CN113842508B - 一种抗菌仿生涂层及其制备方法与应用 - Google Patents

一种抗菌仿生涂层及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医用材料技术领域，公开了一种抗菌仿生涂层及其制备方法与应用。本发明先对基体材料表面进行活化处理，然后将活化后的基体材料置于中性或偏碱性的缓冲溶液中，加入多酚化合物和锌盐等进行一锅水热法反应，将反应所得物清洗后再通过水热法制备多酚/锌‑两性离子涂层，得到具有亲水性的防污抗菌仿生涂层材料。本发明的制备方法简单，反应条件温和，制备的多酚/锌‑两性离子涂层材料安全性好，具有良好的抗菌性、生物相容性以及亲水防污性，能广泛应用于医用材料领域。

Description

一种抗菌仿生涂层及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，特别涉及一种抗菌仿生涂层及其制备方法与应用。
背景技术
植入性生物材料或医学器械表面的细菌等微生物黏附及随后形成的生物膜是导致植入物感染和医疗器械故障失效的主要原因之一，严重威胁着人类的身体健康和生命安全。目前，采用抗菌剂涂层(活性抑菌)和形成抗生物黏附表面(惰性抑菌)是解决植入器械因微生物感染而引发并发症或失效的两种策略。前者的代表技术是表面偶联或涂覆抗菌材料，如含季铵、卤胺、胍及季膦的有机小分子抗菌剂和合成高分子抗菌剂、壳聚糖及其衍生物、含银化合物等无机抗菌剂等，能有效杀灭周围细菌微生物，但一方面植入材料或器械表面被杀死的细菌微生物仍然可能引发免疫反应和炎症，另一方面抗菌活性组分的含量随时间不断下降，影响抗菌有效期，并可能对正常细胞有毒性影响。后者的代表技术是表面引入具有抗蛋白质和细菌黏附功能的聚乙二醇或聚两性离子(如磷酸胆碱、磺基甜菜碱等)化合物，其自身能有效减少细菌黏附而抑制生物膜的形成，并具有良好的血液相容性和细胞相容性，但临床使用时仍然存在细菌引入而导致植入失败的风险。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，构建一种集成活性抑菌和惰性抑菌的抗菌性和亲水防污表面的改性方法是解决上述问题的有效途径。因此，本发明的首要目的在于提供一种表面兼有抗菌性及超亲水的抗菌仿生涂层的制备方法。
本发明另一目的在于提供上述方法制备的表面兼有抗菌性及超亲水的抗菌仿生涂层。
本发明再一目的在于提供上述表面兼有抗菌性及超亲水的抗菌仿生涂层在医用材料领域的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种表面兼有抗菌性及超亲水的抗菌仿生涂层的制备方法，包括如下步骤：
(1)对基体材料进行表面活化；
(2)制备多酚/锌涂层材料：将锌盐、多酚、氧化剂以及表面活化的基体材料加入到溶剂中，通过一锅水热法在基体材料表面制备多酚/锌涂层，得到多酚/锌涂层材料；
(3)制备多酚/锌-两性离子聚合物涂层材料：将两性离子聚合物以及多酚/锌涂层材料加入到溶剂中，通过水热法在多酚/锌涂层表面制备两性离子聚合物涂层，得到多酚/锌-两性离子聚合物涂层材料。
步骤(1)所述的基体材料优选为医用海绵、导管、陶瓷、高分子材料等中的一种。
步骤(1)所述的表面活化优选酸处理或者碱处理中的至少一种，具体步骤为：在30-150℃的温度下，将基体材料直接浸泡在酸性溶液或碱性溶液中处理0.1-12h，材料表面会产生大量的羟基，后续制备功能化涂层时，该羟基可通过共价键和非共价键与基体材料形成稳定牢固的涂层。
步骤(2)所述的锌盐优选为乙酸锌、氯化锌、硫酸锌、硝酸锌中的至少一种，每1L的溶剂中对应加入0.001-5mol的锌盐。
步骤(2)所述的多酚优选为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素(EGC)、单宁酸(TA)、多巴胺盐酸盐中的至少一种，每1mL的溶剂中对应加入0.1-5mg多酚。
步骤(2)所述的溶剂优选为PBS缓冲液、Tris-HCl缓冲液中的至少一种，pH为7.0-9.0；所述的溶剂用量按基材表面积/溶剂体积为0.01-5cm2/mL进行添加。
步骤(2)所述的氧化剂优选为过氧化氢、过硫酸铵中的至少一种，每1mL的溶剂中对应加入0.01-1mg氧化剂。
步骤(2)所述的一锅水热法优选为50～120℃水热反应0.5～24h。
步骤(2)还包括对多酚/锌涂层材料进行清洗和干燥步骤，清洗所用试剂优选为去离子水，干燥方式优选为真空干燥。
步骤(3)所述的两性离子聚合物优选为磷酸胆碱化聚乙烯胺(PVAm-PC)、磷酸胆碱化壳聚糖(CS-PC)中的至少一种，每1mL的溶剂对应加入0.05-5mg的两性离子聚合物。
所述PVAm-PC具有如下分子结构：
Figure BDA0003269227130000031
其中，x为10～1000的正整数，y为100～2000的正整数，y/(x+y)＝0.3～0.7。
所述PVAm-PC制备方法：在30-60℃下，将醛基化甘油磷酸胆碱(PCGA)的甲醇溶液滴加至聚乙烯胺(PVAm)的甲醇溶液中，其中，PCGA与PVAm摩尔比为1：0.1-1，搅拌反应6-24h，得到反应混合物。随后将氰基硼氢化钠(NaBH3CN)的甲醇溶液滴加至冷却至0℃的反应混合物中，其中NaBH3CN与PCGA的摩尔比为1：0.25-1，加热至室温并搅拌12-24h，使用去离子水透析(截留分子量为500)3天，冷冻干燥，制得磷酸胆碱化聚乙烯胺(PVAm-PC)。
所述CS-PC具有如下分子结构：
Figure BDA0003269227130000032
其中，x为10～500的正整数，y为50～1000的正整数，n为100～3000的正整数，x/n＝0～0.2，y/n＝0.3～0.5，(n-x-y)/n＝0.3～0.6。
所述CS-PC由以下方法制备得到：在40～70℃下，将醛基化甘油磷酸胆碱(PCGA)的去离子水溶液滴加至壳聚糖(CS)的乙酸溶液中，其中，PCGA与CS摩尔比为1：0.25-1，搅拌反应24h，得到反应混合物。随后将氰基硼氢化钠(NaBH3CN)的去离子水溶液滴加至冷却至0℃的反应混合物中，其中NaBH3CN与PCGA的摩尔比为1：1，加热至室温并搅拌24h，使用去离子水透析(截留分子量为500)3天，冷冻干燥，制得磷酸胆碱化壳聚糖(CS-PC)。
步骤(3)所述的溶剂优选为水，溶剂用量按基材表面积/溶剂体积为0.01-5cm2/mL添加。
步骤(3)所述的水热法优选为50～120℃水热反应0.5～24h。
步骤(3)还包括对多酚/锌-两性离子涂层材料进行清洗和干燥步骤，清洗所用试剂优选为去离子水，干燥方式优选为真空干燥。
本发明提出了一种新的设计方法：对材料表面进行活化处理；然后将处理后的材料置于中性或偏碱性的缓冲溶液中，然后加入多酚化合物以及锌盐等进行一锅水热法反应，将反应所得物清洗后再通过水热法制备多酚/锌-两性离子涂层，清洗干燥，得到具有亲水性的防污抗菌仿生涂层的材料，该方法操作简单，反应条件温和。
一种由上述方法制备得到的表面兼有抗菌性及超亲水的抗菌仿生涂层。
上述表面兼有抗菌性及超亲水的抗菌仿生涂层在医用材料领域的应用，如医用导管、医用海绵敷料等。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明的制备方法简单，关于锌已有相应的药物，所以锌离子更安全；而且反应条件温和，反应时间短，成膜均匀。
本发明制备的多酚/锌-两性离子涂层材料安全性好，具有良好的抗菌性、生物相容性以及亲水防污性，能广泛应用于医用材料领域。
附图说明
图1为多酚/锌-两性离子聚合物医用导管的细胞相容性(L929的细胞相容性)。
图2为多酚/锌-两性离子聚合物医用导管的抗菌性，A、B分别为空白组和含多酚/锌-两性离子涂层导管的抗菌性测试(金黄色葡萄球菌，S.aureus)。
图3为医用导管改性前后的水接触角图，A为未改性的医用导管的水接触角图，B为多酚/锌-两性离子聚合物医用导管的水接触角图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。如无特殊说明均可从市场常规购得。聚乙烯胺(PVAm)购买自湖北远成赛创科技有限公司，壳聚糖(CS)购买自上海麦克林公司，醛基化甘油磷酸胆碱(PCGA)按照文献“Kazuyuki M,Francoise M,Macromolecules,35(2002)2440-2444.”中的制备方法制备得到。
实施例中所述的两性离子聚合物PVAm-PC具有如下分子结构：
Figure BDA0003269227130000051
其中，x＝600，y＝600。
所述的两性离子聚合物PVAm-PC具体由以下方法制备得到：
在55℃下，将醛基化甘油磷酸胆碱(PCGA)的甲醇溶液滴加至聚乙烯胺(PVAm)的甲醇溶液中，其中，PCGA与PVAm摩尔比为1：0.25，搅拌反应24h，得到反应混合物。随后将氰基硼氢化钠(NaBH3CN)的甲醇溶液滴加至冷却至0℃的反应混合物中，其中NaBH3CN与PCGA的摩尔比为1：1，加热至室温并搅拌24h，使用去离子水透析(截留分子量为500)3天，冷冻干燥，制得磷酸胆碱化聚乙烯胺(PVAm-PC)，其中y/(x+y)＝0.5。
实施例中所述的两性离子聚合物CS-PC具有如下分子结构：
Figure BDA0003269227130000061
其中，x＝200，y＝800，n＝2000。
所述CS-PC由以下方法制备得到：在60℃下，将醛基化甘油磷酸胆碱(PCGA)的去离子水溶液滴加至壳聚糖(CS)的1％(v/v)乙酸溶液中，其中，PCGA与CS摩尔比为1：0.25，搅拌反应24h，得到反应混合物。随后将氰基硼氢化钠(NaBH3CN)的去离子水溶液滴加至冷却至0℃的反应混合物中，其中NaBH3CN与PCGA的摩尔比为1：1，加热至室温并搅拌24h，使用去离子水透析(截留分子量为500)3天，冷冻干燥，制得磷酸胆碱化壳聚糖(CS-PC)。
实施例1医用导管表面多酚/锌-两性离子聚合物涂层的制备
(1)医用导管表面活化
将直径为1cm高度为3cm的医用导管分别在丙酮、乙醇、去离子水中超声清洗10min，配制3mol/L的氢氧化钠溶液，将清洗过的医用导管浸泡其中，60℃浸泡2h，然后超声清洗10min。
(2)多酚/锌涂层的制备
将40mg的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、20mg的乙酸锌以及20mg的过硫酸铵加入到40mL的pH为8.0的PBS缓冲液中，搅拌均匀，得到混合溶液；将步骤(1)处理过的医用导管和混合溶液一起加到聚四氟乙烯内衬的水热反应釜中，80℃反应5h，反应结束后经去离子水清洗和真空干燥，得到具有多酚/锌涂层的医用导管。
(3)多酚/锌-两性离子聚合物涂层的制备
将4mg的PVAm-PC溶于40mL的去离子水中，搅拌均匀，得到PVAm-PC水溶液；将步骤(2)处理过的医用导管和PVAm-PC水溶液一起加到聚四氟乙烯内衬的水热反应釜中，60℃反应1.5h，反应结束后经去离子水清洗和真空干燥，得到具有多酚/锌-两性离子聚合物涂层的医用导管。
实施例2聚氨酯海绵敷料表面多酚/锌-两性离子聚合物涂层的制备
(1)将聚氨酯海绵清洗以及表面活化
将1×1×2cm的聚氨酯海绵分别在去离子水中超声清洗15min，配制2mol/L的氢氧化钠溶液，将清洗过的聚氨酯海绵浸泡其中，60℃浸泡1h，然后超声清洗20min。
(2)多酚/锌涂层的制备
将40mg的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、20mg的乙酸锌以及20mg的过硫酸铵加入到40mL的pH为8.0的PBS缓冲液中，搅拌均匀，得到混合溶液；将步骤(1)处理过的聚氨酯海绵和混合溶液一起加到聚四氟乙烯内衬的水热反应釜中，70℃反应2h，反应结束后经去离子水清洗和真空干燥，得到具有多酚/锌涂层的聚氨酯海绵。
(3)多酚/锌-两性离子聚合物涂层的制备
将4mg的PVAm-PC溶于40mL的去离子水中，搅拌均匀，得到PVAm-PC水溶液；将步骤(2)处理过的聚氨酯海绵和PVAm-PC水溶液一起加到聚四氟乙烯内衬的水热反应釜中，60℃反应1.5h，反应结束后经去离子水清洗和真空干燥，得到具有多酚/锌-两性离子涂层的聚氨酯海绵。
实施例3
多酚/锌-两性离子聚合物医用导管的细胞相容性
将材料浸泡在新鲜的高糖培养基中24h(该高糖培养基购买自武汉塞维尔公司)，获取其浸提液并将该浸提液用孔径为0.2μm的注射式过滤器过滤灭菌，在96孔板中每孔5×104个L929细胞种板，37℃培养24h，移除培养基，加入灭菌后的浸提液，37℃培养24h，移除培养基，PBS缓冲液清洗3次，加入100μL的CCK-8，37℃孵育1h，测定450nm波长的吸光值，计算相对活性，如图1所示。其中，空白组表示培养基中不加基体材料，让细胞正常生长增殖；未改性组表示培养基中加入基体材料，但材料表面无任何涂层；改性组表示培养基中加入基体材料，并且材料表面具有多酚/锌-两性离子聚合物涂层。从图1中可以看出，本发明的多酚/锌-两性离子聚合物医用导管具有较好的生物相容性。
实施例4
多酚/锌-两性离子聚合物医用导管的抗菌性
将多酚/锌-两性离子聚合物医用导管浸入细菌悬浮液中(金黄色葡萄球菌二代ATCC 29213，S.aureus，1×108CFU/mL)，在恒温振动培养箱中培养4h(37℃，200rpm)。然后将细菌悬浮液稀释至浓度为1×106CFU/mL，从稀释过的菌液中取200-400个细菌，将其涂在浓度为5％LB琼脂培养皿上，37℃孵育12h。通过统计计算菌落抗菌率，如图2所示。其中，细菌悬浮液中未加入医用材料浸泡的实验设置两组，分别为A1、A2；细菌悬浮液中加入具有多酚/锌-两性离子聚合物涂层的医用材料浸泡的实验设置两组，分别为B1、B2。
实施例5
多酚/锌-两性离子聚合物医用导管的水接触角
使用接触角仪检测水接触角，将去离子水滴(使用10μL蒸馏水作为液滴)滴在试样表面上。水接触角测量均重复五次(n＝5)以达到稳定值，如图3所述，从图中可以看出本发明的多酚/锌-两性离子聚合物医用导管的水接触角约为10°，说明本发明的多酚/锌-两性离子聚合物医用导管具有较好的亲水性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)对基体材料进行表面活化；
(2)制备多酚/锌涂层材料：将锌盐、多酚、氧化剂以及表面活化的基体材料加入到溶剂中，通过一锅水热法在基体材料表面制备多酚/锌涂层，得到多酚/锌涂层材料；
(3)制备多酚/锌-两性离子聚合物涂层材料：将两性离子聚合物以及多酚/锌涂层材料加入到溶剂中，通过水热法在多酚/锌涂层表面制备两性离子聚合物涂层，得到多酚/锌-两性离子聚合物涂层材料；
步骤(2)中所述的溶剂的pH为7.0-9.0；
步骤(3)所述的两性离子聚合物为PVAm-PC、CS-PC中的至少一种；
其中PVAm-PC的结构式如下所示：
Figure FDA0003869411100000011
PVAm-PC中x为10～1000的正整数，y为100～2000的正整数，y/(x+y)＝0.3～0.7；
其中CS-PC的结构如下所示：
Figure FDA0003869411100000012
CS-PC中x为10～500的正整数，y为50～1000的正整数，n为100～3000的正整数，x/n＝0～0.2，其中x/n不等于0，y/n＝0.3～0.5，(n-x-y)/n＝0.3～0.6。
2.根据权利要求1所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：
步骤(1)所述的表面活化是指酸处理或者碱处理中的至少一种，具体步骤为：在30-150℃的温度下，将基体材料直接浸泡在酸性溶液或碱性溶液中处理0.1-12h；
步骤(1)所述的基体材料为医用材料。
3.根据权利要求2所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述医用材料为医用海绵。
4.根据权利要求2所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述医用材料为医用导管。
5.根据权利要求2所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述医用材料为医用陶瓷。
6.根据权利要求2所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述医用材料为医用高分子材料。
7.根据权利要求1所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：
步骤(2)所述的锌盐为乙酸锌、氯化锌、硫酸锌、硝酸锌中的至少一种；每1L的溶剂中对应加入0.001-5mol的锌盐；
步骤(2)所述的多酚为表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、单宁酸、多巴胺盐酸盐中的至少一种；每1mL的溶剂中对应加入0.1-5mg多酚；
步骤(2)所述的氧化剂为过氧化氢、过硫酸铵中的至少一种；每1mL的溶剂中对应加入0.01-1mg氧化剂；
步骤(2)所述的溶剂为PBS缓冲液、Tris-HCl缓冲液中的至少一种，所述的溶剂用量按基材表面积/溶剂体积为0.01-5cm2/mL进行添加。
8.根据权利要求1所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：
步骤(2)所述的一锅水热法为50～120℃水热反应0.5～24h；
步骤(3)所述的水热法为50～120℃水热反应0.5～24h。
9.根据权利要求1所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中两性离子聚合物的用量满足每1mL的溶剂对应加入0.05-5mg的两性离子聚合物；
步骤(3)所述的溶剂为水，溶剂用量按基材表面积/溶剂体积为0.01-5cm2/mL添加。
10.根据权利要求1所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：所述PVAm-PC由以下方法制备得到：
在30-60℃下，将醛基化甘油磷酸胆碱PCGA的甲醇溶液滴加至聚乙烯胺PVAm的甲醇溶液中，搅拌反应6-24h，得到反应混合物；随后将氰基硼氢化钠NaBH3CN的甲醇溶液滴加至冷却至0℃的反应混合物中，加热至室温并搅拌12-24h，使用去离子水透析3天，截留分子量为500，冷冻干燥，制得磷酸胆碱化聚乙烯胺PVAm-PC；
其中，PCGA与PVAm摩尔比为1：0.1-1，NaBH3CN与PCGA的摩尔比为1：0.25-1。
11.根据权利要求1所述的一种抗菌仿生涂层的制备方法，其特征在于：所述CS-PC由以下方法制备得到：
在40～70℃下，将醛基化甘油磷酸胆碱PCGA的去离子水溶液滴加至壳聚糖CS的乙酸溶液中，搅拌反应24h，得到反应混合物；随后将氰基硼氢化钠NaBH3CN的去离子水溶液滴加至冷却至0℃的反应混合物中，加热至室温并搅拌24h，使用去离子水透析3天，截留分子量为500，冷冻干燥，制得磷酸胆碱化壳聚糖CS-PC；
其中，PCGA与CS摩尔比为1：0.25-1，NaBH3CN与PCGA的摩尔比为1：1。
12.一种根据权利要求1-11任一项所述的方法制备得到的抗菌仿生涂层。
13.根据权利要求12所述的抗菌仿生涂层在制备医用材料的应用。
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