ES2625134T3 - Bolsas de mallas para dispositivos médicos implantables - Google Patents

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ES2625134T3 ES07873600.6T ES07873600T ES2625134T3 ES 2625134 T3 ES2625134 T3 ES 2625134T3 ES 07873600 T ES07873600 T ES 07873600T ES 2625134 T3 ES2625134 T3 ES 2625134T3
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Abstract

Una bolsa de malla porosa para encapsular un dispositivo medico implantable operado eléctricamente, comprendiendo dicha bolsa de malla porosa: una malla quirúrgica tejida o unida conformada en una forma apropiada para encapsular dicho dispositivo medico implantable operado eléctricamente; y un revestimiento dispuesto sobre al menos una parte de dicha malla quirúrgica sin alterar de forma sustancial el tamaño de poro de dicha malla quirúrgica, comprendiendo dicho revestimiento (i) uno o más polímeros reabsorbibles y biodegradables para proporcionar una rigidez inicial a dicha malla quirúrgica de al menos 1,1 a 4,5 veces la rigidez de la malla sin revestir y (ii) uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, analgésicos, anestésicos, agentes anti-inflamatorios, e inhibidores de leucotrienos, en donde al menos uno de dichos polímeros reabsorbibles y biodegradables comprende desaminotirosilo-tirosilo (DT) y succinato del éster de desaminotirosilo-tirosilo (DTE), que tiene de aproximadamente un 1 % de DT a aproximadamente un 30 % de DT, en donde dicho revestimiento reviste filamentos o fibras de dicha malla quirúrgica para inmovilizar de forma temporal los puntos de contacto de dichos filamentos o fibras, reduciendo la rigidez inicial de dicha malla quirúrgica mediante la degradación de dichos uno o más polímeros reabsorbibles y biodegradables en el cuerpo de paciente.

Description

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DESCRIPCION
Bolsas de mallas para dispositivos medicos implantables Campo de la invencion
Las mallas quirurgicas revestidas de poKmero biodegradables conformadas en bolsas se describen para su uso con dispositivos de gestion del ritmo cardiaco (CRM, por sus siglas en ingles) y con otros dispositivos medicos implantables (IMD, por sus siglas en ingles). Tales mallas se conforman en un receptaculo, por ejemplo, una bolsa u otro envoltorio, capaz de recubrir, rodear y/o contener el CRM u otro IMD con el fin de asegurarlo en su posicion, inhibir o reducir el crecimiento bacteriano, y/o proporcionar alivio del dolor en o alrededor del CRM u otro IMD. Las bolsas segun la invencion incluyen bolsas de malla quirurgica revestidas con uno o mas polfmeros biodegradables que pueden actuar como un agente de rigidez mediante el revestimiento de los filamentos o de las fibras de la malla para inmovilizar temporalmente los puntos de contacto de los filamentos o de las fibras y/o mediante el aumento de la rigidez de la malla en al menos 1,1 veces su rigidez inicial. Las bolsas de la invencion tambien pueden proporcionar alivio de diversas complicaciones postoperatorias asociadas con su implantacion, insercion o uso quirurgico. Se incluyen uno o mas farmacos en la matriz del polfmero del revestimiento para proporcionar efectos profilacticos y/o aliviar efectos colaterales o complicaciones asociadas con la cirugfa o la implantacion del CRM u otro IMD.
Antecedentes de la invencion
Los implantes protesicos tales como mallas, productos de combinacion de mallas u otras protesis porosas se usan comunmente para proporcionar una barrera ffsica entre tipos de tejido o fuerza adicional a un defecto ffsico en un tejido blando. Sin embargo, tales dispositivos a menudo estan asociados con complicaciones postquirurgicas, que incluyen infeccion posterior al implante, dolor, formacion excesiva de tejido cicatricial y retraccion de la protesis o de la malla. La formacion excesiva de tejido cicatricial, la movilidad limitada del paciente, y el dolor cronico a menudo se atribuyen al tamano, la forma, y la masa del implante, y se han emprendido una variedad de esfuerzos para reducir la cantidad de formacion de tejido cicatricial. Por ejemplo, se estan usando mallas mas ligeras, fibras mas pequenas, tejidos de mayor tamano, y/o tamanos mas grande de poro, asf como mallas tejidas a partir de materiales tanto reabsorbibles y no reabsorbibles para tratar estas preocupaciones.
Para el tratamiento del dolor agudo y la infeccion, los pacientes con protesis implantadas se tratan tipicamente posteriormente a la operacion con antibioticos sistemicos y farmacos para el dolor. De vez en cuando a los pacientes se les administran antibioticos sistemicos de forma profilactica; sin embargo, la revision de la literatura de los ensayos clmicos no indica que los antibioticos sistemicos sean eficaces en la prevencion de las infecciones relacionadas con el implante.
En 1992, se informo que las infecciones nosocomiales afectaban a mas de 2 millones de pacientes cada ano y un coste a los sistemas de salud de mas de 4,5 mil millones de dolares anuales1. Hoy en dfa, estas cifras son, sin duda, mucho mas altas. Las infecciones del sitio quirurgico, que incluyen aproximadamente a 500.000 pacientes, representan la segunda causa mas comun de infecciones nosocomiales y aproximadamente el 17 % de todas las infecciones adquiridas en los hospitales2. La incidencia de las infecciones asociadas con la colocacion de marcapasos se ha informado del 0,13 al 19,9 % a un costo promedio de 35.000 $ para tratar estas complicaciones que con mayor frecuencia implican la extirpacion completa del implante3,4.
La infeccion postoperatoria esta ligada a tres elementos: la falta de mecanismos de defensa del huesped, el sitio quirurgico, y las bacterias presentes en el momento de la implantacion del dispositivo5. La salud general del paciente (es decir, el factor del huesped) es siempre importante; sin embargo, ya que muchos pacientes que requieren de cirugfa estan en peligro de alguna manera -y es poco lo que se puede hacer para mitigar ese factor- se hace importante el control de los otros dos factores.
Los estudios han demostrado que los pacientes estan expuestos a contaminacion bacteriana en el hospital, especialmente en la sala de operaciones (OR, por sus siglas en ingles) y a lo largo de la ruta a la OR6. De hecho, se han encontrado recuentos bacterianos de hasta 7,0*104 UFC/m2 en la zona del vestidor de la OR6. Las recientes mejoras en tratamiento del aire y en la limpieza de superficies han reducido los niveles ambientales de agentes infecciosos, pero no los elimina. En consecuencia, son deseables medios adicionales para reducir la contaminacion bacteriana o para reducir el potencial de infeccion bacteriana.
El control de los niveles de inoculacion es el tercer componente a la tnada del control de la infeccion quirurgica intra y postoperatoria. Un aspecto relativo al control microbiano es el uso de los antibioticos. Por ejemplo, una practica aboga por la administracion de antibioticos sistemicos dentro de los 60 minutos antes de la incision, con dosificacion adicional si la cirugfa es superior a 3 horas5. Tal administracion previa a la incision ha demostrado algunos efectos positivos sobre la incidencia de la infeccion asociada con la colocacion de los marcapasos7. Un enfoque adyuvante a la gestion del potencial de contaminacion del implante ha sido la introduccion de agentes antimicrobianos en los dispositivos medicos implantables8,9.
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Este enfoque se desarrollo inicialmente para crear una barrera a la entrada de microbios en el cuerpo a traves de dispositivos de penetracion de superficie, tales como cateteres permanentes9-11. Los agentes antimicrobianos se aplicaron en disolucion como un revestimiento directo sobre el dispositivo para prevenir o reducir la colonizacion bacteriana del dispositivo y, por lo tanto, reducir el potencial de una infeccion relacionada con el dispositivo. Mientras que un numero de ensayos clmicos han demostrado que el revestimiento antimicrobiano en dispositivos, tales como cateteres venosos centrales reduce la colonizacion del dispositivo, la reduccion de la infeccion no ha sido estadfsticamente significativa si bien las tendencias numericas muestran una reduccion en la infeccion de pacientes12-18 Estos resultados son muy relevantes ya que tienden a establecer que, con aseptica y tecnicas quirurgicas apropiadas asf como la administracion de la terapia antibiotica apropiada, el uso de dispositivos de superficie modificada tiene un impacto positivo en el resultado global de procedimiento/paciente12,13
El desarrollo de una infeccion postoperatoria depende de muchos factores, y no esta claro exactamente cuantas unidades formadoras de colonias (UFC) se requieren para producir una infeccion clmica. Se ha informado que una inoculacion de 103 bacterias en el sitio quirurgico produce una tasa de infeccion de la herida del 20 %5. Y aunque los procedimientos actuales de tecnologfa del tratamiento de aire y del control de las infecciones, sin duda, han reducido los niveles microbianos en el entorno hospitalario, todavfa es posible la contaminacion microbiana de un dispositivo implantable. Se sabe que bacterias, tales como Staphylococcus pueden producir bacteriemia dentro de un corto penodo de tiempo despues de la implantacion (es decir, dentro de 90 dfas) de un dispositivo o permanecer latentes durante meses antes de producir una infeccion activa por lo que la erradicacion del inoculo bacteriano en el momento de la implantacion es clave y puede ayudar a reducir las infecciones relacionadas con el dispositivo en la fase inicial asf como en la fase tardfa22
Por ejemplo, la combinacion de rifampicina y minociclina ha demostrado eficacia antimicrobiana como revestimiento para cateteres y otros dispositivos implantados, incluyendo el uso de esos farmacos en un revestimiento no reabsorbible tal como silicona y poliuretano13, 19-21. La combinacion de rifampicina y minociclina tambien se ha demostrado que reduce la incidencia de infeccion clmica cuando se usa como un revestimiento profilactico sobre los implantes de pene.
El Documento de Patente de los EE.UU de Numero 2007-0198040 describe un revestimiento de polfmero biorreabsorbible sobre una malla quirurgica como portador para los agentes antimicrobianos rifampicina y minociclina. Tales mallas se pueden modelar en una bolsa de varios tamanos y formas para ajustarse a los marcapasos implantados, generadores de impulsos, desfibriladores y otros dispositivos medicos implantables. La adicion de los agentes antimicrobianos permite a la bolsa administrar agentes antimicrobianos en el sitio del implante y de ese modo proporcionar una barrera a la colonizacion microbiana de un CRM durante la implantacion quirurgica como un complemento al control de la infeccion quirurgica y sistemica.
La presente invencion aborda estas necesidades (prevencion o inhibicion de infecciones), asf como otras, tales como el alivio del dolor y la inhibicion o la reduccion del tejido de cicatriz, fibrosis y similar, proporcionando mallas rigidizadas temporalmente conformadas en bolsas u otros recipientes para contener un dispositivo medico implantable tras la implantacion.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a bolsas, envolturas y similares hechas a partir de mallas quirurgicas implantables que comprenden uno o mas revestimientos de polfmero biodegradable. Las bolsas de malla de la invencion se conforman como se desea en bolsas, bolsos, envolturas, conchas, pieles, receptaculos y similares para ajustarse a cualquier dispositivo medico implantable. Las mallas preferidas de la invencion se componen de polipropileno tejido revestido con uno o mas polfmeros biodegradables para impartir la elucion de farmacos u otros efectos temporales.
Como se usa en la presente invencion, “bolsa”, “bolsas”, “bolsa de malla”, “bolsas de malla”, “bolsa de la invencion” y “bolsas de la invencion” significa cualquier bolsa, bolso, piel, conchas, envoltura, u otro receptaculo hecho a partir de una malla quirurgica implantable que comprende uno o mas revestimientos de polfmero biodegradable y conformada para encapsular, encerrar, rodear, cubrir o contener, en su totalidad o en una parte sustancial, un dispositivo medico implantable. Las bolsas de la invencion tienen aberturas para permitir que los cables y tubos del IMD se extiendan sin obstaculos desde el IMD traves de la abertura de la bolsa. Las bolsas tambien pueden tener porosidad para acomodar dispositivos monopolares que requieran que el IMD este conectado a tierra y al tejido circundante. Un IMD esta substancialmente encapsulado, encerrado, rodeado o cubierto cuando la bolsa puede contener al dispositivo y al menos un 20 %, 30 %, 50 %, 60 %, 75 %, 85 %, 90 %, 95 % o 98 % del dispositivo esta dentro de la bolsa o cubierto por la bolsa.
Segun esta invencion, las mallas quirurgicas revestidas se pueden conformar para encapsular un marcapasos, un desfibrilador, un generador, un sistema de acceso implantable, un neuroestimulador, o cualquier otro dispositivo implantable con el fin de asegurarlos en su posicion, proporcionando alivio del dolor, inhibiendo la cicatrizacion o la fibrosis y/o inhibiendo el crecimiento bacteriano. Tales mallas revestidas se conforman en una forma apropiada, ya sea antes o despues de revestirlas con los polfmeros biodegradables.
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Las bolsas de la invencion pueden actuar como protesis medicas (proporcionando soporte al dispositivo y al tejido que rodea la zona del implante), y de ese modo tambien se refieren como protesis medicas.
Por lo tanto, las bolsas de la invencion comprenden una malla y un revestimiento que rigidiza de forma temporal la malla en al menos 1,1 a 4,5 veces su rigidez inicial. El revestimiento sobre tales mallas no altera la integridad de la malla y de ese modo permite que la malla permanezca porosa. El revestimiento no altera sustancialmente la porosidad de la malla. Las bolsas de la invencion comprenden una malla quirurgica con un revestimiento que comprende un(os) agente(s) de rigidizacion que reviste(n) los filamentos o las fibras de la malla de modo que inmoviliza(n) temporalmente los puntos de contacto de los filamentos o de las fibras. De nuevo, el revestimiento sobre tales mallas no altera la integridad o la resistencia de la malla subyacente y permite que la malla permanezca porosa despues del revestimiento. El revestimiento no altera sustancialmente la porosidad de la malla. Las mallas son capaces de revertir sustancialmente a su rigidez original bajo condiciones de uso.
Los agentes de rigidizacion, es decir, como se aplican en el revestimiento de la invencion, revisten selectivamente, parcial o totalmente los puntos de contacto de los filamentos o de dichas fibras de la malla para crear un revestimiento. En general, los puntos de contacto incluyen los nudos de las mallas tejidas. Tal revestimiento se puede colocar sobre la malla en un patron de plantilla o en una matriz tal que se podna depositar con la tecnologfa tipo de chorro de tinta, que incluye las tecnicas de deposicion controlada por ordenador. Ademas, el revestimiento se puede aplicar en uno o ambos lados de la malla. El agente de rigidizacion es uno o mas polfmeros biodegradables y reabsorbibles, y se puede aplicar en capas. Se pueden usar uno o mas polfmeros biodegradables por capa individual de revestimiento. Al menos unos de los polfmeros biodegradables y reabsorbibles comprende succinato de desaminotirosil-tirosina (DT, por sus siglas en ingles) y succinato del ester de desaminotirosil-tirosil (DTE, por sus siglas en ingles) con de aproximadamente un 1 % de DT a aproximadamente un 30 % de DT. El revestimiento comprende ademas uno o mas farmacos seleccionados del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, anestesicos, analgesicos, agentes anti-inflamatorios, e inhibidores de leucotrienos.
Los revestimientos de polfmeros biodegradables son capaces de liberar uno o mas farmacos en el tejido corporal circundante y proximal al dispositivo de tal manera que el farmaco reduce o impide las complicaciones relacionadas con la cirugfa o con el implante. Por ejemplo, mediante la inclusion de un agente anestesico en el revestimiento que predeciblemente se filtra o eluye en el tejido corporal, fluido corporal, o fluido sistemico circundante, se tiene una forma util de atenuar el dolor experimentado en el lugar de la implantacion. En otro ejemplo, la sustitucion del agente anestesico por un agente anti-inflamatorio proporciona una manera de reducir la hinchazon y la inflamacion asociadas a la implantacion de la malla, dispositivo y/o bolsa. De la misma manera, en otro ejemplo adicional, mediante el suministro de un agente antimicrobiano, se tiene una forma de proporcionar una velocidad suficiente de liberacion del farmaco para evitar la colonizacion de la bolsa de malla, del CRM o de otro IMD y/o del sitio de la implantacion quirurgica por las bacterias durante al menos el necesario penodo de tiempo que sigue a la cirugfa para la curacion inicial de la incision quirurgica.
Los revestimientos sobre las bolsas de la invencion pueden suministrar multiples farmacos desde de una o mas capas independientes, algunas de las cuales pueden no contener farmaco alguno.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 representa graficamente la zona de inhibicion (ZOI, por sus siglas en ingles) para mallas revestidas de poliarilato que contiene rifampicina y clorhidrato de minociclina que han sido incubadas sobre cultivos de Staphylococcus aureus para los tiempos indicados (Ejemplo 1). Los sfmbolos representan las siguientes mallas: ♦, P22-25 20 pasadas; ■, P22-25 40 pasadas; 4, P22-25 80 pasadas; x, P22-27,5 20 pasadas; *, P22-27,5 40 pasadas; • , P22-27,5 80 pasadas; y |, cateter.
La Figura 2 representa graficamente la liberacion acumulativa de bupivacama desde mallas revestidas con multiples capas de poliarilato.
La Figura 3 representa graficamente la liberacion acumulativa de bupivacama desde mallas revestidas con multiples capas de poliarilato con diversas cargas de bupivacama. Los sfmbolos representan las siguientes mallas: ♦, P2227.5 (11 pasadas, 1 inmersion); ■, P22-27,5 (11 pasadas, 2 inmersiones); y 4, P22-27,5 (2 pasadas, 2 inmersiones).
La Figura 4 representa graficamente la evolucion en el tiempo de la anestesia dermica procedente de las mallas de poliarilato implantadas quirurgicamente de 1 x 2 cm que contienen 7,5 mg/cm2 de bupivacama. Las mallas se implantaron en ratas por laparotoirna subcostal, se determinaron las respuestas al pinchazo por lanceta, y se muestran como el % de la inhibicion de la respuesta al dolor (veanse los Ejemplos para detalles). El “*” indica un respuesta estadfsticamente significativa a p <0,05 en comparacion con la respuesta de lmea base al pinchazo por lanceta.
La Figura 5 representa graficamente la rigidez de la malla. Las barras, de arriba a abajo, representan la rigidez para (1) una malla de PPM3 sin un revestimiento de poliarilato y sin esterilizacion, (2) una malla de Prolene™ (Ethicon) esterilizada con oxido de etileno, (3) una malla de PPM3 revestida con poliarilato y 12 meses despues del
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revestimiento esterilizada mediante irradiacion gamma con una corriente de nitrogeno, y (4) una malla de PPM3 revestida de poliarilato y 12 meses despues del revestimiento esterilizada mediante irradiacion gamma.
La Figura 6 representa graficamente el cambio en la rigidez de la malla con el tiempo durante el curso de la degradacion del poffmero para una malla de polipropileno revestida de poffmero que se impregna en PBS.
La Figura 7 representa las micrograffas de una malla revestida de poliarilato de tirosina. El panel superior izquierda muestra la naturaleza tejida de la malla y los puntos de contacto de los filamentos. El panel inferior izquierdo muestra el revestimiento sobre los puntos de contacto de los filamentos de la malla. El panel derecho es una micrograffa electronica de barrido de un filamento revestido.
La Figura 8 proporciona una imagen optica de una malla con un revestimiento de poliarilato de tirosina que contiene rifampicina y minociclina. A la izquierda, la imagen optica; a la derecha, una vista esquematica de la misma que indica areas de intenso color naranja por las areas circundadas rellenas con ffneas diagonales.
La Figura 9 muestra un diagrama esquematico de una bolsa de CRM revestida de poffmero con el CRM insertado en la bolsa.
La Figura 10 es una imagen de una bolsa revestida de poffmero que contiene un CRM.
La Figura 11 es una micrograffa que muestra el sitio del implante de una bolsa de malla revestida con el dispositivo a las 14 semanas despues de la implantacion (ampliacion 4x).
Descripcion detallada de la invencion
Las bolsas de la invencion se forman a partir de las mallas quirurgicas implantables revestidas y comprenden una malla quirurgica y una o mas capas de revestimiento de poffmero biodegradable conteniendo ademas cada capa de revestimiento un farmaco. Las caracteffsticas ffsicas, mecanicas, qmmicas, y de resorcion del revestimiento mejoran el rendimiento cffnico de la malla y la capacidad del cirujano para implantar el dispositivo. Estas caracteffsticas se consiguen mediante la eleccion de un espesor de revestimiento adecuado y del poffmero biodegradable.
Malla
Una malla segun la invencion es cualquier tela o tejido con una construccion de filamentos o de fibras tejidas o no tejidas, trenzadas, tricotadas que estan entrelazadas de tal manera para crear una tela o un material similar a un tejido. Tal como se usa segun la presente invencion, “malla” tambien incluye cualquier protesis porosa adecuada para rigidizar de forma temporal.
Las mallas quirurgicas son bien conocidas en la tecnica y cualquier malla se puede revestir como se describe en la presente invencion. Las mallas quirurgicas usadas en la presente invencion estan hechas a partir de materiales biocompatibles, naturales o sinteticos, que incluyen pero no se limitan a, polipropileno, poliester, politetrafluoroetileno, poliamidas y combinaciones de los mismos. Una de las ventajas de la presente invencion es que los revestimientos se pueden usar con cualquier malla disponible comercialmente. Una malla preferida esta hecha de polipropileno tejido. Los tamanos de poro de las mallas vaffan. Por ejemplo la malla Marlex® de Bard tiene poros de 379 +/- 143 micrometros o aproximadamente 0,4 mm, mientras que la malla Vypro® de Johnson and Johnson tiene poros de 3.058 +/- 62 micrometros o aproximadamente 3 mm.
Los agentes de rigidizacion de la invencion son poffmeros biodegradables que son capaces de impartir rigidez temporal a la malla. Rigidez temporal significa que, en relacion con el correspondiente material de malla no revestido, hay un aumento en la rigidez cuando se aplican uno o mas revestimientos segun la invencion. En su uso, esos revestimientos luego se ablandan o degradan con el tiempo de una manera que hace que la malla vuelva a su rigidez original, vuelva casi de nuevo a su rigidez original o lo suficientemente proxima a su rigidez original, para proporcionar el deseado resultado quirurgico y la esperada comodidad del paciente. Para determinar si la protesis medica tiene rigidez temporal, la protesis se puede evaluar in vitro o in vivo. Por ejemplo, se puede aplicar un revestimiento a la malla y luego dejar la malla en una disolucion fisiologica durante un peffodo de tiempo antes de medir su rigidez. El peffodo de tiempo de la rigidez se controla mediante la velocidad de degradacion de los poffmeros biodegradables. El peffodo de tiempo puede variar de dfas, a semanas o incluso a unos pocos meses y lo mas convenientemente se determina in vitro. Las mallas que vuelven a su rigidez original en vitro dentro de un tiempo razonable (de 1 dfa a 3-4 meses) se consideran que estan rigidizadas temporalmente. Ademas, se pueden usar modelos animales para evaluar la rigidez temporal mediante la implantacion de la malla y luego retirandola del animal, y determinando si habfa cambiado su rigidez. Tales resultados in vivo se pueden correlacionar con los resultados in vitro por los expertos en la tecnica. Los metodos para medir la rigidez de una malla o de una malla revestida se conocen en la tecnica.
Las mallas quirurgicas segun la invencion tienen uno o mas revestimientos de poffmeros y comprenden uno o mas farmacos en los revestimientos. Las mallas con un unico revestimiento son utiles para mejorar la manipulacion de la malla durante su implantacion quirurgica y uso. Las mallas con farmacos se pueden revestir con una o varias capas, dependiendo de la cantidad del farmaco a suministrar, del tipo de farmaco y de la velocidad de liberacion deseada.
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Cada capa puede contener los mismos o diferentes poKmeros, los mismos o diferentes farmacos, y las mismas o diferentes cantidades de poUmeros o farmacos. Por ejemplo, una primera capa de revestimiento puede contener un farmaco, mientras que la segunda capa de revestimiento no contiene farmaco o bien una concentracion reducida de farmaco.
El revestimiento biodegradable depositado sobre la superficie de la malla proporciona las caractensticas de manipulacion superiores para la malla en relacion con las mallas no revestidas, y facilita la insercion quirurgica, ya que imparte rigidez a la malla y de este modo mejora la manipulacion de las mismas. Con el tiempo, sin embargo, se reabsorbe el revestimiento, o se degradan o ablandan los agentes de rigidizacion, para dejar una malla flexible que proporciona una mayor comodidad al paciente sin la perdida de resistencia.
La malla quirurgica se puede revestir con el polfmero biodegradable usando tecnicas estandar, tales como revestimiento por pulverizacion o inmersion para obtener un revestimiento uniforme con un espesor que proporcione al menos de 1,1 a 4,5, y mas preferiblemente de 1,25 a 2 veces la rigidez de la malla no revestida. Ademas, el revestimiento se optimiza para proporcionar una capa sin descamacion, flexible, e uniforme que permanece adherida a la malla a lo largo de la implantacion y del proceso inicial de cicatrizacion de las heridas. Tfpicamente, el revestimiento de polfmero debe mantener su integridad durante al menos 1 semana. Las disoluciones de revestimiento optimas se obtienen mediante la eleccion de un polfmero biodegradable con una solubilidad de entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 % en disolventes volatiles tales como cloruro de metileno u otros disolventes clorados, THF (por sus siglas en ingles), diversos alcoholes, o combinaciones de los mismos. Adicionalmente, se prefiere el uso de polfmeros biodegradables con un peso molecular entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 200.000 Daltons. Tales polfmeros se degradan a velocidades que mantienen la suficiente integridad mecanica y ffsica durante aproximadamente 1 semana a 37°C en un ambiente acuoso.
Ademas, se describe una malla implantable revestida con polfmeros biodegradables en la que la capa de polfmero biodegradable (es decir, el revestimiento) tiene una composicion qrnmica que proporciona una relativamente buena miscibilidad del polfmero-farmaco. La capa de polfmero puede contener entre 1-80 % de farmaco a temperatura ambiente, asf como entre 1-95 %, 2-80 %, 2-50 %, 5-40 %, 5-30 %, 5-25 % y 10-20 % de farmaco o 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 % de farmaco, asf como incrementos del 5 % del 10-95 %, es decir, 10, 15, 20, 25, etc. En una realizacion, el revestimiento de polfmero biodegradable libera el farmaco durante al menos 2-3 dfas. Dicha liberacion se prefiere, por ejemplo, cuando el farmaco es un analgesico para ayudar en el tratamiento localizado del dolor en el sitio quirurgico. Tales caractensticas de carga y de liberacion tambien se pueden obtener para combinaciones de polfmero-farmaco que no tienen buena miscibilidad mediante el uso de las tecnicas de estratificacion multiple.
Adicionalmente, el polfmero biodegradable para su uso con la bolsa de malla tiene una composicion qrnmica complementaria al farmaco de manera que la capa de polfmero puede contener entre 2-50 % de farmaco a temperatura ambiente. Para ciertos tipos de farmacos, la capa puede contener tanto como el 80-90 % de farmaco y actua como deposito de farmaco (o capa de deposito) y la liberacion del farmaco se puede controlar mediante el uso de multiples capas con diferentes cantidades de farmaco (desde ninguno, a un pequeno porcentaje, a saturacion o por encima del ifmite de solubilidad para el farmaco en el polfmero).
Para lograr un efecto analgesico, el anestesico y/o analgesico se debe suministrar al tejido lesionado poco despues de la cirugfa o de la lesion de los tejidos. El unico farmaco o farmacos adicionales para su inclusion en los revestimientos sobre las bolsas de la invencion se seleccionan de analgesicos, agentes anti-inflamatorios, anestesicos, agentes antimicrobianos, e inhibidores de leucotrienos. Los agentes antimicrobianos pueden evitar que la bolsa de malla, el dispositivo y/o el tejido circundante sean colonizados por bacterias. Se pueden incorporar uno o mas de estos farmacos en los revestimientos de polfmero sobre las bolsas de malla de la invencion.
Una bolsa de malla de la invencion tiene un revestimiento que comprende un anestesico tal que el anestesico se eluye desde la malla revestida implantada al tejido circundante del sitio quirurgico durante entre 1 y 10 dfas, que normalmente coincide con el penodo de dolor agudo del sitio quirurgico. El suministro de un farmaco antimicrobiano a traves de una bolsa de malla de la invencion puede crear una zona de inhibicion contra el crecimiento y colonizacion bacteriana circundante al implante durante el proceso de curacion (por ejemplo, por lo general aproximadamente 30 dfas o menos) y/o prevenir respuestas fibroticas indebidas.
El uso de revestimientos de polfmeros biodegradables evita el problema de la solubilidad, la impregnacion o de la adherencia del farmaco en o al dispositivo subyacente ya que un revestimiento con propiedades qrnmicas adecuadas se puede depositar sobre la malla, en conjunto con uno o mas farmacos, para proporcionar la liberacion de concentraciones relativamente altas de esos farmacos durante prolongados penodos de tiempo. Por ejemplo, mediante la modulacion de la composicion qrnmica del revestimiento de polfmero biodegradable en la bolsa de malla y la metodologfa de revestimiento, se puede cargar una cantidad clmicamente eficaz del farmaco anestesico en una bolsa de malla para asegurar una suficiente elucion del farmaco, y proporcionar alivio del dolor postoperatorio en el sitio quirurgico para el paciente.
Para proporcionar dicho alivio del dolor agudo postoperatorio, la bolsa de malla debe eluir desde aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1.000 mg de anestesico durante 1-10 dfas, lo que incluye, por ejemplo, aproximadamente 30, 50, 100, 200, 400, 500, 750 o 1.000 mg durante ese penodo de tiempo.
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La bolsa debe eluir cantidades clmicamente eficaces de anestesico durante el penodo postoperatorio agudo cuando el dolor es mas notable para el paciente. Este penodo, definido en varios estudios clmicos, tiende a ser de 12 horas a 5 dfas despues de la operacion, con el dolor mas intenso alrededor de las 24 horas y posterior decaimiento durante un penodo de varios dfas a partir de entonces. Antes de las 12 horas, el paciente esta por lo general todavfa bajo la influencia de cualquier inyeccion de anestesico local dado durante la propia cirugfa. Despues del penodo de 5 dfas, la mayor parte del dolor relacionado con la propia cirugfa (es decir, el dolor de la incision y por la manipulacion de fascia, los musculos, y los nervios) se ha resuelto en una medida significativa.
La Bupivacama tiene un perfil de toxicidad, duracion del comienzo y duracion de la accion conocidos. Las monograffas de farmacos recomiendan que la dosis diaria no exceda de 400 mg. Los expertos en la tecnica pueden determinar la cantidad de anestesico a incluir en un revestimiento de polfmero para conseguir la cantidad y duracion del alivio del dolor deseado. Ademas, los anestesicos que contienen aminas, tales como la lidocama y la bupivacama, son hidrofobos y diffciles de cargar en cantidades suficientes en los plasticos mas comunmente usados en la industria de los dispositivos medicos, tales como el polipropileno y otros termoplasticos no reabsorbibles. Cuando estan en su forma de sal de clorhidrato, los anestesicos no se pueden cargar con eficacia en una concentracion significativa en tales termoplasticos no reabsorbibles debido a la falta de coincidencia en la hidrofilicidad de los dos materiales.
Existen numerosos informes sobre la reduccion o la completa eliminacion del uso de narcoticos y las puntuaciones del dolor despues de la reparacion de una hernia abierta durante los dfas 2-5 con el uso concomitante de un sistema de cateter y de bomba para el dolor. En estos casos, la bomba suministra ya sea una disolucion al 0,25 % o al 0,5 % de bupivacama al area subfascial (Sanchez, 2004; LeBlanc, 2005; y Lau, 2003). A un caudal de 2 mL/hora, esto se traduce en una “elucion” constante de aproximadamente 120 mg de bupivacama por dfa. Sin embargo, este sistema sufre supuestamente de fugas, por lo que el valor de 120 mg por dfa solamente puede servir como una grna muy somera para la cantidad de bupivacama que se debe suministrar para proporcionar el adecuado alivio del dolor postoperatorio.
Uno de los sistemas de deposito-liberacion sostenida mejor caracterizados para el alivio del dolor postoperatorio descrito en la literatura es una formulacion de bupivacama de liberacion sostenida basada en microesferas de PLGA (por sus siglas en ingles). Esta formulacion se desarrollo y probo en seres humanos para el alivio del dolor subcutaneo, asf como de bloques neuronales. Los estudios en seres humanos indicaron que se aliviaba el dolor subcutaneo a traves de la inyeccion de entre 90 a 180 mg de bupivacama, que luego se elrna en el tejido circundante durante un penodo de 7 dfas, siendo las concentraciones mas altas en el penodo inicial de 24 horas seguido de una reduccion gradual de la concentracion. Otras tecnologfas de liberacion sostenida desde un deposito han suprimido con exito el dolor postoperatorio asociado con la reparacion de la hernia inguinal. Por ejemplo, las bombas externas y las formulaciones de microesferas de PLGA (por sus siglas en ingles) han liberado farmacos cada una de ellas supuestamente durante aproximadamente 72 horas.
Para lograr la carga en el lfmite inferior del perfil de elucion, por ejemplo, se puede elegir un polfmero biodegradable relativamente hidrofilo y combinarlo con la sal de hidrocloruro del anestesico para que el anestesico se disuelva en el polfmero a una concentracion por debajo del lfmite de saturacion del anestesico. Tal formulacion proporciona una liberacion de no rafaga del anestesico. Para lograr la carga en el lfmite superior del perfil de elucion, se puede revestir por pulverizacion una capa de una mezcla de anestesico-polfmero que contiene el anestesico a una concentracion por encima de su lfmite de saturacion. En esta formulacion, el polfmero no actua como un mecanismo de control para la liberacion del anestesico, sino que actua como un ligante para mantener las partmulas del anestesico no disueltas, juntas, y altera la cinetica de la cristalizacion del farmaco. Una segunda capa de revestimiento, que puede o no puede contener anestesico adicional, se roda sobre la parte superior de la primera capa. Cuando esta presente en el segundo revestimiento, la concentracion del anestesico esta en una mayor relacion de polfmero a anestesico, por ejemplo, a una concentracion a la que el anestesico es soluble en la capa de polfmero.
De ese modo la capa superior puede servir para controlar la liberacion del farmaco en la capa inferior (tambien conocida como capa de deposito) a traves de la relacion solubilidad farmaco-polfmero. Ademas, es posible alterar la velocidad de liberacion del farmaco cambiando el espesor de la capa del polfmero y cambiando la composicion del polfmero segun su absorcion de agua. Un polfmero que absorba una cantidad significativa de agua dentro de las 24 horas liberara los contenidos de la capa de deposito rapidamente. Sin embargo, un polfmero con una absorcion limitada de agua o con una absorcion variable de agua (cambia en funcion de su etapa de degradacion) retardara la liberacion del agente anestesico soluble en agua.
El revestimiento de polfmero biodegradable libera el farmaco durante al menos 2-3 dfas. Dicha liberacion se prefiere, por ejemplo, cuando el farmaco es un analgesico para ayudar en el tratamiento del dolor localizado en el sitio quirurgico. Para lograr un efecto analgesico, se debe suministrar el anestesico y/o analgesico al tejido lesionado poco despues de la cirugfa o de la lesion de los tejidos.
El revestimiento comprende un anestesico tal que el anestesico se eluye desde la malla revestida implantada al tejido circundante del sitio quirurgico durante entre 1 y 10 dfas, lo que normalmente coincide con el penodo de dolor agudo en el sitio quirurgico. El suministro de un farmaco antimicrobiano a traves de una malla de la invencion puede
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crear una zona de inhibicion contra el crecimiento y la colonizacion bacteriana circundante al implante durante el proceso de curacion (por ejemplo, por lo general aproximadamente 7-30 d^as o menos) y/o prevenir respuestas fibroticas indebidas.
El uso de revestimientos de poKmeros biodegradables evita el problema de la solubilidad, la impregnacion o la adherencia del farmaco en o al dispositivo subyacente ya que un revestimiento con propiedades qmmicas adecuadas se puede depositar sobre la bolsa de malla, en conjunto con uno o mas farmacos, para proporcionar la liberacion de concentraciones relativamente altas de esos farmacos durante prologados penodos de tiempo. Por ejemplo, mediante la modulacion de la composicion qmmica del revestimiento de polfmero biodegradable y la metodologfa de revestimiento, se puede cargar una cantidad clmicamente eficaz de farmaco anestesico en una bolsa de malla para asegurar una suficiente de elucion del farmaco, y proporcionar alivio del dolor postoperatorio en el sitio quirurgico para el paciente.
Se pueden lograr otros perfiles de elucion, con una liberacion del farmaco mas rapida o mas lenta durante tiempos diferentes (mas largos o mas cortos) mediante la alteracion del espesor de las capas, de la cantidad del farmaco en la capa de deposito y de la hidrofilicidad del polfmero biodegradable.
Polimeros biodegradables
Los revestimientos sobre las bolsas de la invencion se forman a partir de capas polimericas biodegradables que contienen uno o mas farmacos. Los metodos de fabricacion de polfmeros biodegradables son bien conocidos en la tecnica.
Los polfmeros biodegradables adecuados para su uso en la invencion incluyen, pero no se limitan a:
acido polilactico, acido poliglicolico y copolfmeros y mezclas de los mismos, tales como poli(L-lactida) (PLLA, por sus siglas en ingles), poli(D,L-lactida) (PLA, por sus siglas en ingles), acido poliglicolico [poliglicolido (PGA, por sus siglas en ingles)], poli(L-lactida-co-D,L-lactida) (PLLA/PLA, por sus siglas en ingles), poli(L-lactida-co-glicolido) (PLLA/PGA, por sus siglas en ingles), poli(D,L-lactida-co-glicolido) (PLA/PGA, por sus siglas en ingles), poli(glicolido- co-carbonato de trimetileno) (PGA/PTMC, por sus siglas en ingles), poli(D,L-lactida-co-caprolactona) (PLA/PCL, por sus siglas en ingles) y poli(glicolido-co-caprolactona) (PGA/PCL, por sus siglas en ingles);
oxido de polietileno (PEO, por sus siglas en ingles), polidioxanona (PDS, por sus siglas en ingles), fumarato de polipropileno, poli(glutamato de etilo-co-acido glutamico), poli(glutamato de terc-butiloxi-carbonilmetilo), policaprolactona (PCL, por sus siglas en ingles), policaprolactona-co-acrilato de butilo, polihidroxibutirato (PHBT, por sus siglas en ingles) y copolfmeros de polihidroxibutirato, poli(fosfaceno), poli(ester de fosfato), poli(aminoacido), polidepsipeptidos, copolfmeros de anhfdrido maleico, poliiminocarbonatos, poli[(97,5 % de carbonato de dimetil- trimetileno)-co-(2,5 % de carbonato de trimetileno)], poli(ortoesteres), poliarilatos derivados de tirosina, policarbonatos derivados de tirosina, poliiminocarbonatos derivados de tirosina, polifosfonatos derivados de tirosina, oxido de polietileno, polietilenglicol, oxidos de polialquileno, hidroxipropilmetilcelulosa, polisacaridos tales como acido hialuronico, quitosano y celulosa regenerada, y protemas tales como gelatina y colageno, y mezclas y copolfmeros de los mismos, entre otros, asf como derivados de PEG (por sus siglas en ingles) o mezclas de cualquiera de los anteriores.
Los polfmeros biodegradables de la invencion tienen unidades de monomero de difenol que se copolimerizan con un resto qrnmico apropiado para formar un poliarilato y, opcionalmente, un policarbonato, un poliiminocarbonato, un polifosfonato o cualquier otro polfmero. Los polfmeros biodegradables son poliarilatos a base de tirosina que incluyen los descritos en el Documento de Patente de los Estados Unidos de Numeros 4.980.449; 5.099.060; 5.216.115; 5.317.077; 5.587.507; 5.658.995; 5.670.602; 6.048.521; 6.120.491; 6.319.492; 6.475.477; 6.602.497; 6.852.308; 7.056.493; RE37.160E; y RE37.795E; asf como los descritos en la Solicitud de Documento de Patente de los EE.UU. de Numeros 2002/0151668; 2003/0138488; 2003/0216307; 2004/0254334; 2005/0165203; y los descritos en las Publicaciones PCT de Numeros WO 99/52962; WO 01/49249; WO 01/49311; WO 03/091337. Estos Documentos de Patente y publicaciones describen tambien otros polfmeros que contienen unidades de monomeros de difenol derivados de tirosina u otras unidades de monomeros de difenol, incluyendo poliarilatos, policarbonatos, poliiminocarbonatos, politiocarbonatos, polifosfonatos y polieteres.
Del mismo modo, los Documentos de Patente y publicaciones anteriores describen metodos para fabricar estos polfmeros, algunos metodos de los mismos pueden son aplicables a la smtesis de otros polfmeros biodegradables. Finalmente, los Documentos de Patente y publicaciones anteriores tambien describen mezclas y copolfmeros con oxidos de polialquileno, incluyendo al polietilenglicol (PEG, por sus siglas en ingles). Todos estos polfmeros se contemplan para su uso en la presente invencion.
Las estructuras representativas para los polfmeros anteriores se proporcionan en los Documentos de Patente y publicaciones citados anteriormente.
Como se usa en la presente invencion, DTE (por sus siglas en ingles) es el ester de etilo y desaminotirosil-tirosina difenol monomero; Dt (por sus siglas en ingles) es la forma acida libre correspondiente, a saber desaminotirosil- tirosina.
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P22 es un copoUmero de poliarilato producido por condensacion de DTE con succinato. P22-10, P22-15, P22-20, P22-xx, etc., representa a los copoUmeros producidos por condensacion de (1) una mezcla de DTE y DT usando el porcentaje indicado de DT (es decir, 10, 15, 20 y xx % de DT, etc.) con (2) succinato.
Segun la invencion, al menos uno de los polfmeros biodegradables y reabsorbibles es un poliacrilato que comprende un copolfmero de desaminotirosil-tirosina (DT) y un ester de desaminotirosil-tirosil (DTE), en donde el copolfmero comprende de aproximadamente un 1 % de dT a aproximadamente un 30 % de DT. El resto ester puede ser un alquilo ramificado o no ramificado, alquilarilo, o grupo eter de alquileno con hasta 18 atomos de carbono, cualquier grupo de los cuales puede tener, opcionalmente, un oxido de polialquileno en el mismo.
Polfmeros biodegradables adicionales utiles para la presente invencion son los poliarilatos y policarbonatos reabsorbibles biodegradables descritos en el Documento de Patente de Numero WO 2007/056134. Estos polfmeros, incluyen, pero no se limitan a, glutarato de BTE, glutarato de DTM, glutarato de DT propilamida, glutarato de DT glicinamida, succinato de BTE, succinato de BTM, PEG succinato de BTE, PEG succinato de BTM, PEG succinato de DTM, succinato de DTM, succinato de N-hidroxisuccinimida DT, succinato de glucosamina DT, glutarato de glucosamina DT, succinato ester de PEG DT, succinato de amida PEG DT, glutarato de ester PEG DT y succinato de ester PEG DT.
La familia de polfmeros de succinato DTE-DT, por ejemplo, la familia de polfmeros P22-xx comprende 1-30 % o 1030 % de DT, que incluyen pero no se limita a, aproximadamente 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 27,5, 30 % de DT.
Ademas, los polfmeros de poliarilato usados en la presente invencion pueden tener de 0,1-99,9 % de diacido PEG para promover el proceso de degradacion como se describe en el Documento de Patente WO 2007/056134. Tambien se prefieren mezclas de poliarilatos u otros polfmeros biodegradables con poliarilatos.
Farmacos
Cualquier farmaco, seleccionado del grupo consistente en agentes microbianos, analgesicos, anestesicos, agentes anti-inflamatorios e inhibidores de leucotrienos compatible con el proceso de preparacion de las bolsas de malla de la invencion se puede incorporar en una o mas capas de los revestimientos polimericos biodegradables en la malla quirurgica. Las dosis de tales farmacos y agentes se conocen en la tecnica. Los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente la cantidad de un farmaco en particular a incluir en los revestimientos sobre las mallas de la invencion.
Farmacos adecuados para su uso con la presente invencion se seleccionan del grupo consistente en anestesicos, antibioticos (antimicrobianos), agentes anti-inflamatorios, inhibidores/antagonistas de leucotrienos. Como se usa en la presente invencion, “farmacos” se usa para incluir todos los tipos de agentes terapeuticos, ya sean moleculas pequenas o moleculas grandes tales como protemas, acidos nucleicos y similares. Los farmacos de la invencion se pueden usar solos o en combinacion.
Cualquier forma farmaceuticamente aceptable de los farmacos de la presente invencion se puede emplear en la presente invencion, por ejemplo, la base libre o una sal farmaceuticamente aceptable o ester del mismo. Las sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, incluyen sulfato, lactato, acetato, estearato, hidrocloruro, tartrato, maleato, citrato, fosfato y similares.
Ejemplos de anti-inflamatorios no esteroideos incluyen, pero no se limitan a, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, asf como diclofenac; celecoxib; sulindac; diflunisal; piroxicam; indometacina; etodolacoo; meloxicam; r-flurbiprofeno; mefenamico; nabumetona; tolmetina, y las sales de sodio de cada uno de los anteriores; brometamina ketorolaco; trometamina brometamina ketorolaco; trisalicilato de magnesio y colina; rofecoxib; valdecoxib; lumiracoxib; etoricoxib; aspirina; acido salidlico y su sal de sodio; esteres de salicilato de alfa, beta, gamma-tocoferoles y tocotrienoles (y todos sus isomeros d, 1, y racemicos); y los metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, t-butil esteres del acido acetilsalidlico.
Ejemplos de anestesicos incluyen, pero no se limitan a, licodama, bupivacama y mepivacama. Ejemplos adicionales de analgesicos, anestesicos y narcoticos incluyen, pero no se limitan a acetaminofeno, clonidina, benzodiazepina, el flumazenil antagonista de las benzodiazepinas, lidocama, tramadol, carbamazepina, meperidina, zaleplon, maleato de trimipramina, buprenorfina, nalbufina, pentazocama, fentanilo, propoxifeno, hidromorfona, metadona, morfina, levorfanol, y la hidrocodona. Los anestesicos locales tienen propiedades antibacterianas debiles y pueden desempenar un doble papel en la prevencion del dolor agudo y de la infeccion. Ejemplos de agentes antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a, triclosan, clorhexidina, rifampicina, minociclina (u otros derivados de la tetraciclina), vancomicina, gentamicina, cefalosporinas y similares. En realizaciones preferidas, los revestimientos contienen rifampicina y otro agente antimicrobiano, preferiblemente el agente es un derivado de la tetraciclina. El revestimiento puede contener una cefalosporina y otro agente antimicrobiano. Las combinaciones preferidas incluyen rifampicina y minociclina, rifampicina y gentamicina, y rifampicina y minociclina.
Antimicrobianos adicionales incluyen aztreonam; cefotetan y su sal disodica; loracarbef; cefoxitina y su sal de sodio; cefazolina y su sal de sodio; cefaclor; ceftibuteno y su sal de sodio; ceftizoxima; sal de sodio de la ceftizoxima; cefoperazona y su sal de sodio; cefuroxima y su sal de sodio; cefuroxima axetilo; cefprocilo; ceftazidima; cefotaxima
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y su sal de sodio; cefadroxilo; ceftazidima y su sal de sodio; cefalexina; nafato de cefamandol; cefepima y su sal de clorhidrato, sulfato, y fosfato; cefdinir y su sal de sodio; ceftriaxona y su sal de sodio; cefixima y su sal de sodio; cefpodoxima proxetilo; meropenem y su sal de sodio; imipenem y su sal de sodio; cilastatina y su sal de sodio; azitromicina; claritromicina; diritromicina; eritromicina y sus sales de clorhidrato, sulfato, o fosfato, y formas de etilsuccinato, estearato de la misma, clindamicina; sales de clorhidrato, sulfato, o fosfato de la clindamicina; lincomicina y las sales de clorhidrato, sulfato, o fosfato de la misma; tobramicina y su sal de clorhidrato, sulfato, o fosfato; estreptomicina y su sal de clorhidrato, sulfato, o fosfato; vancomicina y su sal de clorhidrato, sulfato, o fosfato; neomicina y su sal de clorhidrato, sulfato, o fosfato; acetil sulfisoxazol; colistimetato y su sal de sodio; quinupristina; dalfopristina; amoxicilina; ampicilina y su sal de sodio; acido clavulanico y su sal de sodio o de potasio; penicilina G; penicilina G benzatina, o la sal de procama; la sal de sodio o de potasio de la penicilina G; carbenicilina y su sal disodica o indanilo disodica; piperacilina y su sal de sodio; ticarcilina y su sal disodica; sulbactam y su sal de sodio; moxifloxacina; ciprofloxacina; ofloxacina; levofloxacinas; norfloxacina; gatifloxacina; mesilato de trovafloxacina; mesilato de alatrofloxacina; trimetoprim; sulfametoxazol; demeclociclina y su sal de clorhidrato, sulfato, fosfato; doxiciclina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; minociclina y su sal de clorhidrato, sulfato, o fosfato; tetraciclina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; oxitetraciclina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; clortetraciclina y su sal de clorhidrato, sulfato, o fosfato; metronidazol; dapsona; atovacuona; rifabutina; linezolida; polimixina B y su sal de clorhidrato, sulfato, o fosfato; sulfacetamida y su sal de sodio; y claritromicina.
Ejemplos de compuesto anti-inflamatorio incluyen, pero no se limitan a, acetato de anecortivo; tetrahidrocortisol, 4,9(11)-pregnadien-17.alpha.,21-diol-3,20-diona y su sal -21-acetato; 11 -epicortisol; 17.alpha.-hidroxiprogesterona; tetrahidrocortexolona; cortisona; acetato de cortisona; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; fludrocortisona; acetato de fludrocortisona; fosfato de fludrocortisona; prednisona; prednisolona; fosfato sodico de prednisolona; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; metilprednisolona, succinato de sodio; triamcinolona; triamcinolona-
16.21- diacetato; acetonido de triamcinolona y sus formas -21-acetato, -21-fosfato de disodio, y -21-hemisuccinato; benetonida de triamcinolona; hexacetonido de triamcinolona; fluocinolona y acetato de fluocinolona; dexametasona y sus formas -21-acetato, -21-(3,3-dimetilbutirato), sal disodica del -21-fosfato, -21-dietilaminoacetato, -21- isonicotinato, -21-dipropionato, y -21-palmitato; betametasona y sus -21-acetato, -21-adamantoato, -17-benzoato, -
17.21- dipropionato, -17-valerato, y sales disodicas del -21-fosfato; beclometasona; dipropionato de beclometasona; diflorasona; diacetato de diflorasona; furoato de mometasona; y acetazolamida.
Ejemplos de inhibidores/antagonistas de leucotrienos incluyen, pero no se limitan a, antagonistas de los receptores de leucotrienos tales como acitazanolast, iralukast, montelukast, pranlukast, verlukast, zafirlukast, y zileuton.
Aquellos con experiencia ordinaria en la tecnica apreciaran que se puede usar cualquiera de los farmacos descritos anteriormente en combinacion o como mezcla en los revestimientos de la presente invencion.
Metodos de revestimiento
Un metodo para revestir la malla con un agente de rigidizacion es pulverizar una disolucion del polfmero para revestir los filamentos o las fibras de la malla para inmovilizar temporalmente los puntos de contacto de los filamentos o de las fibras de dicha malla. Este metodo comprende (a) preparar una disolucion de revestimiento que comprende un disolvente y el agente de rigidizacion; (b) pulverizar una malla una o mas veces para proporcionar una cantidad de disolucion sobre la malla para producir un revestimiento con un espesor suficiente y ubicacion adecuada para inmovilizar temporalmente los puntos de contacto de los filamentos o de las fibras de la malla que recubre los filamentos o fibras; y (c) secar la malla para producir dicho revestimiento. Un ejemplo de la relacion del espesor de revestimiento a revestimiento de polfmero se muestra en la micrograffa electronica de barrido de la Figura 7. Cuando se usa con un farmaco (o una combinacion de farmacos), el farmaco se incluye en la disolucion de revestimiento a la concentracion deseada.
La pulverizacion se puede llevar a cabo por metodos conocidos. Por ejemplo, el revestimiento se puede aplicar a toda la malla o a parte de la malla que necesita su rigidez. Una tecnica consiste en sumergir la malla en el material de revestimiento; otra es empujar la malla a traves de rodillos que transfieren el revestimiento sobre la malla. Tambien es eficaz pulverizar la malla con microgotitas. Las tecnicas para revestir selectivamente solo aquellas areas necesarias a rigidizar en la malla incluyen la deposicion del revestimiento a traves de una plantilla o mascara que expone solo las areas deseadas de cobertura para el revestimiento, que incluye la dispension del revestimiento con microagujas o medios similares. El revestimiento se puede aplicar usando una mascara de tipo fotorresistente que expone las porciones deseadas, aplicar del revestimiento sobre la fotomascara y eliminar la fotomascara.
Las mallas revestidas se pueden cortar con laser para producir bolsas, revestimientos y similares de formas y tamanos deseados. Las bolsas se pueden conformar para encajar de forma relativamente ajustada o mas libremente alrededor del dispositivo medico implantable. Se pueden sellar dos piezas por calor, por ultrasonidos u otro metodo conocido en la tecnica, dejando un lado abierto para permitir la insercion del dispositivo en el momento del procedimiento quirurgico, y para permitir que los cables u otros hilos se extiendan fuera de la bolsa saliendo/ sobresaliendo.
Ademas, las bolsas de malla de la invencion pueden tener un espacio o abertura suficiente para permitir que los cables del dispositivo pasen a traves de la bolsa. El numero de espacios o de aberturas en la bolsa que se
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proporcionan puede coincidir con el numero y la colocacion de los cables u otros tubos que se extienden desde el CRM u otro IMD, segun se requiera para el dispositivo pertinente.
La forma y tamano de la bolsa de la invencion puede ser similares a los del CRM o a los del IMD con el que se va a usar, y la bolsa puede tener un numero suficiente de aberturas o espacios para acomodar los cables o tubos de un CRM en particular u otro IMD.
Las bolsas de la invencion son porosas por la malla quirurgica pero pueden tener porosidad adicional. Por ejemplo, la porosidad adicional se puede impartir mediante corte por laser de agujeros adicionales en las bolsas porosas de malla revestidas. Por lo tanto, la bolsa no necesita encerrar o rodear completamente el IMD. De ese modo, un IMD esta encapsulado, recubierto, rodeado o cubierto sustancialmente cuando la bolsa puede contener el dispositivo y al menos un 20 %, 30 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 98 % del dispositivo se encuentra dentro de la bolsa. Las bolsas porosas y las bolsas parcialmente revestidas permiten el contacto con el tejido y los fluidos corporales, y son particularmente utiles con un CRM monopolo o con otros dispositivos IMD. La porosidad contribuira al porcentaje del IMD cubierto por la bolsa. Es decir, un IMD se considera que esta cubierto en un 50 % si esta completamente rodeado por una bolsa que esta construida por una pelfcula con un 50 % de huecos o agujeros.
CRM y otros IMD
Los CRM y otros IMD usados con las bolsas de la invencion incluyen pero no se limitan a marcapasos, desfibriladores, sistemas de acceso implantables, neuroestimuladores, otros dispositivos de estimulacion, dispositivos de asistencia ventricular, bombas de infusion u otros dispositivos implantables (o componentes implantables de los mismos) para el suministro de farmacos, disoluciones hidratantes u otros fluidos, sistemas de administracion intratecal, bombas de dolor, o cualquier otro sistema implantable para proporcionar farmacos o estimulacion electrica a una parte del cuerpo.
Dispositivos de gestion del ritmo cardiaco implantables (CRM, por sus siglas en ingles) son una forma de IMD y son implantes de dispositivos medicos de por vida. Los CRM aseguran que el corazon lata de forma continua a un ritmo constante. Hay dos tipos principales de dispositivos CRM: los dispositivos de gestion del ritmo cardiaco implantables y los desfibriladores implantables.
Los ICD (por sus siglas en ingles), o desfibriladores cardioversores implantables, y los marcapasos comparten elementos comunes. Son implantes permanentes insertados a traves de procedimientos quirurgicos relativamente menores. Cada uno tiene 2 componentes basicos: un generador y un cable. El generador se coloca generalmente en un bolsillo subcutaneo debajo de la piel del esternon y el cable se inserta e introduce en el musculo cardiaco o ventriculo. Los elementos comunes de la colocacion y del diseno tienen como resultado morbilidades compartidas, lo que incluye extrusion del cable, fibrosis del cable, e infeccion. A pesar de que las tasas de infeccion son supuestamente bastante bajas, la infeccion es un problema grave ya que cualquier contaminacion bacteriana del cable, del generador, o del sitio quirurgico puede viajar directamente al corazon a traves de la difusion bacteriana a lo largo del generador y de los cables. La endocarditis o una infeccion del corazon, ha reportado tasas de mortalidad de hasta el 33 %.
Un ICD es un dispositivo electronico que controla constantemente el ritmo y la velocidad cardfaca. Cuando se detecta un ritmo cardiaco rapido, anormal, suministra energfa al musculo cardiaco. Esta accion hace que el corazon lata de nuevo con un ritmo normal en un intento de volver a un ritmo sinusal.
El ICD tiene dos partes: el(los) cable(s) y un generador de impulsos. El(Los) cable(s) monitoriza(n) el ritmo cardiaco y suministra(n) la energfa usada para la estimulacion y/o desfibrilacion (vease mas adelante para las definiciones). El(Los) cable(s) esta(n) conectado(s) directamente con el corazon y el generador. El generador aloja la bateria y una pequena computadora. La energfa se almacena en la batena hasta que se necesite. El ordenador recibe informacion sobre la funcion cardiaca a traves de los cables y reacciona a la informacion en base a su programacion.
Los diferentes tipos de ICD incluyen, pero no se limitan a, ICD de camara unica en el que un cable esta unido al ventnculo derecho. Si es necesario, se suministra energfa al ventnculo para ayudar a que se contraiga normalmente; ICD de doble camara en el que los cables estan unidos a la auricula derecha y al ventnculo derecho. La energfa se suministra primero a la auricula derecha y luego al ventriculo derecho para asegurar que el corazon lata en una secuencia normal; y el CDI biventricular en el que los cables estan unidos a la auricula derecha, al ventriculo derecho y al ventriculo izquierdo. Esta disposicion ayuda a latir de una manera mas equilibrada y se usa espedficamente para pacientes con insuficiencia cardfaca.
Un marcapasos es un pequeno dispositivo que envfa impulsos electricos al musculo cardiaco para mantener una velocidad y ritmo cardiaco adecuados. Un marcapasos tambien se puede usar para tratar desmayos (smcope), insuficiencia cardfaca congestiva y miocardioparia hipertrofica. Los marcapasos generalmente se implantan bajo la piel del pecho durante un procedimiento quirurgico menor. El marcapasos tambien esta compuesto de cables y un generador de impulsos accionado por bateria. El generador de impulsos reside debajo de la piel del pecho. Los cables son hilos que insertan a traves de las venas en el corazon y se implantan en el musculo cardiaco. Estos
envfan impulsos desde el generador de impulsos al musculo del corazon, ademas detectan la actividad electrica del corazon.
Cada impulso hace que se contraiga el corazon. El marcapasos puede tener de uno a tres cables, dependiendo del tipo de marcapasos necesario para tratar el problema cardiaco.
5 Los diferentes tipos de marcapasos incluyen, pero no se limitan a marcapasos de camara unica que usan uno de los cables en las camaras superiores (auriculas) o en las camaras inferiores (ventriculos) del corazon; marcapasos de doble camara que usan un cable en la auricula y un cable en los ventriculos del corazon; y marcapasos biventriculares que usan los tres cables: uno colocado en la auricula derecha, uno colocado en el ventriculo derecho, y uno colocado en el ventriculo izquierdo (a traves de las venas del seno coronario).
10 De este modo las bolsas de la invencion se pueden disenar para adaptarse a una amplia gama de marcapasos y desfibriladores implantables procedentes de una variedad de fabricantes (vease la Tabla 1). Los tamanos de los CRM varian, y los intervalos de tamano ripicos se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1
Dispositivos CRM
Fabricante
Dispositivo Tipo Modelo Tamano Alto x Longitud * Ancho cm (pulgadas)
Medtronic
Sistema EnPulse Pacing Sistema de Estimulacion E2DR01 4,44 x 5,08 x 0,84 (1,75 * 2 * 0,33)
Medtronic
Sistema EnPulse Pacing Sistema de Estimulacion E2DR21 4,44 x 4,14 x 0,84 (1,75 * 1,63 * 0,33)
Medtronic
Sistema EnRhythm Pacing Sistema de Estimulacion P1501DR 4,49 x 5,08 x 0,78 (1,77 * 2 * 0,31)
Medtronic
Sistema AT500 Pacing Sistema de Estimulacion AT501 4,44 x 6,04 x 0,84 (1,75 * 2,38 * 0,33)
Medtronic
Serie Kappa DR900 & 700 Sistema de Estimulacion DR900, DR700 4,44-5,08 x 4,44-5,08 x 0,84 (1,75-2 x 1,75-2 * 0,33)
Medtronic
Serie Kappa DR900 & 700 Sistema de Estimulacion SR900, SR700 3,81-4,44 x 4,44-5,08 x 0,84 (1,5-1,75 * 1,75-2 x 0,33)
Medtronic
Sigma Sistema de Estimulacion D300, D200, D303, D203 (4,44 x 5,08 x 0,84) (1,75 * 2 * 0,33)
Medtronic
Sigma Sistema de Estimulacion DR300, DR200, DR303, DR306, DR203 4,44-5,08 x 5,08 x 0,84 (1,75-2 x 2 x 0,33)
Medtronic
Sigma Sistema de Estimulacion VDD300, VDD303 4,44 x 4,44 x 0,84 (1,75 * 1,75 * 0,33)
Medtronic
Sigma Sistema de Estimulacion S300, S200, S100, S303, S203, S103, S106, VVI-103 4,14 x 5,08 x 0,84 (1,63 * 2 * 0,33)
Medtronic
Sigma SR Sistema de Estimulacion SR300, S200, SR303, SR306, SR203 4,14 x 5,08 x 0,84 (1,63 * 2 * 0,33)
Fabricante
Dispositivo Tipo Modelo Tamano Alto x Longitud * Ancho cm (pulgadas)
Medtronic
Entrustr Desfibrilador D154VRC 35J 6,19 x 5,08 x 1,52 (2,44 * 2 * 0,6)
Medtronic
Familia Maximo & Marquis Desfibrilador Tamano de un buscapersonas
Medtronic
Familia Gem Desfibrilador III T, III R, III R, II R, II VR Tamano de un buscapersonas
Guidant
Contak Rnewal TR Sistema de Estimulacion H120, H125 5,41 x 4,49 x 0,84 (2,13 * 1,77 * 033)
St. Jude
Identity Sistema de Estimulacion ADx DR, ADx SR, ADx XL, ADx VDR 4,06 x 4,39 x 4,39-5,21 x 0,61 (1,6-1,73 * 1,73-2,05 x 0,24)
St. Jude
Integrity Sistema de Estimulacion ADx DR, ADx SR 4,06 x 4,39 x 4,39-5,21 x 0,61 (1,6-1,73 * 1,73-2,05 x 0,24)
Los neuroestimuladores implantables son similares a los marcapasos en que los dispositivos generan impulsos electricos. Estos dispositivos env^an senales electricas a traves de cables a la columna vertebral y al cerebro para tratar el dolor y otros trastornos neurologicos. Por ejemplo, cuando los cables se implantan en la columna vertebral, 5 la neuroestimulacion se puede usar para tratar el dolor cronico (especialmente el dolor de espalda y de la columna vertebral); cuando los conductores se implantan en el cerebro, la neuroestimulacion se puede usar para tratar la epilepsia y el temblor esencial, incluyendo los temblores asociados con la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurologicos. La neuroestimulacion se puede usar para tratar nauseas y vomitos cronicos, severos asf como trastornos urologicos. En el primer caso, se envfan impulsos electricos al estomago; para el ultimo, los 10 impulsos electricos se envfan a los nervios sacros en la espalda inferior. La ubicacion del implante del neuroestimulador vana segun la aplicacion, pero, en todos los casos, se coloca bajo la piel y es susceptible a la infeccion en el momento de la implantacion y posterior a la implantacion. Del mismo modo, la reintervencion y el reemplazo de las batenas de los neuroestimuladores pueden tener lugar a intervalos regulares.
De este modo, las bolsas de la invencion se pueden disenar para adaptarse a una amplia gama de 15 neuroestimuladores procedentes de una variedad de fabricantes (vease la Tabla 2). Los tamanos de los neuroestimuladores vanan y tfpicamente los intervalos de tamano se recogen en la Tabla 2.
Tabla 2
Neuroestimuladores
Fabricante
Dispositivo Tipo Modelo Tamano Alto * Longitud * Ancho cm (pulgadas)
Medtronic
InterStim INS Neuroestimulacion 3023 5,51 x 6,09 x 0,39 (2,17 * 2,4 * 0,39)
Medtronic
InterStim INS II Neuroestimulacion 3058 4,31 x 5,08 x 0,84 (1,7 * 2,0 * 0,3)
Medtronic
RESTORE Neuroestimulacion 37711 6,50 x 4,90 x 1,52 (2,56 * 1,93 * 0,6)
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Fabricante
Dispositivo Tipo Modelo Tamano Alto x Longitud * Ancho cm (pulgadas)
Avanced Bionics (Boston Scientific)
Precision IPG Neuroestimulacion / Estimulador de Medula Espinal 5,31 x 4,31 x 0,89 (2,09 * 1,70 * 0,35)
Cyberonics
VNS Therapy System Neuroestimulacion / Epilepsia 102 5,15 x 5,23 x 0,68 (2,03 * 2,06 * 0,27)
Cyberonics
VNS Therapy system Neuroestimulacion / Epilepsia 102R 5,15 x 5,89 x 0,68 (2,03 * 2,32 * 0,27)
ANS (St. Jude)
Eon Neuroestimulacion Comparable a Medtronic Restore
ANS (St. Jude)
Genesis RC Neuroestimulacion Comparable a Medtronic Restore
ANS (St. Jude)
Genesis XP Neuroestimulacion Comparable a Medtronic Restore
Las tasas de infeccion reportadas para la primera implantacion son generalmente bastante bajas (menos del 1 %); sin embargo, aumentan dramaticamente cuando es necesaria una reintervencion. La reintervencion a menudo requiere la retirada de parte del generador del CIE, marcapasos, neuroestimulador, bomba de farmaco u otro IMD y con una bolsa reabsorbible se mejora ese proceso.
Otros IMD para su uso en la invencion son las bombas de farmacos, especialmente las bombas para el dolor y los sistemas de administracion intratecal. Estos dispositivos generalmente consisten en una bomba de farmaco implantable y un cateter para dispensar el farmaco. La bomba de farmaco implantable es similar en tamano a los neuroestimuladores y a los CRM. Dispositivos medicos implantables adicionales incluyen, pero no se limitan a, monitores EGM (por sus siglas en ingles) implantables, sistemas de acceso implantables, o cualquier otro sistema implantable que use energfa de batena para proporcionar farmacos o estimulacion electrica a una parte del cuerpo.
Eficacia antimicrobiana
La eficacia antimicrobiana de las bolsas de la invencion se puede demostrar en el laboratorio (in vitro), por ejemplo, usando la Prueba de Susceptibilidad de Antibiotico de Kirby-Bauer modificada (Prueba de Difusion en Disco) (in vitro) para evaluar zonas de inhibiciones bacterianas o mediante el Metodo de Prueba Boburden (in vitro). En tales experimentos, se corta y usa un pequeno disco de la bolsa. La eficacia antimicrobiana tambien se puede demostrar in vivo usando modelos de infeccion en animales. Por ejemplo, se implanta una combinacion de bolsa y dispositivo en un animal, se infecta deliberadamente el sitio quirurgico con un microorganismo patogeno, tal como Staphylococcus aureus o Staphylococcus epidermis, y se monitoriza el animal para detectar signos de infeccion e inflamacion. En el sacrificio, se evalua el animal en relacion a la inflamacion, la fibrosis y la colonizacion bacteriana de la bolsa, del dispositivo y de los tejidos circundantes.
Ejemplo 1
Liberacion del antibiotico desde la malla revestida de succinato DTE-DT
A. Preparacion de malla mediante revestimiento por pulverizacion
Una disolucion al 1 % que contiene una relacion de 1:1:8 de rifampicina:minociclina:polfmero en tetrahidrofurano/metanol de 9:1 se revistio por pulverizacion sobre una malla quirurgica haciendo pasar repetidamente la boquilla de pulverizacion sobre cada lado de la malla hasta que cada lado estaba revestido con al menos 10 mg de polfmero embebido de agente antimicrobiano. Las muestras se secaron durante al menos 72 horas en un horno de vado antes de su uso.
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Los poKmeros son los poliarilatos P22-xx siendo xx el % de DT indicado en la Tabla 3. En la Tabla 3, Rxx o Mxx indica el porcentaje en peso de rifampicina (R) o minociclina (M) en el revestimiento, es decir, R10M10 significa 10 % de rifampicina y 10 % de hidrocloruro de minociclina con un 80 % del polfmero indicado. La Tabla 3 proporciona una lista de estos poliarilatos con su contenido de DT en %, el tamano exacto de las muestras, los pesos de revestimiento finales y los pesos de revestimiento con farmaco.
Tabla 3
Mallas revestidas de poliarilato con Rifampicina y Minociclina HCl
Numero de Muestra
Parametros del Revestimiento (Numero de Pasadas de Pulverizacion) Peso Promedio de Revestimiento por 116 cm2 (mg) Peso de Revestimiento por cm2 (mg) Rifampicina (Mg) Minociclina HCl (Mg)
1
P22-25 R10M10 (20) 100 0,86 86 86
2
P22-25 R10M10 (40) 150 1,29 129 129
3
P22-25 R10M10 (80) 200 1,72 172 172
4
P22-27,5 R10M10 (1) 20 0,17 17 17
5
P22-27,5 R10M10 (2) 40 0,34 34 34
6
P22-27,5 R10M10 (3) 60 0,52 52 52
B. Estudios de la zona de Inhibicion (ZOI)
La ZOI (por sus siglas en ingles) para las mallas revestidas con antibioticos se determino segun el metodo de Bauer- Kirby. Se inocularon Staphylococcus epidermidis o Staphylococcus aureus en un medio de digerido de soja (TSB, por sus siglas en ingles) a partir de un cultivo madre, y se incubaron a 37°C hasta que la turbidez alcanzo el estandar McFarland # 0,5 (1-2 horas). Las placas se prepararon mediante frotis de las bacterias sobre el agar Mueller-Hinton II (MHA) tres veces, embadurnando cada vez la placa de izquierda a derecha para cubrir la totalidad de la placa y rotando la placa entre frotis para cambiar la direccion de las vetas.
Una pieza pre-cortada (1-2 cm2) de malla revestida por pulverizacion se presiono firmemente en el centro de las placas de agar Mueller Hinton II precalentadadas, y se incubaron a 37°C. Las piezas se transfirieron cada 24 h a placas frescas de agar de Mueller Hinton II prelacentadas usando pinzas esteriles. La distancia desde la muestra hasta el borde exterior de la zona de inhibicion se midio cada 24 h, y se recoge en la fila inferior en las Tablas 4 y 5 para cada muestra. La fila superior de cada muestra representa la diferencia entre el diametro de la ZOI y la diagonal de la malla. La Tabla 4 muestra los resultados de la ZOI para las mallas colocadas en cultivos de S. epidermidis y la Tabla 5 muestra los resultados de la ZOI para las mallas colocadas en cultivos de S. aureus. Ademas, se retiraron tres piezas cada 24 h para el analisis de la minociclina y rifampicina residuales.
La Figura 1 muestra la ZOI total de la S. aureus para mallas con un 10 % de clorhidrato de minociclina y rifampicina en un revestimiento de poliarilato de succinato de DT-DTE con un 25 % o un 27,5 % de DT. El cateter es un cateter venoso COOK SPECTRUM impregnado con rifampicina y clorhidrato de minociclina.
Tabla 4
Zona de inhibicion (ZOI) de S. epidermidis
No. Muestra
Parametros de D^a 1 Dfa 2 Dfa 3 Dfa 4 Dfa 6 Dfa 7
revestimiento
(mm) (mm) (mm) (mm) (mm) (mm)
1
P22-25 R10M10 18,65 31,70 33,04 29,63 25,43 15,66
31,30 44,36 45,70 42,29 38,08 28,31
2
P22-25 R10M10 19,28 30,59 33,67 31,74 0,60 8,56
32,10 43,45 46,53 44,60 13,45 21,42
3
P22-25 R10M10 26,59 34,70 30,31 31,75 23,65 17,29
39,48 47,59 43,20 46,16 36,54 30,18
4
P22-27,5 R10M10 18,33 31,58 35,25 30,45 2,08 6,72
31,06 44,31 47,98 43,18 14,81 19,45
5
P22-27,5 R10M10 17,48 32,81 33,68 28,06 7,89 12,86
30,17 45,51 46,38 40,76 20,59 25,56
6
P22-27,5 R10M10 31,73 29,81 35,03 24,99 12,55 16,22
44,42 42,50 47,72 37,68 25,24 28,91
Tabla 5
Zona de inhibicidn (ZOI) de S. aureus
No. Muestra
Parametros de Dfa 1 Dfa 2 Dfa 3 Dfa 4 Dfa 5 Dfa 7
revestimiento
(mm) (mm) (mm) (mm) (mm) (mm)
1
P22-25 R10M10 12,75 17,90 18,22 22,44 12,35 11,94
25,84 30,66 30,97 35,20 25,11 24,69
2
P22-25 R10M10 14,23 11,28 20,04 28,24 16,31 10,35
26,90 23,94 32,71 40,91 28,98 23,02
3
P22-25 R10M10 17,87 21,52 23,45 25,36 17,42 14,72
30,57 34,22 36,15 36,02 30,12 27,42
4
P22-27,5 R10M10 9,77 19,02 19,06 23,01 13,81 5,61
22,76 32,01 32,05 36,00 26,80 18,6
5
P22-27,5 R10M10 9,70 21,77 19,55 24,00 11,84 3,89
22,30 34,36 35,48 36,60 24,44 16,49
6
P22-27,5 R10M10 20,92 21,29 22,40 24,27 11,06 4,99
33,68 34,05 35,15 37,02 23,82 17,75
La Tabla 6 muestra que la duracion de la liberacion del farmaco in vitro aumenta con la hidrofilicidad del polfmero 5 reabsorbible. Las pelfculas coladas de disolventes se empaparon en PBS y se monitorizo la liberacion del antibiotico por HPLC (por sus siglas en ingles).
Tabla 6
Liberacion del antibiotico como funcion de la hidrofilicidad del polfmero
Pelmulas
Dfas de liberacion de Rifampicina Dfas de liberacion de HCl de minociclina
P22-15
R10M10 32 32
P22-20
R10M10 25 25
P22-25
R10M10 7 7
P22-27,5
R10M10 10 10
P22-30
R10M10 4 4
Ejemplo 2
Liberacion de bupivacama desde la malla revestida de succinato de DT-DTE
A. Preparacion de la malla
5 Para el experimento mostrado en la Figura 2, se recubrio por pulverizacion sobre una malla un primer revestimiento de deposito que contema 540 mg de HCl de bupivacama como una disolucion al 4 % con un 1 % de poliarilato P2227,5 en una mezcla de THF-metanol. Una segunda capa que consistia unicamente en 425 mg del mismo poliarilato se deposito sobre la parte superior de la primera capa.
Para el experimento mostrado en la Figura 3, se pulverizo sobre una malla una disolucion de aproximadamente un 4 10 % de bupivacama en polfmero de succinato de DT-DTE con un 27,5 % de DT usando el numero indicado de
pasadas seguido por el numero indicado de inmersiones en una disolucion del mismo poliarilato en THF:Metanol (9:1).
B. Liberacion del anestesico
Se colocaron piezas pre-pesadas de malla en PBS a 37°C y se retiro periodicamente una muestra para la 15 determinacion de la bupivacama por HPLC (por sus siglas en ingles). La Figura 2 muestra la liberacion acumulativa de la bupivacama en PBS desde el revestimiento de multiples capas de poliarilato en funcion del tiempo. Casi el 80 % de la bupivacama se habfa liberado despues de 25 horas de incubacion.
La Figura 3 es un ejemplo de los cambios en las caractensticas de la liberacion que se pueden lograr mediante la alteracion tanto de la cantidad del farmaco en la capa de deposito y el espesor de la capa exterior. Estas mallas 20 quirurgicas revestidas son mucho mas ngidas que sus homologas no revestidas.
Ejemplo 3
Liberacion de la bupivacama in vivo desde mallas revestidas de succinato de DT-DTE
A. Vision general
Ratas con canulas yugulares para estudios farmacocineticos fueron implantadas quirurgicamente con una malla 25 revestida de poliarilato P22-27,5 de 1 * 2 cm que contema 7,5 mg de bupivacama/cm2. Antes de la cirugfa, se midieron las respuestas de lmea base a la nocicepcion frente mediante pinchazo por lanceta en el sitio planificado para la incision quirurgica, y se obtuvieron muestras de sangre basales. Se creo una hernia por incision en la cavidad peritoneal durante una laparotoirna subcostal, y se realizo una reparacion Lichtenstein sin tension usando la malla revestida de poliarilato impregnada de bupivacama. Se extrajeron muestras de sangre a las 3, 6, 24, 48, 72, 30 96, y 120 horas despues de la implantacion. Antes de la extraccion de la sangre, las ratas se sometieron a una
prueba de pinchazo con lanceta para evaluar la anestesia dermica por la liberacion de la bupivacama. Los resultados de comportamiento indican que aparecieron niveles moderados de anestesia dermica de 3 a 120 horas, estando la cantidad a las 6 y 48 horas significativamente por encima de la lmea base (p <0,05). El analisis farmacocinetico indica que los niveles de la bupivacama en el plasma se ajustan a un modelo de un solo 35 compartimiento con absorcion de primer orden de 0 a 24 horas.
B. Preparacion de la malla quirurgica
Una malla de polipropileno se revistio por pulverizacion como se describe en el primer parrafo del Ejemplo 2. Las mallas individuales se cortaron a 1 x 2 cm, se empaquetaron individualmente, y se esterilizaron mediante irradiacion gamma. La malla se cargo con 7,5 mg/cm2 de HCl de bupivacama para un total de 15 mg de bupivacama cargada 40 por malla de 1 * 2 cm.
5
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C. Implantacion quirurgica de la malla
Se obtuvieron ocho ratas macho, de 59-63 dfas de edad y con un peso de 250-275 g, de Taconic Laboratory (Germantown, NY) con una canula yugular externa (SU007). Cada rata se anestesio con isoflurano a un plano de anestesia quirurgica, determinado por la ausencia de una respuesta a la pizca del dedo del pie y del reflejo corneal, y se mantuvo al 2 % de isoflurano durante la cirugfa. El sitio subcostal se afeito, se lavo con yodo providona al 10 % y se enjuago con etanol al 70 %. Se usaron panos esteriles para mantener un campo quirurgico aseptico, y los instrumentos esterilizados se re-esterilizaron entre ratas usando un esterilizador de lecho caliente. Se hizo una incision en la piel de 2,5 cm, caudal de 0,5 cm y paralela a la ultima costilla. El espacio subcutaneo subyacente (1 cm en ambos lados de la incision) se aflojo para dar cabida a la malla. Se hizo una incision de 2 cm a traves de las capas musculares a lo largo del mismo plano que la incision de la piel, penetrando en la cavidad peritoneal y se cerro el peritoneo con suturas Prolene 6-0 en un patron de sutura continua. En lugar de la sutura de los musculos oblicuos internos y externos usando el clasico “cierre con tension”, se llevo a cabo una reparacion de Lichtenstein “sin-tension” usando la malla como material de reparacion. La malla preparada en la Seccion A se coloco sobre la hernia incisional, y se suturo en los musculos oblicuos internos y externos usando suturas de Prolene 6-0. El tejido subcutaneo se suturo entonces en un patron continuo con 6 a 8 suturas de Prolene 6-0 para evitar que las ratas accedieran a la malla, seguido por 6 a 8 suturas de la piel. El tiempo quirurgico total fue de 10 min para la induccion de la anestesia y la preparacion, y de 20 min para la cirugfa.
Se permitio recuperarse a las ratas en sus jaulas, y se monitorizaron de forma post-quirurgica hasta que se despertaron. Las muestras de sangre se extrajeron para la determinacion de los niveles de la bupivacama en plasma a las 3, 6, 24, 48, 72, 96, y 120 horas despues de la cirugfa. Se evaluaron las ratas para proteger la incision, y se evaluo la incision en busca de signos de inflamacion, hinchazon u otros signos de infeccion. Ninguna rata mostro toxicidad o convulsiones, o estaba en un estado moribundo debido a infeccion o a la liberacion de la bupivacama.
D. Pruebas del anestesico dermico
Se uso la prueba de pinchazo nociceptivo por lanceta para evaluar la anestesia dermica (Morrow y Casey, 1983; Kramer et al., 1996; Haynes et al, 2000;. Khodorova y Strichartz, 2000). Sosteniendo la rata en una mano, se uso la otra mano para aplicar la lanceta. La nocicepcion se indicaba por un estremecimiento de la piel o por una respuesta nocifensiva (es decir, de sobresalto o de intento de escapar) de la rata. Aunque la presencia de la malla interfirio con la respuesta de estremecimiento de la piel, la respuesta nocifensiva se mantuvo completamente intacta.
Se obtuvieron las respuestas nocifensivas de lmea base para 10 aplicaciones de la lanceta desde un martillo neurologico Buck en el sitio planificado de la incision antes de la implantacion de la malla. Despues de la cirugfa, se aplico la prueba de pinchazo por lanceta rostral a la incision. Los nervios caudales a la incision se cortaron transversalmente durante el procedimiento, y por tanto no respondieron a la aplicacion de la lanceta y no se probaron. La prueba posterior a la implantacion se repitio usando la misma fuerza que antes de la cirugfa y con 10 aplicaciones de la lanceta, y se calculo el porcentaje de inhibicion de la respuesta nocifensiva mediante: [1- (respuestas de la prueba/10 respuestas de base)] x 100. Los datos se analizaron usando medidas repetidas ANOVa seguido de un analisis post hoc usando la prueba de Tukey. Los resultados se muestran en la Figura 4.
Ejemplo 4
Rigidez de la malla
A.- Las mallas preparadas como se describe en el Ejemplo 1 se sometieron a las pruebas de rigidez segun el metodo de Protocolo de la Prueba de Rigidez de Malla de TyRx Pharma Inc., ATM 0410, basado en la norma ASTM 4032-94. Las mallas se sellaron en bolsas de aluminio antes de la esterilizacion mediante irradiacion gamma. Donde se indique “Gamma N2”, las bolsas se barrieron con nitrogeno antes de su sellado e irradiacion. Las mallas se ensayaron por triplicado. Los resultados se muestran en la Tabla 7 e indican que el envejecimiento no afecta a la flexibilidad de las mallas revestidas.
Tabla 7
Prueba de rigidez
Malla
Muestra 1 (Newtons) Muestra 2 (Newtons) Muestra 3 (Newtons) Promedio (Newtons) t-test
Revestimiento PPM3, Gamma, 12 meses de envejecimiento
1,84 2,36 1,62 1,94 0,016
Revestimiento PPM3, Gamma, barrido de N2, 12 meses de envejecimiento,
2,2 2,24 2,56 2,3 0,014
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Malla
Muestra 1 (Newtons) Muestra 2 (Newtons) Muestra 3 (Newtons) Promedio (Newtons) t-test
Prolene, Esterilizacion con oxido de etileno
2,78 2,16 1,94 2,29 0,019
Revestimiento PPM3, Sin esterilizacion, Sin revestimiento
1,2 1,3 1 1,17
B. Las mallas se prepararon mediante revestimiento por pulverizacion de una disolucion de P22-27,5 sobre una malla PPM3 como se describe generalmente en el Ejemplo 1. Las mallas revestidas se cortaron en cuadrados de 7,62 x 7,62 cm (3" x 3") para proporcionar 80 mg de revestimiento de poffmero por cuadrado. Los cuadrados se incubaron en 1 L de 0,01 M de PBS durante los tiempos indicados y luego se retiran para las pruebas de rigidez tal como se describe en la parte A de este Ejemplo. Todos los experimentos se realizaron por triplicado. Como control, se incubaron en las mismas condiciones mallas PPM3 no revestidas. La rigidez de la muestra control cuando estaba seca fue de 1,42 ± 0,23 N y de 1,12 N despues de 1 hora y 24 horas en 0,01 M PBS. Los resultados se muestran en la Figura 6.
Ejemplo 5
Micrograffas de las mallas revestidas
Se preparo una malla revestida con poliarilato de tirosina sin antibioticos, es decir, un revestimiento solo de poffmero, como se describe en el Ejemplo 1, y omitiendo los antibioticos en la disolucion para el revestimiento por pulverizacion. En el panel superior izquierdo de la Figura 7 se muestra una imagen optica de la malla revestida con una ampliacion que muestra facilmente la naturaleza tejida de la malla y los puntos de contacto de los filamentos. Una imagen mas ampliada de un punto de contacto se muestra en el panel inferior izquierdo de la Figura 7 y demuestra que el revestimiento inmoviliza los puntos de contacto de los filamentos de la malla. El panel de la derecha de la Figura 7 es una micrograffa electronica de barrido de un filamento revestido.
La Figura 8 muestra una imagen optica de una malla del Ejemplo 1, es decir, revestida con poffmero, rifampicina y minociclina. En color, esta fotograffa muestra la malla sobre un fondo azul apareciendo los filamentos verdosos con un color naranja ligero y apareciendo los nudos (o puntos de contacto de los filamentos) mayoritariamente de color naranja solido. El color naranja se debe a los antibioticos y es mas visible en los nudos debido a la mayor area de superficie de la malla en esa region. La diferenciacion de color es diffcil de visualizar en la version en blanco y negro de esta fotograffa, asf en el panel de la derecha se indican las areas de color naranja mediante zonas circundadas rellenas con ffneas diagonales.
Ejemplo 6
Bolsa de marcapasos de malla revestida antimicrobiana
La bolsa de marcapasos antimicrobiana es un componente dual (reabsorbible y no reabsorbible), una protesis esteril disenada para contener un generador de impulsos de un marcapasos o desfibrilador para crear un entorno estable cuando se implanta en el cuerpo. La bolsa esta construida de una malla no reabsorbible compuesta de filamentos cosidos de polipropileno y un revestimiento de poliarilato biorreabsorbible sobre la malla que contiene los agentes antimicrobianos rifampicina y minociclina. Los agentes antimicrobianos se liberan durante un mmimo de 7 dfas seguido por la completa resorcion del poffmero, dejando una malla permanente de peso ligero incorporada en el tejido y proporcionando un entorno estable para el marcapasos o desfibrilador (ver Figuras. 9 y 10).
La malla para la bolsa se puede preparar de la misma manera que las mallas quirurgicas revestidas de poffmero antimicrobiano descritas en la solicitud provisional de documento de los EE.UU de Numero 60/771.827, presentada el 8 de Febrero de 2006. La bolsa esta construida de dos piezas planas de malla revestida, colocadas una encima de la otra, y selladas y cortadas en la forma usando una soldadura ultrasonica. Esto resulta en la formacion de una bolsa de 6,35 x 6,98 cm (2,5"* 2,75") de tamano, sellada en aproximadamente 3 lados y medio, y revestida con aproximadamente 50 a 75 mg de poffmero y 6,1 mg de rifampicina y 6,1 mg de minociclina (de 86,11 pg/cm2 para cada farmaco). Tales bolsas se pueden disenar para adaptarse a una amplia gama de marcapasos, desfibriladores implantables, neuroestimuladores y otros IMD (veanse las Tabla 1 y 2).
Eficacia antimicrobiana
La eficacia antimicrobiana se demostro en las pruebas de laboratorio (in vitro) y en animales (in vivo). Los resultados indican que la bolsa de malla revestida es eficaz en la prevencion de la colonizacion microbiana de la malla y del generador (vease la Tabla 8).
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Los resultados histologicos de un estudio en perro muestran que la bolsa se incorpora rapidamente en el tejido que rodea el marcapasos, lo que facilita la formacion de un entorno estable para el alojamiento del marcapasos (Figura 3).
Tabla 8
Eficacia antimicrobiana
Ensayo antimicrobiano
Resultados de la prueba
Estudio de Implantacion en perro (in vivo)
Ningun cultivos positivos detectado (0/4) en los sitios del implante de bolsa de malla revestida+generador en comparacion con cultivo 100 % positivo (4/4) para el generador solo en respuesta a un inoculo de 5 * 104 UFC de S. aureus
Estudio de implantacion en conejo (in vivo)*
Implantes de malla poco colonizados (16,6) significativamente (p <0,05) en comparacion con la malla control Prolene (43,3 %) en respuesta a un inoculo de 105 UFC de S. aureus*
Prueba de susceptibilidad a los antibioticos de Kirby - Bauer modificada
ZOI> 10 mm durante > 7 dfas frente a S. aureus y S. epidermidis y MRSA
(Prueba de difusion en disco) (in vitro)*
Metodo de prueba Boburden (in vitro)*
Sin crecimiento a un inoculo de 106 UFC/mL de S. aureus y S. epidermidis despues de 7 dfas de incubacion, y sin crecimiento a un inoculo de 108 UFC/mL de MRSA despues de 7 dfas de incubacion*
* Pruebas sobre malla antimicrobiana solamente de la misma composicion
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Claims (9)

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    15
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    25
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    35
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    REIVINDICACIONES
    1. - Una bolsa de malla porosa para encapsular un dispositivo medico implantable operado electricamente, comprendiendo dicha bolsa de malla porosa:
    una malla quirurgica tejida o unida conformada en una forma apropiada para encapsular dicho dispositivo medico implantable operado electricamente; y
    un revestimiento dispuesto sobre al menos una parte de dicha malla quirurgica sin alterar de forma sustancial el tamano de poro de dicha malla quirurgica, comprendiendo dicho revestimiento
    (i) uno o mas polfmeros reabsorbibles y biodegradables para proporcionar una rigidez inicial a dicha malla quirurgica de al menos 1,1 a 4,5 veces la rigidez de la malla sin revestir y
    (ii) uno o mas farmacos seleccionados del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, analgesicos, anestesicos, agentes anti-inflamatorios, e inhibidores de leucotrienos,
    en donde al menos uno de dichos polfmeros reabsorbibles y biodegradables comprende desaminotirosilo-tirosilo (DT) y succinato del ester de desaminotirosilo-tirosilo (DTE), que tiene de aproximadamente un 1 % de Dt a aproximadamente un 30 % de DT,
    en donde dicho revestimiento reviste filamentos o fibras de dicha malla quirurgica para inmovilizar de forma temporal los puntos de contacto de dichos filamentos o fibras, reduciendo la rigidez inicial de dicha malla quirurgica mediante la degradacion de dichos uno o mas polfmeros reabsorbibles y biodegradables en el cuerpo de paciente.
  2. 2. - La bolsa de malla de la reivindicacion 1, en donde:
    a) dicha malla quirurgica comprende polipropileno tejido; o
    b) dichos uno o mas polfmeros biodegradables ademas comprenden uno o mas polfmeros seleccionados del grupo que consiste en un acido polilactico, acido poliglicolico, poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), acido poliglicolico, poli(L-lactida-co-D,L-lactida), poli(L-lactida-co-glicolido), poli(D,L-lactida-co-glicolido), poli(glicolida-co-carbonato de trimetileno), poli(D,L-lactida-co-caprolactona), poli(glicolido-co-caprolactona), oxido de polietileno, polidioxanona, fumarato de polipropileno, poli(glutamato de etilo-co-acido glutamico), poli(glutamato de terc-butiloxi-carbonilmetilo), policaprolactona, policaprolactona cobutilacrilato, polihidroxibutirato, poli(fosfaceno), poli(ester de fosfato), poli(aminoacido), polydepsipeptido, copolfmero de anhfdrido maleico, poliiminocarbonatos, poli[(97,5 % de carbonato de dimetil-trimetileno)-co-(2,5 % de carbonato de trimetileno)], poli(ortoesteres), poliarilato derivado de tirosina, policarbonato derivado de tirosina, poliiminocarbonato derivado de tirosina, polifosfonato derivado de tirosina, polf(oxido de alquileno), hidroxipropilmetilcelulosa, polisacaridos, protemas, y copolfmeros, y mezclas de cualquiera de los mismos.
  3. 3. - La bolsa de malla de la reivindicacion 1, en donde dicho farmaco:
    a) es un anestesico; o
    b) es un agente microbiano; o
    c) comprende un agente anti-inflamatorio seleccionado de inhibidores de la cox-1 y de la cox-2 no selectivos; o
    d) comprende un agente anti-inflamatorio seleccionado de inhibidores de la cox-1 y de la cox-2 selectivos.
  4. 4. - La bolsa de malla de la reivindicacion 3, en donde dicho farmaco es un anestesico que es HCl de bupivacama.
  5. 5. - La bolsa de malla de la reivindicacion 3, en donde dicho farmaco es un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en rifampicina, minociclina, plata/clohexidina, vancomicina, una cefalosporina, gentamicina, triclosan y combinaciones de los mismos.
  6. 6. - La bolsa de malla de la reivindicacion 5, en donde dicho farmaco comprende dos agentes antimicrobianos, siendo dichos agentes rifampicina en combinacion con gentamicina o vancomicina.
  7. 7. - La bolsa de malla de la reivindicacion 3, en donde dicho farmaco comprende dos agentes antimicrobianos, siendo dichos agentes rifampicina y un derivado de tetraciclina.
  8. 8. - La bolsa de malla de la reivindicacion 3, en donde dicho farmaco comprende dos agentes antimicrobianos que incluyen rifampicina y un HCl de minociclina.
  9. 9.- La bolsa de malla de la reivindicacion 1, en donde dicho dispositivo implantable es un marcapasos, un desfibrilador, un generador de impulsos, un sistema de acceso implantable, una bomba de farmaco o un neuroestimulador.
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    Figura 1
    Dias
    Zona de Inhibicion Total (ZOI) (diametro, mm)
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    % Inhibicion de la respuesta al dolor
    imagen5
    Figura 4
    Muestra
    PRUEBA DE RIGIDEZ SMRM
    imagen6
    Q PRIM3, sir esterilizacion, sin revestimierto O Proteno, ETO
    & PPM3, Gamma N2,revestimientc eiwejecido timeses O PPM3, Gamma .revestimiento eiwejecido 12rneses
    Figura 5
    imagen7
    imagen8
    Figura 7
    imagen9
    Figura 8
    imagen10
    Abtrtura 3,5u-4,C1 cm |1,3S'-1,53'! dtp&n deride d = l marts pa 5 os 3.50 cm (1.3n .'■
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    Figura 9
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    Figura 10
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    Figura 11
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