CN101909666B - 用于医疗设备的抗菌涂层以及该抗菌涂层的制备方法和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明的实施方式提供使用组合物抑制医疗设备表面上微生物生长的方法，所述医疗设备具有施加于其上的组合物，本发明的实施方式提供将所述医疗设备所具有的组合物施加于其表面的方法，以及使用所述组合物涂覆医疗设备的方法。

Description

用于医疗设备的抗菌涂层以及该抗菌涂层的制备方法和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请涉及2002年10月18日提交的申请号为10/273,767的美国专利申请(公布为US-2004-0074785-A1)、2003年7月10日提交的申请号为10/616,784的美国专利申请、2004年6月4日提交的申请号为10/861,837的美国专利申请、2005年6月8日提交的申请号为11/149,119的美国专利申请、2005年12月13日提交的申请号为11/301,512的美国专利申请、2006年4月4日提交的申请号为11/397,543的美国专利申请以及2006年7月25日提交的申请号为11/492,273的美国专利申请，以上每份美国专利申请的内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于涂覆医疗设备的抗菌组合物。所述组合物被设计为在抑制所述医疗设备表面上的微生物生长和/或生物膜形成的方法中使用。

背景技术

诸如细菌、真菌之类的感染性微生物能够在各种各样的生物和非生物表面生长，所述生物和非生物表面包括皮肤、牙齿、粘膜、血管组织和医疗设备，所述医疗设备包括那些在体内植入的设备。未贴附至表面或未在表面上生长的单独的微生物通常被称为“浮游的(planktonic)”。浮游生物是各种局部感染和传播感染的原因。当浮游微生物在诸如医疗植入物表面之类的非生物表面上生长和传播时，浮游微生物可导致该表面的污染和生物淤积。在很多情形下，微生物可在表面生长和积聚至几乎无法除去的程度。这种积聚通过生物膜形成而发生。当一种或一种以上微生物贴附至表面并分泌出围绕微生物的水合聚合物基质时，通常产生生物膜。存在于生物膜中的微生物被称为固着微生物，该微生物在受保护的环境中生长，该受保护的环境将该微生物与抗菌剂的侵袭隔离。这些固着群落可产生快速繁殖和分散的非固着浮游生物。

虽然一般由常规抗菌处理方法杀灭浮游生物，但是这些常规处理方法对根除植根于生物膜中的固着群落经常失效。这大概是由于由固着膜生成的粘液层(slime coat)通过限制向生物扩散以及经常通过使细菌学上的药剂化学失活来实质上保护底层生物。因此，生物膜被认为是经常出现的感染原的储源并对卫生保健行业造成巨大困难。在″Bacterial biofilms：a common cause ofpersistent infection″J.Costerson，P.Steward，E.Greenberg，Science 284：1318-1322(1999)中，生物膜的生物学有更详细地描述。

如上所述，与植入的医疗设备相关的感染通常涉及生物膜，其中该生物膜的固着群落为侵入性感染提供了储源。抗体和其他宿主免疫防御在杀灭生物膜中所含有的生物方面可能相对低效，尽管这些生物已引起抗体反应和相关免疫反应。此外，虽然抗生素通常治疗由浮游生物导致的感染，但抗生素在杀灭生物膜所保护的固着生物方面非常低效。因此，一旦在诸如医疗设备之类的植入物上生成了生物膜，在实际上没有取出和替换所述设备的情形下治疗感染是极其困难的。不幸的是，即使从宿主取出受污染的医疗设备，任何替换设备将会特别易受已取出的医疗设备所在区域残余微生物污染的感染。

由于已充分认识到了与除去基于生物膜的感染和污染有关的困难，已研究出许多技术以阻止或减少医疗设备表面上微生物的生长。不幸的是，医疗设备表面的微生物定殖(colonization)仍是卫生保健行业的重大难题，这部分归根于在阻止在医疗设备表面生成生物膜的能力方面所面临的难题。因此，在这个领域内需要有效地抑制各种各样易受微生物定殖和生物膜形成的感染的医疗设备表面上微生物生长的方法和组合物。

发明内容

本文所公开的发明总体上涉及使用组合物以抑制医疗设备上微生物生长的方法、至少一个表面涂覆有所述组合物的医疗设备以及使用所述组合物涂覆医疗设备的方法。可控制所述组合物性质以表现出包括抑制致病生物生长的能力和/或杀灭致病生物的能力在内的多个特征。

本文所公开的发明具有许多实施方式。本发明的一个典型实施方式是抑制可植入医疗设备表面上微生物生长的方法，所述方法包括用含有抗菌组合物的第一层涂覆所述医疗设备的表面，所述抗菌组合物包括多肽，所述多肽暴露于其配体(ligand)之后生成过氧化氢。本发明的实施方式包括具有第二层的可植入医疗设备，所述第二层包括另一抗菌组合物和/或免疫调节组合物和/或抗炎症组合物。例如，第二层可包括含有聚合物的抗菌组合物，所述聚合物含有季胺基团(例如聚脲-硅树脂共聚物)，这样当所述表面暴露于微生物时，所述医疗设备表面上的微生物生长被进一步抑制。典型地，本发明的所述实施方式用于抑制能在医疗设备表面形成生物膜的一种或一种以上微生物的生长。可选地，第二层可包括诸如类固醇(例如地塞米松(dexamethasone))之类的免疫调节剂，所述免疫调节剂抑制医疗设备植入之后可能出现的体内炎症反应。本发明的一些实施方式用于抑制绿脓杆菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或白色念珠菌的生长。本发明的一些实施方式还包括以下步骤：识别当所述医疗设备植入哺乳动物体内时被观察到在体内由微生物定殖的(colonize)所述医疗设备上易受感染的表面；使用一种或一种以上抗菌层涂覆易受感染表面的至少95％；然后将所述医疗设备植入哺乳动物体内，从而在体内微生物生长得以抑制。本发明的一些实施方式可用于抑制所述医疗设备表面上微生物的生长，所述医疗设备植入具有特征为高血糖症病理状态(例如糖尿病)的个体体内。本发明的其他一些实施方式可用于抑制所述医疗设备表面上微生物的生长，所述医疗设备植入具有特征为局部缺血病理状态(例如心脏病)的个体体内。

上述方法的实施方式可用于在各种表面上布置各种抗菌组合物。例如在本发明的一些实施方式中，由本发明的方法涂覆的医疗设备的表面含有钛。可选地，由本发明的方法涂覆的医疗设备表面可包括诸如不锈钢之类的另外的金属和/或通常在医疗设备表面发现的那些金属的衍生物或组合物。可选地，所述表面可包含诸如热塑材料和/或聚合材料之类的非金属材料。在本发明的典型实施方式中，由所述方法涂覆的医疗设备(和/或医疗设备的单个组件)是诸如分析物传感器(例如葡萄糖传感器)、药物输液器(例如胰岛素注射泵)或心脏管理设备(例如心脏起搏器或心脏复律除颤器)之类的可植入医疗设备。在一个具体的示例性的实施方式中，所述医疗设备是含有多层的葡萄糖传感器，其中所述多层中的至少一层包括电极、分析物传感层、粘接促进层、分析物调节层和/或不可渗透血液葡萄糖的覆盖层，所述电极具有电化学反应表面区域，所述分析物传感层在存在分析物的情况下可检测地改变电极处的电流，所述粘接促进层促进所述一层或一层以上葡萄糖传感器的之间的粘接，所述分析物调节层调节经由该层的分析物的扩散。

在本发明的典型实施方式中，所述第一层中的多肽是诸如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶之类的氧化还原酶，并且所述第二层中的聚合物组合物是抗菌组合物(例如聚脲-硅树脂共聚物)或免疫调节组合物(例如地塞米松)。所述方法的一些实施方式还包括在所述第一层和所述第二层的近端、远端、上面、下面或之间布置一个或一个以上附加层。所述附加层可包括例如在所述第一层和所述第二层之间布置的促进粘接的组合物和/或在所述第一层和所述第二层上面布置的对所述医疗设备起隔离保护性覆盖层作用的组合物。在本发明的一些实施方式中，在所述医疗设备表面上涂覆的附加层包括可生物降解聚合物。在本发明的一些实施方式中，这些层还包括生物活性组分，例如抗生素、凝集素(lectin)或抗炎症组合物。

本发明的另一示例性实施方式是抑制医疗设备上生物膜形成的方法，所述医疗设备被植入患有特征为高血糖症的疾病(例如糖尿病)的个体体内。本发明的又一示例性实施方式是抑制医疗设备上生物膜形成的方法，所述医疗设备被植入患有特征为局部缺血的疾病(例如心脏疾病)的个体体内。在本发明的这些实施方式中，所述方法包括识别被观察到由形成生物膜的微生物定殖的医疗设备表面，然后使用含有抗菌组合物的第一层涂覆所述表面，所述抗菌组合物包括在体内暴露于配体(例如葡萄糖或乳酸盐)之后生成过氧化氢的氧化还原酶(例如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶)，其中由多肽生成的过氧化氢的量与暴露于多肽的配体的量成比例。在本发明的一些实施方式中，所述医疗设备还涂覆了第二层，所述第二层布置于所述第一层之上，所述第二层包括抗菌组合物和/或抗炎症组合物。以这种方式在所述医疗设备上布置多层，这样当所述表面暴露于形成生物膜的微生物时，所述医疗设备上的生物膜的形成得以抑制。在本发明的一些典型实施方式中，由所述方法涂覆的医疗设备(和/或医疗设备的元件)是诸如分析物传感器(例如葡萄糖传感器)、药物输液器(例如胰岛素注射泵)或心脏管理设备(例如心脏起搏器或心脏复律除颤器)之类的可植入医疗设备。

在本发明的所述实施方式中，典型地，所述第一层中的氧化还原酶是葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶，并且所述方法还包括使用使得所述氧化酶具有氧化还原酶活性的步骤将所述氧化酶固定于所述医疗设备表面上，所述氧化还原酶活性至少等于当通过戊二醛交联将所述氧化酶固定于所述表面时观察到的氧化还原酶活性。在本发明的一些实施方式中，任选地，通过反应混合物来形成第二抗菌层，所述反应混合物包含二异氰酸酯、亲水聚合物以及硅氧烷，所述亲水聚合物选自亲水性聚合物二醇、亲水性聚合物二胺以及它们的组合。本发明的一些实施方式包括在所述医疗设备上涂覆附加层，例如使用可生物降解聚合物涂覆所述医疗设备，观察到所述可生物降解聚合物在体内环境中以预定速度降解或腐蚀。

本发明的另一种实施方式是抑制医疗设备上微生物生长的方法，所述医疗设备被植入糖尿病患者体内。所述方法包括使用至少两种抗菌组合物涂覆所述医疗设备的表面，其中所述抗菌组合物包括含有葡萄糖氧化酶组合物的第一层和任选的第二层，其中所述葡萄糖氧化酶布置于第一层内以便在个体体内所述葡萄糖氧化酶暴露于葡萄糖之后产生过氧化氢；并且将所述第一层布置于所述设备上以便让第一层中的葡萄糖氧化酶生成的过氧化氢从所述葡萄糖氧化酶处扩散出去并接触试图在所述医疗设备上生长的微生物并抑制其生长；其中由所述葡萄糖氧化酶生成的过氧化氢的量随患者体内葡萄糖含量的变动而变动；所述第二层包括含有季胺的聚脲-硅树脂共聚物组合物，其中将所述第二层布置于所述医疗设备上的一个位置使所述第二层中的季胺抑制与所述第二层接触的微生物的生长，这样，抑制植入的医疗设备上的微生物的生长。

本发明的另一实施方式是抑制医疗设备上生物膜形成的方法，所述医疗设备被植入具有特征为局部缺血病理状态(例如心脏疾病)的个体体内，所述方法包括识别被观察到由形成生物膜的微生物定殖的医疗设备的表面；然后使用含有抗菌组合物的第一层涂覆所述表面，所述抗菌组合物包括氧化还原酶，所述氧化还原酶暴露于其配体之后生成过氧化氢；这样当所述表面暴露于形成生物膜的微生物时，所述医疗设备上生物膜的形成得以抑制。典型地，所述氧化还原酶是乳酸氧化酶，所述乳酸氧化酶布置于所述医疗设备上的一个位置使由乳酸氧化酶生成的过氧化氢随个体体内乳酸盐含量的变动而变动；并且由所述乳酸氧化酶生成的过氧化氢从所述乳酸氧化酶处扩散出去并接触试图在所述医疗设备上生长的微生物以抑制其生长。在本发明的一些实施方式中，所述方法还包括抑制个体体内的抗炎症反应，使用含有抗炎症类固醇组合物的第二层涂覆植入个体体内的医疗设备。在本发明的典型实施方式中，所述医疗设备的表面是存在于心脏管理系统上的表面，例如所述表面是心脏起搏器的电导线。

本发明的又一实施方式是可植入医疗设备，所述医疗设备具有涂覆了抗菌组合物的表面，所述抗菌组合物包括布置于所述设备上的氧化还原酶(例如乳酸氧化酶)，所述氧化还原酶暴露于配体(例如乳酸盐)之后生成过氧化氢，其中所述抗菌组合物布置于所述设备的表面上以便让所述氧化还原酶生成的过氧化氢从所述氧化还原酶处扩散出去并接触试图在所述医疗设备上生长的微生物，从而抑制微生物的生长。在一些实施方式中，所述医疗设备的表面还涂覆了含有另一生物活性剂的第二层，例如地塞米松组合物。典型地，所述医疗设备的表面是存在于心脏管理系统上的表面，例如所述表面是心脏起搏器的电导线。

通过下面的详细描述，本领域的技术人员将会清楚了解本发明的其他目的、特征和优点。然而，应该理解，虽然详细的描述和具体的实施例显示了本发明的一些实施方式，但其仅作为示例给出，而并非作为对本发明的限制。在不偏离本发明实质的情形下，可在本发明的范围内对本发明作出多种变化和修改，并且本发明包括所有上述修改。

附图说明

图1提供了葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的熟知的反应示意图。如图中以逐步方式所示，所述反应涉及水中的葡萄糖氧化酶(GOx)、葡萄糖和氧。在所述反应的还原部分，两个质子和电子从β-D-葡萄糖转移至酶生成d-葡萄糖酸内酯。在所述反应的氧化部分，所述酶被氧气分子氧化生成过氧化氢。然后所述d-葡萄糖酸内酯与水反应以水解内酯环并生成葡萄糖酸。

图2提供了典型的分析物传感器结构的简图，所述分析物传感器结构可涂覆有本发明的分层的组合物。

图3提供了在可植入的医疗设备上涂覆的抗菌GOx酶的示意图。

图4A-图4C提供了涂覆有本发明的组合物的医疗设备表面的示例图。由这些附图示例的本发明的实施方式包括能够被形成生物膜的生物所识别和粘合的凝集素。在附图中所示的凝集素布置在可降解的涂层中。此外，在本发明的实施方式中，医疗设备的表面包括具有抑制生物生长的药剂的涂层。现参见图4A，医疗设备的表面以附图标记20示出。表面20包括第一聚合物基质22，在该第一聚合物基质22内布置了能够粘合生物膜化合物的凝集素24和/或形成生物膜的生物。表面20包括第二聚合物基质26，在该第二聚合物基质26内布置了一种或一种以上能够抑制微生物生长的药剂28。一般而言，药剂28是广谱抗生素。如图4B所示，凝集素24识别和粘合生物膜(和/或形成生物膜的生物)30。如图4B所示，所述凝集素-生物膜相互作用可被用于使形成生物膜的生物局部化至具有一种或一种以上药剂28的表面20的区域，药剂28能够抑制形成生物膜的生物生长。如图4C所示，第一聚合物基质22是可生物降解的，这样由凝集素24所粘合的生物膜30从医疗设备的表面20脱落。在图4C所示的本发明的实施方式中，含有药剂28的第二聚合物基质26可为大体上非生物降解，这样药剂28保留在医疗设备的表面。

具体实施方式

除非另有定义，本文中所使用的所有技术术语、标记以及其他科学术语或词汇意于含有本发明所属技术领域的技术人员所公知的含义。在一些情形下，为了清楚和/或便览，具有公知含义的术语被进一步定义，并且本文中包含的该定义不应必需被解释为代表相对本领域公知意义的实质差异。本文中使用传统方法描述或提及的众多技术和步骤为本领域技术人员熟知并广泛使用，例如那些参见Austubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，WileyInterscience Publishers，(1995)所描述的。视情形而定，涉及商业上可获得的试剂盒和试剂的使用的步骤通常按照生产者制定的规程和/或参数进行，除非另有说明。

本文中公开的本发明的实施方式提供了用于涂覆医疗设备的组合物、具有使用所述组合物涂覆的至少一个表面的医疗设备以及用这些组合物涂覆医疗设备的方法。控制所述组合物的性质以表现出包括抑制诸如浮游生物之类的生物生长的能力(例如，通过诸如抗菌多肽和/或抗菌季胺化合物之类的分子)在内的许多特征。依照本发明的典型实施方式，公开了一种提供具有涂层的可植入医疗设备的方法，所述涂层抑制形成生物膜的生物的生长从而促进一种或一种以上形成生物膜的生物的清除。根据本领域所接受的含义使用术语“生物膜”，该术语“生物膜”指微生物和细胞外聚合物(EPS)基质，所述生物膜按微生物群的细胞固定方法在活体和非活体表面上产生。简言之，如本领域所熟知，微生物贴附至表面并生长出生物膜。与生物膜有关的细胞通常通过细胞外聚合物(EPS)基质的生成、降低的生长速率以及特定基因的上调和下调从它们的浮游对应体(counterpart)中分化。表面贴附是由生长介质、基底以及细胞表面的多种特征调节的复杂过程。已确定的生物膜结构通常包括微生物细胞和EPS，其具有确定的结构并提供用于细胞间遗传物质的交换的最佳环境。因为生物膜在某些传染病中的作用和各种设备相关的传染的重要性，生物膜对公众健康极为重要。参见例如Donlan，Emerg Infect Dis 2002Sep；8(9)：881-90。

宽泛而言，本发明的抑制生物膜的涂层典型地包括抗菌氧化还原酶(例如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶)，所述抗菌氧化还原酶在暴露于使用设备(例如葡萄糖或乳酸盐)的环境中存在的基底之后生成抗菌化合物过氧化氢。在一些实施方式中，所述抑制生物膜的涂层还包括抑制医疗设备至少一个表面上生物膜形成的抗菌季胺化合物和/或抑制医疗设备的至少一个表面上生物膜微生物生长或增殖的抗菌季胺化合物。用于医疗设备的抑制生物膜的涂层可设计为大幅度地阻止生成生物膜的微生物定殖于所述设备，例如通过杀灭和/或除去医疗设备表面上几乎所有的微生物。“生物膜微生物”包括在医疗设备表面上定殖和增殖期间生成生物膜的种类繁多的微生物中的任何一种，所述微生物包括但不限于革兰氏阳性细菌(例如表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis))、革兰氏阴性细菌(例如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa))和/或真菌(例如白色念珠菌(Candida albicans))。本发明的典型实施方式通常针对生物，所述生物包括假单胞菌种(例如绿脓杆菌等)、链球菌种(例如肺炎链球菌、草绿色链球菌等)、嗜血杆菌种(例如流感嗜血杆菌等)、大肠杆菌种(例如大肠杆菌等)、肠杆菌科(例如阴沟肠杆菌等)、变形杆菌种(例如普通变形杆菌等)、葡萄球菌种(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等)、芽单胞菌属(Blastomonas)、鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas)、甲基杆菌属(Methylobacterium)和类诺卡氏菌(Nocardioides)种以及诸如白色念珠菌之类的酵母菌种。

本发明的实施方式包括多种方法，其中使用诸如抗菌多肽化合物和/或抗菌季胺化合物之类的生物活性剂涂覆医疗设备以抑制设备表面上微生物生长。由于微生物在设备表面上的生长可导致如上所述的设备表面上生物膜的形成，抑制微生物生长的本发明的实施方式因此抑制生物膜的形成。本发明的实施方式涉及以下方法：通过使用一种或一种以上抗菌组合物涂覆设备，有效地抑制生物膜微生物在所述医疗设备的至少一个表面定殖(例如生长和增殖)。在这些情形下，本领域技术人员知晓所述涂层可包括具有一种或一种以上本文所公开的药剂和/或性能的多层材料。本发明的一个示例性的实施方式是抑制医疗设备表面上微生物生长的方法，所述方法包括如下步骤：识别被观察到由微生物定殖的所述医疗设备的表面；然后用含有抗菌组合物的第一层和任选地含有抗菌组合物的第二层涂覆该表面，所述第一层所包括的抗菌组合物包括暴露于氧化还原酶的配体之后生成过氧化氢的多肽，所述第二层所包括的抗菌组合物包括含有季胺基团的聚合物或该层内布置的抗炎症药剂；这样，微生物的生长得以抑制。

如上所述，本发明的实施方式包括含有酶(通常为氧化还原酶，例如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶)的抗菌层，当暴露于所述酶的同源配体(例如葡萄糖或乳酸盐)之后所述酶释放过氧化氢。在这种情形下，术语“配体”根据其领域所接受的含义使用并且术语“配体”通常是指与诸如酶或蛋白质(例如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶)之类的另一分子结合的更小的分子(例如葡萄糖或乳酸盐)，并且所述“配体”通过这种结合过程通常转化为或生成别的物质(例如过氧化氢)。本发明的这些实施方式可被用于，例如涂覆植入个体体内的医疗设备，所述医疗设备例如植入糖尿病患者体内的葡萄糖传感器和/或植入患有心脏病的患者体内的起搏器系统。在这种情形下，由于暴露于氧化还原酶配体之后由氧化还原酶生成的过氧化氢的量与同氧化还原酶反应的配体的量成比例，包含用于生成过氧化氢所述基底所特有的氧化还原酶的抗菌层起“智能释放层”作用，其中由氧化还原酶生成的过氧化氢抗菌化合物的水平将随配体水平的变动而变动。本发明的一些实施方式旨在在配体(例如葡萄糖或乳酸盐)的变动量与感染风险(例如糖尿病患者体内的植入或患有心脏病患者体内的植入)相关的环境中，通过选择性地布置涂覆了所述层的设备以利用所述层的这些特征。

本发明的实施方式是基于氧化还原酶和它们在体内的配体之间的相互作用。例如图1提供了本发明一种实施方式的示意图，该实施方式基于葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的反应。如以分步式所示，该反应涉及水中的葡萄糖氧化酶(GOx)、葡萄糖和氧。在所述反应的还原部分，两个质子和电子从β-D-葡萄糖转移至所述酶生成d-葡萄糖酸内酯。在所述反应的氧化部分，所述酶被氧分子氧化生成过氧化氢。然后d-葡萄糖酸内酯与水反应以水解内酯环并生成葡萄糖酸。在这种情形下，本领域内知晓基于诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶的酶抗菌系统可用于各种环境(参见例如美国专利第4,617,190号、美国专利第4,150,113号、美国专利第4,269,822号、美国专利第4,178,362号以及美国专利第4,576,817号，以上专利的所有内容在此通过引用并入本文)以在确定环境中产生抗菌效果。生成H₂O₂的多肽的示例性的列表在Clark et al.Biotechnol.Bioeng.Symp.3：377(1972)中出现。这些多肽包括：乳酸氧化酶、丙酮酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、肌氨酸氧化酶、硫辛酰胺脱氢酶、谷胱甘肽还原酶、醛氧化酶、葡萄糖氧化酶、羟基乙酸氧化酶、L-氨基氧化酶、半乳糖氧化酶(也可参见美国专利第4,830,011号，该专利所有内容通过引用并入本文)。

使用诸如乳酸氧化酶之类的多肽氧化还原酶分析乳酸和乳酸盐水平为本领域所熟知。例如，美国专利第4,166,763号教导了在乳酸盐或乳酸的分析中使用氧化还原酶乳酸氧化酶的各种方式，其中乳酸被氧化以生成丙酮酸盐和过氧化氢。在这种情形下，血液中的乳酸含量是血液循环充分性的指示剂，并且是循环衰竭严重性的生化指标，在循环衰竭中观察到升高的乳酸盐含量。可测量乳酸盐(例如乳酸的盐或酯)用于诊断、定量严重程度和休克状态的预后。乳酸盐还是急性心肌梗塞和心肌衰竭的预后指示剂。在运动医学和运动生理学中，血液乳酸盐水平测量无氧代谢能力并可被用于评估训练效果、预测耐力和探知过度训练。此外，在给药葡萄糖或注射胰岛素后正常个体内的乳酸盐和丙酮酸含量会迅速增加。在糖尿病患者中这种增加会延迟或无这种增加。所以乳酸盐和葡萄糖两者浓度的确定可用于区别胰腺性糖尿病和表现出葡萄糖耐量下降的其他失调。

除包含氧化还原酶的层之外，本发明的一些实施方式包括具有另一抗菌层的医疗设备，所述抗菌层包括含硅树脂共聚物，所述共聚物包括季铵基团。含硅树脂季铵基团抗菌剂属于称为阳离子抗菌剂的一般类别的抗菌剂。如本文所用，“抗菌剂”是抑制微生物(特别是致病微生物)生长和/或杀灭微生物(特别是致病微生物)的药剂。使用多个季铵化合物作为抗菌剂在本领域已有描述(参见，例如Gottenbos等人，Biomaterials 2002，23(6)：1417-1423；Lee等人，2004，5(3)：877-882；例如美国专利第3,560,385号、第3,794,736号、第3,814,739号；美国专利第3,730,701号、第3,794,736号、第3,860,709、第4,282,366号、第4,394,378号、第4,408,996号、第4,414,268号、第4,504,541号、第4,615,937号、第4,620,878号、第4,631,273号、第4,692,374号、第4,842,766号、第5,064,613号、第5,358,688号、第5,359,104号、第5,411,585号、第5,954,869号、第5,959,014号、第6,113,815号、第6,120,587号、第6,146,688号和第6,572,926号、第6,221,944号、第6,469,120号、第6,632,805号和第6,762,172号以及申请号为第20060223962号的美国专利申请，以上文献全部内容在此通过引用并入本文)。

如上所述，本文所公开的本发明总体涉及使用组合物以抑制医疗设备上微生物生长的方法、具有涂覆了所述组合物的至少一个表面的医疗设备以及使用所述组合物涂覆医疗设备的方法。可控制所述组合物的性质以表现出许多特征，所述特征包括抑制致病生物的生长和/或杀灭致病生物的能力。本发明的一种典型实施方式是抑制医疗设备表面上微生物生长的方法，所述方法包括用含有抗菌组合物的第一层和典型地含有抗菌组合物的第二层涂覆所述医疗设备的表面，所述第一层含有的抗菌组合物包括暴露于配体之后生成过氧化氢的多肽，并且所述第二层含有的抗菌组合物包括含有季胺基团的聚合物和/或布置于其中的抗炎症药剂，这样，当所述表面暴露于微生物时所述医疗设备表面上的微生物生长被抑制和/或在植入了所述设备的受体内抑制抗炎症反应。如上所述，生成过氧化氢的许多多肽为本领域所公知，所述多肽包括：例如葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、谷氨酸氧化酶和L-α-甘油-磷酸氧化酶等。典型地，本发明的方法用于抑制能够在医疗设备表面形成生物膜的微生物的生长。本发明的一些实施方式用于抑制绿脓杆菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄糖球菌或白色念珠菌的生长。

本发明的一些实施方式还包括以下步骤：识别当所述设备植入哺乳动物体内时被观察到在体内由微生物定殖的医疗设备上易受感染的表面；使用所述第一层和所述第二层涂覆该易受感染表面的至少75％、80％、85％、90％或95％；然后将所述医疗设备植入哺乳动物体内，从而在体内微生物生长得以抑制。在本发明的一些实施方式中，本发明的所述方法可用于抑制医疗设备表面上微生物的生长，所述医疗设备植入具有特征为高血糖症病理状态(例如糖尿病)的个体体内。在本发明的其他实施方式中，本发明的所述方法可用于抑制医疗设备表面上微生物的生长，所述医疗设备植入具有特征为局部缺血病理状态(例如心脏疾病)的个体体内。如本领域所公知，术语“心脏疾病”指影响心肌或心脏血管(例如心律失常、冠心病、冠状动脉疾病、扩张性心肌病、心脏病发作、心脏衰竭、肥厚型心肌病、二尖瓣回流、肺动脉瓣狭窄等)的那些失调。涂覆了本文所公开的组合物的医疗设备对于长期留置应用尤其有用，因为所述组合物能阻止生物膜形成和结壳。本文所用“长期”大于3个月，该“长期”典型地大于6个月，更典型地，该“长期”大于1年。通过植入治疗的受体典型地为哺乳动物受体，更典型地为人类受体。

上述方法的实施方式可被用于在各种表面上布置各种抗菌组合物。例如在本发明的一些实施方式中，以本发明的方法涂覆的医疗设备的表面含有钛。可选地，以本发明的方法涂覆的医疗设备的表面可包含诸如不锈钢之类的另一种金属和/或医疗设备表面通常所发现的那些金属的衍生物或组合物。可选地，所述表面可包括诸如热塑性材料和/或聚合材料之类的非金属材料。在本发明的典型实施方式中，以所述方法涂覆的医疗设备(和/或医疗设备的元件)是诸如分析物传感器(例如葡萄糖传感器)、药物输液器(例如胰岛素注射泵)或心脏管理设备(例如心脏起搏器、心脏复律除颤器)之类的可植入医疗设备。在一种具体的示例性的实施方式中，所述医疗设备是含有多层的葡萄糖传感器，其中多层中的至少一层包括电极、分析物传感层、粘接促进层、分析物调节层和/或不可渗透血液葡萄糖的覆盖层，所述电极含有电化学反应表面区域，所述分析物传感层在存在分析物的情形下可检测地改变电极处的电流，所述粘接促进层促进一层或一层以上葡萄糖传感器之间的粘接，所述分析物调节层调节经由该层的分析物的扩散。

在本发明的一些实施方式中，第一层中的多肽是葡萄糖氧化酶并且第二层中的聚合物组合物是从二异氰酸酯、亲水聚合物和亲水硅树脂的反应混合物形成的聚合物。所述方法的一些实施方式还包括在所述第一层和所述第二层之上、之下或之间布置一个或一个以上附加层。所述附加层可包括例如布置于所述第一层和所述第二层之间促进粘接的组合物和/或布置在第一层和第二层之上用于医疗设备起隔离保护性覆盖层作用的组合物。在本发明的一些实施方式中，涂覆在所述医疗设备表面上的附加层包括可生物降解聚合物。在本发明的一些实施方式中，所述层包括附加的生物活性组分，例如抗生素、凝集素或抗炎症组合物。

本发明的另一示例性的实施方式是抑制医疗设备上生物膜形成的方法，所述医疗设备植入患有特征为高血糖的疾病(例如糖尿病)的个体体内。在本发明的这种实施方式中，所述方法包括识别被观察到由形成生物膜的微生物定殖的所述医疗设备的表面，然后使用含有抗菌组合物的第一层涂覆所述表面，所述抗菌组合物包括氧化还原酶，所述氧化还原酶在体内暴露于其配体之后生成过氧化氢，其中氧化还原酶生成的过氧化氢的量与其所暴露于的配体的量成比例。在本发明的这种实施方式中，典型地使用布置于所述第一层上的第二层涂覆所述医疗设备，所述第二层包括抗菌组合物，所述抗菌组合物包括例如聚脲-硅树脂共聚物。以这种方式在所述医疗设备上布置多层，这样，当所述表面暴露于形成生物膜的微生物时，抑制所述医疗设备上的生物膜形成。在本发明的典型实施方式中，由这些方法涂覆的医疗设备(和/或医疗设备的元件(例如心脏起搏器导线的电极))是诸如分析物传感器(例如葡萄糖传感器)、药物输液器(例如胰岛素注射泵)或心脏管理设备(心脏起搏器或心脏复律除颤器)之类的可植入医疗设备。本发明的一种相关实施方式是抑制医疗设备上微生物生长的方法，所述医疗设备被植入糖尿病患者体内，所述方法包括用至少两种抗菌组合物涂覆所述医疗设备的表面，其中所述抗菌组合物包括：含有葡萄糖氧化酶组合物的第一层，其中当在患者体内所述葡萄糖氧化酶暴露于葡萄糖之后所述葡萄糖氧化酶生成过氧化氢，并且由葡萄糖氧化酶生成的过氧化氢的量随患者体内葡萄糖含量的变动而变动；以及含有聚脲-硅树脂共聚物组合物的第二层。

本发明的另一示例性的实施方式是抑制医疗设备上生物膜形成的方法，所述医疗设备植入患有特征为局部缺血的疾病(例如心脏疾病)的个体体内。在本发明的这个实施方式中，所述方法包括识别被观察到由形成生物膜的微生物定殖的所述医疗设备的表面，然后用含有抗菌组合物的第一层涂覆所述设备，所述抗菌组合物包括氧化还原酶(例如乳酸氧化酶)，当所述氧化还原酶暴露于其同源配体(例如乳酸盐)之后，所述氧化还原酶生成过氧化氢，其中由多肽生成的过氧化氢的量与暴露于氧化还原酶的配体的量成比例。在本发明的一些实施方式中，还使用含有抗菌组合物和/或抗炎症组合物的第二层涂覆所述医疗设备，例如所述第二层包括浸有地塞米松的聚合物组合物。在所述医疗设备上以这种方式布置多层以便：(1)当所述表面暴露于形成生物膜的微生物时抑制所述医疗设备上生物膜的形成；和(2)当所述表面暴露于植入了所述装置的受体体内的免疫细胞时，抑制与植入有关的炎症反应。在本发明的典型实施方式中，由这些方法涂覆的医疗设备(和/或医疗设备的元件(例如起搏器导线的电极))是诸如心脏起搏器或心脏复律除颤器之类的心脏管理设备。

在本发明的一些实施方式中，诸如葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶之类的氧化还原酶的抗菌活性可通过在可植入医疗设备上的不同表面氧化酶的固定技术以控制的方式操控。具体而言，通过多种不同的技术可将氧化还原酶固定于布置在医疗设备上的层中，并且所用的具体技术可影响所固定的多肽的抗菌活性。在这种情形下，各种所述固定技术为本领域所公知(参见，例如美国专利第4,894,339号；Liu等人，Anal Chem.1997 Jul 1；69(13)：2343-8；Inman等人，Biochem J.1972 Sep；129(2)：255-62；Shan等人，Biosens Bioelectron.2007Mar 15；22(8)：1612-7，Epub 2006；Salimi等人，Biosens Bioelectron，2007 Jun15；22(12)：3146-53，Epub 2007；and Wu等人，Biosens Bioelectron.2007 Jun15；22(12)：2854-60，Epub 2007，以上文献所有内容在此通过引用并入本文)。典型地，在本发明的这些实施方式中，第一层中的氧化还原酶是葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶，并且所述方法还包括使用使得葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶具有氧化还原酶活性的步骤将葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶固定于所述医疗设备表面，所述氧化还原酶活性至少等于当葡萄糖氧化酶或乳酸氧化酶通过戊二醛交联固定于所述表面上时所观察到的氧化还原酶活性。

在本发明的一些实施方式中，在医疗设备上布置的第二层从反应混合物形成，所述反应混合物包括二异氰酸酯、亲水聚合物和硅氧烷，所述亲水聚合物选自亲水性聚合物二醇、亲水性聚合物二胺和它们的组合物。在本发明的一种示例性的实施方式中，所述聚合物是包含诸如4，4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)(4，4-methylenebis(cyclohexyl isocyanate))之类的二异氰酸盐、诸如O，O′-双(2-氨基丙基)聚丙烯乙二醇-b-聚乙二醇-b-聚丙烯乙二醇(O，O’-Bis(2-aminopropyl)polypropylene glycol-block polyethyleneglycol-block-polypropylene glycol)之类的亲水二胺和诸如链端为双(3-氨基丙基)的聚(二甲基硅氧烷)(bis(3-aminopropyl)terminated poly(dimethylsiloxane))之类的疏水硅树脂的聚脲-硅树脂共聚物。本发明的一些实施方式包括在所述医疗设备上涂覆附加层，例如使用可生物降解聚合物涂覆所述医疗设备，观察到该可生物降解聚合物在体内环境中以预定速度降解。在本发明的其他实施方式中，医疗设备上布置的第二层通过与聚合材料(例如内部浸有地塞米松的硅树脂聚合物)混合的免疫调节剂和/或抗炎症药剂(例如类固醇)的反应形成，该混合的组合物旨在缓慢地将类固醇从聚合物中洗提出来并进入周围组织。

本发明的一种实施方式是抑制医疗设备(例如葡萄糖传感器和/或胰岛素输液器)表面上微生物生长的方法，所述医疗设备被设计以植入患有特征为高血糖并发症(例如糖尿病)的个体体内和/或所述医疗设备植入患有特征为高血糖并发症(例如糖尿病)的个体体内。具体而言，本领域技术人员注意到在进行外科手术的糖尿病患者中，手术前高血糖症是短期感染性并发症和留院总时间的独立预测因子，本领域技术人员还注意到手术后葡萄糖控制预测了这些患者中的医院感染率(参见例如Pomposelli等人，J.Parenter.Enteral.Nutr.1998，22(2)：77-81；Ann.Thorac.Surg.1999，67(2)：352-360；and Guvener等人，Endocrine Journal 2002，49(5)：531-537)。因此，本发明的一些方法实施方式被设计为植入高血糖症个体体内，因为这些个体中葡萄糖的更高含量会相应地导致所述层内GOx生成更高水平的过氧化氢，并且这样也抵消了与提高的血糖水平相关的感染所增加的风险。

本发明的另一实施方式是抑制医疗设备上生物膜形成的方法，所述医疗设备植入于具有特征为局部缺血病理状态(例如心脏疾病)的个体体内。所述方法包括识别被观察到由形成生物膜的微生物定殖的所述医疗设备的表面；然后使用含有抗菌组合物的第一层涂覆所述表面，所述抗菌组合物包括氧化还原酶(例如乳酸氧化酶)，所述氧化还原酶暴露于其配体之后生成过氧化氢；这样当所述表面暴露于形成生物膜的微生物时，所述医疗设备上生物膜的形成被抑制。典型地，所述氧化还原酶是乳酸氧化酶，所述乳酸氧化酶布置于所述医疗设备上的一个位置使由乳酸氧化酶生成的过氧化氢随个体体内乳酸盐水平的变动而变动；并且由所述乳酸氧化酶生成的过氧化氢从所述乳酸氧化酶处扩散出去并接触试图在所述医疗设备上生长的微生物以抑制微生物的生长。

在本发明的一些实施方式中，所述方法还包括抑制个体体内植入的医疗设备的生理反应(例如抗炎症反应)，所述个体具有特征为局部缺血症病理状态(例如心脏疾病)。在这些实施方式中，用含有药剂的第二层涂覆植入的医疗设备，已知所述药剂调节对所述植入设备的个体生理反应，所述药剂例如糖皮质激素，所述糖皮质激素例如地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松或其他地塞米松衍生物和诸如倍氯米松(beclamethasone)、倍他米松之类的相关分子。对本发明所述实施方式有用的其他一些药剂包括肝素、水蛭素、生育酚、血管肽素、阿斯匹林、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor)、生长因子、寡核苷酸以及更普遍的抗血小板剂、抗凝血剂、抗裂剂、抗氧化剂、抗代谢剂和抗炎症剂(参见，例如美国专利第6,203,536号，以上内容全文在此通过引用并入本文)。在本发明的一些典型实施方式中，所述医疗设备表面是存在于心脏管理系统的表面，所述表面例如心脏起搏器的电导线。

本发明的又一实施方式是具有涂覆了抗菌组合物表面的可植入医疗设备，所述抗菌组合物包括布置于所述设备上的氧化还原酶(例如乳酸氧化酶)，所述氧化还原酶在暴露于配体(例如乳酸盐)之后生成过氧化氢，其中所述抗菌组合物布置于所述设备的表面上以便让所述氧化还原酶生成的过氧化氢从所述氧化还原酶处扩散出去并接触试图在所述医疗设备上生长的微生物，从而抑制微生物的生长。在一些实施方式中，所述医疗设备的表面还涂覆有地塞米松组合物。在本发明的一些实施方式中，所述医疗设备的表面是存在于心脏管理系统特定部分的表面(例如所观察到的易受微生物定殖感染的表面)，所述表面例如心脏起搏器的电导线。在本发明的其他实施方式中，可植入医疗设备的表面是心脏起搏器的其他部件，以及存在于各种可植入医疗设备上的那些表面，所述可植入医疗设备例如心脏复律除颤器、神经刺激器和心电图监视器(ECG monitor)。所述医疗设备典型地包括用于传感体内电信号的一种或一种以上导线，所述电信号例如是心内电描记图(EGM)信号、心电图(ECG)信号、肌动电流图(EGM)信号。导线还用于递送治疗性的电刺激脉冲或用于递送用于电生理映射(electrophysiological mapping)的电脉冲或用于其他诊断目的(参见，例如申请号为20070154519A1的美国专利申请和第6,961,610号美国专利，以上文献所有内容在此通过引用并入本文)。

本发明的方法可包括用旨在抑制生物膜形成的其他药剂涂覆医疗设备。例如，在本发明的一些实施方式中，还用形成生物膜的生物能够识别和粘合的凝集素涂覆所述设备的表面。在本发明的这样一种实施方式中，凝集素被用于结合可降解组合物层，所述可降解组合物层从植入受体体内的医疗设备的表面脱落，从而抑制形成生物膜的生物建立生物膜群落。因此，本发明的这些实施方式提供用于设备的另一涂层，所述涂层进一步通过让所述生物和生物膜化合物(例如生物膜的粘多糖)以如下方式与所述设备分离抑制生物膜的形成：该方式通过诸如免疫监视作用和噬菌作用之类的受体生理清除机理以促进它们的清除。此外，由于生物膜组分从所述设备脱落，使得它们更易受免疫细胞(例如，B细胞、T细胞、巨噬细胞等)的影响，所述免疫细胞对进一步刺激宿主免疫响应和抑制形成生物膜的生物生长起作用。

在本发明的一些实施方式中，由一种或一种以上可降解和/或可腐蚀的材料制备涂层以进一步阻碍具有所述涂层的表面的生物定殖。具体而言，在一些情况下观察到在相对短的时间段内形成生物膜(如果有的话)。因此，可生物降解聚合物可有效地降低生物膜的建立和/或生物膜形成的发生率，所述可生物降解聚合物在设备最易受微生物定殖感染的时间段内(例如紧接着植入之后最初的几个星期或几个月)抑制生物膜的形成。因此，本发明的一些典型实施方式使用具有涂层组合物的设备，所述涂层组合物包括可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物在其所处的体内环境中以特定的速度降解。在那些示例性的实施例中，在所述医疗设备植入一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月等等之后，大于50％的(典型地大于90％)所述可生物降解聚合物涂层被降解。

本发明的另一实施方式是具有用含有氧化还原酶的组合物和/或含有季胺基团的抗菌聚合物组合物涂覆表面的医疗设备和/或使用所述涂层抑制微生物生长的方法，所述氧化还原酶在暴露于其配体(例如葡萄糖或乳酸盐)之后生成过氧化氢。任选地，所述设备上的涂层还包括凝集素，所述凝集素与能够在所述医疗设备表面上形成生物膜的微生物所生成的化合物结合。在本发明的这些实施方式中，通常将凝集素布置(例如化学偶联或夹带)在可生物降解聚合物内。任选地，这些实施方式中所使用的所述可生物降解聚合物是在体内环境中以预定速度降解的生物相容聚合物。任选地，所述组合物还包括诸如常规抗生素(例如β-内酰胺抗生素)之类的至少一种杀菌剂或抗真菌剂(例如三唑或在真菌膜内与固醇结合的多烯抗生素)。典型地，所述设备是可植入设备，例如药物递送泵、诸如心脏起搏器之类的心脏管理设备、耳蜗植入物、分析物传感器、导尿管、插管等等。

本领域技术人员可作出本申请公开的组合物的各种排列。例如，在本发明的一些实施方式中，由任选地具有不同性质的多层材料组成组合物。在本发明的一些实施方式中，所述组合物含有多种聚合物、多种氧化还原酶、多种季胺化合物、多种常规杀菌剂和/或多种凝集素(例如麦胚凝集素和伴刀豆凝集素A)。在一些实施方式中，多种凝集素与能够形成生物膜的多种微生物所生成的多种化合物结合。具体而言，本领域公知生物膜可包括多种相互作用的微生物(参见，例如Rickhard等人，Applied and Enviornmental Microbiology，2000：431-434和Rickhard等人，Applied and Enviornmental Microbiology，2002：3644-3650)。可选地，多种凝集素与单一种类微生物所生成的多种化合物结合。在本发明的其他实施方式中，所述组合物包括多种聚合物。在本发明的其他实施方式中，所述组合物包括能够杀灭多种微生物种类(例如细菌和真菌)的多种杀菌剂。在示例性的实施方式中，其中凝集素和/或杀菌剂靶定选自绿脓杆菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和白色念珠菌的微生物。

本发明的又一实施方式是抑制医疗设备表面生物膜形成的方法；所述方法包括用含有氧化还原酶和可生物降解聚合物的组合物涂覆所述设备，所述氧化还原酶在暴露于其配体之后生成过氧化氢，所述可生物降解聚合物旨在以从生物试图定殖的表面脱落生物的方式降解。在该方法中，所述可生物降解聚合物可夹带氧化还原酶。可选地，所述可生物降解聚合物可从含有氧化还原酶的层中被分离。典型地，所选择的所述可生物降解聚合物在体内环境中以确定的速度降解。

本发明的相关实施方式是具有涂层的医疗设备的制造方法，所述涂层抑制所述设备表面微生物定殖，所述方法包括用含有氧化还原酶和抗菌聚合物组合物的组合物涂覆所述表面，所述氧化还原酶在暴露于诸如葡萄糖之类的分析物之后生成过氧化氢，所述抗菌聚合物组合物包括因能够抑制微生物生长而被选择的季胺基团。本发明的又一实施方式是具有涂层的医疗设备的制造方法，所述涂层抑制所述设备表面微生物定殖，所述方法包括用含有氧化还原酶和/或抗菌聚合物组合物和/或附加组合物的组合物涂覆所述表面，所述氧化还原酶在暴露于诸如葡萄糖之类的配体之后生成过氧化氢，所述抗菌聚合物组合物包括季胺基团可生物降解聚合物，所述附加组合物例如与可生物降解聚合物偶联的凝集素，其中选取的所述凝集素与能够在医疗设备表面形成生物膜的微生物所生成的化合物结合。

在本发明具体的示例性的实施方式中，由组合物涂覆的表面是钛，该材料在医疗设备中普遍使用，所述组合物包括葡萄糖氧化酶和3-氨基丙基三乙氧基硅烷(3-aminopropyltriethoxy silane)(具有季胺的组合物)。在本发明的一些实施方式中，还用含有凝集素的组合物涂覆所述设备，所述凝集素例如伴刀豆凝集素A、麦胚凝集素或由螺旋蜗牛(Helix aspersa)、菜豆(Phaseolusvulgaris)或普通Trichamonas得到的凝集素(参见，例如Francoeur等人，ApplEnviron Microbiol 2001，67(9)：4329-34；Neu等人，Microbiology，2001 147(pt 2)：299-313；以及Appl Environ Microbiol 2000，66(8)：3487-91)。所述凝集素从多个来源在商业上可获得，例如Sigma Chemical Company(例如Sigma目录号L9640、L6655、L8629、L9040和C2010)。在本发明的该实施方式中，所述组合物还可包括抗生素链霉素。在该实施方式中，凝集素可用于将形成生物膜的生物靶定至含有杀灭生物的杀菌剂(链霉素)的设备的部分。因此，以相同的方式，所述凝集素有利于将形成生物膜的生物贴附于设备的一部分，所述设备的一部分以进一步抑制生物膜形成的方式脱落。在这个情况下，通过使用可降解组合物处理医疗设备的表面来部分地抑制生物膜形成，所述用可降解组合物处理的医疗设备的表面较未处理的设备表面对生物膜具有更强的亲和性。

本发明的各种实施方式和各方面在下面详细描述。

用于在医疗设备上形成涂层的示例性的组合物

本发明的组合物基本上可包括与医疗设备尤其是植入设备相容的各种材料中的任何一种(典型地，所述材料包括氧化还原酶和另一化合物，该化合物例如含有季胺的聚合物或例如抗炎症药剂(例如地塞米松))。聚合物可能是交联的或未交联的，线性的或分支的，天然的或合成的，热塑性的或热固性的，或可生物稳定的、可生物降解的、可生物吸收的或可溶解的。本文所述的本发明的实施方式包括用于涂覆可植入医疗设备的各种类型的聚合物涂层，所述医疗设备例如心脏管理系统(例如心脏起搏器)、分析物传感器、药物递送泵、耳蜗植入物、支架、插管等，所述聚合物涂层包括生长抑制剂和/或抗炎症药剂。典型地，通过诸如旋涂、浸泡或喷洒之类的方法将聚合物施加于可植入设备的表面。本领域所公知的其他方法也可用于该目的。喷洒方法包括传统方法和具有喷墨式分液器的微沉积技术。此外，聚合物可被沉积在可植入设备上，使用光刻蚀(photo-patterning)可将聚合物仅置于所述设备的特定部分。

可用于涂覆医疗设备的典型的聚合物包括但不限于下列分子：聚羧酸聚合物和共聚物，包括聚丙烯酸(例如丙烯酸乳胶分散体和各种聚丙烯酸产品，例如由Boston Scientific Corporation，Natick Mass提供的并在美国专利第5,091,205中所描述的HYDROPLUS，所述美国专利公开的内容在此通过引用并入本文，以及还由Boston Scientific Corporation提供的HYDROPASS)；乙缩醛聚合物和共聚物；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物；纤维素聚合物和共聚物，包括醋酸纤维素、硝酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、玻璃纸、人造丝、三乙酸人造丝以及诸如羧甲基纤维素和羟烷基纤维素之类的纤维素醚；聚甲醛聚合物和共聚物；聚酰亚胺聚合物和共聚物，例如聚醚嵌段酰亚胺、聚双马来酰亚胺(polybismaleinimides)、聚酰胺酰亚胺(polyamidimides)、聚酯酰亚胺和聚醚酰亚胺；聚砜聚合物和共聚物，包括聚芳基砜和聚醚砜；聚酰胺聚合物和共聚物，包括尼龙6，6、聚己内酰胺和聚丙烯酰胺；树脂包括醇酸树脂、酚醛树脂、脲醛树脂、三聚氰胺树脂、环氧树脂、丙烯树脂和环氧化物树脂；聚碳酸酯；聚丙烯腈、聚乙烯吡咯烷酮(交联的和其他)、酸酐聚合物和共聚物，包括马来酸酐聚合物；乙烯基单体的聚合物和共聚物，包括聚乙烯醇、诸如聚乙烯氯化物之类的聚乙烯卤化物、乙烯-乙烯乙酸酯共聚物(EVA)、聚乙二烯氯化物、诸如聚乙烯甲基醚之类的聚乙烯醚、聚苯乙烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物、聚乙烯酮、聚乙烯咔唑和诸如聚乙酸乙烯酯之类的聚乙烯酯；聚苯并咪唑；含离子键的聚合物(ionomers)；聚烷基氧化物聚合物和共聚物，包括聚环氧乙烷(PEO)；粘多糖；聚酯，包括聚对苯二甲酸乙二酯和脂肪族聚酯，例如丙交酯(包括乳酸和d-1-和内消旋丙交酯)的聚合物和共聚物、ε-己内酮、乙交酯(包括乙醇酸)、羟丁酸酯、羟戊酸酯、对-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯(及其烷基衍生物)、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)和6，6-二甲基-1，4-二氧环己烷-2-酮(6，6-dimethyl-1，4-dioxan-2-one)(聚乳酸和聚己内酮的共聚物是一个具体的例子)；聚醚聚合物和共聚物，包括诸如聚苯醚之类的聚芳基醚、聚醚酮、聚醚醚酮；聚苯基硫化物；聚异氰酸酯(例如美国专利第5,091,205号描述了用一种或一种以上聚异氰酸酯涂覆医疗设备这样当所述设备暴露于体液时，所述设备立刻变得光滑)；聚烯烃聚合物和共聚物，包括诸如聚丙烯、聚乙烯(低密度和高密度，低分子量和高分子量)、聚丁烯(例如聚丁-1-烯和聚异丁烯)、聚-4-甲基-戊-1-烯、乙烯-α-烯烃共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物之类的聚烯烃；氟化的聚合物和共聚物，包括聚四氟乙烯(PTFE)、聚(四氟乙烯-co-六氟丙烯)(FEP)、改性的乙烯四氟乙烯共聚物(ETFE)和聚乙二烯氟化物(PVDF)；硅树脂聚合物和共聚物；聚氨酯(例如，BAYHYDROL聚氨酯分散体)；p-亚二甲苯聚合物；聚亚胺碳酸酯(polyiminocarbonate)；共聚(醚-酯)，例如聚环氧乙烷-聚乳酸共聚物；聚膦嗪；聚亚烷基草酸酯(polyalkylene oxalate)；聚草酰胺(polyoxaamide)和聚氧杂酯(polyoxaester)(包括那些含有氨基和/或酰胺基的聚氧杂酯)；聚原酸酯；生物高聚物，例如多肽、蛋白质、多糖和脂肪酸(和它的酯)，包括纤维蛋白、纤维蛋白原、胶原蛋白、弹力蛋白、壳聚糖、凝胶、淀粉、诸如透明质酸之类的粘多糖；以及以上所述的混合物和共聚物。

与本发明有关的所使用的典型聚合物包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)和聚氨酯以及水凝胶。水凝胶是由固体组分(通常为聚合物，更普遍的为高度交联的聚合物)构成的高度相互依存的两相基质，所述固体组分具有亲水特性和疏水特性。此外，所述基质具有液体组分(例如水)，所述液体组分通过分子间作用力保留在基质中。所述疏水特性为基质提供一定程度的水不可溶性，而所述亲水特性提供水可渗透性。水凝胶的聚合物部分可含有适用于氢键合的官能团(例如羟基、氨基、醚键、羧酸和酯等等)。而且，由氢键合官能团所产生的水亲和性必须具有如下的充足程度：水合的水凝胶可在其基质中保留水，甚至在诸如油或脂质基质之类的疏水介质中放置水凝胶之后基质中还保留水。除了在水凝胶基质中这样结合水之外，当将水凝胶置于含水的环境中时，水凝胶应该让水流过其自身。典型的水凝剂在美国专利第6,462,162号和美国专利第5,770,060号中公开，其通过引用在此并入本文。

用于涂覆可植入设备的水凝胶通常包括聚脲、聚氨酯或聚氨酯/聚脲组合。如本文所使用的术语“聚氨酯/聚脲”是指含有氨基甲酸酯键、尿素键或它们的组合的聚合物。典型地，这些聚合物由二异氰酸酯与醇类和/或胺类结合来形成。例如，在聚合条件下，异佛尔酮二异氰酸酯与PEG 600和1，4-二氨基丁烷结合提供含有尿烷(氨基甲酸酯)键和尿素键的聚氨酯/聚脲组合物。这些水凝胶通常通过二异氰酸酯与亲水聚合物以及任选的链增长剂的反应来制备。所述水凝胶可以是非常亲水的并且可具有约25％至约400％(按重量计)的吸水率(water pickup)，更典型地，所述水凝胶具有约150％至400％的吸水率。

在本发明的这个方面有用的二异氰酸酯是那些通常用于制备生物相容聚氨酯的化合物。这些二异氰酸酯在Szycher，SEMINAR ON ADVANCES INMEDICAL GRADE POLYURETHANES，Technomic Publishing，(1995)中详细描述，并且这些二异氰酸酯包括芳香族二异氰酸酯和脂肪族二异氰酸酯。合适的芳香族二异氰酸酯的例子包括甲苯二异氰酸酯、4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、3，3’-二甲基-4，4’-二苯基二异氰酸酯、萘二异氰酸酯和对苯二异氰酸酯。合适的脂肪族二异氰酸酯包括例如1，6-六甲撑二异氰酸酯(HDI)、三甲基六甲撑二异氰酸酯(TMDI)、反式-1，4-环己烷二异氰酸酯(CHDI)、1，4-环己烷双(亚甲基异氰酸酯)(BDI)、1，3-环己烷双(亚甲基异氰酸酯)(H₆XDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和4，4’-亚甲基双(环己基异氰酸酯)(H₁₂MDI)。在典型的实施方式中，二异氰酸酯是脂肪族二异氰酸酯，更典型地，是异佛尔酮二异氰酸酯、1，6-六甲撑二异氰酸酯或4，4’-亚甲基双(环己基异氰酸酯)。许多二异氰酸酯可从商业来源获得，例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，Wis.，USA)或可使用文献记载的步骤由标准合成方法容易地制备。

在本发明的一些实施方式中，涂层组合物包括旨在以从生物试图定殖的表面脱落生物的方式降解的聚合物，许多这些聚合物是本领域所熟知的，并且普遍称为可生物降解的和/或可生物腐蚀的。在这种情况下，这些聚合物可发生至少两种类型的降解。一种类型的降解是本体降解，其中在整个基质中所述聚合物以基本统一的方式降解。本体降解的主要机理是用水解的方式水解不稳定的聚合物主链。首先，水渗透固体聚合植入物的本体，优先地，攻击无定形相中的化学键并将长聚合物链转化为更短的水溶性片段。这最初使得分子量减小而物理性质没有立即改变。另一类型的降解是表面腐蚀，通常称为生物腐蚀。当水渗透植入物涂层的速度小于聚合物转化为水溶性材料的速度时，可发生生物腐蚀。生物腐蚀使得植入物涂层随时间变薄。

普遍使用的可生物降解聚合物是典型的聚(含氧酸)类型，具体而言，是聚(L-乳酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(乙醇酸)和它们的共聚物。典型的共聚物是聚(丙交酯-co-乙交酯)，简称为PLGA。这些材料在体内分解为无毒产物乳酸和乙醇酸，并且这些材料已由食品药物管理局批准在骨骼植入物中作为可吸收的缝合线使用以及作为控制释放微球使用。所使用的其他聚合物包括聚(富马酸酐)(poly(funimaric anhydride))和聚(癸二酸酐)。Mathiowitz，E.，Jacob，J.S.，Jong，Y.S.，Carino，G.P.，Chickering，D.E.，Chaturvedi，P.，Santos，C.A.，Vijayaraghavan，K.，Montgomery，S.，Bassett，M.and Morrell，C.，Biologically Erodible Microspheres as Potential Oral Drug Delivery Systems，Nature，386：410-414，1997。用于控制药物递送的聚合微球的使用已是许多文献的主题。Langer，R.，Cima，L.G.，Tamada，J.A.and Wintermantel，E.：″FutureDirections in Biomaterials，″Biomaterials，11：738-745，1990。

其他示例性的可生物腐蚀和/或可生物降解聚合物包括下列聚合物和共聚物：聚(酸酐)、聚(含氧酸)、聚(内酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)-co-聚(乙醇酸)、聚(原碳酸酯)、聚(己内酮)、如纤维蛋白胶或纤维蛋白密封剂之类的交联的可生物降解水凝胶网络，所述水凝胶网络如环糊精、分子筛等笼闭和截留分子。典型的可生物腐蚀的聚合物包括聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚(己内酮)、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酸酐、聚(氨基酸)、聚(原酸酯)、聚乙缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(醚酯)、聚(二氧环己酮)、聚(烯基烷基化物)(poly(alkylene alkylate))、聚(乙二醇)和聚(原酸酯)的共聚物、可降解聚氨酯以及它们的共聚物和混合物。示例性的可生物腐蚀的聚合物也在美国专利申请第20020015720号和第20020034533号中描述。

聚合物可旨在具有额外的理想性质，例如表现出治疗药剂或其他药剂的控速释放(rate controlled release)。使用这些聚合物对治疗药剂或其他药剂的控速释放已研究出了各种微胶囊药物递送系统。例如，相当多的研究已致力于将治疗药剂合并入聚酯，例如聚(ε-己内酮)、聚(ε-己内酮-Co-DL-乳酸)、聚(DL-乳酸)、聚(DL-乳酸-Co-乙醇酸)和聚(ε-己内酮-Co-乙醇酸)，其中释放是扩散控制。参见，例如，Pitt，C.G.，Gratzl，M.M.，Jeffcoat，A.R.，Zweidinger，R.，Schindler，A.，“Sustained Drug Delivery Systems.II.FactorsAffecting Release Rates from Poly(ε-caprolactone)and Related BiodegradablePolyesters”，J.Pharm.Sci.，68，1534(1979)。已报道了聚酯的降解是通过自动催化过程由酯键的随机水解分裂来进行的，所述自动催化的链分裂速度受化学因素和形态因素的影响。

如本领域所公知的，本文所述的聚合物组合物可作为支架(scaffolding)使用，所述支架可被用于添加额外的聚合物组分、生物活性剂、反应性化学基团等等。可被合并入聚合物组合物支架的各种聚合物和生物活性剂在下面详细描述。此外，具有有机酸官能团(例如羧酸或磺酸)的聚合物是本发明这方面的示例性的实施方式(参见例如美国专利第6,231,600号)。在这种情况下，术语“有机酸基团”意在包括含有有机酸性可离子化氢的任何基团，例如羧酸基团和磺酸基团。所表达的“有机酸官能团”意在包括在反应条件下以类似的方式起有机酸基团作用的任何基团，例如所述酸基团的金属盐，尤其是碱金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐以及碱土金属盐，例如钙盐或镁盐以及所述酸基团的季胺盐，尤其是季铵盐。

具有有机酸官能团的聚合物可被包括在第一或随后的含水涂层组合物中，并且适当的考虑被涂覆基底的性质来予以选择。典型地，第一涂层组合物中的聚合物将选自包括乙烯单体单元、聚氨酯、环氧树脂和它们的组合物在内的均聚物和共聚物。第一涂层组合物中的聚合物通常选自含有有机酸官能团的聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚-异巴豆酸盐酯、环氧树脂、丙烯酸酯化氨基甲酸酯(acrylate-urethane)共聚物和它们的组合。在本发明方法的具体的典型实施方式中，所述第一涂层组合物中的聚合物选自结构中含有相当大量的有机酸官能团的均聚物和共聚物，所述均聚物和共聚物可作为内乳化剂。可用于所述第一涂层聚合物的一类聚氨酯是所谓的水性聚氨酯，它是含有羧酸基团和/或磺酸基团的所谓的内乳化的水性聚氨酯之一，任选地，例如羧酸基团和/或磺酸基团的盐、例如内乳化剂尤其典型。

在本文中描述的聚合物组合物以及该聚合物组合物的制造方法和使用方法可被用于并入本领域所公知的多种生物活性剂(参见例如，Sigwart等人，JInvasive Cardiol 2001 Feb；13(2)：141-2；discussion 158-70；Chan等人，Update onPharmacology for Restenosis，Curr Interv Cardiol Rep.2001 May；3(2)：149-155；和Hofma等人，Recent Developments in Coated Stents，Curr Interv Cardiol Rep.2001 Feb；3(1)：28-36)。在本发明的典型实施方式中，生物活性组分是凝集素，选择的所述凝集素结合能够在医疗植入物表面形成生物膜的生物。在本发明非常典型的实施方式中，涂层包括杀菌剂，选择所述杀菌剂以抑制能够在医疗植入物表面形成生物膜的生物的生长和/或杀灭该生物。

除了诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶和含有季胺的聚合物之外，本发明的涂层组合物的一些实施方式可包括能够与形成生物膜的生物结合的凝集素。本文所使用的“凝集素”根据本领域所接受的含义来使用，并且“凝集素”是指本领域所公知的、能够与诸如细菌细胞和/或酵母细胞之类的细胞结合的各种蛋白质。选择的描述这些大分子的一般参考文献，参见，例如，Callow，J.A.and J.R.Green(eds.)1992，Perspectives in Cell Recognition，Cambridge Univ.Press，Cambridge；Weis等人，Annu Rev Biochem 1996，56：441-473；Inbar等人，Crit Rev Biotechnol 1997，17(1)：1-20；Archibald等人，Biochem J 1971，123(4)：665-667；Costerton等人，1978，How bacteria stick？Sci.Am.(Jan)238：86-95；Ofek，I.and R.J.Doyle 1994，Bacterial Adhesion to Cellsand Tissues，Chapman and Hall，NY.；Pueppke，S.G.1984.Adsorption of bacteriato plant surfaces，pp.215-261 in Plant Microbe Interactions，Vol.1；Pusztai，A.1991，Plant Lectins.Cambridge Univ.Press，Cambridge；Van Damme，E.J.M.等人1998，Handbook of Plant Lectins：Properties and Biomedical Applications，Published Chichester；New York：John Wiley；Van Damme，E.J.M.，R.J.Doyleand M.Slifkin eds.c1994；and Lectin-microorganism Interactions，Published NewYork：M.Dekker。上述参考文献的每一个的内容在此通过引用并入本文。此外，与特定病原体(例如，假单胞菌、葡萄球菌、链球菌、埃希氏菌属和衣原体)结合的各种凝集素是本领域公知的。选择的描述这些大分子的参考文献，参见，例如，Strathmann等人，J Microbiol Methods 2002，50(3)：237-248；Akiyama等人，J Dermatol Sci 2002，29(1)：54-61；Cisar等人，Glycobiology 1995，5(7)：655-662；Coutino-Rodriguez等人，Arch Med Res 2001，32(4)：251-257；Aitchison等人，J Med Microbiol 1986，21(2)：161-167；and Mladenov等人，FEMSImmunol Med Microbiol 2002，32(3)：249-254。上述参考文献的每一个的内容在此通过引用并入本文。

除了诸如葡萄糖氧化酶或乳酸盐氧化酶之类的氧化还原酶和/或含有季胺的聚合物之外，涂层组合物的一些实施方式还包括能够抑制形成生物膜的生物生长的常规杀菌剂，本文所使用的“杀菌剂”是对形成生物膜的微生物(尤其是致病菌)有害的任何药剂。涂层中可包括的合适的杀菌剂包括但不限于：抗菌剂、抗生素、抗分支杆菌、抗真菌、抗病毒等等。典型的抗菌剂包括但不限于双羧胍类，例如氯己定、多粘菌素、四环素、氨基糖苷、利福平、杆菌肽、新霉素、氯霉素、咪康唑、喹诺酮、青霉素、壬苯醇醚9、夫西地酸、头孢菌素、莫匹罗星、灭滴灵、杀菌肽、抗菌肽、细菌素、防卫素、呋喃西林、磺胺米隆、万古霉素、氯林可霉素、林可霉素、磺胺、诺氟沙星、培氟沙星、萘啶酮酸、奥索利酸(喹诺酮)、依诺沙星、环丙沙星和夫西地酸以及它们的组合。用于本发明的典型的广谱抗菌剂包括三氯生、氯己定、磺胺嘧啶银、银离子、苯扎氯铵、吡硫锌和广谱抗生素例如喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷和磺胺，以及防腐剂例如碘、六次甲基四胺、呋喃妥英、萘啶酮酸(validixic acid)和其他酸化剂包括从红莓汁萃取的酸以及它们的组合。

本发明的一些实施方式包括含有多种生物活性剂的涂层，所述生物活性剂包括一种以上凝集素和/或一种以上杀菌剂。例如，本发明典型的实施方式包括含有多种凝集素的涂层，所述凝集素识别多种能够形成生物膜的生物。在这个情况下，本发明的一些实施方式使用诸如抗生素和抗真菌剂之类的多种靶向杀菌剂以抑制生物膜的形成，所述生物膜含有诸如白色念珠菌和表皮葡萄球菌之类的混合菌种(参见，例如，Adam等人，J Med Microbiol 2002Apr；51(4)：344-9)。本发明的其他典型的实施方式包括含有不同性质的多种杀菌剂的涂层。例如，本发明的一种实施方式提供具有速效抗菌剂和长效抗菌剂的组合物。抗菌剂的组合效果降低了微生物感染和微生物抗性。

用于检测各种组合物的生物相容性的很多检测是本领域公知的。因此，本文所公开的本发明的组合物的任何排列可容易地被检测以评估它的生物相容性曲线。例如，美国专利第4,760,020号描述了生物相容性的体外检测。Johnson等人，J Biomed Mater Res.1985 May-Jun；19(5)：489-508描述了用于在体外材料评估的生物相容性测试步骤。Courey等人，J Biomater Appl 1988Oct；3(2)：130-79描述了影响医疗设备中聚氨酯弹性体的性能的因素和相互作用。Tarnok等人，Cytometry 1999 Feb 15；38(1)：30-9描述了使用血小板激活和血小板-白细胞聚集体的通过流体细胞计数的血管内支架的快速在体外生物相容性检测。Geckeler等人，Naturwissenschaften 2000 Aug；87(8)：351-4描述了使用了人骨肉瘤细胞的聚合物材料的生物相容性相互关系。上述参考文献的每一个公开的内容在此通过引用并入本文。此外，很多从商业上可获得的生物相容性检测在本领域是公知的，所述检测法可被用于检测本发明的一些实施方式，例如由Promega出售的CytoTox 96^TM检测试剂盒。

如上所述，本发明的实施方式涉及聚合物的使用，所述聚合物的使用阻止涂覆了该聚合物的表面上微生物的积聚，例如，植入的医疗设备的表面上的积聚对人类和动物的健康具有有害效果。典型地，所述聚合物是聚脲-硅树脂共聚物，所述共聚物含有例如4，4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)之类的二异氰酸酯、例如O，O’-双-(2-氨基丙基)聚丙二醇-b-聚乙二醇-b-聚丙二醇之类的亲水二胺以及例如链端为双(3-氨基丙基)的聚(二甲基硅氧烷)之类的疏水硅树脂。这些聚合物可被直接用作可植入医疗设备或涂覆在可植入医疗设备上以阻止感染性生物的生物膜形成。

本文所述的聚合物涂层制剂可由本领域通常使用的方法来制备，例如下面实施例中列举出的那些。例如，反应物的聚合可在本体或溶剂系统中进行。虽然不要求使用催化剂，但是通常使用催化剂。合适的催化剂包括二正丁基二异辛酸锡(dibutyltin bis(2-ethylhexanoate))、二乙酸二丁基锡、三乙胺和它们的组合。典型地，二正丁基二异辛酸锡被用作催化剂。为了确保反应物充分混合，本体聚合通常在起始温度为约25℃(室温)至约50℃条件下进行。反应物混合之后，通常观察到放热，伴随着温度上升至约90℃至约120℃。起始放热之后，可将反应烧瓶加热从75℃至125℃，通常温度范围为90℃至100℃。加热一般进行一至两小时。一般，将由本体聚合制备的聚合物溶于二甲基甲酰胺并将其从水中沉淀。室温下，可将在诸如THF之类的溶剂中制备的聚合物倒入水中，然后过滤，干燥，用沸水洗涤并且再次干燥。

可以类似的方法进行溶液聚合。适用于溶液聚合的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、诸如1，2，3-三氯丙烷之类的卤化溶剂和诸如4-甲基-2-戊酮之类的酮类。典型地，THF作为溶剂使用。当在溶剂中进行聚合时，反应混合物的加热一般进行至少三小时至四小时，并且一般至少10小时至20小时。在这个时间段结束时，通常将聚合物溶液冷却至室温并倒入DI水中。通常收集沉淀的聚合物，干燥，用热的DI水洗涤以除去溶剂和未反应的单体，然后再次干燥。可估算干燥的聚合物的吸水率，例如美国专利第5,786,439号和美国专利第5,777,060号中所描述的。在本发明的一些实施方式中，本发明的水凝胶会具有至少120％的吸水率，典型地具有150％至约400％的吸水率，更典型地具有约200％至约400％的吸水率。本发明的示例性的实施方式包括具有约25％至约400％(按重量计)的吸水率的聚合物涂层。在相关的实施方式中，聚合物涂层具有约1×10^-9cm²/sec至约200×10^-9cm²/sec的葡萄糖扩散系数以及约5至约2000或任选地约5至约200的D_氧/D_葡萄糖比例。

如本文所讨论的，可修改本文所公开的用于生成聚合物组合物的反应物和反应条件以改变最终聚合物组合物的性质。例如，诸如扩散系数(例如，诸如内源分析物和外源分析物之类的分子能够扩散通过聚合物基质的速度)、一种或一种以上聚合物组分的降解速度或生物活性剂的释放速度可通过控制用于生成聚合物的反应条件(以及因此最终聚合物组合物的性质)来控制。

根据上述内容，本领域技术人员将会明白，本发明根本的发现是聚合物组合物的使用，所述聚合物组合物例如含硅树脂聚合物，例如硅氧烷。硅氧烷是一类有机化学化合物和无机化学化合物，它整体上由硅、氧和烷基组成。化学上，它们以通式表示为R2SiO，其中R是烷基。这些含硅聚合物可与其他化合物联合使用(例如以共价键连接)用于涂层的制备，所述其他化合物例如亲水聚合物、含有反应性基团的化合物以及生物活性组合物，其中配体(例如葡萄糖)和其他反应性分子(例如氧)的变动可通过改变每个组分的量来控制。通过这些组分生成的涂层通常是均匀的并且对于涂覆许多被设计用于在体内植入的设备是有用的。一旦制备好具有合适的性能的聚合物，那么可将所述聚合物溶解于溶剂中并用于涂覆可植入设备。

典型地，通过将干燥的聚合物溶于合适的溶剂中并旋涂(spin-coating)医疗设备来完成涂覆的可植入设备的制备，典型地使用例如5wt％聚合物的2-丙醇溶液。用于涂覆医疗设备的其他合适溶剂的选择通常取决于具体的聚合物和溶剂的挥发性。其他合适的溶剂包括THF、CHCl₃、CH₂Cl₂、DMF或它们的组合。更典型地，所述溶剂是THF或DMF/CH₂Cl₂。

本文所公开的调节聚合物组合物性能的典型方法是控制一层或一层以上聚合物涂层的扩散系数(所述扩散系数涉及化合物扩散通过涂层基质的速度)。在这种情况下，可确定本发明的涂层组合物的配体扩散系数。确定扩散系数的方法为本领域技术人员所公知，并且在例如美国专利第5,786,439号和美国专利第5,777,060号中描述，其通过引用并入本文。基于组分的选择，含有季胺基团的硅树脂聚合物将包括聚脲、聚氨酯或聚氨酯/聚脲的组合物。本发明的组合物可通过生物上可接受的聚合物来制备，所述聚合物的疏水/亲水平衡可在宽的范围内变化以控制氧扩散系数与葡萄糖扩散系数的比例，并且例如将该比例与特定医疗设备的设计要求相匹配，所述医疗设备例如意在体内使用的电化学葡萄糖传感器。这些组合物可通过上述单体和聚合物的聚合由常规方法来制备。所得的聚合物在诸如丙酮或乙醇之类的溶剂中是可溶的并且可通过浸泡、喷洒或旋涂从溶液中成型为膜。在一种该涂覆的实施方式中，含有季胺基团的硅树脂聚合物可通过二异氰酸酯、亲水聚合物和硅树脂聚合物的反应混合物来形成，在混合物中二异氰酸酯占所述反应物的约50mol％；所述亲水聚合物选自亲水二醇、亲水二胺和它们的组合物；并且所述硅树脂聚合物在链端含有功能基团。任选地，反应混合物将含有链增长剂。

可在本发明的这方面使用的二异氰酸酯是那些通常在制备生物相容的聚氨酯中使用的化合物。这些二异氰酸酯在Szycher，SEMINAR ON ADVANCESIN MEDICAL GRADE POLYURETHANES，Technomic Publishing，(1995)中详细描述并且包括芳香族二异氰酸酯和脂肪族二异氰酸酯。合适的芳香族二异氰酸酯的例子包括甲苯二异氰酸酯、4，4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、3，3’-二甲基-4，4’-双苯基二异氰酸酯、萘二异氰酸酯和对苯二异氰酸酯。合适的脂肪族二异氰酸酯包括，例如，1，6-六甲撑二异氰酸酯(HDI)、三甲基六甲撑二异氰酸酯(TMDI)、反式-1，4-环己烷二异氰酸酯(CHDI)、1，4-环己烷双(亚甲基异氰酸酯)(BDI)、1，3-环己烷双(亚甲基异氰酸酯)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和4，4’-亚甲基双(环己基异氰酸酯)。在一些实施方式中，二异氰酸酯是异佛尔酮二异氰酸酯、1，6-六甲撑二异氰酸酯或4，4’-亚甲基双(环己基异氰酸酯)。这些二异氰酸酯中的一些可从商业来源获得，例如AldrichChemical Company(Milwaukee，Wis.，USA)或可使用文献记载的步骤通过标准合成方法易于制备。对于本发明的组合物而言，在反应混合物中使用的二异氰酸酯的量相对于其余反应物的组合一般为约50mol％。更具体而言，在本发明的组合物的制备中使用的二异氰酸酯的量将足以提供与其余反应物的羟基或氨基反应所必需的至少约100％的--NCO基团。例如，用x mol二异氰酸酯制备的聚合物将使用a mol亲水聚合物(二醇、二胺或组合)，b mol含有功能化末端的硅树脂聚合物和c mol链增长剂，这样x＝a+b+c，可以理解的是c可为零。

在本文所述的组合物的制备中所使用的第二反应物可以是亲水聚合物。所述亲水聚合物可以是亲水二醇、亲水二胺或它们的组合。术语“亲水二胺”是指上述任何亲水二醇中的末端羟基已被反应性的胺基替代或上述任何亲水二醇中的末端羟基已被衍生以生成具有末端胺基的伸展链。例如，典型的亲水二胺是“二氨基聚(氧化烯烃)(diamino poly(oxyalkylene))”，它是聚烷撑二醇(poly(alkylene)glycol)中的末端羟基被氨基替代。术语“二氨基聚(氧化烯烃)”也指在链端具有氨基烷基醚(aminoalkyl ether)基团的聚烷撑二醇。合适的二氨基聚(氧化烯烃)的例子是聚(丙二醇)双(2-氨基丙基醚)。本发明的组合物中使用的大量亲水聚合物相对于所使用的二异氰酸酯一般将为约10％至约80％(按摩尔计)。任选地，相对于二异氰酸酯，所述亲水聚合物的量为约20％至约60％。

可用于本发明的硅树脂聚合物一般为线性，具有优良的氧渗透性并且基本无葡萄糖渗透性。任选地，所述硅树脂聚合物是具有一个、两个或多个反应性官能团的聚二甲基硅氧烷。所述官能团可以是，例如，羟基、氨基或羧酸基。在一些实施方式中，可使用硅树脂聚合物的组合，其中第一部分含有羟基并且第二部分含有氨基。任选地，所述官能团位于硅树脂聚合物的链末端。许多合适的硅树脂聚合物可从商业上获得，所述来源为Dow ChemicalCompany(Midland，Mich.，USA)和General Electric Company(Silicones Division，Schenectady，N.Y.，USA)。任选地，硅树脂聚合物可以是那些分子量为约400至约10,000的聚合物，更典型地，硅树脂聚合物可以是那些分子量为约2000至约4000的聚合物。并入反应混合物中的硅树脂聚合物的量取决于所得聚合物(通过该所得聚合物形成生物相容的膜)所期望的特征。对于那些期望更低的葡萄糖渗透的组合物而言，可使用更大量的硅树脂聚合物。可选地，对于期望更高葡萄糖渗透的组合物而言，可使用更少量的硅树脂聚合物。典型地，对于葡萄糖传感器而言，硅树脂聚合物的量相对于二异氰酸酯将为10％至90％(按摩尔计)。任选地，硅树脂聚合物的量相对于二异氰酸酯为约20％至60％(按摩尔计)。

在一组实施方式中，用于制备生物相容膜的反应混合物也含有链增长剂，所述链增长剂是脂肪族二醇或芳香族二醇、脂肪族二胺或芳香族二胺、烷醇胺或它们的组合。合适的脂肪族链增长剂的例子包括乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、乙醇胺、乙烯二胺、丁二胺、1，4-环己二甲醇。芳香族链增长剂包括，例如，对-二(2-羟乙氧基)苯、间-二(2-羟乙氧基)苯、Ethacure100

(2，4-二氨基-3，5-二乙基甲苯的两个异构体的混合物)、Ethacure 300

(2，4-二氨基-3，5-二(甲硫基)甲苯)、3，3’-二氯-4，4’-二氨基二苯基甲烷、Polacure

740M(三亚甲基乙二醇双(对-氨基苯甲酸)酯)和亚甲基双苯胺。一个或一个以上的上述链增长剂的并入通常为所得生物相容的膜提供额外的物理强度，但是基本不增加聚合物的葡萄糖渗透性。任选地，当使用更少量(即，10mol％至40mol％)的亲水聚合物时，使用链增长剂。在一些组合物中，所述链增长剂是二乙二醇，所述二乙二醇相对于二异氰酸酯为约40％至60％(按摩尔计)。

上述反应物的聚合可在本体或溶剂系统中进行。虽然不需要催化剂，但是通常使用催化剂。合适的催化剂包括二正丁基二异辛酸锡、二乙酸二丁基锡、三乙胺和它们的组合。任选地，二正丁基二异辛酸锡被用作催化剂。为了确保反应物充分混合，本体聚合通常在起始温度为约25℃(室温)至约50℃条件下进行。反应物混合之后，观察到明显的放热，伴随着温度上升至约90℃至约120℃。起始放热之后，可将反应烧瓶加热从75℃至125℃，示例性的温度范围为90℃至100℃。通常加热进行一至两小时。可以类似的方法进行溶液聚合。适用于溶液聚合的溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、诸如1，2，3-三氯丙烷之类的卤化溶剂以及诸如4-甲基-2-戊酮之类的酮类。任选地，THF被用作溶剂。当在溶剂中进行聚合时，反应混合物的加热通常进行三至四小时。

由本体聚合制备的聚合物典型地溶于二甲基甲酰胺并从水中沉淀。通过真空除去溶剂来分离在不与水混溶的溶剂中制备的聚合物。然后，这些聚合物溶于二甲基甲酰胺并从水中沉淀。用水彻底洗涤聚合物之后，在约50℃、真空条件下可干燥所述聚合物至恒重。通过将干燥的聚合物溶于合适的溶剂并在玻璃平板上浇置薄膜可完成膜的制备。用于浇置的合适溶剂的选择典型地取决于具体的聚合物以及溶剂的挥发性。任选地，所述溶剂是THF、CHCl₃、CH₂Cl₂、DMF或它们的组合。更典型地，所述溶剂是THF或DMF/CH₂Cl₂(2/98体积％)。将所述溶剂从所述薄膜中除去，所得的膜被完全水合，测量它们的厚度并确定吸水率。在本发明中有用的膜一般将具有约20％至约100％的吸水率，任选地，具有30％至约90％的吸水率，以及更典型地，具有40％至约80％的吸水率(按重量计)。

氧和葡萄糖的扩散系数可测定和/或控制用于本发明的组合物。用于测定扩散系数的方法是本领域技术人员所公知的，并且例如在美国专利第5,770,060号中提供的例子，该美国专利通过引用并入本文。任选地，使用上述组合物的聚合混合物形成的膜将具有约1至约200-10^-9cm²/sec的葡萄糖扩散系数。在一些实施方式中，使用上述组合物的聚合混合物形成的膜将具有至少25％的吸水率和约5至约20的D_氧/D_葡萄糖比例。

涂覆医疗设备的示例性的方法包括顺序使用涂层组合物的多个较薄的外层，所述涂层组合物包括聚合硅树脂材料和交联剂的溶剂混合物以及任选地，生物活性物质(参见，例如美国专利第6,358,556号)。所述涂层可被原位固化并且可在包括用氩气等离子体一般预处理和暴露于γ-辐射电子束、环氧乙烷、蒸汽的步骤中将涂覆的、固化的假肢杀菌。

在这个情况下，本发明的实施方式提供较薄的生物稳定弹性体材料层的生产方法，其中大量生物活性材料被分散作为医疗设备(例如支架)表面上的涂层。待涂覆的典型支架是自胀式(self-expanding)、末端开口(open-ended)的管状人工支架。尽管可使用包括聚合物材料在内的其他材料，在典型的实施方式中，管状体一般形成细的单股或多股金属线的开放穗带(open braid)，所述单股或多股金属线弯曲而不折叠并易于轴向变形为拉伸的形状用于经过静脉导管的经皮内含于。原位松弛之后，所述支架弹性地试图恢复预定的稳定尺寸。

聚合物涂层通常以如下形式涂覆：聚合材料和一种或一种以上生物活性物种的混合物、溶液或悬浮液，所述混合物、溶液或悬浮液在有机载体或溶液中分散；或者所述聚合物涂层通常以如下形式涂覆：所述物种的溶剂或载体的部分溶液，所述溶剂或载体适用于所述聚合物和/或生物活性物种。任选地，不同生物物质置于不同的聚合物层内。生物活性材料在载体材料中分散，所述载体材料可以是聚合物、溶剂或它们两者。涂层通常以一层或一层以上的较薄的层顺序地涂覆的方式来涂覆。在一些应用中，所述涂层可进一步表征为底层和表面层。所述表面层和所述底层的涂层厚度的比例可随期望的效果和/或洗脱系统来改变。典型地，这些是不同的配方。

在具有多个涂层的设备的示例性的实施方式中，医疗设备上的涂层包括一个或一个以上基底涂层和表面涂层(参见，例如美国专利第6,287,285号)。任选地，所述基底涂层具有粘合组分和接枝组分(grafting component)，并且所述基底涂层被用于粘合至设备的表面以及所述基底涂层也被用于结合至表面层。具体而言，粘合组分结合至所述表面层和所述接枝组分，并且所述接枝组分粘接至设备表面。典型地，在诸如溶液之类的合适的载体中含有接枝组分和粘合组分的基底层首先被涂于所述设备的表面。所述基底层通常被聚合，例如，暴露于聚合试剂以聚合接枝组分，并且所述接枝组分被结合至粘合组分并粘接至设备的表面以形成设备的基底层。然后，用含有期望的生物活性剂的表面层涂覆所述设备。在允许蒸发的溶剂中使用所述表面层以形成具有生物活性剂的表面层。在另一实施方式中，用含有交联剂的表面层涂覆所述设备，并且所述交联剂暴露于生物活性剂与此形成复合物，从而形成本发明的生物活性涂层。由于所述表面层结合至所述基底层，生成的生物活性涂层将不易磨损。

本发明的又一实施方式包括通过水解不稳定键将生物活性剂与聚合物结合以提高组织中的药剂保持，并且，因此提高组织中生物活性剂的渗透距离(参见，美国专利第6,545,681号)。典型地，在控制释放基质中提供生物活性剂共轭，所述控制释放基质包括生物相容第二聚合物。任选地，第一聚合物是水溶性的并且第二聚合物不是水溶的。在这个情况下，本发明的聚合物组合物包括含有官能团的聚合物，所述官能团含有至少一个可水解键。该聚合物组合物包括均聚物和共聚物以及它们的混合物(共聚物和混合物包括至少一个其他聚合物，所述至少一个其他聚合物可含有可水解键或可不含可水解键)。“可水解”、“水解”等意指物质与水发生化学反应以形成两种或两种以上新物质的能力。这通常包括水分子的离子化以及被水解的化合物的分离，例如，聚酯的酯基被水解为相应的羧酸和醇。“酸-可水解键”和“碱-可水解键”分别意指键的水解由酸性材料或碱性材料来引发或催化。键可为酸可水解和碱可水解。此外，两种类型的键都可存在于聚合物组合物中。含有可水解键的官能团可存在于聚合物链的线性部分(即内部基团)或可悬挂于聚合物链。

含有酸-可水解键的典型的官能团包括原酸酯和酰胺基。含有碱-可水解键的典型的官能团包括α-酯和酸酐基团。含有酸-可水解键和碱-可水解键两者的官能团包括碳酸酯、酯和亚氨基碳酸酯(iminocarbonate)基团。因此，用于本发明的聚合物组合物的典型聚合物包括聚酯、纤维素酯、聚酯聚氨酯、聚酰胺、聚碳酸酯和聚氨基酸。含有不稳定键的各种其他官能团是本领域公知的，并可容易地用于本文所述的方法和组合物中(参见，例如，Peterson等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.200(3)：1586-1591(1994)和Freel等人，J.Med.Chem.43：4319-4327(2000))。

本领域所公知的各种组合物和方法可被用于生成具有官能团的组合物，所述官能团含有本文所公开的酸-可水解键。例如，在一些方面，本发明提供原酸酯脂质和它的衍生物，在特定的pH条件下，它们经过水解并伴随或随后发生头部基团断裂。就此而言，本发明提供聚合物化合物，所述聚合物化合物包括如美国专利第6,200,599号所示的通式I的化合物。通式I的化合物一般包括原酸酯官能团或它的衍生物。一般而言，原酸酯官能团是对酸诱导水解最敏感的基团之一，其比例如乙缩醛或烯醇醚更加酸不稳定。尽管本发明的这种实施方式的原酸酯一般本质上是双环的，但通式I的化合物不限于此。典型地，pH减小之后，本发明的原酸酯(i)被水解并且此后经过(ii)分子内酯交换反应并伴随或随后发生头部基团断裂。在一些情况下，例如当R²为烷氧基并且R³为氢时，通式I的化合物不是双环的。然而，这些化合物保留它们的“自断裂(self-cleaving)”性质并能够参与上面讨论的两步分解过程。在通式I中，A和A¹可以是相同的杂原子或不同的杂原子。通过改变构成原酸酯的功能性的杂原子的性质(例如，用硫原子代替氧原子)，所述原酸酯在不同pH条件下变得易受水解影响。因此，调整或设定发生原酸酯水解的pH值是可能的。而且，硫的引入使经过亚砜或砜中间体的原酸酯水解的氧化方式成为可能。

如在美国专利第6,300,458号中所讨论的，羟基聚碳酸酯(HPC)为生物医疗领域提供了另外的羟基功能聚合物，所述羟基功能聚合物以化学方法或通过氢键合结合生物活性剂或碳水化合物以利于药剂递送和效用，因为随后可生物降解为可接受的副产物。在具体的实施方式中，在60℃、4小时、CHCl₃中、具有Et₂Zn催化剂的条件下，季戊四醇的单缩酮二醇中的环状碳酸酯(CC)聚合为高分子量定量产出的结晶聚合物(PCC)，其熔点为199℃、Tg为99℃。用80％醋酸容易地将PCC水解为水不溶但水溶胀的HPC，聚[5，5-双(羟甲基)-1，3-二氧六环-2-酮]，M_w＝3.1×10⁴。在体外、小于16小时、在PBS-1X缓冲液(Ph7.4，37℃)中HPC完全降解为季戊四醇和可能的CO₂。该快速降解的速度随HPC与CC的无规共聚物、HPC与ε-己内酮的无规共聚物或HPC与L-丙交酯的无规共聚物降低。HPC和PCC以目前的形式以及以如上述的共聚物的形式或具有环氧乙烷或其他理想的共聚用单体的形式可具有重要的生物材料应用。PCC和CC共聚物以目前的形式或通过转化为HPC产物的形式具有对生物医疗领域具有吸引力的性能，所述HPC产物由水解或体内酶击提供。

在本文中，本发明的实施方式包括5，5-双(羟甲基)1，3-二氧六环-2-酮(以下称为“BHMDO”)的高平均分子量(＞5,000)聚合物和共聚物以及制造这些聚合物和共聚物的方法。这些聚合物是生物相容的并且在各种生物医疗应用方面有用。这些均聚物是结晶的并且具有高熔点(ca 160℃至190℃)，高熔点提供了优良的机械性能。同时，它们是亲水的并且是水可溶胀的(ca100％，37℃)，从而提高了生物降解能力。允许简单修饰羟基基团，这相对于非亲水生物聚合物是重要的优势。例如，一个聚合物通过合适的羟基反应可化学结合药剂以形成水解的不稳定键，或者一个聚合物与小肽键化学结合药剂以用合适的药剂靶定骨架，所述小肽键通过体酶连同化学结合的生物活性剂可断裂。羟基提供与碳水化合物聚合物结合的氢，所述碳水化合物包括核酸和蛋白质，所述羟基也促进这些聚合物，以原样或经修饰后，为治疗的目的向特定位置结合。通过共聚物(一般约1％BHMDO至高达约99％BHMDO)可大范围变化性能以改变性能并允许各种生物医疗应用。

本发明的相关实施方式使可腐蚀又生物相容的聚合物具有理想机械性能。在这种情况下，聚合物HPC和PLC也可能是临时支架或涂层的令人感兴趣的材料。这些聚合物的性质是它们易于发生表面腐蚀。理论上，在生物降解过程中，非均质水解可能更好的保留基质的机械强度和基质的物理完整性，这在可预测的性能方面是非常理想的。为了最大化控制释放过程，理想的是具有从表面降解并阻止药剂分子渗透的聚合系统。实现这种非均质降解需要表面的水解降解速度大大高于水渗入本体的速度。典型的实施方式是具有疏水主链和水不稳定键的聚合物组合物。

本发明的相关实施方式提供用于在生物环境中以控制的方式释放生物活性剂或药剂的其他的组合物和方法。一个这样的组合物是双相聚合药剂递送组合物，其包括持续的生物相容凝胶相、包括限定的微颗粒的不连续颗粒相和待递送的药剂(参见，例如美国专利第6,287,588号)。典型地，在这些实施方式中，含有生物活性剂的微颗粒可释放地被夹带在生物相容聚合凝胶基质中。所述生物活性剂可被仅包含在单独的微颗粒相中或被包含在微颗粒和凝胶基质两者中。药剂的释放可在一段时间内持续，并可对递送进行调节和/或控制。此外，可将第二药剂装载在一些微颗粒和/或凝胶基质中。

在本发明的这些实施方式中，聚合物的体内降解的主要机理是通过水解降解，其中内源性酶可能也起作用(参见，例如Meyers等人，J.Med.Chem.2000，43，4319-4327)。影响水解降解的重要因素包括水渗透性、化学结构、分子量、形态、玻璃化转变温度、添加剂以及诸如pH、离子强度、植入位置等等之类的其他环境因素。可由本领域普通技术人员通过合理选择聚合物和制备方法来调节持续递送的持续时间从几天调节至高达一年。

本发明的实施方式包括那些其中一个或一个以上生物学上的活性剂的释放，所述释放是多阶段的释放。例如，该释放可包括：初始突释(initial burst)或存在于涂层表面处或涂层表面附近的药剂的立即释放；第二阶段，在所述第二阶段过程中，释放速度缓慢或有时不释放生物活性剂，以及；第三阶段，在所述第三阶段过程中，生物学上的活性剂的大部分剩余物(或另一生物活性剂)随腐蚀过程被释放。任何药剂，如本领域所公知，只要它适于合并至聚合物基质(例如，以微胶囊的形式合并至微颗粒中)，该药剂就可用于本发明所述的递送系统。

如上所述，本发明可应用于包括凝集素和生长抑制因子在内的所有类型的生物活性剂。在一些情况下，生物活性剂的功能性或物理稳定性也可通过向多肽或蛋白质药剂的水溶液或悬浮液加入各种添加剂来提高。可使用添加剂，例如多元醇(包括糖类)、氨基酸、表面活性剂、聚合物、其他蛋白质和一些盐类。这些添加剂可易于并入本发明的微颗粒/聚合物凝胶系统，然后将经过凝胶化过程。

基本上，经过微生物定殖和/或形成生物膜和/或结壳的任何医疗设备适用于本发明的实施，所述医疗设备包括例如电化学葡萄糖传感器之类的分析物传感器、例如胰岛素泵之类的药物递送设备、例如耳蜗植入物之类的增大听力设备、尿液接触设备(例如，尿道支架、导尿管)、血液接触设备(包括心血管支架、静脉置管设备、瓣膜、血管移植物、血液透析和胆管支架)以及人体组织和组织液接触设备(包括生物传感器、植入物和人造器官)。医疗设备包括但不限于永久导管(例如，中心静脉导管、透析导管、长期隧道型中心静脉导管、短期中心静脉导管、外周置入中心导管、外周静脉导管、肺动脉Swan-Ganz导管、导尿管以及腹膜导管)、长期泌尿设备、结合组织的泌尿设备、血管移植物、静脉导管口(vascular catheter port)、创口引流管、心室导管、脑积水分流器、脑脊髓分流器、心脏瓣膜、心脏辅助设备(例如，左心室辅助设备)、起搏器舱(pacemaker capsule)、失禁设备、阴茎植入物、小或暂时的关节替代物、尿路扩张器、插管、弹性体、水凝胶、外科器械、牙科器械、管类(例如静脉管、呼吸管、牙科水系统、牙科引流管以及饲管)、织物、纸张、指示带(例如纸指示带或织物指示带)、粘合剂(例如，水凝胶粘合剂、热熔粘合剂或溶剂型粘合剂)、绷带、整形外科植入物以及用于医疗领域的任何其他设备。医疗设备也包括可嵌入或植入人体或其他动物体内或者置于嵌入物或植入物位置(例如嵌入物或植入物附近的皮肤)的任何设备，并且所述设备包括易受内含于生物膜的微生物定殖感染的至少一个表面。医疗设备也包括所期望的或必需的任何其他表面以阻止医疗设备至少一个表面上的内含于生物膜的微生物的生长或增殖，或从医疗设备的至少一个表面除去或清除内含于生物膜的微生物，所述医疗设备的至少一个表面例如手术室、急诊室、病房，诊所以及浴室中的仪器的表面。

医疗设备可由本领域技术人员所公知的任何合适的金属材料或非金属材料来制成。金属材料的例子包括但不限于钛和不锈钢以及它们的衍生物或组合。非金属材料的例子包括但不限于热塑性材料或聚合材料，所述热塑性材料或聚合材料例如橡胶、塑料、聚酯、聚乙烯、聚氨酯、硅树脂、Gortex(聚四氟乙烯)、Dacron^TM(聚对苯二甲酸乙二酯)、Teflon(聚四氟乙烯)、乳胶、弹性体和凝胶密封的Dacron^TM、胶原蛋白或白蛋白以及它们的衍生物或组合。医疗设备包括用于涂覆生物膜抑制组合物的至少一个表面。典型地，所述生物膜抑制组合物被涂覆于医疗设备的整体部分，所述整体部分是形成生物膜的生物可接触到的。

如上所示，本发明的聚合物组合物对于各种可植入设备是有用的。本发明不依赖于可植入设备的结构，而是依赖于本发明的膜的使用以覆盖或封装设备元件。本发明的典型实施方式包括设备基底易受感染的表面上的有疗效的、生物相容的涂层。本文使用的术语“易受感染的表面”是指无论在工业装置或医疗装置中，在物体和流体之间提供界面的任何表面。本文理解的表面进一步提供机械结构(无需进一步处理)与微生物的粘附相容的平面。牵涉健康的微生物生长和/或生物膜的形成可涉及在所有与健康相关的环境中的那些表面。

易于感染的表面还包括医疗仪器的内表面和外表面、健康护理环境中人体使用或携带的医疗工具的内表面和外表面，以及生物危害或生物战争中应用的防护衣物的内表面和外表面。这些表面可包括用于医疗方法或用于制备医疗装置的领域中使用的台面和夹具，以及呼吸治疗中使用的管和筒，所述呼吸治疗包括氧气、在喷雾器中溶解的药物以及麻醉剂的服用。其他表面包括意在作为感染性生物的生物屏障的那些表面，所述生物屏障例如手套、围裙和面罩。与液体接触的表面尤其易于微生物生长和/或形成生物膜。举例来说，用于向患者递送潮湿氧气的那些储存器和管可带有存在感染物的生物膜。类似地，牙科治疗台水系统(unit waterlines)在其表面上可带有生物膜向牙科中使用的活水和雾化的水系统提供连续污染的储源。

根据本发明，提供了用于在易受感染的表面上阻止、抑制或除去微生物的生长、散播和/或积聚(包括但不限于生物膜的形成)的方法，所述方法包括所述表面与本发明的组合物接触的步骤，所述组合物具有足以阻止、抑制或除去这种生长、散播和/或积聚的量，即，具有有效量。

本文所述的水凝胶对于各种可植入设备是特别有用的，因为所述水凝胶有利于提供环绕水层。使用例如葡萄糖氧化酶以实现葡萄糖与氧的反应的葡萄糖传感器为本领域所公知，并且在本领域的技术内可制造所述葡萄糖传感器。参见，例如，美国专利第5,165,407号、第4,890,620号、第5,390,671号和第5,391,250号，它们每一个所公开的内容在此通过引用并入本文。例如，用于监测糖尿病患者的葡萄糖浓度的传感器在下列参考文献中描述：Shichiri等人，：“In Vivo Characteristics of Needle-Type Glucose Sensor-Measurements ofSubcutaneous Glucose Concentrations in Human Volunteers，”Horm.Metab.Res.，Suppl.Ser.20：17-20(1988)；Bruckel等人，：“In Vivo Measurement ofSubcutaneous Glucose Concentrations with an Enzymatic Glucose Sensor and aWick Method，”Klin.Wochenschr.67：491-495(1989)；和Pickup等人，：“In VivoMolecular Sensing in Diabetes Mellitus：An Implantable Glucose Sensor withDirect Electron Transfer，”Diabetologia 32：213-217(1989)。其他传感器在例如Reach等人，in ADVANCES IN IMPLANTABLE DEVICES，A.Turner(ed.)，JAIPress，London，Chap.1，(1993)中描述，在此通过引用并入本文。

在整个说明书中引用了各种专利，专利申请，期刊论文等等(例如，美国专利第6,475,434或美国专利申请第20030031644号)。说明书中所有引用的公开内容在此通过引用明确地并入本文。

实施例

实施例1：针对表皮葡萄球菌的抗菌酶涂层的评估

聚合物材料(例如用于医疗设备的聚合物材料)经常用合并的抗菌剂或粘合的抗菌剂进行处理。相对洗脱抗菌处理而言，表面粘合抗菌处理需要与微生物细胞接触以实现最大活性。本实验包括使用琼脂浆接种载体以提供接种物与经处理的表面的均匀接触。评估了具有葡萄糖氧化酶的各种生物活性表面针对表皮葡萄球菌的抗菌活性。

通过检测用葡萄糖氧化酶涂覆的钛测试表面的抗菌活性进行评估。评估了所述表面减少细菌数目(对数减少)的能力，所述细菌数目来自将细菌接种物暴露于测试表面24小时之后的起始接种物数目，评估的结果如下所示：

＜2.00对数减小＝低抗菌活性

2.00对数减小至3.00对数减小＝中等抗菌活性

＞3.00对数减小＝高抗菌活性

如这个实施例中的结果所表明的，一旦医疗设备植入人体内或动物体内，诸如葡萄糖氧化酶(GOx)之类的抗菌酶可涂覆在可植入医疗设备上以阻止感染性生物膜形成。所述抗菌酶可通过化学固定法或物理固定法，用生物聚合物和合成聚合物来固定。如图3所示，一旦植入设备，葡萄糖氧化酶与葡萄糖发生相互作用以释放杀菌的过氧化氢来杀灭任何感染性微生物。在可植入设备上，通过不同的葡萄糖氧化酶表面固定技术，可以以控制的方式来调控葡萄糖氧化酶的抗菌活性。

用于微生物评估的方法和材料

●3-氨基丙基三乙氧基硅烷，促粘剂(AP)UCT

●刷子

●聚脲-硅树脂葡萄糖界膜

●葡萄糖氧化酶(Gox)，80000单位           Calzyme

●戊二醛，I级，水中25％(过量)            Sigma

●白蛋白，人体血清，25％                 Baxter

●四氢呋喃(THF)，99.9％，无水、无抑制剂  Sigma

●磷酸盐缓冲液(PBS)                      AP8081021

●过氧化物检测条(0.05ppm-100ppm)    WaterWork

●吐温40                            SIGMA

●表皮葡萄球菌(ATCC 35984)

●大豆胰蛋白酶肉汤

●大豆胰蛋白酶琼脂平板

●琼脂

●NaCl

●葡萄糖

●中和肉汤-大豆胰蛋白酶肉汤

●超声水浴，47Khz

样品制备

第1组：裸露的Ti片-AP-GOx-GLM

用异丙醇清洗钛片，用刷子将AP涂覆于钛片的一侧，然后在室温下固化2小时。然后在钛片的另一侧重复上述步骤。通过将40μl吐温40溶于1ml PBS制备而成30ku GOx溶液。然后将HAS和GOx混合以形成GOx溶液，使用戊二醛将该GOx溶液交联在钛片两侧。交联之后，冲洗该钛片，并用溶于THF的聚脲-硅树脂聚合物涂覆该钛片，然后分开并固化15分钟。然后冲洗并风干该钛片。

第2组：裸露的钛片-AP-GOx-AP-GLM

重复涂覆如上文所述的GOx。用刷子将AP涂覆于钛片两侧的每一侧上。在室温下固化2小时。冲洗该钛片，并用聚脲-硅树脂聚合物涂覆该钛片，然后分开并固化该钛片15分钟。然后冲洗并风干该钛片。

第3组：裸露的钛片

第4组：聚氨酯55D

抗菌测试步骤

1.1.在大豆胰蛋白酶肉汤中、37℃条件下进行18小时细菌培养。

1.2.将0.85g NaCl、0.1g葡萄糖和0.3g琼脂溶于100ml去离子水中来制备琼脂浆。在热平板上加热直至琼脂溶解。然后进行高压灭菌消毒。

1.3.用1.0McFarland浊度标准，将细菌悬浮液调节至1-5×10⁸细胞/ml(相当于约3×10⁸细胞/mL)。

1.4.将无菌棉签浸入0.85％无菌生理盐水中以预湿表面。这有利于接种物的扩散。

1.5.将1.0ml调节过的细菌悬浮液转移至平衡为44℃的琼脂浆。

1.6.用移液管将0.2mL的接种物加至每个测试表面/对照表面。

1.7.让琼脂成凝胶状，然后将其置于37℃潮湿的腔室中24±2小时。

1.8.在暴露之后，将每个表面转移至含有10mL中和肉汤的单个管中。

1.9.所述管经声波处理1分钟，随后置于涡流中1分钟。

1.10.通过10^-2稀释进行十倍连续稀释。

1.11.将所有样品的10⁰稀释液、10^-1稀释液、10^-2稀释液的1.0mL的等份溶液(一式两份)进行平板种植。

1.12.计算每个载体的集落形成单位(CFU)：

结果

体外H₂O₂释放测试

为确保产生足够的过氧化氢，将第1组中的钛片放入20ml 100mg/dl的葡萄糖溶液的PBS中。采用H₂O₂检测条测量H₂O₂的生成量。测试了五个钛片。

时间	PPM	分层
			0	＜0.05ppm	否
5分钟	5ppm	否
			30分钟	25ppm	否
1小时	25ppm	否
			2小时	25ppm	否
过夜	25ppm	是五分之三的钛片的GLM与钛片脱离。

1.13.抗菌活性

2.结论

在存在葡萄糖的情况下，葡萄糖氧化酶涂层释放过氧化氢。抗菌测试表明：在细菌定殖方面，与钛对照组相比，葡萄糖氧化酶涂覆的钛片具有大于5.71的对数降低。然而，需要优化涂覆过程以提高葡萄糖氧化酶在钛基底上涂覆的粘附性。

实施例2：评估聚脲-硅树脂共聚物表面针对表皮葡萄球菌的抗菌活性

聚合物材料(例如用于医疗设备的聚合物材料)经常用合并的抗菌剂或粘合的抗菌剂进行处理。与洗脱抗菌处理相比，表面-粘合的抗菌剂需要与微生物细胞接触以实现最大的活性。该实验包括使用琼脂浆接种物载体以提供接种物与处理的表面均匀接触。评估了各种处理的表面针对表皮葡萄球菌的抗菌活性。

通过测试用MiniMed的聚脲-硅树脂共聚物(PSC)技术涂覆的钛测试表面的抗菌可能性进行评估。评估了所述表面减少细菌数目(对数减小)的能力，所述细菌数目来自将细菌接种物暴露于测试表面24小时之后的起始接种物数目，评估的结果如下所示：

＜2.00对数减小＝低抗菌活性

2.00对数减小至3.00对数减小＝中等抗菌活性

＞3.00对数减小＝高抗菌活性

用于微生物评估的方法和材料

用于制备聚脲-硅树脂共聚物的示例性的材料

●四氢呋喃(THF)，无抑制剂，低水分。

●聚(丙二醇-B-乙二醇-B-丙二醇)双(2氨基丙基醚)(平均分子量-600)(CAS#6560536-9)(Aldrich or Huntsman(列为Jeffamine ED)，(G8080033)干燥的。

●链端为氨基丙基二甲基的聚二甲基硅氧烷(估计分子量为2200g/ml至4000g/ml)(CAS#106214-84-0)干燥的。

●二正丁基二异辛酸锡。

●4，4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)(CAS#5124-30-1)。

●蒸馏水或去离子水以及氮气。

●化学合成实验室仪器，例如带有进口/出口适配器的夹层树脂罐或烧瓶、冷凝器、机械搅拌器、注射泵、水循环温度控制器、注射器、橡胶隔膜、搅拌棒和搅拌桨、烧杯、磁力搅拌子、磁力搅拌器/热平板和搅拌机。

用于制备聚脲-硅树脂共聚物的示例性的方法

在合适的反应装置中，将聚(丙二醇-P-乙二醇-P-丙二醇)，(链端为双(2氨基丙基))(MW-600)(Jeffamine 600)与链端为氨基丙基二甲基的聚二甲基硅氧烷混合。对反应器加热并转移THF使暴露于空气最小化。让反应溶液达到平衡。在大约25分钟的过程中以恒定的速度添加二正丁基二异辛酸锡和4，4-亚甲基双(环己基异氰酸酯)。完成添加(约25分钟)之后，用干燥的THF冲洗注射器，并将THF添加到反应中。然后继续升高温度，并让反应再进行一段额外的时间，例如12小时至18小时。然后将去离子水添加至反应中，并搅拌和加热一段额外的时间，例如12小时至15小时。

然后关闭加温浴让溶液冷却。用去离子水或者蒸馏水单独填充搅拌器。将反应混合物加至搅拌器中并进行搅拌。通过筛网倾倒该混合物，丢弃其中的去离子水或蒸馏水。将聚合物沉淀放回搅拌器中，并用添加的干净的去离子水或蒸馏水清洗。将搅拌器设置为中等转速运行30秒，然后通过筛网过滤该混合物，并丢弃去离子水或蒸馏水。对该反应混合物的剩余物重复这一过程。将所述聚合物分为两部分，将每一部分加入烧杯中。将烧杯放置在热平板搅拌器上，并向每个烧杯中加入磁力搅拌子。将所述混合物搅拌并加热至微沸，并保持一段时间，例如60分钟至120分钟。移除烧杯，在聚合物仍热时，通过倾倒穿过细孔筛来分离聚合物。将反应器放置在软木圈之上，并将水装入反应器。将水浴重新连接并加热烧瓶至约60℃维持至少一小时，使烧瓶中的聚合物残留物变松。将所述聚合物拍干，并放进大号结晶皿中，然后将该结晶皿放入真空烘箱中在真空条件下加热一段时间，例如12小时至18小时。然后对干燥的聚合物进行称重，并将其放入容器中。

测试聚脲-硅树脂共聚物涂覆的表面

○第1组：裸露的Ti片-PSC

■PSC是根据上述步骤制备而成。

■用异丙醇清洗Ti片。

■在THF中配制100μl 5％(w/w)PSC并固化15分钟。

■以0.5ml/分钟的速率用DiH₂O冲洗涂覆了PSC的Ti片30分钟。

■风干。

○第2组：裸露的Ti片-(3-氨基丙基三乙氧基硅烷)(AP)-PSC

■用异丙醇清洗Ti片。

■用刷子将APS施加于Ti片的两侧的每一侧上。

■在室温条件下固化2小时。

■在THF中配制100μl 5％(w/w)PSC并固化15分钟。

■以0.5ml/分钟的速率用DiH₂O冲洗涂覆了PSC的Ti片30分钟。

■风干。

○第3组裸露的Ti片对照组

●表皮葡萄球菌(ATCC 35984)

●大豆胰蛋白酶肉汤

●大豆胰蛋白酶琼脂平板

●琼脂

●NaCl

●中和肉汤-大豆胰蛋白酶肉汤

●超声水浴，47Khz

步骤

●在大豆胰蛋白酶肉汤中37℃条件下进行18小时细菌培养。

●将0.85g NaCl和0.3g琼脂溶于100ml去离子水中来制备琼脂浆。在热平板上加热直至琼脂溶解。然后进行高压灭菌消毒。

●用1.0McFarland浊度标准，将细菌悬浮液调节至1-5×10⁸细胞/ml(相当于约3×10⁸细胞/mL)。

●将无菌棉签浸入0.85％无菌生理盐水中以预湿表面。这有利于接种物的扩散。

●将1.0ml调节过的细菌悬浮液转移至平衡为44℃的琼脂浆。

●用移液管将0.2mL的接种物加至每个测试表面/对照表面。

●让琼脂成凝胶状，然后将其置于37℃潮湿的腔室中24±2小时。

●在暴露之后，将每个表面转移至含有10mL中和肉汤的单个管中。

●所述管经声波处理1分钟，随后置于涡流中1分钟。

●通过10^-2稀释进行十倍连续稀释。

●将所有样品的10⁰稀释液、10^-1稀释液、10^-2稀释液的1.0mL的等份溶液(一式两份)进行平板种植。

●计算每个载体的集落形成单位(CFU)：

结果

初始悬浮液＝9.6x10^5CFU/ml

Ti对照组的对数平均值＝5.71

结论

相对于钛对照组，在细菌定殖方面，PSC涂覆的钛片显示出大于5.71的对数减小。

Claims (37)

1.一种抑制医疗设备表面上微生物生长的方法，所述方法包括用以下涂层涂覆所述医疗设备的表面：

(a)含有抗菌组合物的第一层，所述抗菌组合物包括多肽，所述多肽暴露于其配体之后生成过氧化氢；以及

(b)含有抗菌组合物的第二层，所述抗菌组合物包括具有季胺基团的聚合物；

这样，当所述表面暴露于微生物时，所述医疗设备表面上微生物的生长被抑制。

2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括

识别当将所述设备植入哺乳动物体内时被观察到在体内由微生物定殖的所述医疗设备上易受感染的表面，

用所述第一层和所述第二层涂覆所述易受感染的表面的至少95％；以及

将所述医疗设备植入哺乳动物体内从而抑制体内微生物生长。

3.如权利要求2所述的方法，所述方法还包括抑制所述医疗设备的表面上微生物的生长，所述医疗设备被植入具有特征为高血糖症病理状态的个体体内。

4.如权利要求1所述的方法，其中，所述表面包括钛。

5.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一层中的多肽是葡萄糖氧化酶。

6.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括从聚脲-硅树脂共聚物来形成第二层。

7.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括在所述第一层和所述第二层之间布置一个或一个以上附加层。 

8.如权利要求7所述的方法，其中，在所述第一层和所述第二层之间布置的附加层是组合物，所述组合物促进所述第一层和所述第二层之间的粘接。 

9.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括在医疗设备的表面布置附加的抗生素组合物。 

10.如权利要求7所述的方法，其中，所述一个或一个以上附加层包括可生物降解聚合物。 

11.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一层包括与微生物生成的化合物粘合的凝集素，所述微生物选自：表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌、草绿链球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌。 

12.如权利要求2所述的方法，其中，所述设备是用于体内分析物的传感器或医疗输液设备。 

13.如权利要求12所述的方法，其中，所述设备是含有多层的葡萄糖传感器，其中，所述多层中的至少一层包括： 

具有电化学反应表面区域的电极； 

分析物传感层，所述分析物传感层在存在分析物的情况下可检测地改变电极处的电流； 

粘接促进层，所述粘接促进层促进一层或一层以上葡萄糖传感器之间的粘接； 

分析物调节层，所述分析物调节层调节经由该层的分析物的扩散；或 

覆盖层，所述覆盖层不可渗透血液葡萄糖，其中所述覆盖层包括缝隙。 

14.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法用于抑制微生物的生长，所述微生物能够在医疗设备的表面形成生物膜。 

15.一种抑制医疗设备表面生物膜形成的方法，所述医疗设备植入患有高血糖症的个体体内，所述方法包括：

(a)识别被观察到由形成生物膜的微生物定殖的所述医疗设备的表面；和

(b)用以下涂层涂覆所述表面：

包括抗菌组合物的第一层，所述抗菌组合物包括氧化还原酶，所述氧化还原酶暴露于其配体之后生成过氧化氢，其中由多肽生成的过氧化氢的量与暴露于多肽的配体的量成比例；以及

布置于所述第一层之上的第二层，所述第二层包括含有聚脲-硅树脂共聚物的抗菌组合物；

这样，当所述表面暴露于形成生物膜的微生物时，所述医疗设备上生物膜的形成被抑制。

16.如权利要求15所述的方法，其中，所述设备是含有多层的葡萄糖传感器，其中所述多层中的至少一层包括：

具有电化学反应表面区域的电极；

分析物传感层，所述分析物传感层在存在分析物的情况下可检测地改变电极处的电流；

粘接促进层，所述粘接促进层促进一层或一层以上葡萄糖传感器之间的粘接；

分析物调节层，所述分析物调节层调节经由该层的分析物的扩散；或

覆盖层，所述覆盖层不可渗透血液葡萄糖，其中所述覆盖层包括缝隙。

17.如权利要求15所述的方法，所述方法还包括用可生物降解聚合物涂覆所述医疗设备，观察到所述可生物降解聚合物在体内环境中以预定速度降解。

18.如权利要求16所述的方法，所述方法还包括在所述第一层和所述第二层之间布置粘接促进层。

19.如权利要求15所述的方法，其中，所述氧化还原酶是葡萄糖氧化酶并 且所述方法还包括使用使得葡萄糖氧化酶具有氧化还原酶活性的步骤将所述葡萄糖氧化酶固定于所述医疗设备的表面，所述氧化还原酶活性至少等于当经过戊二醛交联将所述葡萄糖氧化酶固定于所述表面时观察到的氧化还原酶活性。

20.一种抑制植入糖尿病患者个体体内的医疗设备上微生物生长的方法，所述方法包括用至少两种抗菌组合物涂覆所述医疗设备的表面，其中，所述抗菌组合物包括：

含有葡萄糖氧化酶组合物的第一层，其中所述葡萄糖氧化酶被布置在第一层中以便在个体体内暴露于葡萄糖之后生成过氧化氢；并且所述第一层被布置于所述设备上以便让所述第一层中的葡萄糖氧化酶生成的过氧化氢从葡萄糖氧化酶处扩散出去并接触试图在所述医疗设备表面上生长的微生物并且抑制所述微生物的生长；其中由所述葡萄糖氧化酶生成的过氧化氢的量随个体体内葡萄糖水平的变动而变动；以及

含有聚脲-硅树脂共聚物组合物的第二层，所述聚脲-硅树脂共聚物组合物含有季胺，其中所述第二层布置于医疗设备上的一个位置使所述第二层中的季胺抑制与所述第二层接触的微生物的生长；

这样，抑制所述植入医疗设备上微生物的生长。

21.一种抑制医疗设备上形成生物膜的方法，所述医疗设备植入具有特征为局部缺血病理状态的个体体内，所述方法包括：

(a)识别被观察到由形成生物膜的微生物定殖的所述医疗设备的表面；以及

(b)用以下涂层涂覆所述表面：

含有抗菌组合物的第一层，所述抗菌组合物包括氧化还原酶，所述氧化还原酶暴露于其配体之后生成过氧化氢；

这样，当所述表面暴露于形成所述生物膜的微生物时，抑制所述医疗设备上生物膜的形成。

22.如权利要求21所述的方法，所述方法还包括抑制个体体内抗炎症反 应，其中，使用含有抗炎症类固醇组合物的第二层涂覆植入个体体内的医疗设备。

23.如权利要求21所述的方法，其中，所述病理状态是心脏病。

24.如权利要求21所述的方法，其中，所述医疗设备上的表面是心脏起搏器的电导线。

25.如权利要求21所述的方法，其中，所述氧化还原酶是乳酸氧化酶。

26.如权利要求25所述的方法，其中，所述乳酸氧化酶被布置于所述医疗设备上的一个位置使：

由乳酸氧化酶生成的过氧化氢随个体体内乳酸盐水平的变动而变动；并且

由所述乳酸氧化酶生成的过氧化氢从所述乳酸氧化酶中扩散出去并接触试图在所述医疗设备上生长的微生物以抑制所述微生物的生长。

27.一种具有用抗菌组合物涂覆的表面的可植入医疗设备，所述抗菌组合物包括布置于所述设备上的氧化还原酶，所述氧化还原酶在暴露于其配体之后生成过氧化氢，其中所述抗菌组合物布置于所述设备的表面以便让氧化还原酶生成的过氧化氢从所述氧化还原酶中扩散出去并接触试图在所述医疗设备上生长的微生物，从而抑制所述微生物的生长。

28.如权利要求27所述的可植入医疗设备，其中，所述氧化还原酶是乳酸氧化酶。

29.如权利要求27所述的可植入医疗设备，其中，所述医疗设备的表面进一步用地塞米松组合物来涂覆。

30.如权利要求27所述的可植入医疗设备，其中，将用抗菌组合物涂覆的 表面布置于电导线上。

31.一种具有表面涂层的分析物传感器装置，所述装置包括：

(a)含有抗菌组合物的第一层，所述抗菌组合物包括多肽，所述多肽在暴露于其配体之后生成过氧化氢，和

(b)含有抗菌组合物的第二层，所述抗菌组合物包括具有季胺基团的聚合物；

这样，当表面暴露于微生物时，医疗设备的表面上微生物的生长得以抑制，

其中，所述传感器包括多层，所述多层包括：

电极，所述电极具有电化学反应的表面区域；

分析物传感层，所述分析物传感层在存在分析物的情况下可检测地改变所述电极处的电流；以及

分析物调节层，所述分析物调节层调节经由该层的分析物的扩散。

32.如权利要求31所述的传感器装置，其中，所述分析物传感层包括葡萄糖氧化酶。

33.如权利要求31所述的传感器装置，其中，所述第二层包括聚脲-硅树脂共聚物。

34.如权利要求31所述的传感器装置，其中，涂覆在所述传感器装置的表面上的层包括可生物降解的聚合物。

35.如权利要求31所述的传感器装置，其中，涂覆在所述传感器装置的表面上的层包括与微生物生成的化合物粘合的凝集素，所述微生物选自：表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌、草绿链球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌。

36.一种抑制医疗设备的表面上微生物的生长的方法，所述方法包括：识 别被观察到由微生物定殖的医疗设备上易于受感染的表面和用下列层涂覆所述医疗设备的表面，所述层为：

(a)含有抗菌组合物的第一层，所述抗菌组合物包括多肽，所述多肽在暴露于其配体之后产生过氧化氢；和

(b)含有抗菌组合物的第二层，所述抗菌组合物包括具有季胺基团的聚合物；

这样，当所述表面暴露于微生物时，所述医疗设备的表面上微生物的生长得以抑制，

其中，所述设备是葡萄糖传感器，所述葡萄糖传感器包括多层，其中，所述多层包括：

电极，所述电极具有电化学反应的表面区域；

分析物传感层，所述分析物传感层在存在分析物的情况下可检测地改变所述电极处的电流；和

分析物调节层，所述分析物调节层调节经由该层的分析物的扩散。

37.一种抑制医疗设备上微生物的生长的方法，所述方法包括：用至少两种抗菌组合物涂覆所述医疗设备的表面，其中，所述抗菌组合物包括：

第一层，所述第一层包括葡萄糖氧化酶组合物，其中，所述葡萄糖氧化酶被布置在所述第一层内以使得在暴露于葡萄糖之后产生过氧化氢；并且，所述第一层被布置在所述设备上以使得在所述第一层中由所述葡萄糖氧化酶生成的过氧化氢从所述葡萄糖氧化酶中扩散出去并接触试图在所述医疗设备上生长的微生物，并且抑制所述微生物的生长；其中，所述葡萄糖氧化酶产生的过氧化氢的量随葡萄糖含量的变动而变动；和

第二层，所述第二层包括具有季胺的聚脲-硅树脂共聚物组合物，其中，所述第二层被布置在所述医疗设备上的一个位置使在所述第二层中的季胺抑制与所述第二层接触的微生物的生长；从而使所述医疗设备上微生物的生长得以抑制，其中所述设备是葡萄糖传感器，所述葡萄糖传感器包括多层，其中，所述多层中的至少一层包括：

电极，所述电极具有电化学反应的表面区域；

分析物传感层，所述分析物传感层在存在分析物的情况下可检测地改变 所述电极处的电流；

粘接促进层，所述粘接促进层促进所述葡萄糖传感器中的一层或一层以上之间的粘接；

分析物调节层，所述分析物调节层调节经由该层的分析物的扩散；或

覆盖层，所述覆盖层不可渗透血液葡萄糖，其中，所述覆盖层包括缝隙。 

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