CN115970068A - 一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器及其制备方法，该制备方法包括将心脏封堵器在乙醇、氢氧化钠、去离子水溶液中依次超声清洗，得到羟基化表面；然后等离子体喷涂硅烷偶联剂和乙醇的混合溶液，并使用乙醇清洗；再将基底浸入蛋白质与多酚的混合溶液中，在心脏封堵器表面均匀分布多肽/多酚纳米颗粒涂层，以赋予心脏封堵器组织诱导再生的功能。本发明公开的制备方法能显著提高基体材料的组织诱导再生功能，并使其具有良好的抗炎功能和血液相容性。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料制备技术领域，具体涉及到一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器及其制备方法。
背景技术
心血管疾病是指由吸烟、作息等不良习惯引起的血管病变，其已成为威胁人类健康的第一杀手。目前，临床应用的心血管植入材料及器械主要包括：心脏封堵器、血管支架、心脏瓣膜等。材料表面生物性能对于治疗心血管疾病有着重要作用，如何提高器械植入后的生物相容性并赋予其良好的组织修复功能，使其具有对周围损伤组织、细胞进行生物调控的能力，成为研究人员最为关心的问题之一。
通过功能性涂层实现对材料表面性能的改性，可以提高血管植入材料的性能，获得具有不同作用的功能性材料，从而获得更好的治疗效果。多酚类化合物是天然存在的具有良好抗炎、抗菌、促进伤口愈合的小分子化合物，被广泛用作各种生物医用材料；蛋白质被誉为生命体功能单元，由于其独特的生物官能性和相容性、血液相容性以及安全性，被用于制备生物医疗器械材料。但是，仅具有多酚或蛋白质的心脏封堵器改性材料，仍面临组织修复速率较慢，炎症反应剧烈及血液相容性不足等问题。
因此，需要制备出具有良好组织诱导再生，炎症和凝血发生率低的封堵器材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器及其制备方法，可以解决现有封堵器材料抗凝血性差、炎症反应严重及组织愈合效果不足等问题。
为达上述目的，本发明提供了一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法，包括以下步骤：
(1)将心脏封堵器依次浸泡于乙醇、氢氧化钠、去离子水中，并于35-40℃条件下超声清洗，恒温处理15-30min；
(2)将步骤(1)处理过的心脏封堵器置于等离子体腔室中，使用硅烷偶联剂和乙醇混合溶液等离子体电离处理1-5min；
(3)将步骤(2)处理过的心脏封堵器浸泡于功能分子与多酚的混合溶液中30-120min，制得。
采用上述方案的有益效果是：本发明通过等离子表面处理可以形成均匀分布的活性官能团，进一步将具有良好抗炎、抗凝及促进组织修复的多酚/蛋白组装到表面。该方法可应用于不同性质的基底表面，具有良好的普适性，同时将活性分子温和高效引入表面，实现了多种生物学功能协同作用。本发明将茶多酚和多肽分子作为功能性分子，将基底材料依次浸入无水乙醇、氢氧化钠、去离子水等超声清洗，然后等离子体将表面官能化，最后通过多酚与蛋白多肽自组装在心脏封堵器上形成纳米颗粒涂层。本发明的制备方法可用于涂覆任意形状的封堵器材料，并且可通过调节浸泡时间和混合液浓度控制涂层厚度；本发明制得的自组装涂层具有很好的组织诱导愈合、抗凝和抗炎的功能。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
优选的，氢氧化钠的浓度为5-50g/L。
优选的，心脏封堵器的材料可以是316L不锈钢、钴铬合金、钛合金、聚乳酸或聚二恶烷酮。
优选的，步骤(2)混合溶液中硅烷偶联剂的浓度为0.1-1g/L。硅烷偶联剂包括环氧基三甲基硅烷、(3环氧乙基甲氧基丙基)三甲氧基硅烷、(2，3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷和环氧丙氧丙基三甲基硅烷中的至少一种。
采用上述技术方案的有益效果为：可以获得具有环氧基团修饰的心脏封堵器表面。
优选的，步骤(2)混合溶液通过以下方法制备得到：将硅烷偶联剂溶液缓慢加入二氯甲烷溶液中，避光避水环境下混合搅拌反应30-120s，制得。
优选的，步骤(3)的混合溶液中茶多酚的浓度为1-10g/L，蛋白质的浓度为0.2-5g/L。步骤(3)的混合溶液通过以下方法制备得到：将多酚溶于HEPES溶液中，然后加入一定浓度的蛋白质，混合搅拌反应0.5-1.5h，去离子清洗。
采用上述方案的有益效果为：该反应可以在温和条件下，将具有生物功能的多肽分子和多酚组装形成功能性表面涂层。该方法具有温和的反应条件、高效的反应速率及良好的生物安全性。
优选的，茶多酚包括单宁酸、没食子质酸和表没食子酸儿茶酚没食子酸酯中的至少一种。
优选的，功能分子包括蛋白质和/或多肽，蛋白质为人源化III胶原，多肽包括溶菌酶、REDV多肽和VEGF多肽中的至少一种。
本发明还公开了采用上述具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法制备得到的具有组织诱导再生功能的心脏封堵器。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明制备的涂层以心脏封堵器材料为基体，利用蛋白相转变的方法，制备功能性多肽溶液，进一步多酚与多肽自组装形成致密均匀涂层，该发明工艺简单，可以通过调节条件控制涂层的组装效率和性质。
2、本发明通过表面硅烷化预处理，促进蛋白质及多酚纳米颗粒载界面的良好结合。硅烷偶联剂预处理后表面形成了致密的环氧基团，可以高效的与蛋白质/多肽中的氨基基团形成共价键交联。
3、本发明通过多酚中的酚羟基与蛋白质多肽结构中的疏水作用及氢键作用组装形成，该类型组装在组织炎症刺激下会响应性释放，大量的多酚会释放出来并清除组织代谢产生的氧自由基，维持血管微环境的稳态，促进组织修复。
4、本发明将具有促组织修复功能的活性分子茶多酚类和多肽组装到封堵器表面，提高了封堵器的生物相容性。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的涂层的电镜扫描图；
图2为血小板粘附的光学照片；
图3为血小板粘附的扫描电镜结果；
图4为荧光染色后的切片光镜图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供了一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器，其通过以下方法制备得到：
(1)于25℃条件下，将钴铬合金基底依次在无水乙醇、去离子水中超声清洗15min，然后在5g/L氢氧化钠溶液中反应30min，去离子水清洗3遍，获得羟基覆盖的表面；
(2)将20片直径为8mm的钴铬合金放入培养皿中，然后加入1mL环氧基三甲基硅烷/二氯甲烷(v/v:1/9)，等离子体电离30s，使用无水乙醇清洗表面未结合的偶联剂；其中，环氧基三甲基硅烷的浓度为0.1g/L；
(3)将浓度为2g/L的单宁酸溶液和浓度为2g/L的溶菌酶溶液按体积比1：1混合，得到混合溶液，将步骤(2)得到的钴铬合金浸入混合溶液中25℃条件下反应30min，然后用去离子水超声清洗表面，制得含有单宁酸/溶菌酶纳米颗粒涂层的心脏封堵器。
实施例2
本实施例提供了一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器，其通过以下方法制备得到：
(1)将不锈钢基底依次在无水乙醇、去离子水中超声清洗10min，然后在10g/L氢氧化钠溶液中于60℃反应45min，去离子水清洗3遍，获得羟基覆盖的表面；
(2)将12片直径为10mm的316L不锈钢片放入培养皿中，然后加入0.5mL(3环氧乙基甲氧基丙基)三甲氧基硅烷/二氯甲烷(v/v:2/8)，等离子体电离30s，使用无水乙醇清洗表面未结合的偶联剂；其中，(3环氧乙基甲氧基丙基)三甲氧基硅烷的浓度为0.2g/L；
(3)将浓度为1g/L的没食子酸溶液和浓度为2g/L的REDV多肽溶液按体积比2：1混合，得到混合溶液，将步骤(2)得到的316L不锈钢浸入混合溶液中37℃条件下反应30min，然后用去离子水超声清洗表面，制得含有食子酸/REDV纳米颗粒涂层得到心脏封堵器。
实施例3
本实施例提供了一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器，其通过以下方法制备得到：
(1)将聚乳酸基底依次在无水乙醇、去离子水中超声清洗20min，然后在20g/L氢氧化钠溶液中于50℃反应30min，去离子水清洗3遍，获得羟基覆盖的表面；
(2)将24片直径为10mm的聚乳酸片放入培养皿中，然后加入2mL(2，3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷/无水乙醇(v/v:3/7)，等离子体电离120s，使用无水乙醇清洗表面未结合的偶联剂；其中(2，3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷的浓度为0.3g/L；
(3)将浓度为2g/L的表没食子酸儿茶酚没食子酸酯溶液和浓度为2g/L的人源化胶原III多肽溶液按体积比3：1混合，得到混合溶液，将步骤(2)得到的聚乳酸浸入混合溶液中37℃条件下反应60min，然后用去离子水超声清洗表面，制得含有表没食子酸儿茶酚没食子酸酯/胶原纳米颗粒涂层的心脏封堵器。
实施例4
本实施例提供了一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器，其通过以下方法制备得到：
(1)将聚二恶烷酮基底依次在无水乙醇、去离子水中超声清洗30min，然后在20g/L氢氧化钠溶液中于60℃反应45min，去离子水清洗3遍，获得羟基覆盖的表面；
(2)将24片直径为10mm的聚二恶烷酮片放入培养皿中，然后加入0.75mL环氧丙氧丙基三甲基硅烷/二氯甲烷(体积比为4：6)，等离子体电离45s，使用无水乙醇清洗表面未结合的偶联剂；其中环氧丙氧丙基三甲基硅烷的浓度为0.4g/L；
(3)将浓度为2g/L的单宁酸溶液和浓度为2g/L的BVLD多肽溶液按体积比2：1混合，得到混合溶液，将步骤(2)得到的聚二恶烷酮浸入混合溶液中37℃条件下反应30min，然后用去离子水超声清洗表面，制得含有没单宁酸/BVLD纳米颗粒涂层的心脏封堵器。
对比例1
一种组织诱导再生心脏封堵器材料，其制备方法依次包括以下步骤：
(1)将聚二恶烷酮基底依次在无水乙醇、去离子水中超声清洗20min，然后在10g/L氢氧化钠溶液中于50℃反应45min，去离子水清洗3遍，获得羟基覆盖的表面；
(2)将24片直径为10mm的聚二恶烷酮片放入培养皿中，然后加入0.5mL环氧丙氧丙基三甲基硅烷/甲苯(v/v:4/6)，等离子体电离30s，使用无水乙醇清洗表面未结合的偶联剂；
(3)将浓度为2g/L的BVLD多肽溶液按体积比2：1混合，得到混合溶液二，将步骤(2)得到的聚二恶烷酮浸入混合溶液二中37℃条件下反应30min，然后用去离子水超声清洗表面，制得BVLD涂层。
对比例2
一种组织诱导再生心脏封堵器材料，其制备方法依次包括以下步骤：
(1)将聚二恶烷酮基底依次在无水乙醇、去离子水中超声清洗15min，然后在5g/L氢氧化钠溶液中于70℃反应20min，去离子水清洗3遍，获得羟基覆盖的表面；
(2)将24片直径为10mm的聚二恶烷酮片放入培养皿中，然后加入1mL(2，3-环氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷/无水乙醇(v/v:3/7)，等离子体电离90s，使用无水乙醇清洗表面未结合的偶联剂；
(3)将步骤(2)得到的聚乳酸浸入2g/L的溶菌酶溶液中37℃条件下反应60min，然后用去离子水超声清洗表面，制得溶菌酶颗粒涂层。
试验例
实施例1-4制得的组织诱导再生功能的表征及性能基本一致，因此，以裸材聚二恶烷酮、对比例1和对比例2及实施例4制得的自愈合水凝胶多肽薄膜进行如下检测。图1-图4中，所有的标注，a)为裸材，b)TA涂层，c)溶菌酶涂层，d)单宁酸/溶菌酶涂层。
1、样品表面形貌特征
将上述4种不同涂层冷冻干燥后，进行扫描电子显微镜检测，结果见图1。由图1可知，本发明制得的溶菌酶/单宁酸纳米颗粒涂层结构致密均匀，具有良好的分散性和稳定性。
2、样品血液相容性
将上述4种不同涂层进行全血粘附和激活性能测试，具体测试方法为：将500μL新鲜兔全血滴加到不同样品表面，37℃条件下孵育45min，使用PBS清洗3遍，2.5％戊二醛固定，梯度酒精脱水处理，通过光学照片(图2)和扫描电镜结果(图3)观察血细胞粘附形貌。由图2和图3可知，本发明制得的组织诱导再生功能涂层具有良好的抗血小板、红细胞粘附聚集和激活性能。
3、体内组织相容性
将上述4种不同涂层进行体内组织修复性能测试，具体测试方法为：将新鲜制备的样品植入新西兰大白兔腹主动脉血管90天，取出样品及周围增生的组织，使用PBS清洗3遍，4％多聚甲醛固定，梯度酒精脱水处理，通过免疫荧光染色，切片后光镜观察微观形貌。结果见图4。由图4可知，本发明制得的溶菌酶/单宁酸蛋白颗粒涂层具有良好的促进血管内皮粘附、增殖功能，可以诱导受伤血管组织愈合。
虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。
Claims (8)
1.一种具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将心脏封堵器依次浸泡于乙醇、氢氧化钠、去离子水中，并于35-40℃条件下超声清洗，恒温处理15-30min；
(2)将步骤(1)处理过的心脏封堵器置于等离子体腔室中，使用硅烷偶联剂和乙醇混合溶液等离子体电离处理1-5min；
(3)将步骤(2)处理过的心脏封堵器浸泡于功能分子与多酚的混合溶液中30-120min，制得。
2.如权利要求1所述的具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠的浓度为5-50g/L。
3.如权利要求1所述的具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)混合溶液中硅烷偶联剂的浓度为0.1-1g/L。
4.如权利要求1或3所述的具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)混合溶液通过以下方法制备得到：将硅烷偶联剂溶液缓慢加入二氯甲烷溶液中，避光避水环境下混合搅拌反应30-120s，制得。
5.如权利要求1所述的具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的混合溶液中茶多酚的浓度为1-10g/L，蛋白质的浓度为0.2-5g/L。
6.如权利要求1或5所述的具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法，其特征在于，所述茶多酚包括单宁酸、没食子质酸和表没食子酸儿茶酚没食子酸酯中的至少一种。
7.如权利要求1或5所述的具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法，其特征在于，所述功能分子包括蛋白质和/或多肽，所述蛋白质为人源化III胶原，所述多肽包括溶菌酶、REDV多肽和VEGF多肽中的至少一种。
8.采用权利要求1-7任一项所述的具有组织诱导再生功能的心脏封堵器的制备方法制备得到的具有组织诱导再生功能的心脏封堵器。
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