JP2000507842A

JP2000507842A - トリクロサン含有医薬装置

Info

Publication number: JP2000507842A
Application number: JP9525268A
Authority: JP
Inventors: シャンタモデイク; レスターサンパス
Original assignee: コロンビアユニヴァーシティオブザシティオブニューヨーク
Priority date: 1996-01-05
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2000-06-27
Also published as: US6083208A; CA2241461A1; EP0874655A4; AU1523597A; US6872195B2; EP1273313A2; AU730158B2; DE69629128T2; EP1273313A3; US6626873B1; EP0874655A1; ATE245039T1; US6106505A; US5772640A; US20010024661A1; US6706024B2; US20040039349A1; DE69629128D1; EP0874655B1; WO1997025085A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗感染性薬剤クロルヘキシジンおよびトリクロサンを含んでなるポリマー医薬製品に関する。本発明は、少なくともその一部において、次の知見に基づく；即ち、前記これらの化合物間における相乗作用により相当に低レベルの両薬剤の使用が可能となる；そしてまた次の知見に基づく；即ち、前記これらの化合物が親水性又は疎水性ポリマー中に取り込まれるとき、有効な抗菌活性が達成できる。本発明は、また次の知見に基づく；即ち、一緒に使用されるクロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンは、より効果的にポリマー医薬製品中に取り込まれる。本発明に従って製造される医薬製品は、例えば被験者の血清中への抗感染性薬剤の好ましくない高い放出を避ける一方で、感染の防止又は抑制の有利さを与える。

Description

【発明の詳細な説明】トリクロサン含有医薬装置１．導入この出願は、１９９６年１月５日出願の米国特許出願第０８／４８３，２３９号の一部継続出願である。２．発明の背景本発明は、トリクロサンとクロルヘキシジンとの相乗作用を有する組合せ物を含んでなる医薬装置に関する。医薬装置が患者に接触するときは常に、感染の危険が生じる。従って、汚染された試験手袋、舌圧子または聴診器は、感染を伝染させうる。感染の危険は、侵襲性医薬装置、例えば静脈内カテーテル、動脈性移植片、鞘内シャントまたは大脳内シャントおよび補てつ装置について驚異的に上昇し、これらの装置はこれら自体が体組織および体液と密に接触するのみならず、さらに病原体の進入の門を形成する。抗感染性薬剤を医薬装置中に導入する、感染の危険を低下させるための方法が多く開発されたが、これらのいずれも、完全には十分ではないことが、臨床的に証明された。このような装置は、該装置が用いられている期間全体にわたり抗感染性薬剤の有効レベルを提供するのが望ましい。この持続的放出は、次の点で達成するのが不確定であることがある。即ち、長期間にわたり抗感染性薬剤を分配するための機構が必要とされうる点および十分量の抗感染性薬剤の導入が装置の表面特性に悪影響を与えうる点である。有効な抗菌保護を提供するにあたって遭遇する困難は、薬物耐性病原体の発育と共に増大する。これらの問題に対する１つの可能な解決方法は、異なるパターンの生体利用率を有しうる比較的低い濃度の個々の抗感染性薬剤を必要とする抗感染性薬剤の相乗作用を有する組合せ物を用いることである。２種の十分知られている抗感染性薬剤は、クロルヘキシジンとトリクロサンである。以下の特許および特許出願は、クロルヘキシジンおよび／またはトリクロサンを医薬装置において用いることに関する。 Leeによる米国特許第４，７２３，９５０号は、尿排液のうの出口管中に導入することができる殺微生物管に関する。殺微生物管は、抗菌物質を制御可能な持続時間放出機構で吸収し、放出し、尿の小滴と接触することにより活性化され、これにより感染性生物の排液のう中への逆行性遊走を防止することができる、ポリマー物質から製造される。殺微生物管は、次の３つの方法のうちの１つにより製造することができる：（１）多孔質材料、例えばポリプロピレンに少なくとも１種の殺微生物薬剤を含浸させ、次に尿と接触することにより膨潤する親水性ポリマーを塗布し、殺微生物薬剤を浸出させる；（２）多孔質材料、例えば高密度ポリエチレンに親水性ポリマーおよび少なくとも１種の殺微生物薬剤を含浸させる；（３）ポリマー、例えばシリコーンを少なくとも１種の殺微生物薬剤と配合し、同時押出し、次に親水性ポリマーを塗布する。広範囲の殺微生物薬剤が開示されており、これにはクロルヘキシジンおよびトリクロサン並びにこれらの組合せ物が含まれる。Leeの装置の目的は、殺微生物薬剤を排液のう中に含まれる尿中に浸出させることであり；患者の血流中への殺微生物薬剤の同様の浸出は不所望であることがある。 Milnerによる米国特許第５，０９１，４４２号は管状製品、例えばコンドームおよびカテーテルに関し、これらは、非イオン系であり、可溶性に乏しい抗菌薬剤、例えばトリクロサンを導入することにより、抗菌効果が付与されている。この管状製品は、天然ゴム、ポリ塩化ビニルおよびポリウレタンを含んでなる材料製である。抗菌薬剤を製品全体に分布させるか、または製品上の被膜中に分布させることができる。１重量％のトリクロサンを含む天然ゴムラテックスから製造され、次にクロルヘキシジンの水性溶液中に浸漬したコンドームが開示されている。共にMilnerによる米国特許第５，１８０，６０５号および同第５，２６１，４２１号は、手袋に用いられる類似の技術に関する。共にCurtis等による米国特許第５，０３３，４８８号および同第５，２０９，２５１号は、発泡ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製であり、マイクロワックスを塗布したデンタルフロスに関する。抗菌薬剤、例えばクロルヘキシジンまたはトリクロサンを、塗布したフロス中に導入することができる。 Edgren等による米国特許第５，２００，１９４号は、「有益な薬剤」（即ち、少なくとも若干唾液に可溶である）を閉じ込める区画を包囲する薄い半透膜壁および親水性水不溶性繊維から構成された繊維状支持材料を備えた経口浸透装置に関する。この特許明細書には、経口浸透装置中に導入することができる広範囲の「有益な薬剤」が列挙されており、これには、クロルヘキシジンおよびトリクロサンが含まれる。 Fox，Jr.等による米国特許第５，０１９，０９６号は、銀塩（例えばスルファジアジン銀）およびクロルヘキシジンの相乗作用を有する組合せ物を含んでなる抗感染性医薬装置に関する。国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１４８１号、国際公開第ＷＯ９３／０２７１７号は、ポビドン・ヨウ素、トリクロサンまたはクロルヘキシジンとすることができる薬剤を含んでなる共重合性乳化剤の残留物を含んでなる接着性製品に関する。本発明とは対照的に、前述の引用文献のいずれにも、比較的低いレベルのクロルヘキシジンとトリクロサンとを用いるクロルヘキシジンとトリクロサンとの相乗作用を有する組合せ物を含んでなる医薬製品は、教示されていない。３．発明の要約本発明は、抗感染性薬剤であるクロルヘキシジンおよびトリクロサンを含んでなるポリマー医薬製品に関する。本発明は、少なくとも部分的に、これらの化合物間の相乗関係により、両方の薬剤を比較的低いレベルで用いることができるという知見および、これらの化合物を親水性ポリマーまたは疎水性ポリマーのいずれかに導入すると、有効な抗菌活性を達成することができるという知見に基づく。また、本発明は、一緒に用いられるクロルヘキシジン遊離塩基およびトリクロサンが、ポリマー医薬製品中に一層有効に導入されるという知見に基づく。本発明に従って製造した医薬製品は、感染を防止または阻害し、同時に抗感染性薬剤の例えば被検者の血流中への不所望に高いレベルの放出を回避するという利点を提供する。４．発明の詳細な説明本発明は、クロルヘキシジンとトリクロサンとの相乗作用を有する組合せ物を含んでなる医薬製品に関する。クロルヘキシジンは、すべての形態、塩またはその誘導体により提供することができ、次のものが含まれるがこれらには限定されない；即ちクロルヘキシジン遊離塩基およびクロルヘキシジン塩、例えばクロルヘキシジンジホスファニレート、ニグルコン酸クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン、二塩酸クロルヘキシジン、二塩化クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジヒドロヨージド、二過塩素酸クロルヘキシジン、二硝酸クロルヘキシジン、硫酸クロルヘキシジン、亜硫酸クロルヘキシジン、チオ硫酸クロルヘキシジン、二酸リン酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジフルオロホスフェート、二ギ酸クロルヘキシジン、二プロピオン酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジヨードブチレート、クロルヘキシジンジ−ｎ−バレレート、二カプロン酸クロルヘキシジン、マロン酸クロルヘキシジン、コハク酸クロルヘキシジン、リンゴ酸クロルヘキシジン、酒石酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジモノグリコレート、クロルヘキシジンモノジグリコレート、二乳酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジ−α−ヒドロキシイソブチレート、クロルヘキシジンジグルコヘプトネート、クロルヘキシジンジイソチオネート、二安息香酸クロルヘキシジン、二桂皮酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジマンデレート、二イソフタル酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジ−２−ヒドロキシナフトエートおよびクロルヘキシジンエンボネートが含まれる。本明細書中で用いる「クロルヘキシジン」という用語は、他に特定しない限りは、このような形態、誘導体または塩のすべてを意味する。クロルヘキシジン塩を、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールまたは業界で知られている他の溶媒を用いて可溶化することができる。トリクロサンという用語は、２，４，４’−リクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしても知られている化合物を意味する。本発明に従って処理することができる医薬製品は、生物医学的ポリマーから製作されたかまたは生物医学的ポリマーで被覆されるかまたは処理され、これには、次のものが含まれるがこれらには限定されない；即ち尿カテーテルおよび血管カテーテル（例えば末梢および中心血管カテーテル）、創傷排出管、動脈性移植片、柔軟組織パッチ、手袋、シャント、ステント、気管カテーテル、創傷包帯、縫合、ガイドワイヤーおよび補てつ装置（例えば心臓弁およびＬＶＡＤｓ）が含まれる。本発明に従って製造することができる血管カテーテルには、次のものが含まれるがこれらには限定されない；即ち単一または複数の内腔を有する中心静脈カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル、緊急注入カテーテル、経皮的鞘挿入器システムおよび熱希釈用カテーテルであって、このような血管カテーテルのハブおよび出入口を含んでなるものである。本発明はさらに、Fox，Jr.等による米国特許第５，０１９，０９６号明細書に従って製造された医薬製品に適用することができる。本発明は、種々の代替の非限定的例において、次のものを提供する：（１）１００〜２０００μｇ／ｍｌのクロルヘキシジンの局所的濃度および２５０〜２０００μｇ／ｍｌのトリクロサンの局所的濃度を提供する組成物；（２）１〜５％、好ましくは１．５〜２．２５％のクロルヘキシジン；および０．５〜５％、好ましくは０．５〜２％のトリクロサンを含んでなるポリマーの処理溶液であって、医薬製品をポリマー溶液中に浸漬するかまたは浸漬処理することができる処理溶液；（３）前述の（２）に記載した処理溶液で処理した医薬製品、およびこれと物理的に同等の製品（即ち、異なる方法であるが、同一の割合で実質的に同一の要素を有する方法により製造した製品）；（４）１〜５％、好ましくは１．５〜２．２５％のクロルヘキシジン；０．５〜５％、好ましくは０．５〜２％のトリクロサン；および０．５〜１％（好ましくは０．７５％）のスルファジアジン銀を含んでなるポリマーの処理溶液であって、医薬製品をポリマー溶液中に浸漬するかまたは浸漬処理することができる処理溶液；並びに（５）前述の（４）に記載した処理溶液で処理した医薬製品、およびこれと物理的に同等の製品（即ち、異なる方法であるが、同一の割合で実質的に同一の要素を有する方法により製造した製品）。本明細書中に記載する百分率は、他に特定しない限りは、重量％を意味する。好適例において、処理溶液中のポリマーに対する抗感染性薬剤の合計量の重量比は、１．５未満である。１つの特定の非限定的例において、本発明は、製品を、クロルヘキシジンおよびトリクロサンを含んでなる親水性ポリマーの処理溶液中に浸漬するかまたは浸漬処理することにより処理した親水性ポリマー医薬製品（即ち、親水性ポリマーから製作した医薬製品）を提供し、前述の処理溶液において、クロルヘキシジンおよびトリクロサンは、処理した製品中でのこれらの組合せ物が有効な抗菌活性を有する量で存在する。本明細書中で用いる「処理」、「処理し（処理された）」等の用語は、医薬製品にポリマー／抗感染性薬剤を塗布するか、含浸するか、または塗布および含浸することを意味する。本明細書中で用いる「親水性ポリマー」という用語は、吸水度が０．６重量％より高い（および好適例においては、２重量％未満である；ＡＳＴＭ標示Ｄ５７０−８１に記載されたように、蒸留水中に２４時間浸漬することにより測定して）ポリマーを意味し、これには、次のものが含まれるがこれらには限定されない；即ち生物医学的ポリウレタン（例えばBaker，1987のControlled Release of Biologically Active Agents，John Wl iey and Sons,第175〜177頁およびLelahおよびCooper，1986，Polyurethanes in Medicine，CRC Press，Inc.，Fla．第57〜67頁に記載された、エーテルに基づくポリウレタンおよびエステルに基づくポリウレタン；実質的に脂肪族の主鎖を有するポリウレタン、例えばテコフレックス（Tecoflex）（登録商標）93A；実質的に芳香族の主鎖を有するポリウレタン、例えばテコタン(Tecothane)(登録商標 )；およびペレタン(Pellethane)(登録商標)、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、天然ゴムラテックス並びに綿ガーゼおよび絹縫合材料を含むガーゼまたは吸水性布が含まれる。特定の非限定的例において、親水性医薬製品は、(i)約１〜１０％、好ましくは約２〜６％、さらに好ましくは約３％の生物医学的ポリウレタン； (ii)１〜５％、好ましくは１．５〜２．２５％のクロルヘキシジン；および(iii )０．５〜５％、好ましくは０．５〜２％のトリクロサンを含んでなる処理溶液で処理した（即ち浸漬するかまたは浸漬処理した）ポリウレタンカテーテルである。本発明の関連する非限定的例において、処理溶液はさらに、好ましくは濃度が０．５〜１％（さらに好ましくは０．７５％）のスルファジアジン銀を含むことができる。以下のセクション６に、このパラグラフで述べた例を実施する例を示す。他の特定の非限定的例において、本発明は、製品を、クロルヘキシジンおよびトリクロサンを含んでなる疎水性ポリマーの処理溶液中に浸漬するかまたは浸漬処理することにより処理した親水性ポリマー医薬製品を提供し、前述の処理溶液において、クロルヘキシジンおよびトリクロサンは、処理した製品中でのこれらの組合せ物が有効な抗菌活性を有する量で存在する。本明細書中で用いる「疎水性ポリマー」という用語は、吸水度が０．６％未満であるポリマーを意味し、これには、次のものが含まれるがこれらには限定されない；即ち生物医学的シリコーン（例えばシラスティック(Silastic)タイプＡ）またはエラストマー（例えば Baker,1987のControlled Release of Biologically Active Agents,John Wliey and Sons，第１５６〜１６２頁に記載されているもの）、ダクロン(Dacro n)、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、また「テフロン」）、ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、ポリカーボネートおよびコポリマー、例えばシリコーン −ポリウレタンコポリマー（例えばＰＴＵＥ２０３およびＰＴＵＥ２０５ポリウレタン−シリコーン相互浸透ポリマー）が含まれる。特定の非限定的例において、この医薬製品は、(i)約１〜１０％、好ましくは約２〜６％、さらに好ましくは約３％のポリウレタン−シリコーンコポリマー；(ii)１〜５％、好ましくは１．５〜２．２５％のクロルヘキシジン；および(iii)０．５〜５％、好ましくは０．５〜２％のトリクロサンを含んでなる処理溶液中に浸漬したかまたは浸漬処理したポリウレタンカテーテルである。本発明の関連する非限定的例において、処理溶液はさらに、好ましくは濃度が０．５〜１％（さらに好ましくは０．７５％）のスルファジアジン銀を含むことができる。以下のセクション７に、このパラグラフで述べた例を実施する例を示す。他の特定の非限定的例において、本発明は、製品を、クロルヘキシジンおよびトリクロサンを含んでなる疎水性ポリマーの処理溶液中に浸漬するかまたは浸漬処理することにより処理した疎水性ポリマー医薬製品を提供し、前述の処理溶液において、クロルヘキシジンおよびトリクロサンは、処理した製品中でのこれらの組合せ物が有効な抗菌活性を有する量で存在する。特定の非限定的例において、この医薬製品は、(i)約１〜１０％、好ましくは約５％のシリコーンポリマー；(ii)１〜５％、好ましくは１．５〜２．２５％のクロルヘキシジン；および(i ii)０．５〜５％、好ましくは０．５〜２％のトリクロサンを含んでなる処理溶液中に浸漬したかまたは浸漬処理したシリコーンカテーテルまたはポリ塩化ビニルカテーテルである。本発明の関連する非限定的例において、処理溶液はさらに、好ましくは濃度が０．５〜１％（さらに好ましくは０．７５％）のスルファジアジン銀を含むことができる。尚他の関連する例において、疎水性ポリマーの被膜を、処理した製品の上に設けることができる。以下のセクション８に、このパラグラフで述べた例を実施する例を示す。他の特定の非限定的例において、本発明は、製品を、クロルヘキシジンおよびトリクロサンを含んでなる親水性ポリマーの処理溶液中に浸漬するかまたは浸漬処理することにより処理した疎水性ポリマー医薬製品を提供し、前述の処理溶液において、クロルヘキシジンおよびトリクロサンは、処理した製品中でのこれらの組合せ物が有効な抗菌活性を有する量で存在する。特定の非限定的例において、この医薬製品は、(i)約１〜１０％、好ましくは約２〜６％、さらに好ましくは約３％の生物医学的ポリウレタンポリマー；(ii)１〜５％、好ましくは１．５〜２．２５％のクロルヘキシジン；および(iii)０．５〜５％、好ましくは０．５〜２％のトリクロサンを含んでなる処理溶液中に浸漬したかまたは浸漬処理したシリコーンカテーテルまたはテフロン移植片である。本発明の関連する非限定的例において、処理溶液はさらに、好ましくは濃度が０．５〜１％（さらに好ましくは０．７５％）のスルファジアジン銀を含むことができる。本発明に従って製造した医薬製品の外面、内面または両方を処理することができる。例えば、限定するものではないが、医薬製品がカテーテルである場合には、カテーテルの内面および／または外面を本発明に従って処理することができる。例えば、内面と外面とを共に処理することが望ましい場合には、開放末端カテーテルを、処理溶液がカテーテル内腔を満たすように、処理溶液中に配置する。外面のみを処理溶液と接触させるべき場合には、カテーテルの端部を、カテーテルを処理溶液中に配置する前に密封することができる。内面のみを処理溶液と接触させるべき場合には、溶液が、内腔を通り、内腔を満たすようにすることができるが、カテーテルを処理溶液中には浸漬しない。抗感染性薬剤を含んでなるポリマーを用いた、医薬製品の好結果の処理は、特に医薬製品が疎水性表面を有する場合には不確定的であることがある。ポリマーの付着は、次のことに依存しうる；即ち（１）抗感染性薬剤を懸濁させるポリマーマトリックス；（２）薬剤−ポリマーマトリックスと製品の表面との間の相溶性（または相溶性の欠如）；（３）溶媒系；および（４）望ましく用いられるポリマー／抗感染性薬剤の厚さに依存しうる。さらに、別種のポリマーからの種々の抗感染性薬剤の放出の速度が異なることがある。例えば、クロルヘキシジンのシリコーンマトリックスからの放出の速度は、同一のマトリックスからのスルファジアジン銀の放出の速度よりも速い。この差異を補償するために、１つの可能性ある解決方法は、マトリックス中のクロルヘキシジンとスルファジアジン銀との量を増加させることであろう。不都合なことに、高レベルのクロルヘキシジンとスルファジアジン銀とを含んでなるポリマーは、シリコーンカテーテルへの付着が乏しいことが見出されている。この問題に対する代替の解決方法を提供するために、医薬製品を処理するための２つの異なる方法が開発された：１段階方法および２段階方法であり、これらの両方を以下に記載する。本発明の１段階方法において、ポリマー医薬製品を、１種または２種以上の抗感染性薬剤および随意に生物医学的ポリマーを１種または２種以上の溶媒に溶解し、ここで選択した溶媒が、処理すべきポリマー医薬製品を膨潤させることができる溶液で処理することができる；このような溶液を本明細書中では「含浸溶液」と呼び、製品を抗感染性薬剤で処理する方法を「含浸」と呼ぶ。好適な溶媒には次のものが含まれるが、これらには限定されない；即ちテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジクロロメタン、四塩化炭素、メタノール、エタノール、メチルエチルケトン、ヘプタン、およびヘキサン並びにこれらの混合物が含まれる。生物医学的ポリマーは、親水性または疎水性とすることができ、前述の種々のポリマーを含むことができる。親水性ポリマー医薬製品にクロルヘキシジンおよびトリクロサンを含浸させるべき場合には、含浸溶液は、特定の非限定的例において、次のものを含むことができる（このパラグラフでの溶媒の百分率は、容積／容積である）：（１）９５％エタノール；（２）７０％エタノール／３０％水；（３）５０％エタノール／５０％水；（４）２〜３％の生物医学的ポリウレタンを含んでなる３０％試薬アルコール／７０％ＴＨＦ；（５）９０％試薬アルコール／１０％ＴＨＦ；または（６）１００％試薬アルコール。好ましいソーキング時間は、５分〜１時間の間で変化させる。本発明の特定の非限定的例において、ポリウレタンカテーテル等の親水性医薬製品を、７０〜９０％のエタノールおよび１０〜３０％の水の溶媒混合物並びにクロルヘキシジンおよびトリクロサンを用いて、１０〜６０分間含浸することができる。次に、この製品を２４〜４８時間乾燥することができる。疎水性ポリマー医薬製品にクロルヘキシジンおよびトリクロサンを含浸させるべき場合には、含浸溶液は、特定の非限定的例においては、次のものを含むことができる（このパラグラフでの溶媒の百分率は、容積／容積である）：（１）１０％メタノール／９０％ＴＨＦ；（２）１０％エタノール／９０％ＴＨＦ；（３）３０％メタノール／７０％ＴＨＦ；（４）３０％エタノール／７０％ＴＨＦ；（５）１０％メタノール／９０％ＴＨＦ中の１〜５％シリコーンポリマー；（６）１０％エタノール／９０％ＴＨＦ中の１〜５％シリコーンポリマー；（７）１０％メタノール／９０％ＴＨＦ中の１〜２％ポリ乳酸；（８）１０％エタノール／９０％ＴＨＦ中の１〜２％ポリ乳酸；（９）３０％メタノール／７０％ＴＨＦ中の１〜５％シリコーンポリマー；（１０）３０％エタノール／７０％ＴＨＦ中の１〜５％シリコーンポリマー；（１１）３０％メタノール／７０％ＴＨＦ中の１〜２％ポリ乳酸；（１２）３０％エタノール／７０％ＴＨＦ中の１〜２％ポリ乳酸；（１３）１００％メチルエチルケトン中の１〜５％シリコーンポリマー；および（１４）３０％エタノール／７０％ＴＨＦ中の１〜２％ポリウレタン。特定の例においては、以下のセクション１５を参照。特定の例において、含浸溶液は０．２〜１０％の抗感染性薬剤および０．５〜４％の生物医学的ポリマーを含んでなる。医薬製品またはその一部を含浸溶液中に浸漬して膨潤させ、その後この製品を取り除き、溶媒がすべて蒸発し、この製品がもはや膨潤しなくなるまで室温で乾燥することができる。膨潤工程中に、抗感染性薬剤（および含浸溶液中に存在する場合には小量のポリマー）を、製品のポリマー支持体内に分布させることができる；乾燥中に、抗感染性薬剤および生物医学的ポリマー（存在する場合には）は、若干製品の表面の方向に移動しうる。乾燥後に、この製品を水またはアルコールのいずれかで洗浄し、拭き取って、表面における過剰の抗感染性薬剤および／またはポリマーをすべて除去することができる。これにより、この製品の表面のすぐ下に十分量の抗感染性薬剤が残留し、これにより長期間にわたり薬剤の持続された放出を可能にすることができる。この方法により導入することができる抗感染性薬剤には、次のものが含まれるが、これらには限定されない；即ちクロルヘキシジン、トリクロサン、スルファジアジン銀、パラクロロメタキシレン、塩化ベンザルコニウム、バシトラシン、ポリミキシン、ミコナゾールおよびリファンピシン並びにこれらの組合せ物が含まれる。本発明の好ましい非限定的例において、クロルヘキシジンとトリクロサンとの相乗作用を有する組合せ物を、メタノールとテトラヒドロフランとの混合物に溶解して、シリコーンカテーテルに抗感染性を付与するのに用いることができる含浸溶液を提供することができる。１つの特定の非限定的例において、クロルヘキシジンの量は、含浸溶液の１〜５％、好ましくは１．５〜２．２５％とすることができ、トリクロサンの量は、含浸溶液の０．５〜５％、好ましくは０．５〜２％とすることができる。得られた含浸溶液はさらに、１〜１０％、好ましくは２〜４％の生物医学的ポリマー、例えばシリコーンポリマー（例えばシラスティックタイプＡ）、ポリウレタンまたはポリカプロラクトンを含むことができる。１段階方法の特定の例を、以下のセクション１２に示す。本発明の２段階方法において、１段階方法を用いて、医薬製品に抗感染性薬剤を含浸することができ、次に医薬製品をポリマー溶液中に浸漬し、乾燥することができる。この方法により、製品上にポリマー被膜が形成し、さらに、抗感染性薬剤の放出の速度が制御される。２段階方法を実施すると、生物医学的ポリマーを、最初のソーキング段階から省略することができる。随意に、抗感染性薬剤を、さらにポリマー被膜中に含ませることができる。特定の非限定的例において、シリコーンカテーテルを、約１〜５％、好ましくは１．５〜２．２５％のクロルヘキシジン；０．５〜５％、好ましくは０．５〜２％のトリクロサン；および１〜１０％、好ましくは２〜４％の生物医学的ポリマー（好ましくはシリコーンポリマー、例えばシラスティックタイプＡ）を含んでなる、メタノールとテトラヒドロフランとの混合物中に、約３０分間浸漬し、乾燥し、次に好適な溶媒に溶解した一層高い濃度（しかし１０％未満）の生物医学的ポリマー中に浸漬することができる。例えば、しかし限定するものではなく、２〜３％の生物医学的ポリウレタンを含む３０％エタノール／７０％ＴＨＦの溶液または１〜５％のシラスティックタイプＡの溶液を用いて、被膜を設けることができる。あるいはまた、ポリウレタンカテーテル等の親水性医薬製品に、１種または２種以上の抗菌薬剤を含浸させ、次にポリマーを塗布することができる。２段階方法の例を、以下のセクション８、１６および１７に示す。以下のセクション１７に示すように、さらに見出されたことは、医薬製品をクロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンとの混合物で処理すると、クロルヘキシジンおよびトリクロサンの取り込みが増進され、このような製品の抗菌活性が改善されることである。いかなる特定の理論にも束縛されることは望まないが、確信されていることには、クロルヘキシジン遊離塩基およびトリクロサンは、可溶性が改善された複合体を形成する。前述の効果は、クロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンとを、それぞれのモル比が１対２で混合したときに観察された；本発明において、クロルヘキシジン遊離塩基およびトリクロサンは、クロルヘキシジン遊離塩基対トリクロサンのモル比が１対ｌ〜１対３における溶媒または溶媒系に溶解することができる。クロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンとの合計の重量百分率は、１〜１０％である。クロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンとを、水、アルコールまたはテトラヒドロフランおよびこれらの混合物を含む溶媒系に溶解して、含浸溶液を得ることができる。本発明の１つの特定の非限定的例において、１対２の比率のクロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンとを、７０％のテトラヒドロフランおよび３０％の試薬アルコールである溶媒系に溶解することができる。医薬製品、例えばポリウレタン製品に、クロルヘキシジン遊離塩基／トリクロサンを、このような含浸溶液中にこの製品を浸漬することにより含浸して、この医薬製品を、実質的な構造的完全性を失うことなく膨潤させることができる。含浸後に、この製品を乾燥し、次に随意に前述の２段階方法に従ってポリマー溶液を塗布することができる。他の方法（例えば押出、流延）であるが他の点では浸漬またはソーキングにより得られた製品と実質的に同一である方法により製造した抗感染性医薬製品は、本発明の範囲内である。４．１実施例：クロルヘキシジンとトリクロサンとの組合せ物は、細菌培養菌において相乗活性を示す。種々の濃度の二酢酸クロルヘキシジン（「ＣＨＡ」）および／またはトリクロサン（「ＴＣ」）を、２０％の子ウシ血清（「ＢＣＳ」）を含む１．０ｍｌのトリプチカーゼ大豆ブロス（「ＴＳＢ」）中に分配し、スタフィロコッカスオーレウス(Staphylococcus aureus)の１０⁷コロニー形成単位（「ＣＦＵ」）を接種した。１分後、この培養菌を、薬剤不活性化培地（ＬＴＳＢ薬剤不活性化培地の１対１００の希釈、これは５％のトウィーン(Tween)80、２％のレシチン、０．６％のオレイン酸ナトリウム、０．５％のチオ硫酸ナトリウム、０．１％のプロテアーゼペプトンおよび０．１％のトリプトンである）で希釈し、０．２ｍｌの希釈した培養菌をトリプチカーゼ大豆寒天プレート上で継代培養して、コロニー計数を測定した。表Ｉに示す結果により、クロルヘキシジンとトリクロサンとの組合せ物の相乗活性が例示された。例えば、５００μｇ／ｍｌのＣＨＡにより、ＣＦＵの約１７倍の減少が生じ、５００μｇ／ｍｌのトリクロサンにより、約２４００倍の減少が生じた一方、ＣＨＡとトリクロサンとの組合せ物は０のＣＦＵ、少なくとも１×１０⁷倍の減少を連想させる。表Ｉ抗感染性ＣＦＵ／ｍｌ薬剤濃度（μｇ／ｍｌ）（１分間における死菌）ＣＨＡ 2000 2.1×10³ ＣＨＡ 1000 5.0×10⁴ ＣＨＡ 500 6.0×10⁵ ＴＣ 500 4.2×10³ ＴＣ 250 2.0×10⁵ ＣＨＡ＋ＴＣ 2000＋500 0 ＣＨＡ＋ＴＣ 2000＋250 0 ＣＨＡ＋ＴＣ 1000＋250 0 ＣＨＡ＋ＴＣ 500＋500 0 対照 1.0×10⁷ ４．２．実施例：クロルヘキシジンとトリクロサンの組合せ物は、親水性カテーテルに適用したときに、クロルヘキシジンとスルファジアジン銀の組合せ物よりもより効果的である。テコフレックス（Tecoflex）９３−Ａポリウレタンから製作されたポリウレタン中央静脈性カテーテルを、３０％エタノール及び７０％テトラヒドロフラン（ “ＴＨＦ”）（ｖ／ｖ）中に溶解させた３％の生物医学的ポリウレタン（Tecofl ex９３−Ａ；“ＰＵ”）及びＣＨＡ，ＴＣ及び／又はスルファジアジン銀（“ＡｇＳＤ”）を含む溶液中に浸し、そして風乾した。これらのカテーテル上の微生物付着を次のようにして計測した。浸したカテーテルの２ｃｍのセグメントを、１０％のＢＣＳを含む３ｍｌＴＳＢ内に懸垂し、そして３７℃の水浴振とう器中で培養した。培地は毎日交換した。２日後にカテーテルセグメントを取り出し、１０⁶ＣＦＵ／ｍｌのスタヒロコッカス・アウレウス（staphylococcus aureus）を含む新しい培地に移して２４時間培養した。セグメントを取り出して塩水ですすぎ、次いでＬＴＳＢ薬物不活性化培地中に懸垂し、そして２０分間超音波処理して、付着した微生物を除去した。次いでＬＴＳＢ抽出物のアリコートをトリプチカーゼ（trypticase）大豆寒天プレート上に継代培養して、コロニー数を決定した。その結果は表IIに示される通りであり、ＣＨＡとＴＣの組合せ物は、ＣＨＡ単独で使用されるとき又はＡｇＳＤと組合せて使用されるときに比べて微生物付着を防ぐ点においてより優れていることが示されている。表 II 微生物被膜付着（ＣＦＵ／ｍｌ）３％ＰＵ＋２．５％ＣＨＡ５×１０⁴ ３％ＰＵ＋１．５％ＣＨＡ＋０．７５ＡｇＳＤ２×１０⁴ ３％ＰＵ＋１．５％ＣＨＡ＋１％ＴＣ５３％ＰＵ＋１．５％ＣＨＡ＋０．７５ＡｇＳＤ＋１％ＴＣ４０更なる実験において、ＣＨＡ，ＴＣ及び／又はＡｇＳＤを塗布した同タイプのポリウレタンカテーテルの追加のセグメントを、スタヒロコッカス・アウレウス (staphylococcus aureus)、エンテロバクター・クロアケ（Enterobacter cloaca e）、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)及びシュードモナス・エルジノーサ（Pseudomonas aeruginosa）の１０⁶ＣＦＵ０．３ｍｌをまいたトリプチカーゼ大豆寒天プレートにおける阻害領域形成能力について試験に供した。塗布したカテーテルセグメントを、種をまいたプレート上に垂直に置き、次いでこれを３７℃で２４時間培養してから阻害領域を計測した。その結果は表IIIに示される通りであり、クロルヘキシジンとトリクロサンの混合物の優れた効果を示している。表 III 阻害領域（ｍｍ）被膜^*：ＡＢＣＤ微生物Ｓ．アウレウス（aureus） 14.5 15.0 13.0 16.5 Ｅ．クロアケ（cloacae） 9.0 12.0 7.5 3.0 Ｃ．アルビカンス(albicans) 12.0 12.0 11.5 0 Ｐ．エルジノーサ(aeruginosa) 12.5 12.5 12.0 0 ^* 被膜Ａ＝３％ＰＵ＋２．２５％ＣＨＡ被膜Ｂ＝３％ＰＵ＋１．７５％ＣＨＡ＋０．５％ＴＣ被膜Ｃ＝３％ＰＵ＋１．７５％ＣＨＡ＋０．５％ＡｇＳＤ被膜Ｄ＝３％ＰＵ＋０．５％ＡｇＳＤ＋１．７５％ＴＣ４．３．実施例：クロルヘキシジンとトリクロサンを含んでなる疎水性ポリマーで被覆した親水性カテーテルは、抗菌活性を有する。異なる水吸着性をもち２つのポリマー被膜中のクロルヘキシジン二酢酸とトリクロサン又はスルファジアジン銀の何れかとで被覆した（Tecoflex９３−Ａポリウレタンから製造された）ポリウレタン中央静脈性カテーテルの抗菌効果を試験した。先の第６節に示したように処理したポリマー被膜は、ポリウレタン９３Ａ（“ＰＵ９３Ａ”）、約１〜２％の水吸着をもつ親水性ポリウレタン、又はポリウレタン−シリコーン浸透コポリマー（“ＰＴＵＥ２０５”）、わずか０．４％の水吸着をもつ疎水性シリコーン−ポリウレタンコポリマーの何れかからなるものであった。抗菌活性は、先の第６節に示した方法を用いた阻害領域により計測した。スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロバクター・クロマカエ及びカンジダ・アルビカンスの１日及び３日の培養について、その結果を表IV，Ｖ及び VIにそれぞれ示す。結果は、クロルヘキシジン二酢酸とトリクロンサンの組み合せ物が、疎水性（ＰＴＵＥ２０５）被膜同様に親水性（ＰＵ９３Ａ）からなるときに効果的であることを示している。表 IV Ｓ．アウレウスに対する抗菌活性阻害領域（ｍｍ）被膜１日３日３％ＰＴＵＥ２０５＋１．５％ＣＨＡ＋１．５％ＴＣ 16.0 11.0 ３％ＰＴＵＥ２０５２％ＣＨＡ＋０．７５％ＡｇＳＤ 14.5 11.0 ３％ＰＵ９３Ａ＋１．５％ＣＨＡ＋１．５％ＴＣ 16.0 11.0 ３％ＰＵ９３Ａ＋２％ＣＨＡ＋０．７５％ＡｇＳＤ 14.5 11.0 表ＶＥ．クロアケに対する抗菌活性阻害領域（ｍｍ）被膜１日３日３％ＰＴＵＥ２０５＋１．５％ＣＨＡ＋１．５％ＴＣ 12.0 6.0 ３％ＰＴＵＥ２０５２％ＣＨＡ＋０．７５％ＡｇＳＤ 8.5 0 ３％ＰＵ９３Ａ＋１．５％ＣＨＡ＋１．５％ＴＣ 11.0 7.0 ３％ＰＵ９３Ａ＋２％ＣＨＡ＋０．７５％ＡｇＳＤ 7.0 0 表 VI Ｃ．アルビカンスに対する抗菌活性阻害領域（ｍｍ）被膜１日３日３％ＰＴＵＥ２０５＋１．５％ＣＨＡ＋１．５％ＴＣ 11.0 7.0 ３％ＰＴＵＥ２０５２％ＣＨＡ＋０．７５％ＡｇＳＤ 12.0 9.5 ３％ＰＵ９３Ａ＋１．５％ＣＨＡ＋１．５％ＴＣ 12.5 7.0 ３％ＰＵ９３Ａ＋２％ＣＨＡ＋０．７５％ＡｇＳＤ 10.0 6.5 ４．４．実施例：クロルヘキシジン及びトリクロサンを含む疎水性ポリマーで処理した疎水性カテーテルは抗菌活性を有するダウ・コーニングのＱ７−４７６５Ａシリコーンポリマー又はＱ７−４７６５Ｂシリコーンポリマーから製造されたシリコーン中央静脈性カテーテルを用いて、疎水性基体上にクロルヘキシジン二酢酸とトリクロサンを含んでなる疎水性ポリマーの含浸性の効果を決定した。これらのシリコーンカテーテルを、（ｉ）２％医学的接着性のシラスティック・タイプＡ(Silastic TypeA)及び(ii)クロルヘキシジン二酢酸とトリクロサン又はスルファジアジン銀の何れかとを含む５％メタノール及び９５％ＴＨＦ（ｖ／ｖ）の溶液中に３０分間浸透処理した。浸したカテーテルを乾燥し、次いで５％のSilastic TypeA(“SilA”)を含む５％メタノール及び９５％ＴＨＦ（ｖ／ｖ）の溶液中に浸し、そして再び乾燥した。次いでカテーテルセグメントを、Ｓ．アウレウス又はＥ．クロアケをまいたトリプチカーゼ大豆寒天プレート上での阻害領域形成について試験した。結果を表VIIに示す。表 VII 阻害領域（ｍｍ）処理Ｓ．アウレウスＥ．クロアケ２％ＳｉｌＡ＋１．５％ＣＨＡ＋０．５％ＴＣ，そして５％ＳｉｌＡ＞50 21 ２％ＳｉｌＡ＋１．５％ＣＨＡ＋０．５％ＡｇＳＤ，そして５％ＳｉｌＡ 17 15 ４．５．実施例：トリクロサンは、ポリマー被膜からの長期放出を示すダウ・コーニングのＱ７−４７６５Ａシリコーンポリマー又はＱ７−４７６５Ｂシリコーンポリマーから製造されたシリコーン中央静脈性カテーテルを先の第８節に述べたように処理し、次いで乾燥した後ただちにこれらを、被験カテーテルセグメント中に含まれる試薬の量（取込量）を決定する目的で、ジクロロメタン／メタノール／水（５０％／２５％／２５％，ｖ／ｖ）中において抽出に供した。薬物放出速度を決定するため、カテーテルセグメントを塩水中に懸垂して３７℃で７日まで培養した。第１日めとその後４８時間毎に塩水を集めると共に新しい塩水で置換した。集めた塩水中に存在する医薬品の量を計測した。結果を表 VIIIに示す。表 VIII 取込量放出（μg／ｃｍ）処理（μg/cm）１日３日５日７日２％ＳｉｌＡ＋２％ＣＨＡ，そして５％ＳｉｌＡ 60 28.0 4.0 3.1 2.6 ２％ＳｉｌＡ＋２％ＴＣ，そして５％ＳｉｌＡ 1168 10.0 9.5 11.1 11.4 ２％トリクロサン又は２％クロルヘキシジン二酢酸の何れかを含むSilastic T ype Aを含浸させたシリコーンカテーテルを次いで、Ｓ．アウレウス、Ｅ．クロアケ、Ｃ．アルビカンス又はＰ．エルジノーサをまいたトリプチカーゼ大豆寒天プレート上での阻害領域形成能力について試験した。これら実験の結果を表IXに示す。結果は、トリクロサン又はクロルヘキシジン二酢酸単独で濃度が一層高く用いられるときに、トリクロサン処理されたカテーテルはＣＨＡ処理されたカテーテルと同等か若しくはそれ以上に効果的であることが見い出した。表 IX 阻害領域（ｍｍ）処理：２％ＳｉｌＡ＋２％ＣＨＡ，２％ＳｉｌＡ＋２％ＴＣ，そして５％ＳｉｌＡそして５％ＳｉｌＡ微生物１日３日１日３日Ｓ．アウレウス(aureus) 17.5 16.0 〉50 〉50 Ｅ．クロアケ(cloacae) 15.0 9.0 40.0 40.0 Ｃ．アルビカンス(albicans) 13.5 6.0 13.0 13.0 Ｐ．エルジノーサ(aeruginosa) 13.0 0 8.5 0 ４．５．実施例：ＰＴＦＥ移殖片におけるクロルヘキシジンとトリクロサンの取込量ポリテトラフルオロエチレン（“ＰＴＦＥ”）から製造した動脈性移殖片をセグメントにカットし、そして３０％メタノール／７０ＴＨＦ（ｖ／ｖ）中に下記の比率でクロルヘキシジン二酢酸又はトリクロサンを含むSilastic Type Aで含浸した。処理した移殖片を次いでジクロロメタン／メタノール／水（５０％／２５％／２５％，ｖ／ｖ）で抽出し、そして可溶化した抗感染性薬剤の量を決定した。表Ｘは処理済移殖片による薬剤の取込量を示している。表Ｘ処理薬剤取込量（μｇ／ｃｍ）２％ＳｉｌＡ＋２％ＣＨＡ 895 ２％ＳｉｌＡ＋２％ＴＣ 2435 ４．６．実施例：テフロン、ダクロン又は天然ゴムラテックスから製造されてクロルヘキシジン及びトリクロサンの組合せ物で含浸させた医薬製品の抗菌効果下記する比率のクロルヘキシジン二酢酸とトリクロサン又はスルファジアジン銀の何れかとを５％メタノール／９５％ＴＨＦ（ｖ／ｖ）中に溶解した。次いでダクロン（Dacron）移植片、ＰＴＦＥ移植片、及び天然ゴムラテックス尿カテーテルのセグメントを得られた溶液に１５分間浸透処理して、断片に抗感染性薬剤を含浸させた。この手順により装置のポリマー基体に抗感染性薬剤を取込ませた。次いでセグメントをソーキング溶液から取り除き、乾燥し、水ですすぎ、そして拭いた。処理したセグメントの、Ｓ．アウレウス及びＥ．クロアケをまいたトリプチカーゼ大豆寒天プレート上での阻害領域形成能力を次いで試験した。表XI 〜XIIIに示される結果は、クロルヘキシジンとトリクロサンとの組合せ物が、クロルヘキシジンとスルファジアジン銀との組合せ物に比べて優れた抗菌結果をもたらすことを示している。表 XI ＰＴＦＥ移植片阻害領域（ｍｍ）含浸溶液Ｓ．アウレウスＥ．クロアケ５％ＣＨＡ＋０．５％ＴＣ 37.0 22.0 １．５％ＣＨＡ＋０．７５％ＡｇＳＤ 22.0 16.5 表 XII Dacron 移植片阻害領域（ｍｍ）含浸溶液Ｓ．アウレウスＥ．クロアケ５％ＣＨＡ＋０．５％ＴＣ >40 30.0 １．５％ＣＨＡ＋０．７５％ＡｇＳＤ 26.0 27.0 表 XIII ラテックスカテーテル阻害領域（ｍｍ）含浸溶液Ｓ．アウレウスＥ．クロアケ５％ＣＨＡ＋０．５％ＴＣ 26.0 20.0 １．５％ＣＨＡ＋０．７５％ＡｇＳＤ 18.0 12.0 ４．７．実施例：ワンステップ含浸法により製造されるシリコーンカテーテルの抗菌効果実施例８で用いるようなシリコーンカテーテルを、下記のワンステップ含浸法により製造した。シリコーンカテーテルのセグメントを、２％のSilastic Type Ａ、クロルヘキシジン、及び、スルファジアジン銀又はトリクロサンの何れかとを含む９０％ＴＨＦ／１０％メタノール（ｖ／ｖ）の含浸溶液に約３０分間浸透処理した。次いでセグメントを乾燥して、Ｓ．アウレウス、Ｅ．クロアケ、Ｃ．アルビカンス及びＰ．エルジノーサをまいたトリプチカーゼ大豆寒天プレートでの阻害領域形成能力を（１日と３日に）試験した。表XIVに示されるその結果は、クロルヘキシジンとトリクロサン含浸カテーテルの有効性を示している。表 XIV 阻害領域（ｍｍ）処理： 2%SilA＋1.5%CHA 2%SilA＋1.5%CHA +0.5%TC +0.5%AgSD 微生物１日３日１日３日Ｓ．アウレウス(aureus) >40 39 17.5 13.5 Ｅ．クロアケ(cloacae) 21 21 15 8 Ｃ．アルビカンス(albicans) 13.5 7 13.5 6 Ｐ．エルジノーサ(aeruginosa) 13.5 6.5 13 0 含浸溶液の追加の調合物に関し、比較的高い量の抗感染性薬剤によって阻害されるらしい微生物であるＣ．アルビカンスに対して、同タイプのシリコーンカテーテルセグメントを抗感染性にならしめる該調合物の能力について試験した。下記する含浸溶液は、５％メタノール／９５％ＴＨＦ溶媒中にクロルヘキシジン、トリクロサン及びSilastic Type A.ポリカプロラクトン、又はポリマー無しの何れかとからなるものであった。表XVによれば、ポリマーと抗感染性薬剤の両方が含液溶液中に含まれるときに一層高い抗感染性活性が得られることが示されている。表 XV 含浸溶液阻害領域（ｍｍ）４％ＳｉｌＡ＋５％ＣＨＡ＋１％ＴＣ 12.0 １％ポリカプロラクトン＋５％ＣＨＡ＋１％ＴＣ 12.0 ポリマー無し，５％ＣＨＡ＋１％ＴＣ 6.5 ４．８．実施例：ポリマーのありとなしの含浸溶液で処理された医薬製品からの抗感染性薬剤の拡散下記する含浸溶液“Ａ”及び“Ｂ”を、ダクロン及びＰＴＦＥ移植片のセグメントを含浸するのに用いた。次いで処理した移植片を塩水ですすぎ、そしてすすぎの前後に抗感染性薬剤をジクロロメタン／メタノール／水（５０％／２５％／２５％，ｖ／ｖ）で抽出することにより、移植片へ取込まれた抗感染性薬剤の量を決定した。表XVIに示される結果によれば、含浸溶液へのポリマーの追加は、抗感染性薬剤のより大きな残留を呈する処理済み医薬製品を製造することを示している。溶液Ａ：５％メタノール／９５％ＴＨＦ（ｖ／ｖ）中１％ポリカプロラクトン＋０．１％ＣＨＡ＋０．０２％ＴＣ溶液Ｂ：５％メタノール／９５％ＴＨＦ（ｖ／ｖ）中０．１％ＣＨＡ＋０．０２％ＴＣ表 XVI 薬物レベル（μｇ／ｃｍ） Dacron 移植片 PTFE 移植片溶液ＡＢＡＢ溶液Ａすすぎ前 392 548 73 90 すすぎ後 353 547 56 88 溶液Ｂすすぎ前 409 573 50 44 すすぎ後 132 553 24 44 ４．９．実施例：クロルヘキシジン又はトリクロサンを含浸させた親水性カテーテルによる薬物の取込みと放出 Tecoflex９３−Ａポリウレタンから製造されたポリウレタン中央静脈性カテーテルセグメントを、カテーテルセグメントを約２分間浸透処理し、次いで乾燥し水ですすぐことにより下記する溶液“Ｃ”，“Ｄ”，“Ｅ”，“Ｆ”及び“Ｇ” で含浸した。薬物取込量は、含浸したカテーテルセグメントをジクロロメタン／メタノール／水（５０％／２５％／２５％，ｖ／ｖ）で抽出することにより計測した。薬物放出は、カテーテルセグメントを６日間の期間に渡り塩水中に懸垂し（２ｍｌ塩水中に２ｃｍのセグメント）、３７℃の加熱水浴中で振とうすることにより計測した。塩水を毎日交換して、薬物放出量を上記のように計測した。結果を表XVIIに示す。下記のポリウレタンはTecoflex９３−Ａポリウレタンである。溶液Ｃ：３０％試薬アルコール／７０％ＴＨＦ中３％ポリウレタン＋３％ＣＨＡ溶液Ｄ：３０％試薬アルコール／７０％ＴＨＦ中３％ポリウレタン＋３％ＴＣ溶液Ｅ：３０％試薬アルコール／７０％ＴＨＦ中３％ポリウレタン＋２％ＣＨＡ＋２％ＴＣ溶液Ｆ：９５％エタノール中２％ＣＨＡ溶液Ｇ：９５％エタノール中３％ＣＨＡ＋１％ＴＣ表 XVII 取込量薬物放出（μg／ｃｍ）溶液薬物（μm/cm） 1 2 3 4 5 6 ＣＣＨＡ 197 78 36 20 2.6 0.8 0.8 ＤＴＣ 300 0.4 .13 0.1 0.1 0.1 0.1 ＥＣＨＡ 202 66 16.8 7.0 5.0 5.0 5.0 ＴＣ 230 0.4 0.3 <.1 <.1 <.1 <.1 ＦＣＨＡ 254 15 9.6 7.8 2.5 2.5 2.5 ＧＣＨＡ 223 7.1 3.5 3.0 0.8 0.8 0.8 ＴＣ 368 <.1 <.1 <.1 <.1 <.1 <.１４．10．実施例：含浸済みシリコーンカテーテルセグメントからのクロルヘキシジン及びトリクロサンの放出ダウ・コーニングのＱ７−４７６５Ａシリコーンポリマー又はＱ７−４７６５Ｂシリコーンポリマーから製造したシリコーン中央静脈性カテーテルのセグメントを溶液Ｈ又はＩに３０分間浸透処理することにより含浸させ、そして薬物の放出を上記方法により毎日計測した。これらの計測の結果は表XVIIIに示される。溶液Ｈ：１０％メタノール／９０％ＴＨＦ（ｖ／ｖ）中２％ＳｉｌＡ＋５％ＣＨＡ溶液Ｉ：１０％メタノール／９０％ＴＨＦ（ｖ／ｖ）中２％ＳｉｌＡ＋５％ＣＨＡ＋２％ＴＣ表 XVIII 日々の放出（μｇ／ｃｍ）溶液薬物１日２日３日４日５日ＨＣＨＡ 2.7 1.0 0.6 0.9 0.9 ＩＣＨＡ 0.8 0.9 0.6 0.8 0.8 ＴＣ 2.6 5.6 2.3 1.5 1.5 ４．11．実施例：クロルヘキシジンとトリクロサンとの相乗的組合せ物を用いて含浸することによりポリウレタンカテーテルを抗感染性にならしめる方法ポリウレタンカテーテルを処理するためにワンステップ法（“方法１”）及びツーステップ（”方法２”）を用いた。方法１：ハブ、拡張線及びカテーテル体を含むポリウレタン中央静脈性カテーテル組立体の全体を、クロルヘキシジンとトリクロサンを含むアルコール溶液に、ポリウレタン基体の一体性が変化しないようクロルヘキシジンとトリクロサンがそれら要素に十分含浸する特定時間の間、浸透処理させる。下記の溶媒系及びソーキング時間が好ましい。クロルヘキシジンとトリクロサンの濃度は０．５〜５％の範囲である。表 XIX 溶媒系ソーキング時間９５％エタノール／５％水２〜３０分１００％試薬アルコール２〜３０分９０％試薬アルコール／１０％水５〜６０分８０％試薬アルコール／２０％水５〜６０分７０％試薬アルコール／３０％水１０〜６０分９０％エタノール／１０％水５〜６０分８０％エタノール／２０％水５〜６０分７０％エタノール／３０％水１０〜６０分２０％メタノール／１０％イソプロパノール／４０％試薬アルコール／３０％水１０〜６０分溶媒混合物の選択は、含浸に用いるポリウレタン基剤と抗菌剤のタイプに依存する。ソーキングの後、カテーテルを水で２４〜４８時間すすいで、カテーテルの元の一体性と寸法を復元させる。方法２：方法１に従ってクロルヘキシジンとトリクロサンを含浸させたカテーテルを、次いで、７０％ＴＨＦ／３０％試薬アルコール／１〜３％ポリウレタン／１〜３％クロルヘキシジン／１〜３％トリクロサンに浸す。方法１によって製造されたカテーテルは、その内腔表面及び外側表面から長時間に渡って比較的ゆっくりで確実な放出率を提供する。この薬物放出のパターンは、ポリウレタンマトリックスに対して比較的低い薬物比（０．０１５）によるものである。方法２によって製造されたカテーテルは２相の薬物放出を呈示する。外側被膜中の高い薬物対ポリウレタン比（１．３）が、多量の薬物の初期放出を可能せしめ（これは挿入時に皮膚を貫通して入ってくる微生物を不活性化するだろう）、続いて方法１によるカテーテル中に含浸させた薬物のゆっくりで確実な放出を行なう。外側ポリウレタン被膜は障壁として働き、そして延長された期間に渡って薬物の制御された放出を可能せしめる。特別な実施例として、下記の方法を用いてTecoflexポリウレタンカテーテルを製造し、そしてそれらの内腔及び外側表面における抗菌効果について試験に供した。ｉ）カテーテルを、１００％試薬級アルコール中に溶解した２％クロルヘキシジン中に１時間浸透処理し、水ですすぎ、そして２４〜４８時間乾燥した（“カテーテルＣ”）。 ii）カテーテルを、１００％試薬級アルコール中に溶解した２％クロルヘキシジン及び２％トリクロサン中に１５分間浸透処理し、水ですすぎ、そして２４〜４８時間乾燥した（“カテーテルＴＣ”）。 iii)カテーテルを、７０％試薬アルコール／３０％水中の２％トリクロサン中に２分間浸透処理し、水ですすぎ、そして２４〜４８時間乾燥した（“カテーテルＴ”）。 iv）カテーテルＣ（上記）を、７０％ＴＨＦ／３０％試薬アルコール中に溶解した３％ポリウレタン及び２％クロルヘキシジンに浸した(“カテーテルC-C”) 。ｖ）カテーテルＣ（上記）を、７０％ＴＨＦ／３０％試薬アルコール中に溶解した３％ポリウレタン及び２％クロルヘキシジン及び０．７５％ＡｇＳＤ中に浸した（“カテーテルＣ−Ａ”）。 vi）カテーテルＴ（上記）を、７０％ＴＨＦ／３０％試薬アルコール中に溶解した２％クロルヘキシジン及び２％トリクロサン中に浸した(“カテーテルTR)。 vii)カテーテルＴＣ（上記）を、７０％ＴＨＦ／３０％試薬アルコール中に溶解した２％クロルヘキシジン及び２％トリクロサン中に浸した（“カテーテルＴＣ−Ｒ”）。 viii）カテーテルＴＣ（上記）を、７０％ＴＨＦ／３０％試薬アルコール中に溶解した２％クロルヘキシジン及び０．７５％ＡｇＳＤ中に浸した。トリプチカーゼ大豆寒天プレートに１０⁵ＣＦＵスタフィロコッカス・アウレウス／ｍｌをまき、そして０．５ｃｍのカテーテルセグメントを垂直に埋め込んだ。次いでプレートを３７℃で２４時間培養し、そして阻害領域を計測した。結果を表ＸＸに示す。表 XX カテーテルのタイプ阻害領域（ｍｍ）表面内側外側Ｃ 15 15 Ｔ 21 21 ＴＣ 25 25 Ｃ−Ｃ 15 18 Ｃ−Ａ 15 18 Ｔ−Ｒ 21 25 ＴＣ−Ｒ 23 26 ＴＣ−Ｒ 23 26 １７．クロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンの相乗的組合せを用いてポリウレタンカテーテルを感染抵抗性にする方法更に以下の内容が見出された；即ち、不溶性クロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンを用い、カテーテルを塗布した時、可溶性クロルヘキシジン／トリクロサン複合体が形成され、これは薬物の吸収を改善しそして、従って、カテーテルの有効性を改善した。方法３：方法１（１６節参照）によって製造したカテーテルを、２４〜７２時間乾燥し、次いでそれらの外側面をポリウレタン溶液（ＴＨＦ／アルコール中に溶解した１〜３％のポリウレタン）に浸漬した。この方法によって製造したカテーテルは、最初は多量の薬物放出を示し、次いで少量であるがしかし相乗的に有効な量の薬物放出を長時間にわたって示した。方法４：方法１と同じ手順を行った。但し不溶性クロルヘキシジン遊離塩基（ＣＨＸ）をトリクロサン（１モルのＣＨＸ対２モルのトリクロサンの割合）で可溶化したが、前記トリクロサンはＣＨＸと複合体を形成する。５〜１０分間ソーキング後、カテーテル１〜３日間乾燥し次いで外側表面をポリウレタン溶液のみ（１〜３％のポリウレタン）又はＣＨＸおよびトリクロサン（ＴＣ）を含有するポリウレタン溶液のいずれか一方中に浸漬した。比較的可溶性のクロルヘキシジン塩、例えばクロルヘキシジンアセテート（ＣＨＡ）を、カテーテルを含浸するために用いた場合、放出は好ましくない早い。本発明者等は、ＣＨＡの代替物としてＣＨＸの使用を調査した。ＣＨＸは、水又はアルコールに可溶でないが、驚くべきことに本発明者は該ＣＨＸをトリクロサンと１対２のモル比で組合せるとき、アルコール可溶性複合体が形成することを見出した。ＣＨＸ−ＴＣ複合体を含有する溶液からクロルヘキシジンの摂取量は、ソーキング溶液中でのより高いＣＨＡ濃度にもかかわらず、ＣＨＡ−ＴＣ溶液から得られるものよりも大であった。ＣＨＡ−ＴＣ複合体を用いて含浸して得られる基体からのより高い割合のクロルヘキシジンおよびより高いクロルヘキシジンレベルのため、カテーテルの感染抵抗性は、ＣＨＡのみを含有するカテーテルよりもより大であった。方法５：方法４と同じであったが、しかし、ソーキングおよび外側塗布溶液はまた、可溶性クロルヘキシジンアセテートを含有していた。特異的例として、テコフレックス（Tecoflex）カテーテルを用い次の実験を行った。（１）方法３に従ってカテーテルを製造した。特異的に試薬アルコールに溶解した５％ＣＨＡおよび１％ＴＣ中にカテーテルを１０分間浸漬処理し、次いでＴＨＦ／試薬アルコール（７０％／３０％）中に溶解した２．７％のテコフレックスポリウレタン中に、外側面を浸漬し；得られたカテーテルをタイプ１と称し、そしてポリウレタン／ＴＨＦ／試薬アルコール溶液を、溶液Ｊと称する。（２）第二の群のカテーテルを、（１）における如く製造したが、但し外側コーティングに対する溶液Ｊを用いる代わりに、他の溶液を用いた：７０％ＴＨＦ／３０％試薬アルコール（“溶液Ｋ”）中に溶解した０．５％ＣＨＸ＋０．５％ＴＣ＋２．７％ポリウレタン。得られたカテーテルをタイプ２と称する。（３）方法５を用いカテーテルを製造した。特異的に、カテーテルを、試薬アルコールに溶解した２％ＣＨＸ＋２％ＣＨＡ＋２％ＴＣを含有する溶液中で浸漬処理し、３日間乾燥し次いでカテーテルの外側表面を溶液Ｊ中で浸漬した。得られたカテーテルをタイプ３と称する。（４）カテーテルを（３）における如く製造したが、但しカテーテルを溶液Ｋに浸漬し外側被膜を得た。得られたカテーテルをタイプ４と称する。（５）カテーテルを、方法４に従って製造した。特異的に、カテーテルを、試薬アルコールに溶解した３％のＣＨＸおよび３％のＴＣ中に１０分間浸漬し、３日間乾燥し、そして外側表面を溶液Ｊ中で塗布した。得られたカテーテルをタイプ５と称する。（６）カテーテルを（５）におけると同様に製造したが、但し外側表面を溶液Ｋで塗布した。得られたカテーテルをタイプ６と称する。（７）カテーテルを方法３に従って製造した。特異的に、カテーテルを試薬アルコールに溶解した５％ＣＨＡ＋１％ＴＣを含有する溶液中で浸漬し、３日間乾燥し次いで外表面を、溶液Ｊを用いて塗布した。得られたカテーテルを、タイプ７と称する。（８）カテーテルを（７）におけると同様に製造したが、但し外面を、７０％ＴＨＦ／３０％試薬アルコールに溶解した２．７％ポリウレタンおよび３％ＣＨＡを用いて塗布した。得られたカテーテルを、タイプ８と称する。カテーテルタイプ１〜８のセグメント（segments）を、プレート当たりスタヒロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)の１０⁸ＣＦＵで接種した接種トリプチカーゼ大豆寒天中に垂直に置き、次いで２４時間インキュベートした。阻害領域を測定後、新たな培養プレートにカテーテルを毎日移した。（表ＸＸＩに示される）。表 XXI カテーテルタイプ日阻害領域（ｍｍ） 1 21 12.0 2 21 13.0 3 21 17.0 4 21 20.0 5 21 20.0 6 21 23.0 7 21 5.0 8 21 9.0 種々のソーキング溶液を用いて製造したカテーテルの１ｃｍ当たりの薬物の取り込み量を、前述の如く測定した。表 XXII カテーテル１ｃｍ当たりの薬物の取り込み量浸漬液クロルヘキシジントリクロサン５％CHA 260 − 310［μｇ］ --- ５％CHA＋２％ＴＣ 280 − 300 450 − 480 ２％CHX＋２％ＴＣ＋２％ＣＨＡ 480 − 520 300 − 370 ３％CHX＋３％ＴＣ 550 − 660 600 − 700 細菌の内腔付着を、抗菌薬で含浸したカテーテル中で定量し、次いで２．７％のテコフレックスおよび種々の抗菌剤の溶液で塗布した。細菌付着を次のように測定した。試験および対照７Ｆ_rカテーテルの１２ｃｍセグメントの各々を、伸長線、ハブおよび注入キャップを介してぜん動性ポンプの個々のチャネルに接続した。ハブに最初および２４時間後に、Ｓ．アウレウス（S.aureus）の１０⁶ｃｆｕを用いて接種し、このＳ．アウレウスは伸長線をコロナイズせしめ、内腔に播種するための細菌の連続源として作用する。７日間にわたり生理学的食塩水で１対１０に希釈したトリプチカーゼが大豆ブロス（ＴＢＳ）を用いて１時間当たり２０ｍｌの速度で内腔に連続的に散布した。１週間後、カテーテルセグメントを切断し次いで該セグメントの外面を７０％エタノールで消毒した。各内腔を無菌ＴＳＢでフラッシュし、非付着性細菌を除去した。次いで各カテーテルを２ｃｍのセグメントに分割しそして防腐性不活性化ブロス（ＬＴＳＢ）４ｍｌを含有する管に装入した。管を４℃で２０分間音波処理し、内腔に付着する細菌を除去した。付着を定量するため、ＬＴＳＢ抽出物の０．５ｍｌアリコートを、トリプチカーゼ大豆寒天プレート上で継代培養した。結果を表ＸＸＩＩに示す。表 XXIII ソーキング液中の薬物（cfu/cm）外側被膜中の薬物内腔内の細菌付着５％CHA ３％CHA ３×１０⁴ ５％CHA＋0.5％TC ２％CHA＋２％TC ３×１０² ２％CHX＋２％CHA＋２％TC ２％CHA＋２％TC ０３％CHX＋３％ＴＣ 0.5％CHX＋0.5％TC ００（control）０４×１０⁶ ２％CHX＋２％CHA＋２％TC no outer coating ５種々の出版物が、本明細書中に引用されているが、これらはそれを参照することによりそれらの全体に本明細書に加入される。

Claims

【特許請求の範囲】１．親水性ポリマー医薬製品であって、（ｉ）約１〜１０％の親水性ポリマー；（ii）クロルヘキシジン遊離塩基、クロルヘキシジン塩およびクロルヘキシジン誘導体から成る群から選ばれる１〜５％の抗感染性薬剤；および(iii)０．５〜５％のトリクロサンを含んでなる処理溶液で処理されてなる、前記医薬製品。２．天然ゴムラテックスおよび生物医学的ポリウレタンから選ばれる親水性ポリマーから製作されている、請求の範囲第１項記載の医薬製品。３．処理溶液中の親水性ポリマーが、生物医学的ポリウレタンである、請求の範囲第１項記載の医薬製品。４．処理溶液中の親水性ポリマーが、生物医学的ポリウレタンである、請求の範囲第２項記載の医薬製品。５．親水性ポリマー、トリクロサン、スルファジアジン銀、並びにクロルヘキシジン遊離塩基、クロルヘキシジン塩およびクロルヘキシジン誘導体から成る群から選ばれる抗感染性薬剤を含んでなる被膜を有する親水性ポリマー医薬製品であって、トリクロサン、スルファジアジン銀および抗感染性薬剤が、製品中に、それらの組合せ物が有効な抗菌活性を有する量で存在する、前記医薬製品。６．医薬製品が、カテーテルである、請求の範囲第５項記載の医薬製品。７．静脈内カテーテルである、請求の範囲第６項記載のカテーテル。８．生物医学的ポリウレタンから製作される、請求の範囲第７項記載のカテーテル。９．被膜中の親水性ポリウレタンが、生物医学的ポリウレタンである、請求の範囲第８項記載のカテーテル。 10．疎水性ポリマー、トリクロサン、並びにクロルヘキシジン遊離塩基、クロルヘキシジン塩およびクロルヘキシジン誘導体から成る群から選ばれる抗感染性薬剤を含んでなる処理溶液で処理された親水性ポリマー医薬製品であって、トリクロサン、および抗感染性薬剤が、処理された製品中に、それらの組合せ物が有効な抗菌活性を有する量で存在する、前記医薬製品。 11．スルファジアジン銀を更に含んでなる、請求の範囲第１０項記載の医薬製品。 12．疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーンポリマーである、請求の範囲第１０項記載の医薬製品。 13．疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーンである、請求の範囲第１１項記載の医薬製品。 14．疎水性ポリマーが、シリコーン−ポリウレタンコポリマーである、請求の範囲第１０項記載の医薬製品。 15．疎水性ポリマーが、シリコーン−ポリウレタンコポリマーである、請求の範囲第１１項記載の医薬製品。 16．医薬製品が、カテーテルである、請求の範囲第１０項記載の医薬製品。 17．静脈内カテーテルである、請求の範囲第１６項記載のカテーテル。 18．カテーテルが、生物医学的ポリウレタンから製作されている、請求の範囲第１７項記載のカテーテル。 19．溶液中の疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーン−ポリウレタンコポリマーである、請求の範囲第１８項記載のカテーテル。 20．親水性ポリマー医薬製品であって、（ｉ）約１〜１０％の疎水性ポリマー；（ii）クロルヘキシジン遊離塩基、クロルヘキシジン塩およびクロルヘキシジン誘導体から成る群から選ばれるｌ〜５％の抗感染性薬剤；および(iii)０．５〜５％のトリクロサンを含んでなる処理溶液で処理されてなる、前記医薬製品。 21．天然ゴムラテックスおよび生物医学的ポリウレタンから選ばれる親水性ポリマーから製作されている、請求の範囲第２０項記載の医薬製品。 22．処理溶液中の疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーンポリマーである、請求の範囲第２０項記載の医薬製品。 23．処理溶液中の疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーンポリマーである、請求の範囲第２１項記載の医薬製品。 24．処理溶液中の疎水性ポリマーが、シリコーン−ポリウレタンコポリマーである、請求の範囲第２０項記載の医薬製品。 25．処理溶液中の疎水性ポリマーが、シリコーン−ポリウレタンコポリマーである、請求の範囲第２１項記載の医薬製品。 26．疎水性ポリマー、トリクロサン、並びにクロルヘキシジン遊離塩基、クロルヘキシジン塩およびクロルヘキシジン誘導体から成る群から選ばれる抗感染性薬剤を含んでなる処理溶液で処理された疎水性ポリマー医薬製品であって、トリクロサン、および抗感染性薬剤が、処理された製品中に、それらの組合せ物が有効な抗菌活性を有する量で存在する、前記医薬製品。 27．更に、スルファジアジン銀を含んでなる、請求の範囲第２６項記載の医薬製品 28．医薬製品が、ポリテトラフルオロエチレン、ダクロン、ポリ塩化ビニルおよびシリコーン−ポリウレタンコポリマーから成る群から選ばれる疎水性ポリマーから製作されている、請求の範囲第２６項記載の医薬製品。 29．医薬製品が、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、ダクロンおよびシリコーン−ポリウレタンコポリマーから成る群から選ばれる疎水性ポリマーから製作されている、請求の範囲第２７項記載の医薬製品。 30．医薬製品が、シリコーンポリマーから製作されている、請求の範囲第２６項記載の医薬製品。 31．医薬製品が、シリコーンポリマーから製作されている、請求の範囲第２７項記載の医薬製品。 32．処理溶液中の疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーンポリマーである、請求の範囲第２６項記載の医薬製品。 33．処理溶液中の疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーンポリマーである、請求の範囲第２７項記載の医薬製品。 34．処理溶液中の疎水性ポリマーが、シリコーン−ポリウレタンコポリマーである、請求の範囲第２６項記載の医薬製品。 35．処理溶液中の疎水性ポリマーが、シリコーンポリウレタンコポリマーである、請求の範囲第２７項記載の医薬製品。 36．医薬製品が、カテーテルである、請求の範囲第２６項記載の医薬製品。 37．カテーテルが、静脈内カテーテルである、請求の範囲第３６項記載のカテーテル。 38．カテーテルが、生物医学的シリコーンポリマーから製作されている、請求の範囲第３７項記載のカテーテル。 39．処理溶液中の疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーンポリマーである、請求の範囲第３８項記載のカテーテル。 40．疎水性ポリマー医薬製品であって、（ｉ）約１〜１０％の疎水性ポリマー；（ii）クロルヘキシジン遊離塩基、クロルヘキシジン塩およびクロルヘキシジン誘導体から選ばれる１〜５％の抗感染性薬剤；および(iii)０．５〜５％のトリクロサンを含んである処理溶液で処理されてなる、前記医薬製品。 41．医薬製品が、ポリテトラフルオロエチレン、ダクロン、ポリ塩化ビニル、生物医学的シリコーンポリマー、およびシリコーン−ポリウレタンコポリマーから成る群から選ばれる疎水性ポリマーから製作されている、請求の範囲第４０項記載の医薬製品。 42．処理溶液中の疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーンポリマーである、請求の範囲第４０項記載の医薬製品。 43．処理溶液中の疎水性ポリマーが、生物医学的シリコーンポリマーである、請求の範囲第４１項記載の医薬製品。 44．処理溶液中の疎水性ポリマーが、シリコーン−ポリウレタンコポリマーである、請求の範囲第４０項記載の医薬製品。 45．処理溶液中の疎水ポリマーが、シリコーン−ポリウレタンコポリマーである、請求の範囲第４１項記載の医薬製品。 46．シリコーンカテーテルを抗感染性にするための方法であって、 (1)(a)カテーテルを膨潤させる溶剤； (b)クロルヘキシジン遊離塩基、クロルヘキシジン塩およびクロルヘキシジン誘導体から選ばれる１〜５％の抗感染性薬剤；(c)０．５〜５％のトリクロサン；および(d)１〜１０％の生物医学的ポリマーを含んでなる含浸溶液中にシリコーンカテーテルを装入し； (2)含浸溶液中のカテーテルを、該カテーテルが膨潤するのに十分な時間ソーキングし； (3)カテーテルを含浸溶液から取出し；次いで (4)カテーテルを乾燥することを含んでなる、前記方法。 47．生物医学的ポリマーが、生物医学的シリコーンポリマーである、請求の範囲第４６項記載の方法。 48．工程(4)に従って乾燥後、生物医学的ポリマーを含んでなる第二の塗布溶液中のカテーテルを浸漬する工程を更に含んでなる、請求の範囲第４６項記載の方法。 49．含浸溶液と第二の塗布溶液の両方中の生物医学的ポリマーが、生物医学的シリコーンポマリーである、請求の範囲第４８項記載の方法。 50．疎水性ポリマー医薬製品であって、(i)約１〜１０％の親水性ポリマー；(ii )クロルヘキシジン遊離塩基、クロルヘキシジン塩およびクロルヘキシジン誘導体から成る群から選ばれる１〜５％の抗感染性薬剤；および(iii)０．５〜５％のトリクロサンを含んでなる処理溶液で処理されてなる、前記医薬製品。 51．医薬製品が、ポリテトラフルオロエチレン、ダクロン、ポリ塩化ビニル、生物医学的シリコーンポリマーおよびシリコーン−ポリウレタンコポリマーから成る群から選ばれる疎水性ポマリーから製作されている、請求の範囲第５０項記載の医薬製品。 52．親水性ポリマーが、生物医学的ポリウレタンである、請求の範囲第５０項記載の医薬製品。 53．(1)(a)水、試薬アルコール、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物;および(b)１：１〜１：３のモル比のクロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサン（ここで、クロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンの全量は、含浸溶液の１〜１０重量である）を含んでなる含浸溶液中に医薬製品を装入し； (2)含浸溶液中のカテーテルを、該カテーテルが膨潤するのに十分な時間ソーキングし； (3)医薬製品を含浸溶液から取出し;次いで (4)医薬製品を乾燥することを含んでなる方法によって処理された医薬製品。 54．工程(1)(a)における溶剤が、試薬アルコールおよびテトラヒドロフランの混合物である、請求の範囲第５３項記載の医薬製品。 55．工程(1)(b)におけるクロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンの割合が、約１対２である、請求の範囲第５３項記載の医薬製品。 56．工程(1)(b)におけるクロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンの全重量％が、約２〜１０である、請求の範囲第５３項記載の医薬製品。 57．生物医学的ポリマーを含んでなる塗布溶液で更に塗布されている、請求の範囲第53項記載の医薬製品。 58．塗布溶液中の生物医学的ポリマーが、抗菌剤を含んでなる、請求の範囲第５７項記載の医薬製品。 59．医薬製品が、ポリウレタンから製作されている、請求の範囲第５３項記載の医薬製品。 60．医薬製品が、ポリウレタンカテーテルである請求の範囲第５９項記載の医薬製品。 61．カテーテルの外面および内面の両方が、含浸溶液と接触せしめられている、請求の範囲第６０項記載の医薬製品。 62．カテーテルの外面のみが、含浸溶液と接触せしめられている、請求の範囲第６０項記載の医薬製品。 63．カテーテルの内面のみが、含浸溶液と接触せしめられている、請求の範囲第６０項記載の医薬製品。 64．感染抵抗性医薬製品の製造方法であって、 (1)(a)水、試薬アルコール、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物；および(b)１対１〜１対３のモル比のクロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサン（ここで、クロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンは、含浸溶液の１〜１０重量％である）を含んでなる含浸溶液中に医薬製品を装入し； (2)含浸溶液中のカテーテルを、医薬製品が膨潤するのに十分な時間ソーキングし; (3)医薬製品を含浸溶液から取出し；次いで (4)医薬製品を乾燥することを含んでなる、前記方法。 65．工程(1)(a)における溶剤が、試薬アルコールとテトラヒドロフランの混合物である、請求の範囲第６４項記載の方法。 66．工程(1)(b)におけるクロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンの割合が、約１対２である、請求の範囲第６４項記載の方法。 67．工程(1)(b)におけるクロルヘキシジン遊離塩基とトリクロサンの全重量％が、約２〜１０である、請求の範囲第６４項記載の方法。 68．生物医学的ポリマーを含んでなる塗布溶液で更に塗布されている、請求の範囲６４項記載の方法。 69．塗布溶液中の生物医学的ポリマーが、抗菌剤を含んでなる、請求の範囲第６８項記載の方法。 70．ポリウレタンから製作される、請求の範囲第６４項記載の方法。 71．ポリウレタンカテーテルである、請求の範囲第７０項記載の方法。 72．カテーテルの外面および内面の両方を、含浸溶液と接触せしめる、請求の範囲第７１項記載の方法。 73．カテーテルの外面のみを、含浸溶液と接触せしめる、請求の範囲第７１項記載の方法。 74．カテーテルの内面のみを、含浸溶液と接触せしめる、請求の範囲第７１項記載の方法。 75．工程(1)における含浸溶液が、クロルヘキシジンアセテートを更に含んでなる、請求の範囲第５３項記載の医薬製品。