CN106668049A - 抗菌配件及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抗菌配件的制备方法，包括：步骤S1为制备含聚合物、药物以及溶剂的混合溶液；步骤S2为将混合溶液采用静电纺丝技术进行纺丝，得到静电纺丝膜；步骤S3为将静电纺丝膜加工成型，得到表面具有孔洞的抗菌配件。本发明采用静电纺丝膜来制备含药物的抗菌配件，一方面静电纺丝膜的比表面积大，有利于增大抗菌配件与组织液的接触面积，从而促进药物的释放及材料的降解，另一方面抗菌配件的表面具有一定数量的孔洞，有利于植入式医疗器械与组织液的直接接触，有助植入式医疗器械单极状态下的正常工作。
Description
技术领域
本发明属于医疗设备领域，涉及一种植入式医疗器械上使用的抗菌配件及其制备方法。
背景技术
心脏植入式电子医疗器械(CIED：Cardiovascular Implantable ElectronicDevices)在治疗心律失常疾病方面有着显著的疗效。然而，随着CIED植入量的增加，并发症也相应增加，特别是感染的增长率大大超过了CIED植入量的增长率。为了降低感染，尽管手术室的无菌条件在改善，同时术者经验和无菌意识也在增强，而且植入式医疗器械的无菌保障也在相应提升，然而导致感染的因素有较多，这些做法并不能完全避免感染。据统计，临床上CIED植入后发生感染的概率在1％-7％，因此，降低感染的发生率迫在眉睫。
典型的CIED如心脏起搏器植入时，会在皮下造一个囊袋，尽管植入前心脏起搏器会采用无菌包装，而且植入也是在无菌环境下进行，但是无可避免地会发生囊袋感染。据报道，发生囊袋感染的病人中，将近30％发生了菌血症，相对于植入式医疗器械植入后不发生感染的情况，植入式医疗器械植入后发生感染所导致的死亡率是其两倍。心脏植入式医疗器械感染中，致病的病原菌主要是葡萄球菌属，其占据感染的三分之二以上，包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，如表皮葡萄球菌。这些细菌能够在植入式医疗器械表面形成生物膜，该生物膜是由多聚糖基质和环绕的微生物组成，该细菌生物膜保护细菌免受宿主和抗生素的进攻。因而一旦发生感染，大多数情况下连续使用抗生素均无法根除感染。此外，由于心脏起搏器上的脉冲发生器和电极的相互缠绕，一旦诊断为植入感染，最常用的医学措施为将脉冲发生器和电极一并取出。这类手术操作不仅给病人带来了极大的痛苦以及高额的治疗成本，而且还对依赖植入式医疗器械生存的病人造成了人身风险。因此，针对CIED感染的最安全、最有效、最经济的方法便是预防感染的发生。
植入式医疗器械植入后，植入部位局部使用抗菌药物是预防感染的最有效的方法，一方面可以减少抗菌药物的用量，避免用量较大时引起其他组织器官的毒副作用，另一方面可以提高药效，使药物直接作用于植入式医疗器械的植入部位，由此，用于局部给药的植入式医疗器械应用而生。
现有技术中，用于预防CIED植入后出现感染的抗菌配件包括有抗菌网袋，该抗菌网袋由可降解聚合物纤维编织而成的网袋及其表面负载的药物涂层组成，该药物涂层使用的抗菌药物组合为米诺环素与利福平。该抗菌网袋使用的米诺环素与利福平的抗菌药物组合同样在其他植入式医疗器械中广泛使用，例如用于各类静脉导管、导尿管、假体植入物等。然而，众所周知，长期使用同种抗菌药物会产生耐药菌的出现，使得抗菌药的药效逐渐降低，因此，有必要开发一种新型的用于预防感染的抗菌药物组合及其抗菌配件。
发明内容
本发明的目的在于提供抗菌配件及其制备方法，克服现有技术中长期使用同一种抗菌药物引起耐药菌以及常见致病菌抗菌作用较弱的问题。
为实现上述目的以及其它目的，本发明提供了一种抗菌配件的制备方法，包括：
步骤S1：制备含聚合物、药物以及溶剂的混合溶液；
步骤S2：将所述混合溶液采用静电纺丝技术进行纺丝，得到静电纺丝膜；
步骤S3：将所述静电纺丝膜加工成型，得到表面具有孔洞的所述抗菌配件。
优选地，所述药物由第一抗菌药物和第二抗菌药物组成，所述第一抗菌药物与所述第二抗菌药物的质量比为1:1.25～1:1.75。
优选地，所述第一抗菌药物与所述第二抗菌药物的质量比为1:1.5。
优选地，所述第一抗菌药物为油溶性抗菌药物，所述第二抗菌药物为水溶性抗菌药物。
优选地，所述油溶性抗菌药物选自利福霉素类药物中的一种，所述水溶性抗菌药物选自氨基糖苷类药物中的一种。
优选地，所述第一抗菌药物为利福平或利福喷丁，所述第二抗菌药物为奈替米星、依替米星或庆大霉素。
优选地，所述药物的质量占所述混合溶液质量的0.2％～10％，所述聚合物的质量占所述混合溶液质量的10％～20％，所述溶剂的质量占所述混合溶液质量的70％～89.8％。
优选地，所述溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述步骤S1具体包括：
将聚合物、第一抗菌药物溶解于第一溶剂中，并将第二抗菌药物溶解于第二溶剂中，以及将含第一抗菌药物的聚合物溶液与含第二抗菌药物的溶液混合，得到所述混合溶液。
优选地，所述第一溶剂选自四氢呋喃、六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种组合；所述第二溶剂选自水、甲醇、乙醇和三氟乙酸中的一种或多种组合。
优选地，所述第一溶剂选自六氟异丙醇，所述第二溶剂选自水。
优选地，所述聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯、聚碳酸酯、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸和聚乙二醇中的一种或多种组合，或选自这些化合物的共聚物中的一种或多种组合。
优选地，所述混合溶液至少包括两种，分别为第一混合溶液和第二混合溶液，所述第一混合溶液由药物、聚合物和溶剂组成；所述第二混合溶液包括聚合物和溶剂；所述步骤S2具体包括：将所述第一混合溶液和所述第二混合溶液依次进行纺丝，得到至少为两层叠加的静电纺丝膜。
优选地，所述第一混合溶液中，所述药物的质量占所述第一混合溶液质量的0.2％～10％，所述聚合物的质量占所述第一混合溶液质量的10％～20％，所述溶剂的质量占所述第一混合溶液质量的70％～89.8％；
所述第二混合溶液中，所述聚合物的质量占所述第二混合溶液质量的10％～30％，所述溶剂的质量占所述第二混合溶液质量的70％～90％。
优选地，所述步骤S1中，所述第一混合溶液由以下方式制得：
将聚合物加入第一溶剂中并在室温下处理6～24小时后，向含聚合物的溶液中加入第一抗菌药物，并在室温以及避光条件下搅拌处理10～30分钟；
将第二抗菌药物加入第二溶剂中，并在室温以及避光条件下搅拌处理5～30分钟；以及将含第一抗菌药物的溶液与含第二抗菌药物的溶液进行混合，并在室温以及避光条件下搅拌处理10～60分钟。
优选地，所述步骤S1中，所述第二混合溶液由以下方式制得：
将聚合物加入第一溶剂中，并在室温下搅拌处理6～24小时。
优选地，所述静电纺丝膜至少为三层，中间层含有药物。
优选地，所述抗菌配件的孔隙率为30％～70％，所述孔洞的孔径为0.1～5mm。
优选地，所述抗菌配件为片状或袋状结构，所述抗菌配件的厚度在0.05～0.25mm之间。
优选地，步骤S3中，采用焊接、缝合或粘合方式将所述静电纺丝膜制成袋状的所述抗菌配件。
优选地，粘合剂选自硅压敏粘合剂、丙烯酸压敏粘合剂、聚氨酯压敏粘合剂、氰基丙烯酸酯压敏粘合剂、聚异丁烯压敏粘合剂和基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的压敏粘合剂中的一种。
优选地，所述抗菌配件由所述静电纺丝膜通过超声或熔融焊接制备而成。
优选地，所述抗菌配件的形状与植入式医疗器械相匹配。
优选地，所述步骤S3中，通过激光或机械切割方式将所述静电纺丝膜制备成所述抗菌配件。
优选地，用于静电纺丝的接收器的形状与植入式医疗器械相匹配。
优选地，步骤S2中，静电纺丝的条件为：纺丝电压在10kV～30kV，混合溶液的流速为0.01ml/min～0.04ml/min，接收器的接收距离为10cm～25cm，接收器的转动速度为50r/min～500r/min。
优选地，步骤S3中，采用激光切割在所述静电纺丝膜上开设所述孔洞。
优选地，步骤S3之后还包括：将所述抗菌配件存放在释放衬垫上。
优选地，所述释放衬垫的材质为含氟聚合物或医用离型纸。
优选地，所述抗菌配件完成降解的时间为2～6个月，所述药物完成释放的时间为5～21天。
此外，本发明另提供了一种由上述制备方法制备而成的抗菌配件。
与现有技术相比，本发明提供的抗菌配件及其制备方法具有如下优点：
第一、本发明采用静电纺丝膜来制备含药物的抗菌配件，一方面静电纺丝膜的比表面积大，有利于增大抗菌配件与组织液的接触面积，从而促进药物的释放及材料的降解，另一方面抗菌配件的表面具有一定数量的孔洞，有利于植入式医疗器械与组织液的直接接触，有助植入式医疗器械单极状态下的正常工作。
第二、本发明的抗菌药物由质量比在1:1.25～1:1.75之间的利福平和奈替米星所组成，在该比例范围内的药物组合，对心血管植入类手术临床常见的细菌抑菌效果比传统的药物组合更好。
第三、本发明提供的制备工艺简单，易实现，仅需简单的操作即可实现抗菌配件的制备，易于规模化生产。
附图说明
图1是本发明实施例提供的抗菌配件的制备方法的流程图；
图2a是本发明实施例提供的片状的抗菌配件的结构示意图；
图2b是本发明较佳实施例提供的片状的抗菌配件的结构示意图；
图3a是本发明实施例提供的一片静电纺丝膜制备成袋状的抗菌配件的结构原理图；
图3b是本发明较佳实施例提供的两片静电纺丝膜制备成袋状的抗菌配件制备的结构原理图；
图4a是本发明实施例提供的静电纺丝中使用的接收器的结构示意图；
图4b是本发明较佳实施例提供的静电纺丝中使用的接收器的结构示意图。
附图标记说明如下：
1-抗菌配件；2-孔洞；3-静电纺丝膜；4、6-虚线；5-实线；7-接收器；S1、S2、S3-步骤。
具体实施方式
本发明提供了一种新的抗菌药物组合以及携带该抗菌药物组合的抗菌配件，即奈替米星与利福平的药物组合，且对其不同的配比进行了体外抗菌性能的研究，研发发现，当两者组合在一定比例范围内时，相较利福平和米诺环素药物组合的抗菌效果有较大提升。
此外，申请人还通过体外研究发现，奈替米星和利福平联用时，对试验用的金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSA与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA，共50株)、表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSE及甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE，共50株)、凝固酶阴性葡萄球菌(共20株)、大肠埃希菌(包括产超广谱β-内酰胺酶ESBLs和不产ESBLs酶，共20株)、鲍曼不动杆菌(共20株)、铜绿假单胞菌(共20株)共计180株细菌中，85％以上的菌株产生协同和相加作用，证明两者的联合作用较强。
另外，还研究发现，奈替米星和利福平联用时，对试验用的金黄色葡萄球菌MRSA、MSSA、表皮葡萄球菌MRSE、MSSE、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性受培养基的pH值、血清含量、接种菌量的影响不大，为其在体内的应用奠定了一定的基础。
以下结合附图1至4，以及具体实施例对本发明提出的抗菌配件及其制备方法作进一步详细说明。根据下面说明和权利要求书，本发明的优点和特征将更清楚。需说明的是，附图均采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。
如图1所示，本发明提供了抗菌配件的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：制备含聚合物、药物以及溶剂的混合溶液；
步骤S2：将混合溶液采用静电纺丝技术进行纺丝，得到静电纺丝膜；
步骤S3：将静电纺丝膜加工成型，得到表面具有孔洞的抗菌配件。
本实施例的抗菌配件1的形状和尺寸优选与植入式医疗器械相匹配，如植入式医疗器械为心脏起搏器，则与心脏起搏器外表面的形状和尺寸相匹配。
所述抗菌配件1在本实施例中，既可以是袋状结构(一端开口，两端开口均可)，以透过容置方式覆盖植入式医疗器械，也可以是片状结构，直接贴于植入式医疗器械上。
若为片状结构，上述步骤S3中，所述静电纺丝膜进一步通过裁剪(或切割)以及打孔，制成具有孔洞2的抗菌配件1，如图2a和图2b所示。
根据图2a所揭示的实施例，所述抗菌配件1整体为长方形的片状结构，使用时，将此抗菌配件1直接粘贴在与该形状相类似的植入式医疗器械上即可，而且植入式医疗器械可透过孔洞2与组织液直接接触。
根据图2b所揭示的实施例，所述抗菌配件1整体为椭圆形的片状结构，其使用方法与图2a示出的抗菌配件1相同。
若为袋状结构，上述步骤S3中，所述静电纺丝膜进一步经过裁剪(或切割)以及打孔后再进一步折叠，折叠后将静电纺丝膜的边缘连接在一起，便可制得具有内部容置空间的抗菌配件1；或者，裁剪与打孔后，直接将两片静电纺丝膜叠合并通过边缘连接在一起，相应也可制得具有内部容置空间的抗菌配件1。
举例来说，将图3a所示的一片静电纺丝膜3沿图中虚线4对折，进而将静电纺丝膜3的两相对侧边所在的实线5以外的区域进行焊接、缝合或粘合，便可得到袋状的抗菌配件1。在其他实施例中，将两片静电纺丝膜3沿图3b中静电纺丝膜3之边缘所在的虚线6以外的区域进行焊接、缝合或粘合，也可得到袋状的抗菌配件1。
在另一个实施例中，若需将静电纺丝膜加工成与植入式医疗器械相匹配的抗菌配件1，如图4a和图4b所示，在静电纺丝膜制备时，将静电纺丝设备上使用的接收器7的形状设置为与植入式医疗器械相匹配，例如，图4b所示的U形，或者图4a所示的椭圆形，或者圆形等平板结构(保持固定不动)，这样一来，静电纺丝后，不必再将静电纺丝膜3进行裁剪或切割，便可直接得到与植入式医疗器械之形状相匹配的抗菌配件1，如此，简化了加工工艺，降低了制造成本。在此，本领域技术人员应当理解，本文所述的接收器，在通常意义上为设置于喷丝头下方的接收装置，用于接收混合溶液固化成纤维的静电纺丝。
进一步，若为片状的抗菌配件1，在使用之前，优选组装于释放衬垫上存放，避免影响其使用性能，且后续使用时，只需从所述释放衬垫上将抗菌配件1撕下，便可直接粘贴于植入式医疗器械上。所述释放衬垫的材质可以是含氟聚合物，也可以是医用离型纸。
更进一步，若采用粘合的方式制备袋状的抗菌配件1，粘合剂选自硅压敏粘合剂、丙烯酸压敏粘合剂、聚氨酯压敏粘合剂、氰基丙烯酸酯压敏粘合剂、聚异丁烯压敏粘合剂和基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的压敏粘合剂中的一种。若采用焊接的方式制备袋状的抗菌配件1，焊接方式包括但不限于超声焊接、熔融焊接等。
本实施例中，优选激光切割或机械切割裁剪静电纺丝膜，此外，可采用激光在静电纺丝膜上制备孔洞2。所述孔洞2的形状为圆形或多边形，多边形可以为三角形、方形、菱形和/或五边形。所述孔洞2若为圆形孔，孔径可选为0.1mm～5mm，孔隙率在30％～70％之间。
优选地，所述抗菌配件1的整体厚度(不限于片状或袋状)在0.05mm～0.25mm之间，以避免尺寸过大影响植入式医疗器械的顺利植入。
为了实现药物释放，本实施例的聚合物为可降解材料，完成降解的时间为2个月至6个月(通常以植入体内开始计算)。具体地说，植入体内后，随着抗菌配件1的降解，其内部的药物逐渐被释放，从而作用于周围组织。本实施例的药物释放时间为5天至21天(以抗菌配件1植入体内开始计算)。
本实施例中，所述聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯、聚碳酸酯、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸和聚乙二醇中的一种或多种组合，或选自这些化合物的共聚物中的一种或多种组合。此外，在制备静电纺丝膜时，静电纺丝的条件设定为：纺丝电压为10kV～30kV，混合溶液的流速为0.01ml/min～0.04ml/min，接收器7为滚筒结构且接收距离为10cm～25cm，接收器7的转动速度为50r/min～500r/min。
较佳地，在步骤S1制备的混合溶液中，所述药物的质量占所述混合溶液质量的0.2％～10％，所述聚合物的质量占所述混合溶液质量的10％～20％，所述溶剂的质量占所述混合溶液质量的70％～89.8％。
进一步的，步骤S1中，所述混合溶液至少包括两种，分别为第一混合溶液和第二混合溶液，所述第一混合溶液由药物、聚合物和溶剂组成；所述第二混合溶液包括聚合物和溶剂；此时，所述步骤S2具体包括：将第一混合溶液和第二混合溶液依次进行纺丝，得到至少为两层叠加的静电纺丝膜，其中一层含药物(本文中，将含药物的膜层定义为载药层，下同)，另一层不含药物(本文中，将不含药物的膜层定义为非载药层，下同)。
进一步，对于片状或袋状的抗菌配件1来说，组装时，其载药层邻近植入式医疗器械设置，而非载药层与组织液接触，此种情况是针对两层的静电纺丝膜而言；若为三层或以上，则内部设置至少一层载药层，组装时，与植入式医疗器械和组织液相接触的部分为非载药层。
更进一步，在所述第一混合溶液中，所述药物的质量占所述第一混合溶液质量的0.2％～10％，所述聚合物的质量占所述第一混合溶液质量的10％～20％，所述溶剂的质量占所述第一混合溶液质量的70％～89.8％。
在所述第二混合溶液中，所述聚合物的质量占所述第二混合溶液质量的10％～30％，所述溶剂的质量占所述第二混合溶液质量的70％～90％。
此外，所述第一混合溶液中，所述药物包括第一抗菌药物和第二抗菌药物，特别地，所述第一抗菌药物和第二抗菌药物的质量比在1:1.25至1:1.75之间，更特别地，所述第一抗菌药物和第二抗菌药物的质量比为1:1.5，在这些比例范围内时，所述抗菌配件1对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单孢菌的抑菌率达到85％以上，抗菌效果好。
另外，所述第一抗菌药物优选为油溶性抗菌药物，如选自利福平、利福喷丁等利福霉素类药物中的一种，更优选为利福平或利福喷丁。所述第二抗菌药物优选为水溶性抗菌药物，如选自奈替米星、依替米星、庆大霉素等氨基糖苷类药物中的一种，更优选为奈替米星、依替米星或庆大霉素。在本发明的一个较佳方案中，所述药物由利福平和奈替米星组成，且两者的质量比设定在1:1.5，抑菌率高达85％以上，抗菌效果好。
在本发明的另一个较佳实施例中，所述药物由利福平与依替米星或庆大霉素组成，或者，所述药物由利福喷丁与奈替米星、依替米星以及庆大霉素中的一种所组成，同样地，无论哪一种药物组合，所述第一药物和第二药物的质量比设定在1:1.5。
进一步，针对不同特性的抗菌药物，在第一混合溶液中，所述溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，以通过不同溶剂来溶解不同特性的药物。所述第一溶剂用于溶解第一抗菌药物，所述第二溶剂用于溶解第二抗菌药物。
更进一步，所述第一溶剂选自四氢呋喃、六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯以及丙酮中的一种或多种组合，优选六氟异丙醇。所述第二溶剂选自水、甲醇、乙醇以及三氟乙酸中的一种或多种组合，优选水。
针对不同溶剂和不同药物的情况，在一个实施例中，所述第一混合溶液通过以下方式制得：
称取一定质量的聚合物，将其加入第一溶剂中，并在室温下充分搅拌溶解6～24小时后，向该聚合物溶液中加入第一抗菌药物，进一步在室温且避光条件下充分搅拌10～30分钟，使第一抗菌药物充分溶解；同时或之后，称取一定质量的第二抗菌药物，将其加入第二溶剂中，并在室温且避光条件下充分溶解5～30分钟；待第一抗菌药物和第二抗菌药物在相应的溶剂中充分溶解后，将含第二抗菌药物的溶液加入至含第一抗菌药物的聚合物溶液中，或者将含第一抗菌药物的聚合物溶液加入含第二抗菌药物的溶液中；最后，在室温以及避光条件下充分搅拌约10～60分钟，最终得到所需的第一混合溶液。当然，本发明包括但不限于上述方式制备第一混合溶液，只要确保第一混合溶液中药物、聚合物以及溶剂的质量配比符合要求即可。
进而，所述第二混合溶液相应通过以下方式获得：
称取一定质量的聚合物，将其加入第一溶剂中，并在室温下充分搅拌溶解6～24小时，得到不含药物的第二混合溶液。显然，所述第一溶剂既可以溶解聚合物，也可以溶解油溶性抗菌药物。
继而，将上述第一混合溶液和第二混合溶液分别采用合适的静电纺丝参数(如流速、电压、接收距离、转动速度等)进行纺丝，制备出具备一定厚度以及层数的静电纺丝膜。
在上述实施例中，若抗菌配件1由两层以上的静电纺丝膜制备而成，其中，不同载药层的药物浓度可相同或不相同，同理，不同非载药层的聚合物浓度可相同或不相同。
接下去，针对一种药物组合，即利福平与奈替米星的药物组合，并结合实验数据和实验结果，对本发明的抗菌配件及其制备方法作进一步地说明，以更凸显上述实施例的特点和特征，但不应以此药物组合限定本发明的其他药物组合在本发明中的应用。
<实施例一>
本实施例制备的静电纺丝膜为单层(即仅一层载药层)结构。
其中，混合溶液的质量配比为：药物占0.7％，聚合物(可降解)占18％，溶剂占81.3％。更为具体地，聚合物为聚乙交酯与丙交酯共聚物(PLGA：Poly(Lactic-Co-GlycolicAcid)，聚乙交酯与丙交酯的质量比为1:1)，溶剂为六氟异丙醇与水溶液(体积比为50：1)的混合物，药物为利福平与奈替米星(质量比为1：1.25)的药物组合。静电纺丝条件为：纺丝电压20kV，混合溶液的流速为0.01ml/min，滚筒(充当接收器)的接收距离为15cm，滚筒的卷绕速度为200r/min。
进一步，在上述静电纺丝条件下，将上述混合溶液制备成厚度为0.1mm的静电纺丝膜。更进一步，将得到的静电纺丝膜通过激光切割形成与植入式医疗器械相匹配的静电纺丝膜。此外，还通过激光切割在静电纺丝膜上打孔形成圆形的孔洞，孔洞的直径为1.5mm，孔隙率为30％。再进一步，将一片带有孔洞的静电纺丝膜以边缘缝合的方式加工，得到袋状的抗菌配件。
最后，由体外测试结果表明，本实施例的药物的释放时间为20天，且抗菌配件的降解时间为2个月。
<实施例二>
本实施例中提供的抗菌配件的制备方法与实施例一基本相同，以下仅针对不同点进行描述。
本实施例制备的静电纺丝膜为双层结构，其中一层为厚度0.15mm的载药层，另一层为厚度0.03mm的非载药层，即制备的静电纺丝膜的总厚度为0.18mm。
其中，第一混合溶液的质量配比为：药物占3％，聚合物(可降解)占16％，溶剂占81％。具体的，在第一混合溶液中，聚合物为PLGA与聚已内酯(PCL)的共混物(PLGA与PCL质量比3:1)，溶剂为六氟异丙醇与浓度为80％的三氟乙醇水溶液(体积比为4：1)的混合物，药物为利福平与奈替米星(质量比为1：1.5)的药物组合。第一混合溶液的静电纺丝条件为：纺丝电压18kV，第一混合溶液的流速为0.03ml/min，滚筒的接收距离为18cm，滚筒的卷绕速度为300r/min。
第二混合溶液的质量配比为：聚合物(可降解)占23％，溶剂占86％。具体地，在第二混合溶液中，聚合物为PLGA，溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)与四氢呋喃(THF)的混合溶剂(DMF与THF体积比为3:1)。第二混合溶液的静电纺丝条件为：纺丝电压15kV，第二混合溶液的流速为0.02ml/min，滚筒的接收距离为18cm，滚筒的卷绕速度为250r/min。
进一步，在上述静电纺丝条件下，将上述第一混合溶液和第二混合溶液依次纺丝叠加，便可制得两层的静电纺丝膜。
更进一步，将获得的静电纺丝膜通过激光切割形成与植入式医疗器械相匹配的静电纺丝膜。此外，还通过激光切割在静电纺丝膜上打孔形成方形的孔洞，孔洞的尺寸为2mm*2mm，孔隙率为40％。再进一步，将一片带有孔洞的静电纺丝膜以边缘进行超声焊接，得到袋状的抗菌配件。
最后，由体外测试结果表明，本实施例的药物的释放时间为14天，且抗菌配件的降解时间为4个月。
<实施例三>
本实施例中提供的抗菌配件的制备方法与实施例一基本相同，以下仅针对不同点进行描述。
制备的静电纺丝膜为三层结构，中间层为厚度0.1mm的载药层，其余两层为非载药层，其中一层非载药层的厚度为0.07mm，另一层非载药层的厚度为0.05mm，即静电纺丝膜的总厚度为0.22mm。组装时，厚度为0.05mm的非载药层与组织液接触，厚度为0.07mm的非载药层与植入式医疗器械接触。
其中，第一混合溶液的质量配比为：药物占6％，聚合物(可降解)占14％，溶剂占80％。具体在第一混合溶液中，聚合物为PLGA与PCL的共混物(PLGA与PCL的质量比3:1)，溶剂为六氟异丙醇与纯化水(体积比为50：1.5)的混合溶液，药物为利福平与奈替米星(质量比为1：1.5)的药物组合。第一混合溶液的静电纺丝条件为：纺丝电压17kV，第一混合溶液的流速为0.03ml/min，滚筒的接收距离为16cm，滚筒的卷绕速度为300r/min。
第二混合溶液的质量配比为：聚合物(可降解)占16％，溶剂占84％。具体在第二混合溶液中，聚合物为PLGA，溶剂为六氟异丙醇溶剂。第二混合溶液的静电纺丝条件为：纺丝电压20kV，第二混合溶液的流速为0.02ml/min，滚筒的接收距离为15cm，滚筒的卷绕速度为300r/min。
进一步，在上述静电纺丝条件下，将上述第一混合溶液和第二混合溶液依次纺丝叠加，便可制得三层的静电纺丝膜。
更进一步，将获得的静电纺丝膜通过机械切割形成与植入式医疗器械相匹配的静电纺丝膜。此外，还通过激光切割在静电纺丝膜上打孔形成方形的孔洞，孔洞的尺寸为2mm*2mm，孔隙率为60％。再进一步，将一片带有孔洞的静电纺丝膜采用聚丙烯酸酯粘结剂进行边缘粘合，得到袋状的抗菌配件。
最后，由体外测试结果表明，本实施例的药物释放时间为12天，抗菌配件的降解时间为6个月。
<实施例四>
本实施例中提供的抗菌配件的制备方法与实施例一基本相同，以下仅针对不同点进行描述。
制备的静电纺丝膜为单层结构，总厚度为0.1～0.25mm，且混合溶液的质量配比为：药物占8％，聚合物占14％，溶剂占78％。
其中，聚合物为聚乙交酯与聚已内酯共聚物(乙交酯与己内酯的质量比3:1)，溶剂为六氟异丙醇与纯化水(体积比为25：1)的混合溶剂，药物为利福平与奈替米星(质量比为1：1.75)的药物组合。静电纺丝条件为：纺丝电压25kV，混合溶液的流速为0.02ml/min，滚筒的接收距离为15cm，滚筒的卷绕速度为200r/min。
进一步，在上述静电纺丝条件下，将上述混合溶液进行纺丝，便可制得单层的静电纺丝膜。
更进一步，将静电纺丝膜通过机械切割制成与植入式医疗器械相匹配的结构。此外，还通过激光切割在静电纺丝膜上打孔形成圆形的孔洞，孔洞的直径为3mm，孔隙率为70％。再进一步，将一片带有孔洞的静电纺丝膜采用聚氨酯粘结剂进行边缘粘合，得到袋状的抗菌配件。
最后，由体外测试结果表明，本实施例的药物释放时间为7天，抗菌配件的降解时间为3个月。
<实施例五>
本实施例中提供的抗菌配件的制备方法与实施例一基本相同，以下仅针对不同点进行描述。
本实施例制备的静电纺丝膜为单层结构，厚度为0.1～0.25mm，混合溶液的质量配比为：药物占10％，聚合物占12％，溶剂占78％。其中，聚合物为乙交酯、已内酯与三亚甲基碳酸酯的三元共聚物(乙交酯、已内酯与三亚甲基碳酸酯的质量比为65:25:10)，溶剂为六氟异丙醇与纯化水(体积比为50:1.5)的混合溶剂，药物为利福平与奈替米星(质量比为1：1.35)的药物组合。静电纺丝条件为：纺丝电压20kV，混合溶液的流速为0.015ml/min，滚筒的接受距离为15cm，滚筒的卷绕速度为300r/min。
进一步，在上述静电纺丝条件下，将上述混合溶液进行纺丝，便可制得单层的静电纺丝膜。
更进一步，将静电纺丝膜通过机械切割形成与植入式医疗器械相匹配的结构，且通过激光切割在静电纺丝膜上开设圆形的孔洞，孔径为5mm，孔隙率为80％。再进一步，将一片带有孔洞的静电纺丝膜采用氰基丙烯酸酯粘合剂附着在释放衬垫上，使用时，将其撕下，粘贴在植入式医疗器械上。
最后，体外测试结果表明，本实施例的抗菌药物释放时间为5天，抗菌配件的降解时间为5个月。
综上所述，本发明的抗菌配件尤其适用于心脏植入式医疗器械(CIED：Cardiovascular Implantable Electronic Devices)，心脏植入式医疗器械包括但不限于心脏起搏器、心脏复律除颤器、心脏再同步治疗除颤器、心脏再同步治疗起搏器等。此外，本发明的抗菌配件的使用范围不局限于CIED，也可用于神经刺激仪、脊髓电刺激器等植入式医疗器械。另外，对于袋状的抗菌配件来说，其可随植入式医疗器械一起植入皮下囊袋中。而且，接收器既可以是平板结构，也可以是滚筒结构，具体根据需要设置。
与现有技术相比，本发明提供的含药物的抗菌配件由静电纺丝膜制备而成，一方面静电纺丝膜的比表面积大，有利于增大抗菌配件与组织液的接触面积，从而促进药物的释放及材料的降解，另一方面抗菌配件的表面具有一定数量的孔洞，有利于植入式医疗器械与组织液的直接接触，有助植入式医疗器械单极状态下的正常工作。
特别地，本发明的抗菌药物由质量比在1:1.25～1:1.75之间的利福平和奈替米星所组成，在该比例范围内的药物组合，对心血管植入类手术临床常见的细菌抑菌效果比传统的药物组合更好。
更特别地，本发明提供的制备工艺简单，易实现，仅需简单的操作即可实现抗菌配件的制备，易于规模化生产。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于权利要求书的保护范围。
Claims (30)
1.一种抗菌配件的制备方法，其特征在于，包括：
步骤S1：制备含聚合物、药物以及溶剂的混合溶液；
步骤S2：将所述混合溶液采用静电纺丝技术进行纺丝，得到静电纺丝膜；
步骤S3：将所述静电纺丝膜加工成型，得到表面具有孔洞的所述抗菌配件。
2.如权利要求1所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述药物由第一抗菌药物和第二抗菌药物组成，所述第一抗菌药物与所述第二抗菌药物的质量比为1:1.25～1:1.75。
3.如权利要求2所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述第一抗菌药物与所述第二抗菌药物的质量比为1:1.5。
4.如权利要求2所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述第一抗菌药物为油溶性抗菌药物，所述第二抗菌药物为水溶性抗菌药物。
5.如权利要求4所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述油溶性抗菌药物选自利福霉素类药物中的一种，所述水溶性抗菌药物选自氨基糖苷类药物中的一种。
6.如权利要求5所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述第一抗菌药物为利福平或利福喷丁，所述第二抗菌药物为奈替米星、依替米星或庆大霉素。
7.如权利要求2所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述药物的质量占所述混合溶液质量的0.2％～10％，所述聚合物的质量占所述混合溶液质量的10％～20％，所述溶剂的质量占所述混合溶液质量的70％～89.8％。
8.如权利要求7所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述步骤S1具体包括：
将聚合物、第一抗菌药物溶解于第一溶剂中，并将第二抗菌药物溶解于第二溶剂中；以及
将含第一抗菌药物的聚合物溶液与含第二抗菌药物的溶液混合，得到所述混合溶液。
9.如权利要求8所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自四氢呋喃、六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种组合；所述第二溶剂选自水、甲醇、乙醇和三氟乙酸中的一种或多种组合。
10.如权利要求9所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自六氟异丙醇，所述第二溶剂选自水。
11.如权利要求1所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯、聚碳酸酯、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸和聚乙二醇中的一种或多种组合，或选自这些化合物的共聚物中的一种或多种组合。
12.如权利要求2所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述混合溶液至少包括两种，分别为第一混合溶液和第二混合溶液，所述第一混合溶液由药物、聚合物和溶剂组成；所述第二混合溶液包括聚合物和溶剂；所述步骤S2具体包括：将所述第一混合溶液和所述第二混合溶液依次进行纺丝，得到至少为两层叠加的静电纺丝膜。
13.如权利要求12所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述第一混合溶液中，所述药物的质量占所述第一混合溶液质量的0.2％～10％，所述聚合物的质量占所述第一混合溶液质量的10％～20％，所述溶剂的质量占所述第一混合溶液质量的70％～89.8％；
所述第二混合溶液中，所述聚合物的质量占所述第二混合溶液质量的10％～30％，所述溶剂的质量占所述第二混合溶液质量的70％～90％。
14.如权利要求12所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述第一混合溶液由以下方式制得：
将聚合物加入第一溶剂中并在室温下处理6～24小时后，向含聚合物的溶液中加入第一抗菌药物，并在室温以及避光条件下搅拌处理10～30分钟；
将第二抗菌药物加入第二溶剂中，并在室温以及避光条件下搅拌处理5～30分钟；以及
将含第一抗菌药物的聚合物溶液与含第二抗菌药物的溶液进行混合，并在室温以及避光条件下搅拌处理10～60分钟。
15.根据权利要求12所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述第二混合溶液由以下方式制得：
将聚合物加入第一溶剂中，并在室温下搅拌处理6～24小时。
16.根据权利要求12所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述静电纺丝膜至少为三层，中间层含有药物。
17.如权利要求1所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述抗菌配件的孔隙率为30％～70％，所述孔洞的孔径为0.1～5mm。
18.如权利要求1所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述抗菌配件为片状或袋状结构，所述抗菌配件的厚度在0.05～0.25mm之间。
19.根据权利要求18所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，步骤S3中，采用焊接、缝合或粘合方式将所述静电纺丝膜制成袋状的所述抗菌配件。
20.根据权利要求19所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，粘合剂选自硅压敏粘合剂、丙烯酸压敏粘合剂、聚氨酯压敏粘合剂、氰基丙烯酸酯压敏粘合剂、聚异丁烯压敏粘合剂和基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的压敏粘合剂中的一种。
21.根据权利要求19所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述抗菌配件由所述静电纺丝膜通过超声或熔融焊接制备而成。
22.根据权利要求1所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述抗菌配件的形状与植入式医疗器械相匹配。
23.根据权利要求22所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，通过激光或机械切割方式将所述静电纺丝膜制备成所述抗菌配件。
24.根据权利要求22所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，用于静电纺丝的接收器的形状与植入式医疗器械相匹配。
25.根据权利要求1所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，步骤S2中，静电纺丝的条件为：纺丝电压在10kV～30kV，混合溶液的流速为0.01ml/min～0.04ml/min，接收器的接收距离为10cm～25cm，接收器的转动速度为50r/min～500r/min。
26.根据权利要求1所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，步骤S3中，采用激光切割在所述静电纺丝膜上开设所述孔洞。
27.根据权利要求1所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，步骤S3之后还包括：将所述抗菌配件存放在释放衬垫上。
28.根据权利要求27所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述释放衬垫的材质为含氟聚合物或医用离型纸。
29.根据权利要求1所述的抗菌配件的制备方法，其特征在于，所述抗菌配件完成降解的时间为2～6个月，所述药物完成释放的时间为5～21天。
30.一种抗菌配件，其特征在于，由权利要求1至29中任一项所述的制备方法制备而成。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170517 |