CN108367097A - 用于可植入医疗装置的生物惰性涂层 - Google Patents
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Abstract
用于可植入医疗装置的涂层包括在可植入医疗装置的至少一部分上形成的聚(一氯‑对亚二甲苯)涂层，以及通过共价键与聚(一氯‑对亚二甲苯)涂层连接的包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月19日递交的临时申请号62/269,981的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于涂覆可植入医疗装置的涂层和方法。更具体地说，本发明涉及生物惰性涂层和用于生产可植入医疗装置的生物惰性涂层的方法。
背景技术
植入体内的医疗装置可以被设计为使得装置与身体相互作用并产生响应，例如，引起组织在医疗装置的一部分周围生长以将医疗装置固定就位。在一些可植入医疗装置中，希望只有一部分装置与身体相互作用。例如，无引线心脏起搏器(LCP)是一种植入心脏心室的医疗装置，为心脏提供电生理治疗。LCP完全包含在心室内。LCP是独立的，包含一个控制系统和一个电池，因此不需要通向心脏的用于电源或控制的引线。LCP可以在远端包括尖齿(tine)，其被设计成与身体相互作用以在尖齿周围产生组织生长响应，将LCP固定到心内膜。理想的是，LCP的外表面的其余部分不与身体相互作用，使得组织生长限于远端的尖齿。以这种方式限制组织生长使得一旦电池耗尽后可以更容易地移除LCP。
所需要的是可以在可植入装置的至少一部分的外表面上形成可靠的生物惰性涂层，以限制与身体的相互作用和组织的生长。
发明内容
实施例1是用于可植入医疗装置的涂层。该涂层包括在可植入医疗装置的至少一部分上形成的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，以及通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接的包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层。
在实施例2中，实施例1所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层为单层。
在实施例3中，实施例1或2所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层直接共价键合到聚(一氯-对亚二甲苯)涂层。
在实施例4中，实施例1-3中任一项所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层包括聚(乙二醇)或甲氧基聚(乙二醇)缩水甘油醚。
在实施例5中，实施例1所述的涂层，进一步包括设置在聚(一氯-对亚二甲苯)涂层和包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层之间的双官能连接体，其中双官能连接体与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合以及与包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层共价键合。
在实施例6中，实施例5所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层包括聚(乙二醇)甲基醚。
在实施例7中，实施例5或6中任一项所述的涂层，其中所述双官能连接体包括二异氰酸酯。
在实施例8中，实施例5或6中任一项所述的涂层，其中所述双官能连接体包括(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷。
实施例9是可植入医疗装置，其包括外表面和设置在外表面的至少一部分上的根据实施例1-8中任一项所述的涂层。
实施例10是用于涂覆可植入医疗装置的方法。该方法包括在可植入医疗装置的至少一部分上形成聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，通过在表面上形成羟基来活化聚(一氯-对亚二甲苯)涂层的表面，并且用聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种处理活化的表面，以将聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)连接。
在实施例11中，实施例10所述的方法，其中活化聚(一氯-对亚二甲苯)层的表面包括用含氧等离子体处理该表面。
在实施例12中，实施例10或11所述的方法，其中所述聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种包括聚(乙二醇)或甲氧基聚(乙二醇)。
在实施例13中，实施例10或11所述的方法，其中处理活化的表面还包括用双官能连接体处理活化的表面，在用聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种处理双官能连接体的单层之前形成共价键合到表面的双官能连接体的单层，形成共价键合至双官能连接体的单层的所述聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层。
在实施例14中，实施例13所述的方法，其中聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种包括聚(乙二醇)甲基醚。
在实施例15中，实施例13或14所述的方法，其中所述双官能连接体包括二异氰酸酯。
实施例16是用于可植入医疗装置的涂层。该涂层包括在可植入医疗装置的至少一部分上形成的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，以及通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接的包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层。
在实施例17中，实施例16所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层直接共价键合到聚(一氯-对亚二甲苯)涂层。
在实施例18中，实施例17所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层包括聚(乙二醇)。
在实施例19中，实施例17所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层包括甲氧基聚(乙二醇)。
在实施例20中，实施例16-19中任一项所述的涂层，其中聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的平均分子量为约200克/摩尔至约20,000克/摩尔。
在实施例21中，实施例16-20中任一项所述的涂层，进一步包括设置在聚(一氯-对亚二甲苯)涂层和包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层之间的双官能连接体，其中双官能连接体与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合以及与包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层共价键合。
在实施例22中，实施例20所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层包括聚(乙二醇)甲基醚。
在实施例23中，实施例20或21中任一项所述的涂层，其中所述双官能连接体包括二异氰酸酯。
在实施例24中，实施例20或21中任一项所述的涂层，其中所述双官能连接体包括(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷。
实施例25是可植入医疗装置。所述可植入医疗装置包括外表面和设置在外表面的至少一部分上的涂层。该涂层包括在可植入医疗装置的至少一部分上形成的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，以及通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接的包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层。
实施例26是用于涂覆可植入医疗装置的方法。该方法包括在可植入医疗装置的至少一部分上形成聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，通过在表面上形成羟基来活化聚(一氯-对亚二甲苯)涂层的表面，并且用聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种处理活化的表面，以将聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)连接。
在实施例27中，实施例26所述的方法，其中活化聚(一氯-对亚二甲苯)层的表面包括用含氧等离子体处理该表面。
在实施例28中，实施例26所述的方法，其中活化聚(一氯-对亚二甲苯)层的表面包括在含氧气氛中用紫外线处理该表面。
在实施例29中，实施例26-28中任一项所述的方法，其中聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种包括聚(乙二醇)。
在实施例30中，实施例26-28中任一项所述的方法，其中聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种包括甲氧基聚(乙二醇)。
在实施例31中，实施例26所述的方法，其中处理活化的表面还包括用双官能连接体处理活化的表面，在用聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种处理双官能连接体的单层之前形成共价键合到表面的双官能连接体的单层，形成共价键合至双官能连接体的单层的所述聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层。
在实施例32中，实施例31所述的方法，其中聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种包括聚(乙二醇)甲基醚。
在实施例33中，实施例31-32中任一项所述的方法，其中所述双官能连接体包括二异氰酸酯。
在实施例34中，实施例33所述的方法，其中所述二异氰酸酯是4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)。
在实施例35中，实施例31-32中任一项所述的方法，其中所述双官能连接体包括(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷。
尽管公开了多个实施方案，基于示出和描述了本发明的示例性实施方案的下面的详细描述，对于本领域技术人员来说，本发明的其它实施方案将变得显而易见。因此，附图和详细描述应被视为本质上是说明性的而不是限制性的。
附图说明
图1是根据本公开的实施方案的在预定区域上的相对菌落形成单位的图。
图2是根据本公开的实施方案的归一化血小板粘附的图。
虽然本发明可修改为各种修改和替代形式，但具体实施方案已通过附图中的实施例示出并在下面详细描述。然而，并不打算将本发明限制于所描述的特定实施方案。相反，本发明意在覆盖落入由所附权利要求限定的本发明的范围之内的所有修改，等同物和替代。
具体实施方式
聚合物聚(一氯-对亚二甲苯)，也被称为聚对二甲苯C，通常用作可植入医疗装置的涂层。聚(一氯-对亚二甲苯)从气相沉积在装置表面上，产生薄的保形的无针孔聚合物涂层。聚(一氯-对亚二甲苯)是良好的水分和化学屏障，并且是良好的介电屏障。其中，这些特性使得聚对二甲苯C特别适合用作无引线心脏起搏器(LCP)的全部或部分外表面上的涂层。
本公开的实施方案形成通过共价键与可植入医疗装置的表面(例如外表面)上的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接的聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物的固定化的单层。所获得的涂层是可以在可植入装置的至少一部分的外表面上形成的生物惰性涂层，以限制与组织生长和蛋白质吸收的相互作用。生物惰性涂层可用于限制血小板附着，否则可能导致血栓形成。
在一些实施方案中，聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物直接共价键合到聚(一氯-对亚二甲苯)涂层。在其他实施方案中，双官能连接体共价键合到聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，并且聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物共价键合到双官能连接体。聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物单层呈现生物惰性的外表面。另外，聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物单层是耐用和固定化的，因为它通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接。
在其中聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物直接共价键合到聚(一氯-对亚二甲苯)涂层的一些实施方案中，聚(一氯-对亚二甲苯)涂层形成在可植入医疗装置的外表面上，聚(一氯-对亚二甲苯)涂层的表面被氧化活化，并且用聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物直接处理活化的表面。例如，可以通过任何合适的工艺(例如但不限于气相沉积)将聚(一氯-对亚二甲苯)涂层沉积在基板上。聚(一氯-对亚二甲苯)的气相沉积可以包括二氯-[2,2]-对二环芳烃二聚体的升华、二聚体热解以形成单体，并且单体在可植入医疗装置的外表面上缩合，如本领域所知。
接下来，聚(一氯-对亚二甲苯)涂层的表面可以被氧化活化以在表面形成羟基官能团，如下面的方程式1所示：
方程式1
可以通过暴露于诸如氧等离子体或水等离子体的含氧等离子体而活化表面。合适的暴露时间提供足够的时间在表面上形成羟基但不显著降解聚(一氯-对亚二甲苯)涂层。例如，可以将聚(一氯-对亚二甲苯)涂层暴露于氧等离子体中短至约1秒或长达约90秒。或者，可以通过在含氧气体或蒸气存在下暴露于紫外线辐射来活化表面。尽管方程式1显示了在亚甲基上形成的羟基，但可以理解，羟基也可以在具有两个氢原子的芳香环上的任何碳原子上形成。
在一些实施方案中，在聚(一氯-对亚二甲苯)涂层的活化之后，活化的表面直接用聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物处理。在一些实施方案中，可以通过将医疗装置浸入聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物中来处理活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层。在其它实施方案中，可以通过在医疗装置上喷涂聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物中来处理活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层。其他合适的技术包括将聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物喷墨印刷、辊涂、丝网印刷和微接触，冲压(stamp)/接触印刷到医疗装置上的活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层上。
在一些实施方案中，用聚(乙二醇)处理活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，如下面的方程式2所示：
方程式2
结果是通过醚键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合的聚(乙二醇)单层。聚(乙二醇)单层是耐用的，因为它通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接。聚(乙二醇)单层可防止从聚(一氯-对亚二甲苯)涂层开裂或剥落。所得涂层为可植入医疗装置提供可靠的生物惰性表面。
在其他实施方案中，如下面的方程式3所示，用聚(乙二醇)衍生物如甲氧基聚(乙二醇)缩水甘油醚处理活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层：
方程式3：
结果是通过醚键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合的甲氧基聚(乙二醇)缩水甘油醚的单层。甲氧基聚(乙二醇)缩水甘油醚单层是耐用和固定化的，因为它通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接。甲氧基聚(乙二醇)缩水甘油醚单层可防止从聚(一氯-对亚二甲苯)涂层开裂或剥落。所得涂层为可植入医疗装置提供可靠的生物惰性表面。
在表面活化过程中形成的羟基处于高能量的高反应性状态，并且一旦从含氧等离子体(或紫外辐射)移除医疗装置，就开始与其他羟基发生不希望的反应。在处理步骤过程中，反应的羟基不能形成共价键。因此，在一些实施方案中，在从含氧等离子体(或紫外线辐射)移除医疗装置约60分钟内用聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物处理活化的表面。在其他实施方案中，在从含氧等离子体(或紫外线辐射)中移除医疗装置约50分钟、约40分钟、约30分钟、约20分钟或约10分钟内处理活化的表面。
如本文所述，在其他实施方案中，双官能连接体共价键合到聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，并且聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物共价键合到双官能连接体。在这样的实施方案中，可以在可植入医疗装置的外表面上形成聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，并且如上所述可以氧化活化聚(一氯-对亚二甲苯)涂层的表面。在表面活化之后，可以用双官能连接体处理表面以形成双官能连接体的单层，然后可以用如上所述的聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物处理双官能连接体的单层。
在一些实施方案中，可以通过将医疗装置浸入双官能连接体中来处理活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层。在其它实施方案中，可以通过在医疗装置上喷涂双官能连接体来处理活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层。其他合适的技术包括将双官能连接体喷墨印刷、辊涂、丝网印刷和微接触，冲压/接触印刷到医疗装置上的活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层上。
双官能连接体是能够在一端与活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层的羟基官能团反应并且在另一端与聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物的可用端基反应的分子。在聚(乙二醇)衍生物是羟基封端的情况下，合适的双官能连接体包括二异氰酸酯和(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷。其他合适的双官能连接体包括双环氧官能化的分子，例如双酚A二缩水甘油醚(BADGE)、双酚AF和双酚S。用反应性端基官能化的聚(乙二醇)链也可以用作双官能连接体，例如环氧基封端的聚(乙二醇)、碳酸4-硝基苯酯聚(乙二醇)、氯硅烷封端的聚(乙二醇)、原硅酸烷基酯封端的聚(乙二醇)和异氰酸酯封端的聚(乙二醇)。
在一个实施例中，用4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)(二异氰酸酯双官能连接体)处理活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，如下面的方程式4所示：
方程式4：
结果是通过氨基甲酸酯键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合的4,4'-亚甲基双(苯基二异氰酸酯)单层。在形成4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)单层后，4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)单层可以用聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物处理，例如以下方程式5所示的聚(乙二醇)甲醚：
方程式5：
结果是通过另一氨基甲酸酯键与4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)单层共价键合的聚(乙二醇)甲基醚的单层。聚(乙二醇)甲基醚单层是耐用的，因为它通过共价键(即两个氨基甲酸酯键)与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接。聚(乙二醇)甲基醚单层可防止从聚(一氯-对亚二甲苯)涂层开裂或剥落。所得涂层为可植入医疗装置提供可靠的生物惰性表面。
在另一个实施例中，用(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷处理活化的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层，如下面的等式6所示：
方程式6：
结果是通过醚键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合的(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷单层。在形成(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷的单层后，(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷单层可以用聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物处理，例如以下方程式7所示的聚(乙二醇)甲醚：
方程式7：
结果是通过另一个醚键与(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷单层共价键合的聚(乙二醇)甲基醚的单层。聚(乙二醇)甲基醚单层是耐用和固定化的，因为它通过共价键(即两个醚键)与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接。聚(乙二醇)甲基醚单层可防止从聚(一氯-对亚二甲苯)涂层开裂或剥落。所得涂层为可植入医疗装置提供可靠的生物惰性表面。
通常，如较高平均分子量所示，具有较长聚合物链的聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物倾向于在生物惰性方面赋予更高程度的耐久性和可靠性。在一些实施方案中，聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物的平均分子量可以低至约200克/摩尔，约400克/摩尔，约1,000克/摩尔，约2,000克/摩尔，约4,000克/摩尔，或约6,000克/摩尔，或至多约10,000克/摩尔，约12,000克/摩尔，约14,000克/摩尔，约16,000克/摩尔，约18,000克/摩尔，或约20,000克/摩尔，或在任何一对前述值之间限定的任何范围内的平均分子量。在示例性实施方案中，聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物可具有约200至20,000克/摩尔，约400至约18,000克/摩尔，约1,000至约16,000克/摩尔，约2,000至约14,000克/摩尔，约4,000至约12,000克/摩尔或约6,000至约10,000克/摩尔的平均分子量。在一些实施方案中，聚(乙二醇)或聚(乙二醇)衍生物可具有约8,000克/摩尔的平均分子量。
上述的涂层实施方案可以结合到可植入或插入患者体内的医疗装置中。示例性医疗装置可以包括但不限于血管移植物、电引线、导管、无引线心脏起搏器(LCP)、骨盆底修复支持装置、电击线圈覆盖物、包括用于肠、食道和气道应用的覆盖支架、尿道支架、内部喂食管/气球、包括二尖瓣修复的栓塞/膨胀剂、包括PFO、瓣膜小叶和左心耳的结构心脏应用、缝合套管、乳房植入物、包括眼内透镜和青光眼管的眼科应用以及脊椎盘修复。示例性电引线可以包括但不限于可植入电刺激系统或诊断系统，包括神经刺激系统如脊髓刺激(SCS)系统、深部脑刺激(DBS)系统、周围神经刺激(PNS)系统、胃神经刺激系统、耳蜗植入系统和视网膜植入系统等，以及心脏系统，包括植入式心律管理(CRM)系统、植入式心律转复除颤器(ICD)，以及心脏再同步和除颤(CRDT)设备等等。
实施例
本发明将在以下实施例中更具体地描述，其目的是仅用于说明，因为本发明的范围内的许多修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。
实施例1：抗细菌粘附性
对用聚对二甲苯C层和通过醚键与聚对二甲苯C层共价键合的聚(乙二醇)的单层涂覆的钛表面的抗细菌粘附性进行评价。抗细菌粘附性是限制与组织向内生长的相互作用并抵抗蛋白质吸附的表面能力的有用证明。通过用异丙醇清洗并用氧等离子体以200瓦的功率和250毫托的压力处理5分钟来制备12个钛样品。通过在溶剂混合物中的5％的甲基丙烯酸3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯的溶液中浸泡10分钟，用粘附促进剂处理清洁的样品，所述溶剂混合物由50体积％异丙醇和50体积％去离子水组成。在异丙醇中漂洗样品并在环境空气中在47℃烘烤30分钟。烘烤的样品中的六个用厚度约10微米的聚(一氯-对亚二甲苯)层涂覆。两个未用聚(一氯-对亚二甲苯)涂覆的样品没有得到进一步的制备(称为Ti对照)。两个用聚(一氯-对亚二甲苯)涂覆的样品没有得到进一步的制备(称为Ti/聚对二甲苯)。
以200瓦的功率和250毫托的压力用氧等离子体处理剩余的八个样品(即未用聚(一氯-对亚二甲苯)涂覆的四个样品和用聚(一氯-对亚二甲苯)涂覆的四个样品)60秒。四个氧等离子体处理过的样品，两个未用聚(一氯-对亚二甲苯)(称为Ti/PEG 400)涂覆的样品和两个用聚(一氯-对亚二甲苯)(称为Ti/聚对二甲苯+PEG 400)涂覆的样品，在平均分子量为400克/摩尔的聚乙二醇(PEG400)中浸渍15秒，然后用去离子水漂洗以除去未与聚(一氯-对亚二甲苯)共价键合的聚乙二醇。将Ti/PEG 400和Ti/聚对二甲苯+PEG 400样品用干净的压缩空气吹干。剩余的四个氧等离子体处理过的样品，两个未用聚(一氯-对亚二甲苯)(称为Ti/PEG 3350)涂覆的样品和两个用聚(一氯-对亚二甲苯)(称为Ti/聚对二甲苯+PEG3350)涂覆的样品，在平均分子量为3350克/摩尔的聚乙二醇(PEG3350)中浸渍15秒，所述聚乙二醇被加热至60℃的温度以液化PEG 3350，然后在130℃的温度烘烤5分钟以引起剩余的PEG 3350滴落。
12个样品(六个指定的样品组中每一组2个样品)的制备的表面进行短期细菌粘附测试。将十二个样品暴露于金黄色葡萄球菌(S.aureus bacteria)约2小时，然后漂洗以去除未粘附到制备的表面上的细菌。将暴露的样品固定、染色并置于琼脂平板中。在约37℃下约12小时后，测定每个样品的每区域菌落形成单位数。
在图1中显示了通过醚键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合的聚(乙二醇)单层在减少细菌粘附中的功效。图1是如上所述制备的十二个样品上预定区域上的相对菌落形成单位的条形图，六个条中的每一个表示两个样品的平均值。较少的菌落形成单位表明对细菌耐受性有较高的抵抗力。如图1所示，与未涂覆的钛样品(Ti对照)相比，所有涂覆的样品均显示菌落形成单位显著降低，并因此细菌粘附性显著降低。与单独用聚(一氯-对亚二甲苯)涂层或单独用聚(乙二醇)涂层涂覆的样品相比，用通过醚键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合的聚(乙二醇)单层制备的样品(Ti/聚对二甲苯+400PEG和Ti/聚对二甲苯+3350PEG)显示出显著的和可接受的菌落形成单位降低。
实施例2：抗血小板粘附性
对用聚对二甲苯C层和通过醚键与聚对二甲苯C层共价键合的聚(乙二醇)单层涂覆的电抛光不锈钢表面的抗血小板粘附性进行评价。通过用异丙醇清洗并用氧等离子体以200瓦的功率和250毫托的压力处理5分钟来制备15个电抛光不锈钢的测试样品。通过在溶剂混合物中的5％的甲基丙烯酸3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯的溶液中浸泡10分钟，用粘附促进剂处理清洁的测试样品，所述溶剂混合物由50体积％异丙醇和50体积％去离子水组成。在异丙醇中漂洗测试样品并在环境空气中在47℃烘烤30分钟。烘烤的测试样品用厚度约10微米的聚(一氯-对亚二甲苯)层涂覆。五个涂覆的测试样品没有得到进一步的制备(称为SS/聚对二甲苯)
用氧等离子体以200瓦的功率和250mTorr的压力处理剩余的10个用聚(一氯-对亚二甲苯)涂覆的测试样品，5个测试样品处理1分钟(称为SS/聚对二甲苯+1分钟+PEG)，和五个测试样品处理5分钟(称为SS/聚对二甲苯+5分钟+PEG)。十个氧等离子体处理过的测试样品，在平均分子量为3350克/摩尔的聚乙二醇(PEG3350)中浸渍15秒，所述聚乙二醇被加热至60℃的温度以液化PEG 3350，然后在130℃的温度烘烤以引起剩余的PEG 3350滴落。
将15个测试样品以及5个电抛光不锈钢样品(称为阴性对照)和5个电抛光金样品(称为阳性对照)在室温下浸泡在磷酸盐缓冲盐水溶液中10分钟，并通过毛细管芯吸干燥。将二十五个样品(五个指定组，每组五个样品)放入Diamed Impact-R血小板粘附测试仪中。来自5个捐献者的枸橼酸化人全血沉积在25个样品上，每个捐献者的血液沉积在来自五个指定组中的每一组的不同样品上。通过在血小板粘附测试仪中以720转/分钟旋转样品300秒来活化沉积的血液中的血小板。每个样品用磷酸盐缓冲盐水洗涤四次以除去未粘附到样品表面的残余细胞。将样品固定并用抗CD31抗体染色。通过覆盖三个独立视场的共聚焦显微镜对每个样品成像。为每个视场确定百分比血小板覆盖率值。确定五个指定组中每一组的平均百分比血小板覆盖率值，并将其归一化为电抛光金样品(称为阳性对照)的血小板覆盖百分比。结果示于图2中。
在图2中显示了通过醚键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合的聚(乙二醇)单层在减少血小板粘附中的功效。图2是五个指定组中每一组的归一化百分比血小板覆盖率的条形图，每条代表十五个视场的平均值(每个样品三个，每个指定组五个供体样品)。由较低的百分比血小板覆盖率显示更强的抗血小板粘附性。如图2所示，与仅用聚(一氯-对亚二甲苯)涂覆的样品(SS/聚对二甲苯)相比，用通过醚键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合的聚乙二醇单层制备的样品，SS/聚对二甲苯+1分钟+PEG和SS/聚对二甲苯+5分钟+聚PEG，显示出明显更少的血小板覆盖率，并因此显示更少的血小板粘附性。SS/聚对二甲苯+1分钟+PEG和SS/聚对二甲苯+5分钟+PEG样品的血小板覆盖率几乎与阴性对照一样低。
可以在不脱离本发明的范围的情况下对所讨论的示例性实施方案进行各种修改和添加。例如，虽然上述实施方案是指特定的特征，本发明的范围也包括具有不同的特征组合的实施方案和不包括所有的所描述特征的实施方案。因此，本发明的范围旨在涵盖落入权利要求书的范围内的所有这些替代、修改以及变型，以及它们的所有等同物。
Claims (15)
1.一种用于可植入医疗装置的涂层，所述涂层包括：
在可植入医疗装置的至少一部分上形成的聚(一氯-对亚二甲苯)涂层；和
通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接的包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层。
2.根据权利要求1所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层为单层。
3.根据权利要求1或2所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层直接共价键合到聚(一氯-对亚二甲苯)涂层。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层包括聚(乙二醇)或甲氧基聚(乙二醇)缩水甘油醚。
5.根据权利要求1所述的涂层，进一步包括设置在聚(一氯-对亚二甲苯)涂层和包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层之间的双官能连接体，其中双官能连接体与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层共价键合以及与包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层共价键合。
6.根据权利要求5所述的涂层，其中包含聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的层包括聚(乙二醇)甲基醚。
7.根据权利要求5或6所述的涂层，其中所述双官能连接体包括二异氰酸酯。
8.根据权利要求5或6所述的涂层，其中所述双官能连接体包括(3-缩水甘油基氧基丙基)三甲氧基硅烷。
9.一种可植入医疗装置，其包括：
外表面；和
在所述外表面的至少一部分上设置的根据权利要求1-8中任一项所述的涂层。
10.一种用于涂覆可植入医疗装置的方法，所述方法包括：
在可植入医疗装置的至少一部分上形成聚(一氯-对亚二甲苯)涂层；
通过在表面上形成羟基来活化聚(一氯-对亚二甲苯)涂层的表面；和
用聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种处理活化的表面，以将聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种通过共价键与聚(一氯-对亚二甲苯)涂层连接。
11.根据权利要求10所述的方法，其中活化聚(一氯-对亚二甲苯)层的表面包括用含氧等离子体处理所述表面。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种包括聚(乙二醇)或甲氧基聚(乙二醇)。
13.根据权利要求10或11所述的方法，其中处理活化的表面还包括用双官能连接体处理活化的表面，在用聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种处理双官能连接体的单层之前形成共价键合到表面的双官能连接体的单层，形成共价键合至双官能连接体的单层的所述聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种的单层。
14.根据权利要求13所述的方法，其中聚(乙二醇)和聚(乙二醇)衍生物中的至少一种包括聚(乙二醇)甲基醚。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述双官能连接体包括二异氰酸酯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180803 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |