CN114949370B - 一种自愈合水凝胶多肽薄膜及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种自愈合水凝胶多肽薄膜及其制备方法和应用,其制备方法依次包括以下步骤:将多巴胺溶解在三羟甲基氨基甲烷溶液中,得到混合溶液一,然后将基体材料浸入混合溶液一中,恒温反应10‑15h,清洗;然后依次浸入改性透明质酸溶液、茶多酚溶液与丹参酮IIA磺酸钠溶液的混合溶液和羧化壳聚糖溶液中,每次浸入后均清洗;再重复上述依次浸入步骤,直到得到所需要的涂层数,最后将巯基丙酸‑GGGGG‑REDV固化至基体材料表面,制得自愈合水凝胶多肽薄膜。本发明方法能显著提高基体材料的生物相容性,并使其具有较好的抗凝血、促进内皮修复等生物功能。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料制备技术领域,具体涉及一种自愈合水凝胶多肽薄膜及其制备方法和应用。
背景技术
心血管疾病是指由心脏和血管病变引起的血管疾病,其导致的死亡人数占我国死亡人数的1/4,可以说是人类健康的第一杀手,心血管植入材料例如人工血管、人工心脏瓣膜等对于治疗心血管疾病有着重要作用,如何提高心血管植入材料的生物相容并赋予其更多的生物功能,使其具有对周围组织、细胞进行生物调控的能力,成为研究人员最为关心的问题之一,通过功能性涂层实现对材料表面性能的改性,可以提高血管植入材料的性能,获得具有不同作用的功能性材料,从而获得更好的治疗效果。透明质酸(HA)是天然存在的具有高黏弹性、生物学活性以及环境友好性的大分子糖胺聚糖,被广泛用作各种生物医用材料;壳聚糖(CS)被誉为人体第六生命要素,由于其独特的生物官能性和相容性、血液相容性以及安全性,被用于制备心血管植入材料。但是,仅具有HA和CS的血液接触材料,仍然面临着抗凝血性待进一步提高、体内植入不稳定等问题,导致不良反应的发生率比较高。因此,需要制备出生物相容性好,不良反应发生率低的血液接触材料。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明的目的是提供一种自愈合水凝胶多肽薄膜及其制备方法,以解决现有血液接触涂层材料抗凝血性差、植入体内不稳定的问题。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:提供一种自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法,依次包括以下步骤:
(1)将多巴胺溶解在PH值为6.5-9.5的三羟甲基氨基甲烷溶液中,得到混合溶液一,然后将基体材料浸入混合溶液一中,于35-40℃条件下,恒温反应10-15h,清洗;
(2)将步骤(1)清洗后的基体材料浸入改性透明质酸溶液中8-12min,清洗;
(3)将茶多酚溶液和丹参酮IIA磺酸钠溶液混合,得到混合溶液二,将步骤(2)清洗后的基体材料浸入混合溶液二中8-12min,清洗;
(4)将步骤(3)清洗后的基体材料浸入羧化壳聚糖溶液中8-12min,清洗;
(5)重复步骤(2)-(4),直到得到所需要的涂层数,然后将巯基丙酸-GGGGG-REDV固化至步骤(4)清洗后的基体材料表面,制得自愈合水凝胶多肽薄膜。
本发明的有益效果为:本发明结合多巴胺化学改性基底可以提供良好表面结合力和多种官能团的优势,进一步将具有动态自愈合功能的多糖分子链引入器械表面,实现表面的功能化,随后通过多酚与具有良好抗凝血功能的丹参酮引入水凝胶薄膜中,实现了薄膜的抗血栓形成的功能,此外,我们将具有良好促进内皮细胞粘附和增殖功能的REDV多肽高效引入涂层中,实现了多种生物学功能与自愈合性能的协同作用。本发明制备方法可用于涂覆任意形状的固体材料,并且可通过调节浸泡时间和涂层层数控制涂层厚度;本发明制得的自愈合水凝胶多肽薄膜具有很好的抗凝、抗血栓、抗血管增生、抗炎和促进内皮修复的功能,同时还具有较好的生物相容性。
在上述技术方案的基础上,本发明还可以做如下改进:
进一步,步骤(1)中混合溶液一中多巴胺的浓度为1-10g/L。
进一步,步骤(1)中三羟甲基氨基甲烷溶液的浓度为0.5-3g/L。
进一步,步骤(1)中基体材料包括316L不锈钢、钴铬钼合金、镁合金、固态金属、金属氧化物、无机非金属氧化物和聚合物。
进一步,步骤(2)中改性透明质酸溶液的浓度为0.5-15g/L。
进一步,步骤(2)中改性透明质酸溶液通过以下方法制得:将透明质酸溶于吗啉乙磺酸溶液中,然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,混合搅拌反应1.5-2.5h,再加入3-氨基苯硼酸和二甲基亚砜,反应22-26h后,透析,冷冻干燥后,超纯水溶解,制得改性透明质酸溶液。
采用上述进一步技术方案的有益效果为:采用3-氨基苯硼酸改性HA,可以获得具有pH响应,具有动态自愈合功能的透明质酸分子。
进一步,透明质酸和吗啉乙磺酸溶液的质量体积比为1.8-2.2g:180-220mL,吗啉乙磺酸溶液的浓度为8-12g/L,透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、3-氨基苯硼酸和二甲基亚砜的质量体积比为1.8-2.2g:1.8-2g:0.4-0.5g:0.8-1.2g:48-52mL。
进一步,透析条件为:采用截留分子量500的透析袋透析70-75h,每10-15h换液。
进一步,步骤(3)中茶多酚溶液的浓度为1-10g/L,丹参酮IIA磺酸钠溶液的浓度为0.2-5g/L。
进一步,步骤(3)中混合溶液二中茶多酚溶液和丹参酮IIA磺酸钠溶液的体积比为0.8-1.2:1。
进一步,步骤(4)中羧化壳聚糖溶液的浓度为0.1-10g/L。
进一步,步骤(5)中固化巯基丙酸-GGGGG-REDV的具体方法为:将巯基丙酸-GGGGG-REDV和伊红溶于磷酸缓冲盐溶液中,制得混合溶液三,将步骤(4)得到的基体材料浸入混合溶液三中8-12h,然后清洗基体材料,再用紫外光照射1-20min。
采用上述进一步技术方案的有益效果为:该反应可以在温和条件下,将具有生物功能的多肽分子稳定修饰在凝胶薄膜中,该方法具有温和的反应条件、高效的反应速率及良好的生物安全性。
进一步,混合溶液三中巯基丙酸-GGGGG-REDV的浓度为1-50mg/L,伊红的浓度为5-100mg/L。
进一步,步骤(5)中重复步骤(2)-(4)的次数为3-10次。
进一步,清洗通过去离子水超声完成清洗过程。
本发明还提供上述自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法制得的自愈合水凝胶多肽薄膜。
本发明还提供上述自愈合水凝胶多肽薄膜在作为或制备生物医用材料方面的应用。
本发明具有以下有益效果:
1、本发明制备的涂层以心血管器械材料为基体,利用层层自组装的方法,制备保护性水凝胶薄膜,交替浸涂的工艺简单,可以通过调节浸涂条件控制薄膜的结构和性质。
2、本发明通过苯硼酸改性天然多糖,促进聚多糖的自组装并实现自愈合功能,通过静电作用形成涂层的物理缠绕,形成具有稳定结构的聚合物多层膜,苯硼酸改性后的透明质酸会与壳聚糖侧链上的胺基或多酚的邻位酚羟基形成动态的共价键,当凝胶薄膜涂层在植入体内过程中受到撑开和剐蹭产生裂纹时,动态键在周围过氧根及自由基作用下,重新修复水凝胶薄膜结构,促进植入器械对机体的有效修复。
3、本发明通过紫外可见光照射将多肽巯基丙酸-GGGGG-REDV修饰到水凝胶薄膜中,可为基底材料提供良好的生物活性和功能,同时,光固化技术方法简单,适用性强,可以完整保持功能性分子的结构与生理功能。
4、本发明将具有促血管修复功能的活性分子茶多酚类和丹参酮IIA磺酸钠组装到水凝胶薄膜中,提高了薄膜的生物相容性。
附图说明
图1为本发明实施例1、裸材316L和对比例1-2制得的水凝胶薄膜的电镜扫描图;
图2为本发明实施例1、裸材316L和对比例1-2制得的水凝胶薄膜的血小板粘附性测试图;
图3为本发明实施例1、裸材316L和对比例1-2制得的水凝胶薄膜的组织相容性测试图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1:
一种自愈合水凝胶多肽薄膜,其制备方法依次包括以下步骤:
(1)将多巴胺溶解在PH值为8.5的三羟甲基氨基甲烷溶液(三羟甲基氨基甲烷溶液浓度为2g/L)中,得到混合溶液一,然后将316L不锈钢浸入混合溶液一中,于38℃条件下,恒温反应12h,再用去离子水超声清洗316L不锈钢;其中,混合溶液一中多巴胺的浓度为2g/L;
(2)将2g透明质酸溶于200mL浓度为10g/L的吗啉乙磺酸溶液中,然后加入1.917g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.46g的N-羟基琥珀酰亚胺,混合搅拌反应2h,再加入1g的3-氨基苯硼酸和50mL的二甲基亚砜,反应24h后,采用截留分子量500的透析袋透析73h,每12h换液,冷冻干燥得到固体改性透明质酸,超纯水溶解,制得改性透明质酸溶液;
将步骤(1)得到的316L不锈钢浸入浓度为1.5g/L的改性透明质酸溶液中10min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(3)将浓度为2g/L的茶多酚溶液和浓度为2g/L的丹参酮IIA磺酸钠溶液按体积比1:1混合,得到混合溶液二,将步骤(2)得到的316L不锈钢浸入混合溶液二中10min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(4)将步骤(3)得到的316L不锈钢浸入浓度为1.5g/L的羧化壳聚糖溶液中10min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(5)重复步骤(2)-(4),5个循环后,将5mg巯基丙酸-GGGGG-REDV和10mg伊红溶于200mL磷酸缓冲盐溶液中,制得混合溶液三,将步骤(4)得到的316L不锈钢浸入混合溶液三中10h,然后用去离子水超声清洗基体材料,再用紫外光照射10min,制得自愈合水凝胶多肽薄膜。
实施例2:
一种自愈合水凝胶多肽薄膜,其制备方法依次包括以下步骤:
(1)将多巴胺溶解在PH值为6.5的三羟甲基氨基甲烷溶液(三羟甲基氨基甲烷溶液浓度为0.5g/L)中,得到混合溶液一,然后将聚乳酸片材浸入混合溶液一中,于35℃条件下,恒温反应15h,再用去离子水超声清洗聚乳酸片材;其中,混合溶液一中多巴胺的浓度为1g/L;
(2)将1.8g透明质酸溶于220mL浓度为8g/L的吗啉乙磺酸溶液中,然后加入1.8g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.4g的N-羟基琥珀酰亚胺,混合搅拌反应1.5h,再加入0.8g的3-氨基苯硼酸和48mL的二甲基亚砜,反应22h后,采用截留分子量500的透析袋透析70h,每10h换液,冷冻干燥得到固体改性透明质酸,超纯水溶解,制得改性透明质酸溶液;
将步骤(1)得到的聚乳酸片材浸入浓度为0.5g/L的改性透明质酸溶液中12min,然后用去离子水超声清洗聚乳酸片材;
(3)将浓度为1g/L的茶多酚溶液和浓度为0.2g/L的丹参酮IIA磺酸钠溶液按体积比0.8:1混合,得到混合溶液二,将步骤(2)得到的聚乳酸片材浸入混合溶液二中12min,然后用去离子水超声清洗聚乳酸片材;
(4)将步骤(3)得到的聚乳酸片材浸入浓度为0.1g/L的羧化壳聚糖溶液中12min,然后用去离子水超声清洗聚乳酸片材;
(5)重复步骤(2)-(4),10个循环后,将0.2mg巯基丙酸-GGGGG-REDV和20mg伊红溶于200mL磷酸缓冲盐溶液中,制得混合溶液三,将步骤(4)得到的聚乳酸片材浸入混合溶液三中8h,然后用去离子水超声清洗基体材料,再用紫外光照射1min,制得自愈合水凝胶多肽薄膜。
实施例3:
一种自愈合水凝胶多肽薄膜,其制备方法依次包括以下步骤:
(1)将多巴胺溶解在PH值为9.5的三羟甲基氨基甲烷溶液(三羟甲基氨基甲烷溶液浓度为3g/L)中,得到混合溶液一,然后将316L不锈钢浸入混合溶液一中,于40℃条件下,恒温反应10h,再用去离子水超声清洗316L不锈钢;其中,混合溶液一中多巴胺的浓度为10g/L;
(2)将2.2g透明质酸溶于180mL浓度为12g/L的吗啉乙磺酸溶液中,然后加入2g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.5g的N-羟基琥珀酰亚胺,混合搅拌反应2.5h,再加入1.2g的3-氨基苯硼酸和50mL的二甲基亚砜,反应26h后,采用截留分子量500的透析袋透析75h,每15h换液,冷冻干燥得到固体改性透明质酸,超纯水溶解,制得改性透明质酸溶液;
将步骤(1)得到的316L不锈钢浸入浓度为15g/L的改性透明质酸溶液中8min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(3)将浓度为10g/L的茶多酚溶液和浓度为5g/L的丹参酮IIA磺酸钠溶液按体积比1.2:1混合,得到混合溶液二,将步骤(2)得到的316L不锈钢浸入混合溶液二中8min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(4)将步骤(3)得到的316L不锈钢浸入浓度为10g/L的羧化壳聚糖溶液中8min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(5)重复步骤(2)-(4),3个循环后,将10mg巯基丙酸-GGGGG-REDV和1mg伊红溶于200mL磷酸缓冲盐溶液中,制得混合溶液三,将步骤(4)得到的316L不锈钢浸入混合溶液三中12h,然后用去离子水超声清洗基体材料,再用紫外光照射20min,制得自愈合水凝胶多肽薄膜。
对比例1:
一种水凝胶薄膜,其制备方法依次包括以下步骤:
(1)将多巴胺溶解在PH值为8.5的三羟甲基氨基甲烷溶液(三羟甲基氨基甲烷溶液浓度为2g/L)中,得到混合溶液一,然后将316L不锈钢浸入混合溶液一中,于38℃条件下,恒温反应12h,再用去离子水超声清洗316L不锈钢;其中,混合溶液一中多巴胺的浓度为2g/L;
(2)将2g透明质酸溶于200mL浓度为10g/L的吗啉乙磺酸溶液中,然后加入1.917g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.46g的N-羟基琥珀酰亚胺,混合搅拌反应2h,再加入1g的3-氨基苯硼酸和50mL的二甲基亚砜,反应24h后,采用截留分子量500的透析袋透析73h,每12h换液,冷冻干燥得到固体改性透明质酸,超纯水溶解,制得改性透明质酸溶液;
将步骤(1)得到的316L不锈钢浸入浓度为1.5g/L的透明质酸溶液中10min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(3)将步骤(2)得到的316L不锈钢浸入浓度为1.5g/L的羧化壳聚糖溶液中10min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(4)重复步骤(2)-(3),5个循环后,制得水凝胶薄膜。
对比例2:
一种水凝胶薄膜,其制备方法依次包括以下步骤:
(1)将多巴胺溶解在PH值为8.5的三羟甲基氨基甲烷溶液(三羟甲基氨基甲烷溶液浓度为2g/L)中,得到混合溶液一,然后将316L不锈钢浸入混合溶液一中,于38℃条件下,恒温反应12h,再用去离子水超声清洗316L不锈钢;其中,混合溶液一中多巴胺的浓度为2g/L;
(2)将2g透明质酸溶于200mL浓度为10g/L的吗啉乙磺酸溶液中,然后加入1.917g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.46g的N-羟基琥珀酰亚胺,混合搅拌反应2h,再加入1g的3-氨基苯硼酸和50mL的二甲基亚砜,反应24h后,采用截留分子量500的透析袋透析73h,每12h换液,冷冻干燥得到固体改性透明质酸,超纯水溶解,制得改性透明质酸溶液;
将步骤(1)得到的316L不锈钢浸入浓度为1.5g/L的改性透明质酸溶液中10min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(3)将浓度为2g/L的茶多酚溶液和浓度为2g/L的丹参酮IIA磺酸钠溶液按体积比1:1混合,得到混合溶液二,将步骤(2)得到的316L不锈钢浸入混合溶液二中10min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(4)将步骤(3)得到的316L不锈钢浸入浓度为1.5g/L的羧化壳聚糖溶液中10min,然后用去离子水超声清洗316L不锈钢;
(5)重复步骤(2)-(4),5个循环后,制得水凝胶薄膜。
试验例
实施例1-3制得的自愈合水凝胶多肽薄膜的表征及性能基本一致,因此,以实施例1制得的自愈合水凝胶多肽薄膜进行如下检测。
一、样品表面形貌特征
将实施例1、裸材316L和对比例1-2制得的水凝胶薄膜冷冻干燥后,进行扫描电子显微镜检测,结果见图1(其中,a为裸材316L,b为对比例1,c为对比例2,d为实施例1)。由图1可知,本发明制得的自愈合水凝胶多肽薄膜结构致密均匀,具有良好的分散性和稳定性。
二、样品抗血小板粘附性能
将实施例1、裸材316L和对比例1-2制得的水凝胶薄膜进行静态血小板粘附和激活性能测试,具体测试方法为:将500μL血小板滴加到不同样品表面,37℃条件下孵育45min,使用PBS清洗3遍,2.5%戊二醛固定,梯度酒精脱水处理,通过扫描电镜观察微观形貌,结果见图2(其中,a为裸材316L,b为对比例1,c为对比例2,d为实施例1)。由图2可知,本发明制得的自愈合水凝胶多肽薄膜具有良好的抗血小板粘附和激活性能。
三、体内组织相容性
将实施例1、裸材316L和对比例1-2制得的水凝胶薄膜进行体内组织相容性测试,具体测试方法为:将新鲜制备的样品植入SD大鼠皮下14天,取出样品及周围增生的组织,使用PBS清洗3遍,4%多聚甲醛固定,梯度酒精脱水处理,通过HE染色,切片后光镜观察微观形貌,结果见图3(其中,a为裸材316L,b为对比例1,c为对比例2,d为实施例1)。由图3可知,本发明制得的自愈合水凝胶周围增生组织纤维囊厚度最薄,表明其炎症反应较轻,具有良好的组织相容性,可以较好的与周围组织结合,因此,本发明制得的自愈合水凝胶多肽薄膜具有良好的组织相容性能。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法,其特征在于,依次包括以下步骤:
(1)将多巴胺溶解在pH值为6.5-9.5的三羟甲基氨基甲烷溶液中,得到混合溶液一,然后将基体材料浸入混合溶液一中,于35-40℃条件下,恒温反应10-15h,清洗;
(2)将步骤(1)清洗后的基体材料浸入改性透明质酸溶液中8-12min,清洗;
(3)将茶多酚溶液和丹参酮IIA磺酸钠溶液混合,得到混合溶液二,将步骤(2)清洗后的基体材料浸入混合溶液二中8-12min,清洗;
(4)将步骤(3)清洗后的基体材料浸入羧化壳聚糖溶液中8-12min,清洗;
(5)重复步骤(2)-(4),直到得到所需要的涂层数,然后将巯基丙酸-GGGGG-REDV固化至步骤(4)清洗后的基体材料表面,制得自愈合水凝胶多肽薄膜;
其中,步骤(2)中改性透明质酸溶液通过以下方法制得:将透明质酸溶于吗啉乙磺酸溶液中,然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,混合搅拌反应1.5-2.5h,再加入3-氨基苯硼酸和二甲基亚砜,反应22-26h后,透析,冷冻干燥后,超纯水溶解,制得改性透明质酸溶液;透析条件为:采用截留分子量500的透析袋透析70-75h,每10-15h换液;
步骤(5)中固化巯基丙酸-GGGGG-REDV的方法为:将巯基丙酸-GGGGG-REDV和伊红溶于磷酸缓冲盐溶液中,制得混合溶液三,将步骤(4)得到的基体材料浸入混合溶液三中8-12h,然后清洗基体材料,再用紫外光照射1-20min。
2.根据权利要求1所述的自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法,其特征在于,步骤(1)中混合溶液一中多巴胺的浓度为1-10g/L。
3.根据权利要求1所述的自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法,其特征在于,步骤(2)中改性透明质酸溶液的浓度为0.5-15g/L。
4.根据权利要求1所述的自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法,其特征在于,透明质酸和吗啉乙磺酸溶液的质量体积比为1.8-2.2g:180-220mL,吗啉乙磺酸溶液的浓度为8-12g/L,透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、3-氨基苯硼酸和二甲基亚砜的质量体积比为1.8-2.2g:1.8-2g:0.4-0.5g:0.8-1.2g:48-52mL。
5.根据权利要求1所述的自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法,其特征在于,步骤(3)中茶多酚溶液的浓度为1-10g/L,丹参酮IIA磺酸钠溶液的浓度为0.2-5g/L。
6.根据权利要求1所述的自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法,其特征在于,步骤(4)中羧化壳聚糖溶液的浓度为0.1-10g/L。
7.根据权利要求1所述的自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法,其特征在于,混合溶液三中巯基丙酸-GGGGG-REDV的浓度为1-50mg/L,伊红的浓度为5-100mg/L。
8.权利要求1-7任一项所述的自愈合水凝胶多肽薄膜的制备方法制得的自愈合水凝胶多肽薄膜。
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