口、局所、経皮、経粘膜で投与されても、又は眼内、経膣、経頬、尿道内、直腸内、経鼻、経口、肺内又は経耳投与のような腔内投与により挿入されてもよい。
【0035】
本発明は、核酸、ホルモン、抗癌剤を含む全てのタイプの生物活性剤及び薬剤に適用可能であるので、ポリペプチド及びタンパク質をデリバーするための際立って効果的な方法を提供する。多くの不安定なペプチド及びタンパク質薬剤が、本発明のブロックコポリマー中への配合になじみやすく、そして本明細書に記載した逆熱ゲル化法から利益を得ることができる。以下のものに限定するつもりはないが、薬学的に有用なポリペプチド及びタンパク質の例は、エリスロポイエチン、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、表皮成長因子、血小板誘導成長因子(PDGF)、プロラクチン、ルリベリン、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRH作動薬、LHRH拮抗薬、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシ等)、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン−2(IL−2) 、インターフェロン−α、β又はγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF) 、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF) 、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF) 、ヘパリナーゼ、骨形態発生タンパク質(BMP)、hANP、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、タイロシジン、グラミシジン、シイクロスポリン、及びこれらの合成類縁体、変異体及び薬理学的活性断片、酵素、サイトカイン、抗体及びワクチンから成る群から選択することができる。
【0036】
使用し得るポリペプチド又はタンパク質への唯一の制限は、機能性の制限である。ある場合においては、ポリペプチド又はタンパク質薬剤の機能性又は物理的安定性は、そのポリペプチド又はタンパク質薬剤の水溶液又は懸濁液への種々の添加物の添加によっても上昇され得る。ポリオール(砂糖を含む)、アミノ酸、界面活性剤、ポリマー、その他のタンパク質及び一定の塩のような添加剤を使用することができる。これらの添加剤は、引き続いて本発明の逆熱ゲル化過程を受けるブロックコポリマーに容易に取り入れることができる。
【0037】
タンパク質工学の発展は、ペプチド及びタンパク質の固有の安定性を増加する可能性を提供する。このような得られた工学処理され又は変性されたタンパク質は、規制的意味において、本発明の使用のためにそれらの適性を変えない新たな存在物とみなすことができる。変性の典型例の一つは、ポリエチレングリコールのような水溶性ポリマーをポリペプチドと共有結合させることによってそのポリペプチド薬剤の安定性が有意に改善され得るPEG化である。他の例は、末端及び/又は内部付加、欠失又は置換による1又はそれ以上のアミノ酸残基の同一性又は位置に関する、アミノ酸配列の変性である。安定性のいかなる改良も、治療的に有効なポリペプチド又はタンパク質を、患者への薬剤デリバリー液の一回投与後の長期間にわたって連続して放出することを可能とする。
【0038】
ペプチド又はタンパク質をベースとする薬剤に加えて、全ての治療的及び医学的に有効なカテゴリーからのその他の薬剤を使用することができる。これらの薬剤は、Merck Index、Physicians Desk Reference及びThe Pharmacological Basis of Therapeutics等の周知の文献に記載されている。特定の薬剤の簡単なリストを説明目的のためだけに挙げるので限定とみなされるべきではない。即ち、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトレキセート、パクリタクセル、タキソテーレ、アンチノマイシンD及びカンプトセシンのような抗癌剤;オランザピン及びジプラシドンのような抗精神病剤;セフォキシチンのような抗菌剤;イベルメクチンのような駆虫剤;アシクロビルのような抗ウイルス剤;シクロスポリンA(環式ポリペプチド型物質)、ステロイド及びプロスタグランジンのような免疫抑制剤が挙げられる。
本発明の上記及びその他の目的、特徴及び利点は、添付図面に関連して提供される以下の詳細な説明を考慮することから明らかになるであろう。
【0039】
【発明の好ましい態様の詳細な説明】
本発明の好ましい態様を説明するために、51〜83重量%の疎水性A−ブロック(ポリエステル)及び17〜49重量%の親水性B−ブロック(ポリエチレングリコール“PEG”)から成る種々の低分子量ABAブロックコポリマーの合成を完了した。この目的は、各々約600から2000の平均分子量を有する2種のA−ブロック及び約600〜2200の平均分子量を有する1種のB−ブロックから構成される約2000〜4990の平均分子量を有するABA又はBABトリブロックコポリマーの調製である。各々のA−ブロックは、約20〜100モルパーセントのラクテート及び約0から80モルパーセントのグリコレートから構成される。
以下は、代表例としてのみ意図された本発明の好ましい態様を説明する実施例である。
【0040】
【実施例】
実施例1
開環共重合によるPLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマーの合成
上記の反応スキームに従って、窒素雰囲気下、トルエン(2×75ml)を有するフラスコ中で共沸蒸留し、続いて減圧(5mmHg)下で130℃で乾燥することによりPEG(Mw=1000)を乾燥した。ラクチド及びグリコリドモノマー(それぞれモル比で3:1)をフラスコに添加し、引き続いてオクタン酸第二錫(0.1重量%)を添加し、そして反応混合物を減圧下(5mmHg)、150℃で加熱した。反応を進行させた後、GPC(ゲルパーミュエーションクロマトグラフィー)を行った。適当な時間の後、反応を停止してフラスコを室温に冷却した。残渣を冷水に溶解し、そして70〜80℃に加熱して、形成したポリマーを沈殿させた。上澄み液をデカンテーションして、再び水に溶解させ、加熱して沈殿を導いた。この溶解及び引き続く沈殿の過程を3回繰り返した。最後に、ポリマーを最小量の水に溶解して凍結乾燥した。
得られたPLGA−PEG−PLGAコポリマーは、重量平均分子量(Mw)3737、数平均分子量(Mn)2928及びMw/Mn比1.3を有していた。このポリマーは、実施例4により詳細に記載するように逆熱ゲル化特性を示した。
【0041】
実施例2
同一のPEG(Mw=1000)を使用しそしてラクチド及び/又はグリコリド含有量を代えた以外は、実施例1に概略を示した基本方法に従って他のトリブロックコポリマーを合成した。これらのトリブロックコポリマーの特性を以下の表に示す。
【0042】
【表2】
【0043】
ラクチド(LA)含有率が30から100モル%の間で変化しそして0〜70モル%のグリコシド(GA)含有率の間で変化しても、上記表に記載したポリマー全てが逆熱ゲル化性を有していたことが注目される。従って、PLGA−PEG−PLGA及びPLA−PEG−PLAトリブロックの両方がこの実施例で示されている。
【0044】
実施例3
重縮合によるPLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマーの合成
窒素導入口、温度計及び水を除去するための蒸留ヘッドが取付けられた三つ口フラスコ中に、DL−乳酸及びグリコール酸(各々3:1モル比)を入れた。その反応混合物を窒素下に攪拌しながら常圧で3時間160℃で加熱し、次いで減圧(5mmHg)下で加熱した。反応を進行させた後、GPCを行った。反応を適当な時間で停止し、そして形成したポリマーをジクロロメタン溶液から大過剰のメタノール中へ沈殿させることにより精製した。残渣をメタノールですり潰して減圧(0.05mmHg)下に23℃で乾燥した。このPLGAオリゴマーをGPC、IR及びNMRにより特性決定した。得られたPLGAオリゴマーは、9900の重量平均分子量(Mw)、5500の数平均分子量(Mn)、及び1.8のMw/Mn比を有していた。
【0045】
PLGAをPEG(Mw=1000)と混合し、そしてフラスコ中で160℃で窒素雰囲気下に加熱した。反応を進行させた後、GPCを行った。適当な時間の後、反応を停止し、そしてフラスコを室温に冷却した。残渣を冷水に溶解し、次いで70〜80℃に加熱してコポリマーを沈殿させた。上澄み液をデカンテーションし、そして残渣を再び冷水に溶解し、そして加熱してポリマーを沈殿させた。この溶解及び沈殿を3回繰り返した。最後に、ポリマーを最小量の水に溶解して凍結乾燥した。
得られたPLGA−PEG−PLGAブロックコポリマーは、4043の重量平均分子量(Mw)、2905の数平均分子量(Mn)、及び1.4のMw/Mn比を有していた。重量平均分子量及び数平均分子量は各々GPC及びNMRにより測定した。ラクチド/グリコリド比はNMRデータから計算した。RI検定及び溶離剤としてクロロホルムを用いて、PEGで較正されたStyragelHR−3カラム上でGPC分析を行った。NMRスペクトルは、Bruler
200MHz装置上のCDCl3 中でとった。NMRピーク割当でトリブロックコポリマーABA構造が確認された。
【0046】
実施例4
実施例1のABAコポリマーの水溶液のゲル化挙動を異なる濃度で研究した。9〜30重量%のポリマー溶液を水中で調製し、そして粘度変化を10℃〜60℃の温度範囲で観察した。ポリマー溶液の小瓶を反転した際にポリマー溶液が容易に流動しない物理的状態としてゲル化を定義した。温度及びトリブロックコポリマー濃度の関数としての実施例1のポリマーの相状態図(図1)を作成した。新規の逆熱ゲル化挙動が明確となり、そしてトリブロックコポリマーを加熱した際に発生した。生理学的に関連する温度(例えば37℃)でのゲル化が特に優勢であったので、医学及び薬剤デリバリー目的のための系の実質的用途の基礎を形成した。
【0047】
実施例5
実施例1のPLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマーの in vitro 分解を、異なる温度(−10℃、5℃、23℃及び37℃)でかつ異なる初期pH(3.0、5.0及び7.4)で30週間にわたってインキュベートしたコポリマーの23重量%溶液又はゲルについて測定した。このトリブロックコポリマーの分解及び生分解は加水分解により生じ、そして最終分解生成物として乳酸、グルコール酸及びPEGをもたらした。
サンプル(50μl)を週ごとに取出した。このサンプルを凍結乾燥し、クロロホルム中に溶解し、そしてポリマー残渣の分子量を前述の通りGPCにより測定した。ポリマーの分解は、ポリマーが加水分解して乳酸及びグルコール酸を形成するときの媒体の酸性化に起因し得るpH3.0〜pH7.4という範囲にわたる初期pHからは実質的に独立であった。熱ゲル化挙動も、同一pH範囲にわたって独立であった。分解はより高い温度でより速かった。作成した分解プロフィールを、図2a、2b及び2cに示す。
【0048】
実施例6
実施例1のポリマーの in vivo生分解を4週間にわたって測定した。23重量%のトリブロックコポリマーを含有する冷水溶液の0.40〜0.45mlのサンプルをラットに皮下注射した。ポリマーのゲル化温度を上回る体温に到達すると、ゲル塊が直ちに形成され、これは目視で明らかであった。サンプルは、外科的に投与され、そしてゲルが2週間にわたる時間の関数として累進的に小さくなることが示された。2週間と4週間との間、注射されたトリブロックコポリマーの物理的状態は、ゲルから粘稠液中のゲルへとそして最後にゲルを含まない粘稠液へと変化した。この液体は、徐々に完全に吸収された。4週間の期間の最後には、注射部位で製剤は目視されなかった。顕微鏡では、粘稠液の小さな区域が観察されたが、これはその後の2週間の間に完全に吸収された。
【0049】
実施例7
パクリタクセル及びシクロスポリンAは、水に高い不溶性を示す疎水性の薬剤である(溶解度は約4μl/mlであった)。しかしながら、これらの薬剤は、PLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマーの水溶液に溶解させると、有意に高い溶解性を示した。例えば、20重量%コポリマー水溶液(実施例3のポリマー)において、パクリタクセルは、5mg/mlまでそしてシクロスポリンAは2mg/mlまで可溶となった。
パクリタクセル及びシクロスポリンAは、水性共溶剤溶液(例えば、水/アセトニトリル溶液)中で非常に不安定であった。20重量%PLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマー水溶液(即ち、コポリマーのゲル化温度未満)又はゲル(即ち、コポリマーのゲル化温度以上)中に含有されたパクリタクセルは120日間保存(5℃及び37℃)後に>85%が無傷であり、一方、シクロスポリンAは100日間(5℃)にわたって安定であった。
【0050】
実施例8
実施例1のPLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマーの23重量%水溶液を調製した。真性糖尿病の処置に実証された有益な効果を有する非経口投与インスリン(亜鉛不含)を、このトリブロックコポリマーの水溶液に最終濃度5mg/mlにまで懸濁させた。約2mlのこの組成物を37℃に平衡に保たれた時計皿上に置いた。この組成物は直ちにゲル化してその時計皿上に付着した時点で、これを10mMリン酸緩衝食塩水、pH7.4、37℃中に直接入れて、そしてゲルからのインスリンの放出速度を、UV検出及び傾斜溶出(TFA/アセトニトリル/水移動相)を使用した逆相HPLCにより追跡した。データを図3に図示した。インスリンは、約1週間連続的に放出された。実質的期間のタンパク質及びペプチドの制御されたデリバリーにおけるトリブロックコポリマー熱ゲルの用途が、この実施例により明確に確立されかつ示された。
【0051】
実施例9
実施例1のPLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマーの23重量%水溶液に十分なパクリタクセルを加えて約2.0mg/mlの薬剤を提供した。この溶液の2mlサンプルを時計皿上に置き、そして37℃で平衡化した。この温度はそのコポリマーのゲル化温度より高かったので、時計皿上でゲルが形成された。この時計皿を、2.4重量%のツイーン80及び4重量%のCremophorELを含有する、37℃に平衡化された150mlのPBS(pH7.4)から構成された放出媒体を含有する200mlビーカ中に入れた。ビーカ中の溶液を攪拌した。ビーカの頂部を密封して蒸発を防いだ。全組み立て体を37℃のインキュベータ中に入れた。この放出検討を3重に行った。異なる時点で、5mlアリコートの放出媒体を取出し、そしてパクリタクセルについて分析した。各々のアリコート除去後に、PBS溶液を新たなPBS溶液に置き換えた。サンプルは、1、2、4、8、18及び24時間、そしてその後は24時間間隔で集められ、そしてHPLCにより分析された。ゲルからのパクリタクセルの放出プロフィールを図4に示す。本ゲル製剤は、約50日間のパクリタクセルの放出にわたって良好な制御を提供した。
【0052】
実施例10
ポリ(ラクチド)及び/又はポリ(グリコリド)含有率を変動させた以外は、いずれかの末端で同一のPEG B−ブロック(Mw=550)を用いて、BABトリブロックコポリマーを合成した。PEG及びPLGAを、エステル、ウレタン、又はエステルとウレタン連結の組合せを介して互いをカップリングさせた。これらのトリブロックコポリマーの特性を以下の表に纏める。
【0053】
【表3】
【0054】
上の表に纏めたPEG−PLGA−PEGトリブロックコポリマーの全てが逆熱ゲル化特性を有していた。上記トリブロックコポリマーについてのゾル/ゲル転移温度は、それぞれ、36、34、30及び26℃であった。
上の記載は、当業者が、逆熱ゲル化特性を有する水溶液を形成するABA(例えば、PLGA−PEG−PLGA及びPLG−PEG−PLG)又はBAB(例えば、PEG−PLGA−PEG及び−PEG−PLG−PEG)型トリブロックコポリマーを作って、それを薬剤デリバリーの分野に利用するのを可能にするであろう。慣用的な薬剤(パクリタクセル)及びタンパク質薬剤(インスリン)の両方の制御されたデリバリーを実施例で説明し、トリブロックコポリマーの水溶液から形成されたヒドロゲルの機能を示したが、これら記載は生分解性ブロックコポリマーに使用又は負荷することができる全ての薬剤の排除を意図するものではない。明らかに、種々のクラスの治療剤からの数多くのその他の薬剤が、本発明のこの明細書に記載されたトリブロックコポリマーの水性組成物からのデリバリーに十分に適する。調製することができそしてこの重要な逆熱ゲル化特性を表す全てのブロックコポリマーが具体的に示された訳ではない。しかしながら、種々の変更は、請求の範囲及びこれらの機能的均等物によってのみ限定されるところの本発明の範囲を逸脱することなしに、なしえることは当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、異なる濃度及び温度で検討したPLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマーの水溶液のゲル化挙動を説明する相状態図である。
【図2】 図2a〜cは、異なる温度及びpHでインキュベートしたPLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマーの in vitro 分解を説明する分解プロフィールである。
【図3】 図3は、PLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマー熱ゲルからの持続された時間にわたるインスリンの連続放出を説明するグラフである。
【図4】 図4は、約50日間のパクリタクセルの累加的制御放出を示すPLGA−PEG−PLGAトリブロックコポリマー熱ゲル製剤からのパクリタクセルの放出プロフィールである。
Claims (27)
- 生分解性ABA−又はBAB−型トリブロックコポリマーであって、
前記トリブロックが
i)ε−カプロラクトン、ε−ヒドロキシヘキサン酸、γ−ブチルラクトン、γ−ヒドロキシ酪酸、δ−バレロラクトン、δ−ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、及びこれらのコポリマーから成る群から選択されるモノマーから合成される生分解性ポリエステルを含んでなる64〜80重量%の生分解性疎水性Aポリマーブロック、及び
ii)ポリエチレングリコール(PEG)を含んでなる20〜36重量%の生分解性親水性Bポリマーブロック
を含んでなり、
前記トリブロックコポリマーが、水性ポリマー溶液として形成された場合に逆熱ゲル化特性を有することを特徴とするトリブロックポリマー。 - 前記ポリマーがBAB型であることを特徴とする、請求項1記載のトリブロックコポリマー。
- 前記ポリマーがABA型であることを特徴とする、請求項1記載のトリブロックコポリマー。
- 前記トリブロックコポリマーにおいて、各々の疎水性Aポリマーブロックが600〜3000の重量平均分子量を有し、そして各々の親水性Bポリマーブロックが500〜2200の重量平均分子量を有していることを特徴とする、請求項2記載のトリブロックコポリマー。
- 前記トリブロックコポリマーにおいて、各々の疎水性Aポリマーブロックが600〜3000の重量平均分子量を有し、そして各々の親水性Bポリマーブロックが500〜2200の重量平均分子量を有していることを特徴とする、請求項3記載のトリブロックコポリマー。
- 薬剤を均一に含有した水相及び生分解性ABA−又はBAB−型トリブロックコポリマーから構成される逆熱ゲル化特性を有する水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物であって、前記生分解性ABA−又はBAB−型トリブロックコポリマーが請求項1〜5のいずれか1項に記載のものであることを特徴とする水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 前記組成物のトリブロックコポリマー含有率が3〜50重量%であることを特徴とする、請求項6記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 前記薬剤が、ポリペプチド又はタンパク質、核酸又は遺伝子、ホルモン、抗癌剤若しくは抗細胞増殖剤であることを特徴とする、請求項7記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 前記薬剤が、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、表皮成長因子、血小板誘導成長因子(PDGF)、プロラクチン、ルリベリン、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRH作動薬、LHRH拮抗薬、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシ)、成長ホルモン放出因子、インスリン、エリスロポイエチン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン−2(IL−2)、インターフェロン−α、β又はγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、ヘパリナーゼ、骨形態発生タンパク質(BMP)、hANP、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、タイロシジン、グラミシジン、シクロスポリン、酵素、サイトカイン、抗体及びワクチンから成る群から選択されるポリペプチド又はタンパク質であることを特徴とする、請求項8記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 前記組成物の薬剤含有率が0.01〜20重量%であることを特徴とする、請求項9記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 前記ポリペプチド又はタンパク質がエリスロポイエチン、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRH作動薬、LHRH拮抗薬、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシ)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)及びシクロスポリンから成る群から選択されるものであることを特徴とする、請求項9記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 前記ポリペプチド又はタンパク質が、肝臓ワクチンであることを特徴とする、請求項9記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 前記薬剤が、テストステロン、エストラジオール、プロゲステロン及びプロスタグランジンから成る群から選択されるホルモンであることを特徴とする、請求項8記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 前記薬剤が、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトレキセート、パクリタクセル、タキソテーレ、アンチノマイシンD及びカンプトセシンから成る群から選択される抗癌剤であることを特徴とする、請求項8記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 前記組成物の薬剤含有率が0.01〜20重量%であることを特徴とする、請求項14記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物を製造する方法であって、逆熱ゲル化特性を有する水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物中に前記薬剤を均一に混合することを含んでなり、前記組成物が、その中に生分解性ABA−又はBAB−型トリブロックコポリマーを均一に含有させた水相から構成される方法であり、前記ABA−又はBAB−型トリブロックコポリマーが請求項1〜5のいずれか1項に記載のものであることを特徴とする方法。
- 前記組成物のトリブロックコポリマー含有率が3〜50重量%であることを特徴とする、請求項16記載の方法。
- 前記薬剤が、ポリペプチド又はタンパク質、核酸又は遺伝子、ホルモン、抗癌剤又は抗細胞増殖剤であることを特徴とする、請求項16記載の方法。
- 前記薬剤がエリスロポイエチン、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、表皮成長因子、血小板誘導成長因子(PDGF)、プロラクチン、ルリベリン、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRH作動薬、LHRH拮抗薬、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシ)、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン−2(IL−2)、インターフェロン−α、β又はγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、ヘパリナーゼ、骨形態発生タンパク質(BMP)、hANP、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、タイロシジン、グラミシジン、シクロスポリン、酵素、サイトカイン、抗体及びワクチンから成る群から選択されるポリペプチド又はタンパク質であることを特徴とする、請求項18記載の方法。
- 前記組成物の薬剤含有率が0.01〜20重量%であることを特徴とする、請求項19記載の方法。
- 前記ポリペプチド又はタンパク質が、エリスロポイエチン、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRH作動薬、LHRH拮抗薬、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシ)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、インターロイキン−11(IL−11)及びシクロスポリンから成る群から選択されるものであることを特徴とする、請求項19記載の方法。
- 前記ポリペプチド又はタンパク質が、合成類縁体、変異体及び薬理学的活性断片を含む肝臓ワクチンであることを特徴とする、請求項19記載の方法。
- 前記薬剤が、テストステロン、エストラジオール、プロゲステロン及びプロスタグランジンから成る群から選択されるホルモンであることを特徴とする、請求項18記載の方法。
- 前記薬剤が、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトレキセート、パクリタクセル、タキソテーレ、アンチノマイシンD及びカンプトセシンから成る群から選択される抗癌剤であることを特徴とする、請求項18記載の方法。
- 前記組成物の薬剤含有率が0.01〜20重量%であることを特徴とする、請求項24記載の方法。
- 室温では水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物として存在し、ヒトを除く温血動物に注入するとゲルを形成する、請求項1に記載の生分解性ABA−又はBAB−型トリブロックコポリマーを含んでなる水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
- 少なくとも5%の生分解性ABA−型トリブロックコポリマーを含む、請求項26に記載の水性生分解性ポリマー薬剤デリバリー組成物。
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