CN106943634A - 一种具有抗感染功能的可吸收人工硬脑膜及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有抗感染功能的可吸收人工硬脑膜及其制备方法与应用。所述抗感染型人工硬脑膜，由具有双层结构的纳米纤维膜和三维多孔结构的高分子材料复合而成。所述纳米纤维膜由可降解聚酯纳米纤维膜和壳聚糖纳米纤维膜双层结构组成。所述三维多孔结构的高分子材料由天然高分子制成，存在于所述纳米纤维膜的内部及表面。本发明的可吸收人工硬脑膜具有良好抗感染性能可有效防止术后颅内感染，能承受一定的缝合力，不撕裂、不脱边，可发生形变但不至于破损；同时纳米级微孔结构也可有效防止组织粘连的发生，良好的水化特性、顺应性和粘附性，使其在临床使用中可直接贴附使用，实现免缝合固定，可完全降解和吸收，避免了膜片致癌的风险。

Description

一种具有抗感染功能的可吸收人工硬脑膜及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于生物医学材料领域，具体涉及一种具有抗感染功能的可吸收人工硬脑膜及其制备方法与应用。
背景技术
硬脑膜是一层位于头骨内侧和大脑外侧的结缔组织，是保护脑组织的天然屏障。开放性颅骨损伤、肿瘤转移及其他脑颅疾患等原因均会造成硬脑膜缺损，进而导致脑脊液漏的发生。同时，由于细菌性脑膜炎等导致的颅内感染仍然是颅脑术后常见的严重并发症。文献报道，术后颅内感染的发生率仍然高达0.2％～5％。术后一旦出现感染，不仅大大增加患者的医疗费用，严重者会导致手术的失败及死亡。因此如何有效修复硬脑膜缺损并防治术后感染是脊柱外科、神经外科医生及生物材料领域的科学家亟待解决的问题。
目前已有多种材料制成的人工硬脑膜正在临床使用，主要可分为两大类：生物衍生材料和人工合成高分子材料。生物衍生材料主要有同种异体的人体硬脑膜及异种的猪/牛源心包膜、真皮基质以及利用牛肌腱I型胶原制备的生物膜等。人工合成高分子材料主要包括聚酯类可降解高分子，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯以及聚氨酯等。此外还包括聚四氟乙烯等不可降解高分子材料。但到目前为止，临床中使用上述材料制成的人工硬脑膜产品都不具有防治术后感染的功能，不能很好地满足临床需要。
壳聚糖是自然界中发现的唯一一种带阳离子的碱性多糖，具有良好的生物相容性、降解性和预防组织粘连特性，更重要的是大量研究已证实其具有优异的广谱抑菌特性，已在临床上得到了广泛应用，因此是用于制备抗感染人工硬脑膜的理想材料。
中国发明专利CN 103480042 A，发明名称为：“一种人工硬脊膜及其制备方法和使用方法”，公开了一种具有双层结构的人工硬脊膜，由取向性的聚乳酸/乙醇酸共聚物纤维膜内层和无取向性的聚乳酸/乙醇酸共聚物-壳聚糖纤维膜外层组成。该人工硬脊膜虽然可实现硬膜再生及预防瘢痕及粘连的目的，但存在如下缺点：(1)外层纤维采用聚乳酸/乙醇酸共聚物和壳聚糖复合而成，而当壳聚糖含量较低时，抗感染活性必然会受到限制，而该专利中也未提及此人工硬脑膜的抗感染性能；(2)在临床使用过程中需要将外层和内层纤维分开放置在脑膜缺损位置，同时还需要再两层之间涂覆粘结剂，极大增加了临床使用过程中的不便。中国发明专利CN 103656749 A，发明名称为“一种复合型可降解的抗菌人工硬脑膜及其制备方法”，公开了一种包含万古霉素或盐酸氧氟沙星注射液、壳聚糖及β-甘油磷酸钠的抗菌人工硬脑膜，但该产品主要是利用材料组合中的抗生素药物来实现抗菌目的，壳聚糖仅作为药物载体。同时该人工硬脑膜作为药械结合产品存在注册报批困难等问题，不易实现产业化开发和临床应用。
因此，目前临床上迫切需要一种抗感染效果良好、同时制备和临床使用过程简单、可缝合又可直接贴附使用、产业化前景广阔的人工硬脑(脊)膜修补材料。
发明内容
本发明的目的是为临床提供一种具有良好的抗感染功能，柔韧性、粘附性和力学强度良好、降解速率适中且在体内可完全降解吸收的、能显著促进硬脑膜再生、同时既可缝合又可直接贴附使用的抗感染型人工硬脑膜。
本发明所提供的抗感染型人工硬脑膜，由具有双层结构的纳米纤维膜和三维多孔结构的高分子材料复合而成。
所述双层结构的纳米纤维膜由可降解聚酯纳米纤维膜和壳聚糖纳米纤维膜两层结构复合而成，其中，纳米纤维的直径在100-1000纳米之间、纤维间孔径尺寸在300-3000纳米之间。
所述双层结构的纳米纤维膜的厚度为0.05-2毫米，其中，所述可降解聚酯纳米纤维膜的厚度为0.04-1.5毫米，所述壳聚糖纳米纤维膜的厚度为0.01-0.5毫米。
所述双层结构的纳米纤维膜由可降解聚酯高分子材料和壳聚糖材料依次通过静电纺丝制备而成。
所述可降解聚酯高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯及聚氨酯中的一种或几种的共聚物，重均分子量在30-500KDa之间。
优选地，所述可降解聚酯高分子为左旋聚乳酸-己内酯共聚物，重均分子量为300KDa。
所述壳聚糖的脱乙酰度在60％以上，重均分子量在10-100万之间。
优选地，所述壳聚糖的脱乙酰度为90％，重均分子量为70万。
所述三维多孔结构的高分子材料由天然高分子制成，存在于所述纳米纤维膜的内部及表面。
所述天然高分子选自羧甲基壳聚糖、羟丁基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、透明质酸钠、羧甲基纤维素、羟乙丙纤维素、氧化再生纤维素、海藻酸钠、胶原蛋白、明胶、硫酸软骨素及纤维蛋白中的至少一种，重均分子量为10-100万。
优选地，所述天然高分子为透明质酸钠，重均分子量为50万。
所述三维多孔结构的高分子材料具有海绵状多孔结构，其孔径尺寸在10-1000微米之间。
本发明还提供了上述抗感染型人工硬脑膜的制备方法。
所述方法包括下述步骤：
1)分别配制可降解聚酯高分子静电纺丝溶液和壳聚糖静电纺丝溶液；
2)将步骤1)中的两种溶液依次通过静电纺丝工艺得到具有可降解聚酯纤维及壳聚糖纤维双层结构的纳米纤维膜材料；
3)将步骤2)中得到的纳米纤维膜材料浸泡在天然高分子溶液中，得到浸泡后的纳米纤维膜材料；
4)将上述浸泡后的纳米纤维膜材料取出后冷冻干燥得到人工硬脑膜。
上述方法在步骤2)和步骤3)之间还可包括对步骤2)中得到的纳米纤维膜材料依次通过乙醇和去离子水浸泡去除残留溶剂的操作。
其中，在乙醇中浸泡6-24小时后再在去离子水中浸泡6-24小时，具体可为8小时、12小时，并重复该过程2-8次，具体可为3次、5次。
上述方法在步骤4)之后还可包括对得到的人工硬脑膜进行分剪、灭菌的操作。
所述灭菌工艺可为Co-60、电子束辐照或环氧乙烷灭菌。
上述方法步骤1)中所述可降解聚酯高分子静电纺丝溶液通过将可降解聚酯高分子溶解在特定的溶剂中制备而成。
所述可降解聚酯高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯及聚氨酯中的一种或几种的共聚物，重均分子量在30-500KDa之间。
所述溶剂选择为丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、去离子水、1,4-二氧六环、六氟异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、三氟乙酸中的一种或几种的混合物。
所述可降解聚酯高分子静电纺丝溶液中可降解聚酯高分子的重量占溶液总重的1-20％。
较佳的，所述可降解聚酯高分子为聚乳酸-己内酯共聚物，重均分子量为300KDa，纺丝溶液中高分子重量占溶液总重的10％。较佳的，所述静电纺丝溶液的溶剂可选择六氟异丙醇。
所述壳聚糖静电纺丝溶液通过将壳聚糖溶解在特定的溶剂中制备而成。
所述壳聚糖的脱乙酰度在60％以上，重均分子量在10-100万之间；所述溶剂为六氟异丙醇、乙酸、三氟乙酸、三氟乙醇、去离子水中的一种或几种的混合物。
所述壳聚糖静电纺丝溶液中高分子重量占溶液总重的0.5-10％之间。
较佳的，所述壳聚糖的脱乙酰度为90％，重均分子量为70万，静电纺丝溶液中高分子重量占溶液总重的1％，所述静电纺丝溶液的溶剂为六氟异丙醇和乙酸的混合物，其中乙酸的体积分数为1％。
上述方法步骤2)中所采用的静电纺丝工艺为，先将步骤1)中制得的纺丝溶液依次装入静电纺丝液供给装置；通过流量泵调控电纺丝液的供给流量为0.1-20毫升/小时，具体可为1毫升/小时；调节高压发生端同收集装置之间的距离为3厘米-30厘米，具体可为15厘米；通过高压发生器给静电纺丝过程提供高压，可在0.1-40千伏(具体可为15千伏)之间调控；将转速为100-1000转/分(具体可为100转/分)、直径为2-20厘米(具体可为8厘米)的滚筒与接地端相连，作为静电纺丝过程的收集基板；在旋转滚筒上依次收集可降解聚酯高分子和壳聚糖后获得具有厚度在0.05-2毫米(具体可为0.2毫米、0.25毫米)的双层纳米纤维膜，其中可降解聚酯高分子纤维膜厚度为0.04-1.5毫米，壳聚糖纤维膜厚度为0.01-0.5毫米。
上述纺丝工艺中，较佳的，供给流量设定为3毫升/小时,高压发生端同收集装置之间的距离设定为10厘米，高压设定为15千伏，滚筒的转速设定为100转/分，滚筒直径为8厘米，可降解聚酯高分子纤维膜厚度为0.2毫米，壳聚糖纤维膜厚度为0.05毫米。
上述方法步骤3)中的浸泡工艺为，将所述纳米纤维膜材料浸泡在天然高分子溶液中，浸泡时间为2-24小时，具体可为12小时。
所述天然高分子选自羧甲基壳聚糖、羟丁基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、透明质酸钠、羧甲基纤维素、羟乙丙纤维素、氧化再生纤维素、海藻酸钠、胶原蛋白、明胶、硫酸软骨素及纤维蛋白中的至少一种，重均分子量为10-100万。
所述天然高分子溶液中的溶剂为去离子水，天然高分子重量占溶液总重的0.1-10％。
较佳的，所述天然高分子为透明质酸钠，重均分子量为50万，高分子重量占溶液总重的2％，浸泡时间为12小时。
步骤4)中的冻干工艺为，将浸泡后的纳米纤维膜材料平铺放置在冷冻干燥机内冻干12-48小时，具体可为12小时、36小时。
本发明所述步骤6中的灭菌工艺可选择为Co-60、电子束辐照或环氧乙烷灭菌。
上述抗感染型人工硬脑膜在制备硬脑(脊)膜缺损修补产品中的应用也属于本发明的保护范围。
本发明所述的具有抗感染功能的可吸收人工硬脑膜具有以下有益效果：
1、组成中含有具有良好抗感染性能的壳聚糖纳米纤维，可有效防止术后颅内感染；
2、组成中含有的可降解聚酯高分子纳米纤维可提供良好的力学强度，使得该人工硬脑膜能承受一定的缝合力，不撕裂、不脱边，可发生形变但不至于破损；同时纳米级微孔结构也可有效防止组织粘连的发生；
3、组成中含有的三维多孔天然高分子可使得该人工硬脑膜有良好的水化特性、顺应性和粘附性，同时天然高分子自身良好的水溶特性使产品在临床使用中可直接贴附使用，实现免缝合固定；
4、植入体内后随着时间延长缓慢发生降解，最终可完全降解和吸收，避免了膜片致癌的风险；
5、产品组成和制备工艺简单，产品质量易于控制，能实现高效率低成本的产业化生产。
因此本发明所述的抗感染型人工硬脑膜是一种结构新颖、性能优越的新型医用生物材料，在修复硬脑膜缺损领域显示出了良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明的抗感染型可吸收人工硬脑膜的结构示意图，其中1表示可降解聚酯纤维层，2表示壳聚糖纤维层，3表示三维多孔天然高分子。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
将重均分子量为30万的聚乳酸-己内酯共聚物溶解于六氟异丙醇中，浓度为0.08克/毫升；将相对分子量为30万、脱乙酰度为85％的壳聚糖溶于六氟异丙醇和乙酸的混合溶液中，乙酸的体积分数为2％，溶液浓度为0.015克/毫升；分别在室温下搅拌后形成均一稳定的溶液。之后将两种溶液分别置入注射器中，注射器针头处连接高压电源。溶液供给流量控制在1毫升/小时，施加电压为15千伏，高压端同接地端的距离为15厘米，使用直径为8厘米的旋转滚筒作为收集装置，转速为100转/分。依次将聚乳酸-己内酯共聚物溶液和壳聚糖溶液纺丝后可收集到厚度在0.2毫米左右的双层结构纳米纤维膜。
将双层纳米纤维膜利用乙醇和去离子水各清洗12小时，重复5次。将清洗后的双层纳米纤维膜浸泡在分子量为50万的透明质酸钠溶液中，溶液质量分数为2％，浸泡时间为12小时。之后将浸渍有透明质酸钠溶液的双层纳米纤维膜放置在冷冻干燥机内冻干12小时，取出后灭菌并根据需要裁剪成具有特定形状和尺寸的人工硬脑膜补片。
实施例2
将重均分子量为30万的左旋聚乳酸溶解于三氯甲烷中，浓度为0.1克/毫升；将相对分子量为50万、脱乙酰度为90％的壳聚糖溶于三氟乙醇和乙酸的混合溶液中，乙酸的体积分数为5％，溶液浓度为0.01克/毫升；分别在室温下搅拌后形成均一稳定的溶液。之后将两种溶液分别置入注射器中，注射器针头处连接高压电源。溶液供给流量控制在1.5毫升/小时，施加电压为17.5千伏，高压端同接地端的距离为12.5厘米，使用直径为8厘米的旋转滚筒作为收集装置，转速为100转/分。依次将左旋聚乳酸溶液和壳聚糖溶液纺丝后可收集到厚度在0.25毫米左右的双层结构纳米纤维膜。
将双层纳米纤维膜利用乙醇和去离子水各清洗8小时，重复3次。将清洗后的双层纳米纤维膜浸泡在分子量为50万的羧甲基壳聚糖溶液中，溶液浓度为1.5％，浸泡时间为12小时。之后将浸渍有羧甲基壳聚糖溶液的双层纳米纤维膜放置在冷冻干燥机内冻干36小时，取出后灭菌并根据需要裁剪成具有特定形状和尺寸的人工硬脑膜补片。
实施例3
将重均分子量为25万的聚乳酸-乙醇酸共聚物溶解于丙酮中，浓度为0.2克/毫升；将相对分子量为70万、脱乙酰度为95％的壳聚糖溶于三氟乙酸中，溶液浓度为0.01克/毫升；分别在室温下搅拌后形成均一稳定的溶液。之后将两种溶液分别置入注射器中，注射器针头处连接高压电源。溶液供给流量控制在2毫升/小时，施加电压为20千伏，高压端同接地端的距离为20厘米，使用直径为8厘米的旋转滚筒作为收集装置，转速为100转/分。依次将聚乳酸-乙醇酸溶液和壳聚糖溶液纺丝后可收集到厚度在0.15毫米左右的双层结构纳米纤维膜。
将双层纳米纤维膜利用乙醇和去离子水各清洗12小时，重复2次。将清洗后的双层纳米纤维膜浸泡在分子量为50万的羧甲基纤维素溶液中，溶液浓度为2％，浸泡时间为8小时。之后将浸渍有羧甲基壳聚糖溶液的双层纳米纤维膜放置在冷冻干燥机内冻干24小时，取出后灭菌并根据需要裁剪成具有特定形状和尺寸的人工硬脑膜补片。
实施例4
将重均分子量为40万的聚对二氧环己酮溶解于六氟异丙醇中，浓度为0.15克/毫升；将相对分子量为60万、脱乙酰度为90％的壳聚糖溶于三氟乙酸中，溶液浓度为0.012克/毫升；分别在室温下搅拌后形成均一稳定的溶液。之后将两种溶液分别置入注射器中，注射器针头处连接高压电源。溶液供给流量控制在1.5毫升/小时，施加电压为17.5千伏，高压端同接地端的距离为12.5厘米，使用直径为8厘米的旋转滚筒作为收集装置，转速为100转/分。依次将聚乳酸-乙醇酸溶液和壳聚糖溶液纺丝后可收集到厚度在0.3毫米左右的双层结构纳米纤维膜。
将双层纳米纤维膜利用乙醇和去离子水各清洗10小时，重复3次。将清洗后的双层纳米纤维膜浸泡在分子量为50万的胶原蛋白溶液中，溶液浓度为2.5％，浸泡时间为12小时。之后将浸渍有羧甲基壳聚糖溶液的双层纳米纤维膜放置在冷冻干燥机内冻干24小时，取出后灭菌并根据需要裁剪成具有特定形状和尺寸的人工硬脑膜补片。
实施例5
称取实施例2中的人工硬脑膜样品0.75克放入一个250毫升的三角烧瓶中，分别加入70毫升磷酸盐缓冲液(PBS)和5毫升金黄色葡萄球菌悬液，使菌悬液在PBS中的浓度为5×104cfu/mL。将三角烧瓶固定于振荡摇床上，以300r/min振摇1小时。取0.5毫升振摇后的样液，以琼脂倾注法接种平皿，进行菌落计数。同时设对照组和空白组，对照组为不含有壳聚糖成分的聚酯纳米纤维膜，空白组为不加样品的空白菌液，分别于0时间和振荡1小时后，各取0.5毫升菌悬液与PBS的混合液做适当稀释，然后进行菌落计数。试验共重复3次，人工硬脑膜样品组抑菌率与对照组抑菌率的差值平均值为55％，由此证明实施例2中的人工硬脑膜产品有抗菌作用。
实施例6
采用健康成年的新西兰家兔20只，19月龄，体重在2.5和3.4千克之间，雌雄不限。耳缘静脉注射3％戊巴比妥钠(30毫克/千克)麻醉。沿头部正中切口纵形切开头皮，逐层分离至颅骨骨膜，微型磨钻在双侧颅顶部制备直径约1.2厘米的对称圆形骨窗，于手术显微镜下制备8×8mm2大小硬脑膜缺损。
将实施例2制备得到的抗感染型人工硬脑膜补片剪成12×12mm2尺寸，贴附在右侧硬脑膜缺损区，左侧不做任何处理作为空白对照。人工硬脑膜补片植入完毕后，将头部皮肤缝合。在植入6个月后将动物处死，取出硬脑膜补片及周围组织，观察其外观形貌，检测是否有炎症反应，并观察硬脑膜重建情况，及与周围组织是否发生粘连。术后实验动物单笼饲养，维持环境温度并定时投喂饲料。
术后所有的实验兔保持健康，没有明显的癫痫等异常行为发生。切口愈合良好，手术部位无囊肿和膨出，无脑脊液漏。人工硬脑膜补片发生明显降解，无炎症反应，与周围组织无粘连，植入部位有一层新生的类硬脑膜结缔组织生成。

Claims (10)

1.一种抗感染型人工硬脑膜，由具有双层结构的纳米纤维膜和三维多孔结构的高分子材料复合而成。
2.根据权利要求1所述的抗感染型人工硬脑膜，其特征在于：所述具有双层结构的纳米纤维膜由可降解聚酯纳米纤维膜和壳聚糖纳米纤维膜双层结构组成，其中，纳米纤维的直径在100-1000纳米之间，纤维间孔径尺寸在300-3000纳米之间；
所述具有双层结构的纳米纤维膜的厚度为0.05-2毫米，其中，所述可降解聚酯纳米纤维膜的厚度为0.04-1.5毫米，所述壳聚糖纳米纤维膜的厚度为0.01-0.5毫米；
所述三维多孔结构的高分子材料由天然高分子制成，存在于所述纳米纤维膜的内部及表面；
所述三维多孔结构的高分子材料具有海绵状多孔结构，其孔径尺寸在10-1000微米之间。
3.根据权利要求2所述的抗感染型人工硬脑膜，其特征在于：所述纳米纤维膜由可降解聚酯高分子材料和壳聚糖材料依次通过静电纺丝制备而成；
所述可降解聚酯高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯及聚氨酯中的一种或几种的共聚物，重均分子量在30-500KDa之间；
所述壳聚糖的脱乙酰度在60％以上，重均分子量在10-100万之间。
4.根据权利要求2所述的抗感染型人工硬脑膜，其特征在于：所述天然高分子选自羧甲基壳聚糖、羟丁基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、透明质酸钠、羧甲基纤维素、羟乙丙纤维素、氧化再生纤维素、海藻酸钠、胶原蛋白、明胶、硫酸软骨素及纤维蛋白中的至少一种，重均分子量为10-100万。
5.一种制备权利要求1-4中任一项所述的抗感染型人工硬脑膜的方法，包括下述步骤：
1)分别配制可降解聚酯高分子静电纺丝溶液和壳聚糖静电纺丝溶液；
2)将步骤1)中的两种溶液依次通过静电纺丝工艺得到具有可降解聚酯纤维及壳聚糖纤维双层结构的纳米纤维膜材料；
3)将步骤2)中得到的纳米纤维膜材料浸泡在天然高分子溶液中，得到浸泡后的纳米纤维膜材料；
4)将上述浸泡后的纳米纤维膜材料取出后冷冻干燥得到人工硬脑膜。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：上述方法步骤2)和步骤3)之间还包括对步骤2)中得到的纳米纤维膜材料依次通过乙醇和去离子水浸泡去除残留溶剂的操作；
在步骤4)之后还包括对得到的人工硬脑膜进行分剪、灭菌的操作。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述可降解聚酯高分子静电纺丝溶液通过将可降解聚酯高分子溶解在特定的溶剂中制备而成；
所述可降解聚酯高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯及聚氨酯中的一种或几种的共聚物，重均分子量在30-500KDa之间；
所述溶剂选择为丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、去离子水、1,4-二氧六环、六氟异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、三氟乙酸中的一种或几种的混合物；
所述可降解聚酯高分子静电纺丝溶液中可降解聚酯高分子的重量占溶液总重的1-20％；
所述壳聚糖静电纺丝溶液通过将壳聚糖溶解在溶剂中制备而成；
所述壳聚糖的脱乙酰度在60％以上，重均分子量在10-100万之间；
所述溶剂为六氟异丙醇、乙酸、三氟乙酸、三氟乙醇、去离子水中的一种或几种的混合物。
所述壳聚糖静电纺丝溶液中高分子重量占溶液总重的0.5-10％之间。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于：
步骤2)中所采用的静电纺丝工艺为：先将步骤1)中制得的纺丝溶液依次装入静电纺丝液供给装置；通过流量泵调控电纺丝液的供给流量为0.1-20毫升/小时；调节高压发生端同收集装置之间的距离为3厘米-30厘米；通过高压发生器给静电纺丝过程提供高压，在0.1-40千伏之间调控；将转速为100-1000转/分、直径为2-20厘米的滚筒与接地端相连，作为静电纺丝过程的收集基板；在旋转滚筒上依次收集可降解聚酯高分子和壳聚糖后获得双层纳米纤维膜。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的方法，其特征在于：步骤3)中的浸泡工艺为：将所述纳米纤维膜材料浸泡在天然高分子溶液中，浸泡时间为2-24小时；
所述天然高分子选自羧甲基壳聚糖、羟丁基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、透明质酸钠、羧甲基纤维素、羟乙丙纤维素、氧化再生纤维素、海藻酸钠、胶原蛋白、明胶、硫酸软骨素及纤维蛋白中的至少一种，重均分子量为10-100万；
所述天然高分子溶液中的溶剂为去离子水，天然高分子重量占溶液总重的0.1-10％；
步骤4)中的冻干工艺为：将浸泡后的纳米纤维膜材料平铺放置在冷冻干燥机内冻干12-48小时。
10.权利要求1-4中任一项所述的抗感染型人工硬脑膜在制备硬脑膜或脑脊膜缺损修补产品中的应用。
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