TWI388591B - 溫度敏感性材料 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種生物可分解共聚物,更特別關於此共聚物水溶液之溫度敏感性質。
硬組織修復手術中,關節面骨折或粉碎性骨折的骨碎片固定,是骨科手術最大的挑戰,目前可使用的方式有K-pin、小骨釘或鋼索固定,其缺點為在使用這些骨材時,常需要剝離附著在骨碎片上的軟組織,造成血液循環不良,增加骨癒合不全的機率,且可能在手術過程中使得碎片或斷端被破壞得更粉碎。現今產品雖有骨水泥(bone cement,成分為polymethylmethacrylate),可作為骨折碎片的黏聚物或骨空洞的填充物,骨水泥的特點為具有生物惰性,因此極少造成過敏反應,但缺點為無法被人體吸收,故經由骨水泥所黏合的骨折碎片,不能形成永久的骨癒合,因此骨水泥不適合應用在外傷性造成的骨折,如有某種可吸收的生物黏膠來作為骨折碎片或骨折斷端的的黏聚物,進而促進骨接合力,是當前骨科醫師期盼的產品。
而在軟組織修復手術中,在運動醫學之肩關節軟組織重建部分,因關節鏡普及而漸使軟組織修復術朝向微創型手術發展,相較於傳統開放式手術需要於肩骨上鑽洞以提供肌腱與骨間的手術縫合之耗時,或者是近年來針對使用含縫線錨釘線結操作不便性或是縫合後殘留線結(knot)所引起的磨耗與組織反應問題,使的無縫線錨釘(sutureless
anchor)與無線結錨釘(Knotless anchor)快速崛起,其手術操作時間雖可快速減少,但前者因無縫線錨釘釘入固定剝離組織,應力集中於剝離組織而造成周遭組織壟起,使剝離組織與原生理組織無法密合問題急待解決,如何可以使組織間緊密結合,並且加速促使組織間再生。而後者因縫線縫合組織時,其手術技巧、縫線強度、組織間復原再生程度,會影響後續整體復原成效,因此如何加速組織間的再生能力與緊密癒合速度,在此可利用生物黏膠於手術縫合之組織介面上,以加速復原效果。
在髖關節組織重建部分,其中AVN(avascular necrosis,缺血性壞死)多發於青壯年,現雖可施人工髖關節置換,但早期治療,約有75%AVN患者可以治癒,現治療方式core decompression為從股骨頭測邊鑽洞到股骨頭前端,或植入充滿血管的自體骨材,使血液流通到血管無法留通區域,以加速骨頭再生,但會遇到需取得充滿血管自體骨,因此病患多挨刀外,也會往後延長復原時間。在此利用生物黏膠與藥物結合,植入置放於股骨位置,利用生物黏膠降解與同時藥物釋放,以刺激股骨頭與血管再生。
此外,生物活性因子(如藥物、細胞、生長因子等)的傳輸在疾病藥物治療、細胞治療、及組織工程等生物醫學應用相當重要,這些作為傳輸載體的材料需要具備生物相容性及生物可分解性,以便作為植入體內應用,此外該材料需要在體外能夠輕易的流動,與生物活性因子混合均勻後能夠透過導管或內視鏡注射進體內,進入體內後能夠迅速改變形態,成為類似膠體的物質,以便將生物活性因子固
定在需要的組織區塊,然後慢慢釋放出來,達到治療的效果。目前可以使用的傳輸材料非常少,其中有些是需要透過化學反應才能成為膠體,可能會影響所欲傳輸的生物活性因子的活性,或者可能會對植入部位的組織有所傷害;有些材料雖然有很好的溫度敏感及成膠性,卻不具有生物可分解性,因此也無法做體內植入的應用。
Song在美國專利第5514380號中,揭示了具生物分解性之共聚合膠體作藥物傳遞基材。此材料分別由親水性的部分及疏水性的部分組成,親水性的部分主要為聚乙二醇(polyethyleneoxide,簡稱PEO),疏水性的部分為聚乳酸(polylactide,簡稱PLA)、聚乙醇酸(polyglycolide,簡稱PGA)、聚乳酸-甘醇酸(polylactide-glycolide,簡稱PLGA)、polycaprolactone(PCL),合成多團鏈共聚合物應用於藥物釋放之載體。此專利所揭示的是多團鏈(multi-block)共聚合物(ABABAB....),完全沒有提到溫度敏感特性,且並未提及疏水鏈段係乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
MacroMed公司有四個美國專利,分別為第5702717號、第6004573號、第6117949號、及第6201072號。這些專利揭示具有溫度敏感性的ABA或BAB(A:親水性,B:疏水性)之三團聯生物可分解高分子,其中A為聚乙二醇(polyethylene glycol,簡稱PEG,與前述之PEO相同),B為聚酯類高分子。上述之三團聯生物可分解高分子的平均分子量介於2000至4990 g/mole之間,且具有可逆的熱成
膠性質(reverse thermal gelation),配成水膠時可以在室溫下與藥物混合,當該成分被注射在溫血動物體內時水膠會轉變為凝膠,該水膠的體內水解速率可以調控藥物的釋放速率,同時水解產物不具生物毒性。這幾篇專利中並未提到AB的雙團聯高分子結構可能具有溫度敏感的特性,亦未提及疏水鏈段係乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
Amgen公司於美國專利第6451346號及第6004573號中揭露ABA及AB團聯共聚合物,具有pH/溫度敏感性。上述之團聯共聚物的親水端為PEG,疏水端為PLA或PLGA。此專利未提及疏水鏈段可為乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物,且親水鏈段與疏水鏈段之間需要琥珀酸酐(succinic anhydride)作為交聯劑,與本發明直接開環聚合形成之產物結構不同。
Byeongmoon Jeong於美國專利第7087244號中,揭露ABA與BAB之三團聯高分子,此材料有溫度敏感,並作為生物活性劑釋放載體,此專利未提及疏水鏈段可為乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物,且非AB結構。
Hubbell於美國專利第5410016號、第5567435號、第5986043號中揭露AB雙團聯高分子系統。其起始交鏈劑為光起始劑或熱起始劑。在第5410016號中,疏水端為聚果酸(poly(α-hydroxy acid,簡稱PHA)、聚甘醇酸(Poly(glycolic acid),簡稱PGA)、PLA、或聚內酯如聚己內
酯(poly(ε
-caprolactone,簡稱PCL)、聚戊內酯(poly(δ
-valerolactone),簡稱PVL)、或聚丁內酯(poly(λ-butyrolactone),簡稱PBL)。該些專利未提及疏水鏈段可為乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。另外在美國專利第5567435與第5986043號中所揭露的AB雙團聯高分子,其中心為PEG,其延伸段為PHA、PGA、PLA、聚內酯、聚氨基酸(poly amino acid)、聚酸酐(polyanhydride)、聚鄰酯(poly(orthoester))、聚鄰碳酸酯(poly(orthocarbonate))、或聚磷酸酯(poly(phosphoester))。同樣地,該些專利未提及疏水鏈段可為乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。另外在美國專利第6060582號中,揭露為光聚合之AB雙團聯高分子,其結構分為3個部分B、L、及P。其中P為雙鍵鏈段可作光起始反應,B為PEG,L為PHA、或丙烯酸酯之單體或寡聚物。上述之P與L先成為一鏈段後再與B接枝。雖然上述專利之團聯高分子可為手術後抗沾黏材料、藥物釋放、組織黏合材料與預防細胞貼附到組織表面,但其疏水鏈段並非乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
Sam Yang公司在美國專利第5514380號中,揭露共聚物之親水鏈段為PEO,疏水鏈段為PLA、PGA、PLGA、或PCL。此共聚物為熱塑性生物可降解膠體,完全沒有提到溫度敏感特性,且並未提及疏水鏈段係乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
Life Medical Sciences公司於美國專利第613633號中,揭露AB與ABA之團聯共聚合物。其中A為聚酯,B為聚醚(polyoxyalkylene polymer unit),且A與B的比例可由0.1-100,親水鏈段與疏水鏈段間具有交鏈劑1,6-己二異氰酸酯(HMDI)。上述之團聯共聚物係作為抗沾黏材料,並未提到有溫感性質,且並未提及疏水鏈段係乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
Battelle Memorial Institute於美國專利第6841617號揭露An(B)團聯共聚物,可為溫度敏感性與生物可降解膠體,其中A為PEG與B為聚酯,但其聚合方式採用接枝方法,且並未提及疏水鏈段係乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
Lapopharm公司於美國專利第7094810號中,揭露AB團聯共聚物。其親水鏈段為PEO,疏水鏈段為丁基烷基丙烯酸與烷基丙烯酸之共聚物(poly(butyl(alkyl)acrylate-co-(alkyl)acrylic acid)),並未提及疏水鏈段係乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
Samyang公司於美國專利第7153520號中,揭露兩性雙團聯共聚物,為一種緩降解藥物釋放材料。其中親水鏈段為PEG,疏水端為聚乳酸、PCL、PLGA、PLDO、乳酸與聚1,4二氧雜環己二酮之共聚物(poly(lactide-co-p-dioxanone))、聚鄰酯、聚酸酐、聚氨基酸、及聚碳酸酯。此專利並未提及溫度敏感特性。
Krezanoski等人在美國專利第4188373號中,揭示水溶液中含有PEO-PPO(聚乙二醇-丙二醇)之高分子材料,在25℃-40℃之間具有成膠之相轉移現象,可將此水膠系統應用於藥物傳輸載體。此專利之高分子材料並無疏水鏈段。
Haslam在美國專利第4474752號中,揭示一藥物傳輸系統,此藥物傳輸系統在室溫時為液體狀態,當水膠系統達到體溫時會轉變成半固體或膠體狀態,其中水膠系統中含有40%-80%的PEO及20%-60%的PPO,分子量為7,000至50,000。此水膠並不具有疏水鏈段。
Jeong等人在Chem.Commun.(2001
)1516-1517中,揭示PLGA-g-PEG水膠材料具有溫度敏感性,此高分子材料之製備以PLGA為主幹,將PEG接枝在側鏈,其中LA/GA/PEG之莫爾比為3.2/1/2.8,分子量為9,300,水溶重量百分比為25%,其相轉移溫度為30℃。該種溫度敏感性高分子材料之疏水鏈段亦非乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
Lee等人在Polymer41
(2000
)7091-7097文獻中,揭示一種兩性高分子材料,其具溫度敏感特性。此高分子組成為聚(2-乙基-2-噁唑)與PCL之共聚物(poly(2-ethyl-2-oxazoline)/poly(ε
-caprolactone))。該種溫度敏感性高分子材料之疏水鏈段亦非乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
Kim在Journal of Controlled Release80
(2002
)69-77文獻中,揭示一種溫度敏感性複合式高分子水膠材料,此種
高分子水膠材料利用光聚合方式將透明質酸與聚乙二醇-丙二醇交聯聚合後,形成具有溫感性之水膠材料,以此水膠作為人類生長賀爾蒙(human growth hormone)釋放載體,研究相關藥物、蛋白質藥物釋放動力學。上述之高分子同樣不具有疏水鏈段。
You Han Bae等人在1999年發表於Polymer期刊內,利用分子鏈末端為二羧基的PLA與聚乙二醇進行縮合反應,獲得具溫度敏感性的PLA-PEG-PLA團鏈共聚合物。PEG的分子量(Mn)為1,000~2,000,PLA分子量範圍為820到3,150。濃度為1 wt%的PLA-PEG-PLA水溶液從澄清液體轉變為混濁液體的溫度(LCST)是27~45℃,該水溶液並不會形成膠體或半固體,可藉由調整疏水性的PLA鏈段長度調整LCST。該種溫度敏感性高分子材料並非雙團聯共聚物,且其疏水鏈段亦非乳酸/甘醇酸與內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子之無規共聚物。
本發明提供一種生物可分解共聚物,其結構如式1。其中A係親水鏈段,其結構如式2。在式2中,R1
係C1-8
之烷基,R2
係乙基、C1-8
之烷基乙基、C1-8
之烷氧基乙基、或上述之組合,n係5至20之整數。B係一無規共聚之疏水鏈段,其結構如式3。在式3中,R3
係氫或甲基;R4
係 、或;J係C=O、C=S、C-CHO、
C=NH、或C=NR5
,其中R5
為C1-3
之烷基;K係O、S、C-CHO、NH、或NCH3
;以及x及y係5-20之整數。
A-B (式1)
本發明亦提供一種溫度敏感性材料,包括水,以及上述之生物可分解共聚物溶於水中以形成水溶液,且疏水鏈段B於水中聚集形成一微胞。
本發明提供一種生物可分解共聚物,其結構如式1。其中A係親水鏈段,其結構如式2。在式2中,R1
係C1-8
之烷基,R2
係乙基、C1-8
之烷基乙基、C1-8
之烷氧基乙基、或上述之組合,n係5至20之整數。B係無規共聚之疏水鏈段,其結構如式3。在式3中,R3
係氫或甲基;R4
係 、或;J係C=O、C=S、C-CHO、
C=NH、或C=NR5
,其中R5
為C1-3
之烷基;K係O、S、C-CHO、NH、或NCH3
;以及x及y係5-20之整數。
A-B (式1)
上述生物可分解共聚物之形成方法如下。首先,取當量比之乙二醇或其衍生物與醇類於酸性條件下反應,使聚乙二醇之一端形成烷氧基。在本發明一實施例中,乙二醇之衍生物可為C1-8
之烷基乙二醇如甲基乙二醇,或C1-8
之烷氧基乙二醇如甲氧基乙二醇。上述之醇類為C1-8
之醇類,在本發明一實施例中,其為甲醇。在本發明一實施例中,甲基封端之聚乙二醇分子量(即之後形成之生物可分解高分子的親水鏈段)約介於300-1000。
取乳酸(lactic acid)、甘醇酸、或上述之前驅物作為疏水鏈段的單體之一。乳酸可為任何光學異構物或其混合,如D-乳酸、L-乳酸、或DL-乳酸。乳酸前驅物可為乳酸酐(lactide),亦可為任何光學異構物或其混合,如D-乳酸酐、
L-乳酸酐、或DL-乳酸酐。乳酸酐之化學結構如式4所示。甘醇酸前驅物可為甘醇酸酐(glycolide),其化學結構如式5所示。
取內酯(lactone)或環狀之C3
-C6
分子作為疏水鏈段之單體之一。合適之內酯可為β-丙內酯(β-propiolactone)、γ-硫代丁內酯(γ-thiobutyrolactone)、δ-戊內酯(δ-valerolactone)、或ε-己內酯(ε-caprolactone)。合適之環狀C3
-C6
分子可為2-亞氨基硫雜環戊烷鹽酸鹽(2-Iminothiolane hydrochloride,2-IT)、(4R)-(-)-2-硫代-4-噻唑啉羧酸((4R)-(-)-2-Thioxo-4-thiazolidinecarboxylic acid)、(-)-2-氧代噻唑啉-4-羧酸((-)-2-Oxo-4-thiazolidinecarboxylic acid)、DL-N-乙醯高半胱氨酸硫內酯(DL-N-Acetylhomocysteine thiolactone)、噻唑-5-甲醛(5-Thiazolecarboxaldehyde)、γ-丁內醯胺(γ-butyrolactam)、N-甲基-2-環丙醯酮(1-Methyl-2-pyrrolidinone,NMP)、或其他合適之雜環分子。
接著取封端之聚乙二醇、乳酸/甘醇酸或其前驅物、以及內酯或環狀之C3
-C6
分子混合反應後,以開環聚合的方式形成雙團聯共聚物。此共聚物為生物可分解材料,其親
水鏈段為封端之聚乙二醇,其疏水鏈段為無規共聚物,由乳酸/甘醇酸及內酯或環狀之C3
-C6
分子共聚而成。在本發明一實施例中,疏水鏈段之分子量介於800-2000左右。在本發明一實施例中,乳酸/甘醇酸單體之莫耳比例(式3中之x)大於或等於內酯或環狀之C3
-C6
分子之莫耳比例(式3中之y。在本發明一實施例中,乳酸/甘醇酸單體與內酯或環狀之C3
-C6
分子之莫耳比例(式3中之x:y)約介於50:50至90:10之間。
由於本發明形成生物可分解高分子的方法為一鍋法,且親水鏈段與疏水鏈段之間並無額外之交聯劑(crosslinking agent或coupling agent),可省略合成時間及步驟。
本發明更進一步將上述之生物可分解高分子溶於水中以形成溫度敏感性材料,測其臨界微胞濃度(critical micelle concentration)、微胞粒徑、膠化時間(gelling time)、溶血性(hemolysis)、黏著力(bonding strength)、以及藥物釋放(drug release)等性質。在本發明一實施例中,上述之生物可分解高分子與水之重量比例約介於2:98至40:60之間。在本發明一實施例中,上述之生物可分解高分子與水之重量比例約介於15:85至30:70之間。若生物可分解高分子與水的重量比低於2:98時,上述水溶液無膠化性質。另一方面,若生物可分解高分子與水的重量比高於40:60時,水將無法完全溶解上述之生物可分解高分子。由實驗得知,上述水溶液之臨界微胞濃度約為0.003wt%至0.07wt%之間,微胞
粒徑約為5-500nm。在本發明一實施例中,上述之溫度敏感性材料之相轉移溫度介於25℃至50℃之間。在本發明一實施例中,上述之溫度敏感性材料之相轉移溫度介於30℃至40℃之間。當溫度敏感性材料低於相轉移溫度時為液體,高於相轉移溫度時會形成膠體(hydrogel)。經測量後,溫度敏感性材料之膠化時間小於30秒,在形成水膠(hydrogel)後具有優異之黏著力,且不具溶血性,為生物相容性良好之材料。上述之相變化為可逆的,意即在形成膠體後降溫至相轉移溫度下將回復至液態。此外,該共聚物之疏水鏈段可水解,水解後之部份對人體無害。該共聚物之親水鏈段則可溶於水中後直接排出體外。在藥物釋放的實驗中,本發明之溫度敏感性材料在不同濃度下,具有不同的釋放藥物速率,適於作為長效型藥劑的傳輸物。綜上所述,本發明之溫度敏感性材料適於作為生物活性因子傳輸、組織工程、細胞培養或生物性黏膠。上述之生物活性因子可為藥物、細胞、生長因子、無機鹽類、陶瓷材料、氨基酸序列、胜肽、蛋白質、基因、DNA序列、或RNA序列。上述之生物性黏膠可應用於生物體細胞、組織、或植入物界面之黏著劑、軟硬組織修復劑、或植入載體填充物,或止血黏劑。在使用時,溫度敏感性材料的型態可為注射型針劑、錠劑、粉劑、膠體、溶液或口服液。
為使本技藝人士更清楚本發明之特徵,特舉例於下述之實施例。
取21.14 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、50 g之乳酸酐、及18.77 g之β
-丙內酯依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃後加入42.0μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫,Stannous 2-ethyl-Hexanoate),於160℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式6所示。反應後之產物mPEG-PPLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為半透光膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。
mPEG-PPLA之NMR光譜如第1圖所示。mPEG-PPLA之粒徑分析如第2圖所示,係由Zetasizer 1000H儀器分析。將mPEG-PPLA溶於水中即成所謂之溫度敏感性材料,其臨界微胞濃度如第3圖所示,其UV透光度對溫度的量測如第4圖所示,其黏度對溫度的量測如第5圖所示。當液相之mPEG-PPLA相轉換為膠體時,其透光度降低。在低溫時水膠溶液為可流動性透明溶液,溫度上升至25℃時溶液黏度增加呈現半透明狀態,當溫度升高至40℃時溶液成不透明不流動性膠體。在37℃之水槽中測試其膠化時間,約為27.2秒。形成之膠體黏著力約為52gf/mm2
,比市
售之蛋白膠(fibrin glue)的黏著力(約為49gf/mm2
)好。
取17.03 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、33.6 g之乳酸酐、及10.0 g之δ
-戊內酯依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃後加入34.0μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於160℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式7所示。反應後之產物mPEG-PVLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為半透光膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。
mPEG-PVLA之NMR光譜如第6圖所示。mPEG-PVLA之粒徑分析如第7圖所示,係由Zetasizer 1000H儀器分析。將mPEG-PVLA溶於水中即成所謂之溫度敏感性材料,其臨界微胞濃度量測如第8圖所示,其UV透光度對溫度的量測如第4圖所示,其黏度對溫度的量測如第5圖所示。當液相之mPEG-PVLA相轉換為膠體時,其透光度降低。在低溫時水膠溶液為可流動性透明溶液,溫度上升至25℃時溶液黏度增加呈現半透明狀態,當溫度升高至40
℃時溶液成不透明不流動性膠體。在37℃之水槽中測試其膠化時間,約為27.5秒。形成之膠體黏著力約為58gf/mm2
,比市售之蛋白膠(fibrin glue)的黏著力(約為49gf/mm2
)好。不同濃度之mPEG-PVLA水溶液對環孢靈素(cyclosporine)的藥物釋放實驗如第9圖所示,顯見此溫度敏感性材料具有活性因子如藥物釋放的應用。
取17.62 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、33.6 g之乳酸酐、及11.4 g之ε
-己內酯依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃後加入35.0μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於160℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式8所示。反應後之產物mPEG-PCLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為半透光膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。
mPEG-PCLA之NMR光譜如第10圖所示。mPEG-PCLA之粒徑分析如第11圖所示,係由Zetasizer 1000H儀器分析。將mPEG-PCLA溶於水中即成所謂之溫
度敏感性材料,其臨界微胞濃度量測如第12圖所示,其UV透光度對溫度的量測如第4圖所示,其黏度對溫度的量測如第5圖所示。當液相之mPEG-PCLA相轉換為膠體時,其透光度降低。在低溫時水膠溶液為可流動性透明溶液,溫度上升至25℃時溶液黏度增加呈現半透明狀態,當溫度升高至40℃時溶液成不透明不流動性膠體。在37℃之水槽中測試其膠化時間,約為29.2秒。形成之膠體黏著力約為100gf/mm2
,比市售之蛋白膠(fibrin glue)的黏著力(約為49gf/mm2
)好。不同濃度之mPEG-PCLA水溶液對環孢靈素(cyclosporine)的藥物釋放實驗如第13圖所示,顯見此溫度敏感性材料具有活性因子如藥物釋放的應用。
取18.43 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、40 g之乳酸酐、及7.083 g之γ-硫代丁內酯依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃後加入26.026μL之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於160℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式9所示。反應後之產物mPEG-PSLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為半透光膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。
mPEG-PSLA之NMR光譜如第14圖所示。mPEG-PSLA之粒徑分析如第15圖所示,係由Zetasizer 1000H儀器分析。將mPEG-PSLA溶於水中即成所謂之溫度敏感性材料,其臨界微胞濃度量測如第16圖所示,其UV透光度對溫度的量測如第17圖所示,其黏度對溫度的量測如第18圖所示,其相轉換溫度關係圖如第19圖所示。當液相之mPEG-PSLA相轉換為膠體時,其透光度降低。在低溫時水膠溶液為可流動性透明溶液,溫度上升至15℃時溶液黏度增加呈現半透明狀態,當溫度升高至25℃時,溶液成不透明不流動性膠體;當溫度繼續升高至46℃時,溶液再次成更不透明不流動性膠體。在37℃之水槽中測試其膠化時間,約為11.83秒。
取2.03 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、4.185 g之乳酸酐、及1 g之2-亞氨基硫雜環戊烷鹽酸鹽(2-Iminothiolane Hydrochloride,C4
H7
NS‧HCl)依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫
度繼續升高至200℃後加入2.886μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於200℃下聚合反應進行4小時。上述反應如式10所示。反應後之產物mPEG-PITLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為褐色膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。
mPEG-PITLA之NMR光譜如第20圖所示。mPEG-PITLA之粒徑分析如第21圖所示,係由Zetasizer 1000H儀器分析。將mPEG-PITLA溶於水中即成所謂之溫度敏感性材料,其臨界微胞濃度量測如第22圖所示,其UV透光度對溫度的量測如第23圖所示,其黏度對溫度的量測如第24圖所示。當液相之mPEG-PITLA相轉換為膠體時,其透光度降低。在低溫時水膠溶液為可流動性透明溶液,溫度上升至25℃時溶液黏度增加呈現半透明狀態,當溫度升高至40℃時,溶液成不透明不流動性膠體。
取7.99 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、17.43 g之乳酸酐、及3g之N-甲基-2-環丙醯酮
(N-Methyl-2-Pyrrolidone)。依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃後加入11.37μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於160℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式11所示。反應後之產物mPEG-PNLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為淡黃色膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。其UV透光度對溫度的量測如第25圖所示。
取9.12 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、20.31 g之乳酸酐、及3g之γ
-丁內醯胺。依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃後加入12.97μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於160℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式12所示。反應後之產物mPEG-PPDLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為淡黃色膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。其UV透光度對溫度的量測如第25
圖所示。
取4.81 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、9.79 g之乳酸酐、及2.5g之(-)-2-氧代噻唑啉-4-羧酸。依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至180℃後加入6.838μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於180℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式13所示。反應後之產物mPEG-POTLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為黃褐色膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。其UV透光度對溫度的量測如第25圖所示。
取2.31 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、4.59 g之乳酸酐、及1.3g之(4R)-(-)-2-硫代-4-噻唑啉羧酸。依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至180℃後加入3.277μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於180℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式14所示。反應後之產物mPEG-PTTLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為褐色膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。其UV透光度對溫度的量測如第25圖所示。
取9.04 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550
g/mole)、18.09 g之乳酸酐、及5g之DL-N-乙醯高半胱氨酸硫內酯。依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃後加入12.86μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於160℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式15所示。反應後之產物mPEG-PACTLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為淡黃色膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。其UV透光度對溫度的量測如第25圖所示。
取2.384 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)、5.09 g之乳酸酐、及1g之噻唑-5-甲醛。依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃後加入3.39μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於160℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式16所示。反應後之產物mPEG-PTCALA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為淡黃色膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。其UV透光度對溫度的量測如第25圖所示。
取17.36 g之甲基封端之聚乙二醇(mPEG,分子量550 g/mole)及50 g之乳酸酐依序加入除水之反應器中,緩慢升高溫度,直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃後加入34.0μ
L之錫觸媒(2-乙基己酸亞錫),於160℃下聚合反應進行8小時。上述反應如式17所示。反應後之產物mPEG-PLA以乙醚/正己烷(v/v=1:9)沉澱後為半透光膠質,重覆清洗殘留單體3次,並於40℃下真空乾燥24小時。
mPEG-PLA之水溶液的黏度測量如第26圖所示。即使加熱至45℃,亦無太大的黏度變化。由此可知,本發明之
疏水鏈段不可只單單有乳酸單體,而必需與內酯反應形成無規共聚物,否則之後與封端之聚乙二醇聚合後形成之團聯共聚物將無溫度敏感性質。
雖然本發明已以數個實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何所屬技術領域中具有通常知識者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作任意之更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1圖係本發明一實施例中,mPEG-PPLA之NMR光譜;第2圖係本發明一實施例中,mPEG-PPLA之粒徑分佈圖;第3圖係本發明一實施例中,mPEG-PPLA之臨界微胞濃度;第4圖係本發明實施例中,mPEG-PPLA、mPEG-PVLA、及mPEG-PCLA之UV透光度對溫度的量測;第5圖係本發明實施例中,mPEG-PPLA、mPEG-PVLA、及mPEG-PCLA之黏度對溫度的量測;第6圖係本發明一實施例中,mPEG-PVLA之NMR光譜;第7圖係本發明一實施例中,mPEG-PVLA之粒徑分佈圖;第8圖係本發明一實施例中,mPEG-PVLA之臨界微
胞濃度;第9圖係本發明一實施例中,不同濃度之mPEG-PVLA水溶液對環孢靈素(cyclosporine)的藥物釋放曲線圖;第10圖係本發明一實施例中,mPEG-PCLA之NMR光譜;第11圖係本發明一實施例中,mPEG-PCLA之粒徑分佈圖;第12圖係本發明一實施例中,mPEG-PCLA之臨界微胞濃度;第13圖係本發明一實施例中,不同濃度之mPEG-PCLA水溶液對環孢靈素(cyclosporine)的藥物釋放曲線圖;第14圖係本發明一實施例中,mPEG-PSLA之NMR光譜;第15圖係本發明一實施例中,mPEG-PSLA之粒徑分佈圖;第16圖係本發明一實施例中,mPEG-PSLA之臨界微胞濃度;第17圖係本發明一實施例中,mPEG-PSLA之UV透光度對溫度的量測;第18圖係本發明一實施例中,mPEG-PSLA之黏度對溫度的量測;第19圖係本發明一實施例中,mPEG-PSLA之相轉換溫度關係圖的量測;
第20圖係本發明一實施例中,mPEG-PITLA之NMR光譜;第21圖係本發明一實施例中,mPEG-PITLA之粒徑分佈圖;第22圖係本發明一實施例中,mPEG-PITLA之臨界微胞濃度;第23圖係本發明一實施例中,mPEG-PITLA之UV透光度對溫度的量測;第24圖係本發明一實施例中,mPEG-PITLA之黏度對溫度的量測;第25圖係本發明實施例中,mPEG-PNLAmPEG-PPDLA、mPEG-POTLA、mPEG-PTTLA、mPEG-PACTLA、mPEG-PTCALA之UV透光度對溫度的量測;以及第26圖係本發明一比較實施例中,mPEG-PLA之黏度對溫度的量測。
Claims (14)
- 一種溫度敏感性材料,包括:水;以及一生物可分解共聚物,係溶於水中以形成一水溶液,且該疏水鏈段B於水中聚集形成一微胞;其中該生物可分解共聚物其結構如下:A-B;其中A係一親水鏈段,其結構如下:
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,其中該生物可分解共聚物與水之重量比例介於2:98至40:60之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,其中該生物可分解共聚物與水之重量比例介於15:85至30:70之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,其中該微胞之粒徑介於5nm至500nm。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,其相轉移溫度介於25℃至50℃之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,其相轉移溫度介於30℃至40℃之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,係作為生物活性因子傳輸、組織工程、細胞培養或生物性黏膠。
- 如申請專利範圍第7項所述之溫度敏感性材料,其中該生物活性因子包括藥物、細胞、生長因子、無機鹽類、 陶瓷材料、氨基酸序列、胜肽、蛋白質、基因、DNA序列、或RNA序列。
- 如申請專利範圍第7項所述之溫度敏感性材料,其中該生物性黏膠係應用於生物體細胞、組織、或植入物界面之黏著劑、軟硬組織修復劑、植入載體填充物、或止血黏劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,係作為注射型針劑、錠劑、粉劑、膠體、溶液、或口服液。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,其中該親水鏈段A之分子量介於300至1000之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,其中該疏水鏈段B之分子量介於800至2000之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,其中x大於或等於y。
- 如申請專利範圍第1項所述之溫度敏感性材料,其中x與y之比例介於50:50至90:10之間。
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