DE10355189B4

DE10355189B4 - Verfahren zum Herstellen eines chirurgischen Implantats sowie chirurgisches Implantat

Info

Publication number: DE10355189B4
Application number: DE2003155189
Authority: DE
Inventors: Dr. Walther Christoph; Dr. Lackmann Heike; Dr. Wohlert Stephen
Original assignee: Johnson and Johnson Medical GmbH
Current assignee: Johnson and Johnson Medical GmbH
Priority date: 2003-11-26
Filing date: 2003-11-26
Publication date: 2015-04-30
Anticipated expiration: 2023-11-27
Also published as: DE10355189A1; WO2005051448A1

Abstract

Verfahren zum Herstellen eines chirurgischen Implantats, mit den Schritten: – Bereitstellen eines Komposits mit einer nicht als Überzug gestalteten ersten Komponente und einer zweiten Komponente, wobei die erste Komponente in einem gegebenen Lösungsmittel quellfähig ist und die zweite Komponente in diesem Lösungsmittel nicht quellfähig ist, – Einwirken dieses Lösungsmittels und eines in einem Lösungsmittel gelösten Wirkstoffs auf das Komposit, wobei der Wirkstoff in die erste Komponente eindringt, – Entfernen des Lösungsmittels.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines chirurgischen Implantats, das einen Wirkstoff enthält, zum Beispiel einen antimikrobiellen Wirkstoff, sowie ein nach dem Verfahren hergestelltes chirurgisches Implantat.
Medizinische Implantate, insbesondere chirurgische Implantate, können mit Wirkstoffen (aktive Agenzien) ausgerüstet werden. Als Matrices dienen dabei nichtresorbierbare Polymere sowie resorbierbare, aber auch teilresorbierbare Polymermaterialien. Die Implantate können eine flächige oder auch dreidimensionale Ausgestaltung haben. Verfahren zur Ausrüstung medizinischer Implantate mit Wirkstoffen sind das Beschichten mit dem aktiven Agens, das Einarbeiten des aktiven Agens in eine Beschichtung, das Einarbeiten des aktiven Agens in die Polymermasse oder aber das Quellen des Polymers mit nachfolgendem Eindringen des aktiven Agens in die Polymermasse.
Wirkstoffe können aus den Bereichen der antimikrobiellen Substanzen stammen (hier vor allem organische Komponenten oder Metalle und ihre entsprechenden Verbindungen/Salze), können aber auch antiprolieferierende Agenzien, Antibiotika, Analgetica, usw. sein.
In der EP 0 748 634 A2 ist eine Gefäßprothese offenbart, die eine resorbierbare Beschichtung mit einem Wirkstoff enthält. Der Wirkstoff wird während der gesamten Resorptiondauer der Beschichtung freigesetzt.
Die EP 1 273 313 A2 beschreibt das Ausrüsten eines Katheters aus Polyurethan mit der antimikrobiellen Substanz Chlorhexidin, indem der Katheter in eine Lösung mit Chlorhexidin eingelegt wird und dabei quillt, so dass das Kathetermaterial die Substanz aufnimmt.
Ähnlich zeigt die EP 0 550 875 B1 das Einbringen eines Wirkstoffs in eine implantierbare Vorrichtung aus nichtresorbierbarem Polymermaterial, indem die Vorrichtung mit einem organischen Lösungsmittel behandelt wird, das den Wirkstoff enthält.
In der US 4 024 871 A ist ein Multifilament-Nahtmaterial offenbart, das mit einem antimikrobiellen Wirkstoff imprägniert wird; danach wird die Oberfläche mit Polyurethan beschichtet.
Die US 6 528 107 B2 beschreibt das Einbringen eines antimikrobiellen Wirkstoffs in eine medizinische Vorrichtung aus nichtresorbierbarem Material, indem die Vorrichtung einer Lösung mit dem Wirkstoff ausgesetzt wird.
Die US 2001 0055622 A1 zeigt die Verwendung von Metallen in kristalliner Form als antimikrobielle Beschichtungen oder Pulver an resorbierbaren Materialien.
Aus der EP 1 157 708 A2 sind chirurgische Nahtmaterialien und Netze bekannt, die aus einem mit einem antimikrobiellen Wirkstoff versetzten Ausgangsmaterial extrudiert sind.
In der EP 0 772 468 A1 ist ein Bauchwandimplantat beschrieben, dessen nichtresorbierbares Basismaterial von Gelatine umgeben ist. Vor dem chirurgischen Eingriff kann darin ein antimikrobieller Wirkstoff aufgenommen werden.
Die US 5 902 283 A zeigt die Imprägnierung eines nichtresorbierbaren medizinischen Implantats mit einem antimikrobiellen Wirkstoff über eine Lösung mit einem Alkalisierungsmittel.
Eine Veröffentlichung in Surgical Infections (2002, 3 (suppl.) S. 89–98) beschreibt beschichtetes Nahtmaterial aus einem Copolymer aus Glykolid und Lactid. In der Beschichtung befindet sich der Wirkstoff Triclosan. Auch die in der US 6 083 208 A beschriebenen Artikel enthalten Wirkstoffe wie Triclosan in einer Beschichtung. Bei dem in WO 96/03165 A1 offenbarten Implantat ist der Wirkstoff ebenfalls in einer Beschichtung angeordnet. Gemäß einer weiteren Veröffentlichung in Surgical Infections (2004, 5 (3), S. 281–288) wird ein unbeschichteter Faden durch eine Beschichtungslösung mit dem Wirkstoff Triclosan gezogen. Auch aus der DE 102 54 215 A1 sind chirurgische Implantate mit einer antimikrobiell wirksamen Beschichtung bekannt.
In der WO 96/22114 A1 wird ein medizinischer Artikel beschrieben, der Polyurethan und darin solubilisiertes Triclosan als antimikrobiellen Wirkstoff enthält. Das Polyurethan wird mit dem Trichlosan gemischt, und diese Mischung wird extrudiert. Die EP 1 157 708 A2 zeigt einen chirurgischen Artikel, der einen gleichmäßig verteilten antimikrobiellen Wirkstoff enthält. Dieser Artikel kann ebenfalls extrudiert werden.
In der EP 1 273 313 A2 ist ein medizinischer Artikel offenbart, z. B. einen Katheter, der durch Einlegen in eine Lösung quillt und einen Wirkstoff aufnimmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels kann eine Beschichtung aufgebracht werden. Ähnlich ist es aus der US 4 024 871 A bekannt, multifile Nahtmaterialstränge mit einem antimikrobiellen Wirkstoff zu imprägnieren und mit einer zusätzlichen Oberflächenbeschichtung zu versehen.
Die vorbekannten Implantate bzw. Verfahren sind mit Nachteilen verbunden. So führt eine reine Beschichtung des Implantats mit dem Wirkstoff zu einer sehr schnellen Freisetzung des aktiven Agens nach der Implantation (”initial burst”); es wird keine Wirkstoffabgabe über einen längeren, kontrollierten Zeitraum erreicht. Ferner werden bei einer Beschichtung eines nichtresorbierbaren, resorbierbaren oder auch teilresorbierbaren Implantats mit dem Wirkstoff oder einer das aktive Agens enthaltenden Beschichtungsmasse alle Anteile des Implantats mit dem Wirkstoff ausgerüstet, was nicht immer erwünscht ist. Metalle als aktive Agenzien (antimikrobieller Wirkstoff) verbleiben nach der Implantation im Körper und werden nicht metaboliert. Ein Einmischen des aktiven Wirkstoffs in die Polymermasse kann Phasenunverträglickeiten zur Folge haben, so dass der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum ausblüht; das Implantat ist nicht lagerstabil. Es ist auch möglich, dass das Einmischen des Wirkstoffes in die Polymermasse durch starke Wechselwirkungen zwischen Agens und Polymer zu einer stark reduzierten Freisetzung führt. Weiterhin stellt das Einmischen des aktiven Agens in die Polymermasse einen thermoplastischen Prozess dar, der den Wirkstoff thermisch stark beansprucht bzw. zerstört.
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine Möglichkeit zu schaffen, bei der ein Wirkstoff auf schonende Weise in ein Implantat eingebracht wird und die im Prinzip eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Implantat nach der Implantation erlaubt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zum Herstellen eines chirurgischen Implantats mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie ein chirurgisches Implantat mit den Merkmalen des Anspruchs 8. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den darauf rückbezogenen Ansprüchen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen eines chirurgischen Implantats enthält die Schritte:

– Bereitstellen eines Komposits mit einer nicht als Überzug gestalteten ersten Komponente und einer zweiten Komponente, wobei die erste Komponente in einem gegebenen Lösungsmittel quellfähig ist und die zweite Komponente in diesem Lösungsmittel nicht quellfähig ist,
– Einwirken dieses Lösungsmittels und eines in einem Lösungsmittel gelösten Wirkstoffs auf das Komposit, wobei der Wirkstoff in die erste Komponente eindringt,
– Entfernen des Lösungsmittels.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte chirurgische Implantat hat also eine erste Komponente, die in einem gegebenen Lösungsmittel quellfähig ist, und eine zweite Komponente, die in diesem Lösungsmittel nicht quellfähig ist. In die erste Komponente ist ein in einem Lösungsmittel löslicher Wirkstoff eingebracht; die erste Komponente ist nicht als Überzug ausgestaltet.
Die erste Komponente kann resorbierbar sein und z. B. ein Copolymer aus Glykolid und L-Lactid, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 10/90 (”Panacryl”, Ethicon), oder ein Copolymer aus Glykolid und ε-Caprolacton (”Monocryl”, Ethicon) aufweisen. Die erste Komponente kann aber auch nicht resorbierbar sein; Beispiele dafür sind Polyamide oder Mischungen aus Polyvinylidenfluorid und Copolymeren aus Vinylidenfluorid und Hexafluorpropen (insbesondere ”Pronova”, Handelsbezeichnung von Ethicon für Monofilamente aus einer Mischung aus Polyvinylidenfluorid (PVDF) und einem Copolymer aus 95 Gew.-% Vinylidenfluorid und 5 Gew.-% Hexafluorpropen).
Zum Herstellen eines derartigen chirurgischen Implantats wird ein Komposit mit einer ersten Komponente, die in einem gegebenen Lösungsmittel quellfähig ist, und einer zweiten Komponente, die in diesem Lösungsmittel nicht quellfähig ist, für vorbestimmte Zeit diesem Lösungsmittel sowie dem in einem Lösungsmittel gelösten Wirkstoff ausgesetzt, und danach wird das Lösungsmittel entfernt. Die relative Gewichtzunahme beträgt nach dem Quellen und anschließendem Abtrocknen vorzugsweise 0,1% bis 5%.
Zum Ausrüsten von Kompositimplantaten mit einem aktiven Agens erfolgt also die Inkorporation des Wirkstoffs durch selektives Quellen des Polymeranteils der ersten Komponente und nachfolgendes Eindringen des Wirkstoffs in diesen Bereich. Hierzu wird vorzugsweise eine Lösung des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel hergestellt, das den Wirkstoff gut löst sowie selektiv die erste Komponente des Implantats quillt. Durch Festlegung der Parameter des Quellvorgangs – Auswahl des Lösungsmittels, Temperatur beim Quellen, Dauer des Quellens – lassen sich die Wirkstoffaufnahme sowie auch die spätere Wirkstofffreigabe steuern. Das Quellen ist grundsätzlich ein reversibler Vorgang, der in der Regel nicht zu Änderungen der Materialeigenschaften führt.
Nach der Implantation werden die Wirkstoffe im Körper des Patienten durch Diffusion oder gegebenenfalls Resorption der ersten Komponente freigesetzt. Wenn die erste Komponente resorbierbar ist, verbleiben infolge der Beschränkung der Wirkstoffinkorporation auf den resorbierbaren Anteil des Implantats nach vollständiger Degradation dieses Implantatanteils keine Wirkstoffreste im Implantat. Das aktive Agens kann daher im Körper vollständig metaboliert werden.
Das selektive Quellen der ersten Komponente des Implantats in einem geeigneten Lösungsmittel mit gleichzeitiger Wirkstoffaufnahme aus dem Lösungsmittel stellt ein sehr einfaches Verfahren dar, um Implantate mit einem aktiven Agens auszurüsten. Dieses Verfahren wird vorzugsweise unter moderaten Bedingungen (Raumtemperatur bis ca. 50°C) durchgeführt. Das Trocknen des Implantats nach dem Quellvorgang kann im Vakuum und/oder bei Temperaturen bis 40°C oder 50°C erfolgen. Daraus ergibt sich, dass das aktive Agens keinen thermischen Belastungen unterliegt, wie dies beim Einarbeiten des Wirkstoffs in das Polymer durch thermoplastische Verfahren oder während der Polymerisation, z. B. Massepolymerisation oder Polykondensation, der Fall ist. Weiterhin bietet das Verfahren, einen Polymeranteil des Implantats zu quellen, den Vorteil, dass dieser Verarbeitungsschritt an dem Implantat in einer sehr hohen Veredelungsstufe durchgeführt werden kann (Halbfertigware, direkt vor der Sterilisation).
Die zweite Komponente des Implantats enthält z. B. Polypropylen oder ein Copolymer aus Glykolid und L-Lactid, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 90/10 (”Vicryl”, Ethicon).
Die Freigabe des Wirkstoffs kann zusätzlich durch ein dem Quellvorgang und Eindringen des Wirkstoffs nachfolgendes Beschichten mit einem (resorbierbaren) Polymer beeinflusst werden, insbesondere im Sinne einer Verzögerung der Freisetzung. Dazu enthält das Implantat in einer bevorzugten Ausführungsform einen Überzug, der aus einer dritten Komponente besteht, z. B. aus einem Copolymer aus Glykolid und Lactid, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 35/65. Mit Hilfe eines weiteren Überzugs, der z. B. Polyacrylamide enthält, lässt sich der zeitliche Ablauf der Freigabe des Wirkstoffs noch weiter beeinflussen.
Vorzugsweise ist der Wirkstoff in dem gegebenen Lösungsmittel löslich, in dem die erste Komponente quellfähig ist. In diesem Fall kann das Verfahren in der bereits erläuterten Weise durchgeführt werden, indem der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst wird, in dem die erste Komponente quellfähig ist und die zweite Komponente nicht quellfähig ist, und das Komposit von vornherein für eine vorbestimmte Zeit der Lösung des Wirkstoffs in diesem Lösungsmittel ausgesetzt wird. Das Quellen der ersten Komponente und die Aufnahme des Wirkstoffs erfolgen dann in einem Arbeitsschritt. Es ist aber auch denkbar, dass das Komposit zunächst für eine vorbestimmte Zeit einem Lösungsmittel ausgesetzt wird, in dem die erste Komponente quellfähig ist und die zweite Komponente nicht quellfähig ist, und dass das Komposit danach für eine vorbestimmte Zeit der Lösung des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel ausgesetzt wird (das vorzugsweise dasselbe Lösungsmittel ist wie das zuerst genannte Lösungsmittel). In diesem Fall wird also in einem ersten Schritt die Struktur der ersten Komponente durch den Quellvorgang erweitert, so dass sie für den Wirkstoff zugänglich ist, aber der Wirkstoff wird erst in einem zweiten Schritt eingebracht.
Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon u. a., Ester, wie z. B. Ethylacetat, Butylacetat u. a., Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Ethylbutylether u. a., Alkohole, wie z. B. Isopropanol, aber auch höhere Alkohole, oder Kohlenwasserstoffe, auch höhere Kohlenwasserstoffe, oder Mischungen; bevorzugt sind niedrigsiedende Lösungsmittel. Grundsätzlich sollte das Lösungsmittel auf das gewünschte Duellverhalten der ersten und der zweiten Komponente sowie gegebenenfalls die Eigenschaften des Wirkstoffs abgestimmt sein.
Falls erforderlich, kann das Komposit in einem Vorbehandlungsschritt mit einem Vorbehandlungsmittel vorbehandelt werden, vorzugsweise einem dazu geeigneten Lösungsmittel, insbesondere um Farbstoffe und Restmonomere zu extrahieren.
Der Wirkstoff hat vorzugsweise eine Molmasse von weniger als 2500, vorzugsweise weniger als 1000. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff antimikrobiell und weist z. B. Triclosan auf. Als antimikrobielle Wirkstoffe eignen sich auch Phenolderivate, quaternäre Ammoniumverbindungen, Guanidinderivate (z. B. Chlorhexidin), Fluoroquinolone, Macrolide, Ketolide und Silberverbindungen. Zum Beispiel antiproliferierende Agenzien, Antibiotika oder Analgetica sind ebenfalls als Wirkstoff denkbar.
Für das erfindungsgemäße Implantat ist eine Vielzahl von Ausgestaltungen möglich, z. B. als chirurgische Nähfäden, Kordeln, Bänder, flächige Implantate, Implantatnetze oder dreidimensional ausgeformte Implantate. Denkbar sind auch Anwendungen in der Weichgewebeaugmentation und als Substrat für Zellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Implantat als Implantatnetz mit Monofilamenten aus einem Copolymer aus Glykolid und ε-Caprolacton als erster Komponente und Monofilamenten aus Polypropylen als zweiter Komponente ausgestaltet, wobei der Wirkstoff Triclosan aufweist und wobei ein Überzug als dritte Komponente vorgesehen sein kann.
Im folgenden wird die Erfindung mit Hilfe von Ausführungsbeispielen weiter beschrieben. Die Zeichnung zeigt in
1 eine graphische Darstellung des zeitlichen Verlaufs der Freisetzung von Triclosan aus unterschiedlich behandelten Implantatnetzen.
Vorversuch

In einem Vorversuch wurde der Einfluss des Quellens auf die mechanischen Eigenschaften von Nahtmaterialen aus einem Copolymer aus Glykolid und L-Lactid im Gewichtsverhältnis 10/90 (”Panacryl”, Ethicon), einem Copolymer aus Glykolid und ε-Caprolacton (”Monocryl”, Ethicon) sowie einer Mischung aus Polyvinylidenfluorid (PVDF) und einem Copolymer aus Vinylidenfluorid und Mexafluorpropen im Gewichtsverhältnis 95/5 (”Pronova”, Ethicon) untersucht. Dazu wurden Proben der jeweiligen Materialien für mehrere Stunden in Aceton eingelegt, das bei diesen Materialien zum Quellen führt. Nach dem Trocknen wurden die Reißkraft (”Kraftmaximum”) sowie die Reißdehnung (”Dehnung”) gemessen; die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst und den Werten von unbehandelten Proben gegenübergestellt (”MW”: Mittelwert, ”SD”: Standardabweichung). Tabelle 1: Bestimmung der Reißkraft von ungequollenem und in Aceton gequollenem Nahtmaterial

Material	Behandlung	Kraftmaximum [N] MW/SD	Dehnung [%] MW/SD
Monocryl	unbehandelt	57,5/1,6	33,0/0,3
# 2/0	1 h gequollen	58,9/6,7	35,5/3,2
(0,3 mm)	2 h gequollen	59,4/3,9	34,8/1,5
	3 h gequollen	52,6/1,6	33,0/1,0
Panacryl	unbehandelt	60,6/1,56	18,0/0,4
# 2/0	1 h gequollen	58,4/2,2	18,0/0,7
(0,3 mm)
Pronova	unbehandelt	6,4/0,5
5 mils	1 h gequollen	5,6/0,6
(0,13 mm)	2 h gequollen	6,1/0,5
	3 h gequollen	5,5/0,7

Man erkennt, dass im Rahmen der Messfehler zumindest bei ”Panacryl” und ”Monocryl” die Reißkraft und das Dehnungsverhalten durch das Quellen nicht verschlechtert werden.
Polypropylen quillt nicht in Aceton. Somit ist ein selektives Quellen des resorbierbaren Anteils in Komposit-Implantatnetzen möglich, die Polypropylen und ”Panacryl” bzw. Polypropylen und ”Monocryl” (”Ultrapro”, Ethicon) enthalten. Dies wird in den folgenden Beispielen 1 bis 4 ausgenutzt.
Beispiel 1
In einem weiteren Vorversuch wurde ein ”Ultrapro”-Implantatnetz (Komposit aus Polypropylen und ”Monocryl”, Ethicon) für 2 Stunden in Aceton bei Raumtemperatur gequollen. Die Lösungsmittelaufnahme betrug 2,5 Gew.-%.
Bevorzugte Konzentrationen des aktiven Agens (Wirkstoffe) liegen zwischen 1 Gew.-% und 20 Gew.-% in Lösung. Bei den in den folgenden Beispielen 2 bis 4 verwendeten Lösungen von 5 Gew.-% und 10 Gew.-% Triclosan in Aceton ergeben sich Gewichtszunahmen von teilresorbierbaren Implantaten mit Polypropylen und ”Panacryl” bzw. Polypropylen und ”Monocryl” zwischen 3 Gew.-% und Gew.-10%.
Beispiel 2
In einem Vorbehandlungsschritt wurden aus ”Ultrapro”-Implantatnetzen (Komposit aus Polypropylen und ”Monocryl”, Ethicon) Farbstoff und Restmonomere mit Aceton extrahiert. Nach dem Trocknen im Vakuum wurden die vorbehandelten Implantatnetze bei Raumtemperatur für 3 Stunden in eine Lösung aus Triclosan in Aceton (2 g Triclosan auf 40 g Lösung) eingelegt, herausgenommen und abgeschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdunstet, und anschließend wurden die Implantatnetze bei 40°C im Trokenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die relative Gewichtzunahme betrug 3,5%.
Beispiel 3
In einem Vorbehandlungsschritt wurden aus ”Ultrapro”-Implantatnetzen (Komposit aus Polypropylen und ”Monocryl”, Ethicon) Farbstoff und Restmonomere mit Aceton extrahiert. Nach dem Trocknen im Vakuum wurden die vorbehandelten Implantatnetze bei Raumtemperatur für 3 Stunden in eine Lösung aus Triclosan in Aceton (4 g Triclosan auf 40 g Lösung) eingelegt, herausgenommen und abgeschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdunstet, und anschließend wurden die Implantatnetze bei 40°C im Trokenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die relative Gewichtzunahme betrug 7,5%.
Beispiel 4
”Ultrapro”-Implantatnetze (Komposit aus Polypropylen und ”Monocryl”, Ethicon) wurden bei Raumtemperatur 3 Stunden in einer Lösung aus Triclosan in Aceton (10 g Triclosan auf 200 g Lösung) gequollen und abgeschüttelt. Nach dem Verdunsten des Lösungsmittels wurden die Implantatnetze bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Anschließend wurden die Implantatnetze durch einen Tauchprozeß mit einer 0,5%-igen Copolymerlösung (Copolymer aus Glykolid und Lactid im Gewichtsverhältnis 35 zu 65 in Ethylacetat) beschichtet und getrocknet.
Die Freisetzung von Triclosan aus gemäß den Beispielen 2 und 4 hergestellten Implantatnetzen wurde in einer Franz-Diffusionszelle ermittelt. Wie die 1 zeigt, wird die Freisetzung des Wirkstoffs durch die Inkorporation in das Polymer bei dem Implantatnetz gemäß Beispiel 2 im Vergleich zu einem herkömmlichen ”Ultrapro”-Implantatnetz, das Triclosan in einer Copolymer-Beschichtung enthält, verzögert. Durch die zusätzlich aufgebrachte Beschichtung (Beispiel 4) wird das Freisetzungsverhalten verändert. Im vorliegenden Beispiel erfolgt eine teilweise Diffusion des Triclosans aus dem ”Monocryl”-Material in die Beschichtung (Überzug); dadurch ergibt sich eine schnellere Freisetzung als bei reiner Inkorporation in das” ”Monocryl”-Material, aber dennoch eine verzögertere Abgabe als beim Aufbringen des Wirkstoffs nur über eine Beschichtung.
Die Freisetzung des Wirkstoffs wird durch einen weiteren Überzug des imprägnierten Implantats mit einem aus wässriger Lösung aufgebrachten Polymer wie Polyacrylamid weiter verlangsamt.
Beispiel 5
Geflochtene Bänder oder Kordeln, wie zum Beispiel in der DE 198 33 796 beschrieben, mit Seelen aus monofilem ”Monocryl” und Flechtmantel aus ”Vicryl”-Multifilamentgarnen wurden in eine Lösung mit dem Wirkstoff Chlorhexidin und dem Lösungsmittel Ethylacetat eingetaucht. Dabei wurde der ”Monocryl”-Anteil mit Ethylacetat angequollen und so mit dem Wirkstoff beladen, während der ”Vicryl”-Anteil in Ethylacetat bei milden Bedingungen und kurzer Einwirkungszeit nur minimal quellfähig ist.
Beispiel 6
Ähnlich dem Beispiel 5 wurden geflochtene Bänder oder Kordeln, wie zum Beispiel in der DE 198 33 796 beschrieben, mit Seelen aus ”Pronova” und Flechtmantel aus Polypropylen-Multifilamentgarnen in eine Lösung mit einem Wirkstoff und dem Lösungsmittel Aceton eingetaucht. Dabei wurde der ”Pronova”-Anteil gequollen und so mit dem Wirkstoff beladen, während der Polypropylen-Anteil in Aceton nicht quillt.
Beispiel 7
Bandförmige Implantate, die als Gewebe oder Gewirke/Häkelgalonware ausgeführt sind, wobei die Schussfäden und Kettfäden jeweils aus unterschiedlichen Materialien bestehen, können durch die Auswahl der Quellmittel und Wirkstoffe unterschiedlich ausgerüstet werden.
Beispiel 8
Geflochtenes Nahtmaterial mit einer Seele aus ”Monocryl” und einem Flechtmantel aus ”Vicryl” wurde so behandelt, wie im Beispiel 5 beschrieben.
Beispiel 9
Dreidimensional gestaltete Implantate gemäß DE 100 19 605 (insbesondere 5a–d) mit ”Monocryl” als erster Komponente und Polypropylen als zweiter Komponente wurden in eine Lösung aus dem Wirkstoff Triclosan in Aceton eingetaucht, um den resorbierbaren Anteil ”Monocryl” zu quellen und mit Wirkstoff zu beladen.
Beispiel 10
Ein ”Ultrapro”-Netz (Ethicon) mit ”Monocryl” als erster Komponente und monofilamentärem Polypropylen als zweiter Komponente wurde für eine Stunde in eine Lösung bestehend aus einer Mischung von 20 ml einer 10%igen Triclosan-Lösung in Aceton und 1 ml einer 0,5%igen Silberlactat-Lösung in Wasser getaucht und anschließend getrocknet. Unter dem Lichtmikroskop war eine schwarze Silberschicht erkennbar, die sich gleichmäßig auf dem Netz verteilt hatte und in die oberen Schichten des ”Monocryl”-Fadens eingedrungen war.
Bei einem parallel behandelten Netz aus reinem Polypropylen saß das Silber überwiegend in den Knotenpunkten und drang nicht in die Faser ein.
Wurde mit einer Mischung mit einem größeren Wassergehalt (z. B. 30%) gearbeitet, so war nach 10 Minuten Einwirkzeit auf ein ”Ultrapro”-Netz im Lichtmikroskop noch kein Eindringen der Silberverbindung in die Fasern zu erkennen. Erst nach deutlich längeren Einwirkzeiten verteilte sich das Silber etwas gleichmäßiger auf der Netzoberfläche und befand sich nicht mehr überwiegend in den Knotenpunkten.
Beispiel 11
Analog zum Beispiel 10 wurde eine Lösung bestehend aus einer Mischung von 20 ml einer 5%igen Triclosan-Lösung in Aceton und 2 ml einer 5%igen Silberacetat-Lösung in Aceton verwendet. Die Einwirkzeit dieser Mischung auf ein ”Ultrapro”-Netz betrug 2 Stunden bei Raumtemperatur.

Claims

Verfahren zum Herstellen eines chirurgischen Implantats, mit den Schritten: – Bereitstellen eines Komposits mit einer nicht als Überzug gestalteten ersten Komponente und einer zweiten Komponente, wobei die erste Komponente in einem gegebenen Lösungsmittel quellfähig ist und die zweite Komponente in diesem Lösungsmittel nicht quellfähig ist, – Einwirken dieses Lösungsmittels und eines in einem Lösungsmittel gelösten Wirkstoffs auf das Komposit, wobei der Wirkstoff in die erste Komponente eindringt, – Entfernen des Lösungsmittels.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst wird, in dem die erste Komponente quellfähig ist und die zweite Komponente nicht quellfähig ist, und dass das Komposit von vornherein für eine vorbestimmte Zeit der Lösung des Wirkstoffs in diesem Lösungsmittel ausgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Komposit zunächst für eine vorbestimmte Zeit einem Lösungsmittel ausgesetzt wird, in dem die erste Komponente quellfähig ist und die zweite Komponente nicht quellfähig ist, und dass das Komposit danach für eine vorbestimmte Zeit der Lösung des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel ausgesetzt wird, das vorzugsweise dasselbe Lösungsmittel ist wie das zuerst genannte Lösungsmittel.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: Ketone, Aceton, Methylethylketon; Ester, Ethylacetat, Butylacetat; Ether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Ethylbutylether; Alkohole, Isopropanol, höhere Alkohole; Kohlenwasserstoffe.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Vorbehandlungsschritt das Komposit mit einem Vorbehandlungsmittel, vorzugsweise einem Lösungsmittel, vorbehandelt wird, insbesondere um Farbstoffe und Restmonomere zu extrahieren.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel durch Trocknen und/oder Anwendung von Unterdruck entfernt wird, vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb von 50°C.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Entfernen des Lösungsmittels mindestens eine Beschichtung aufgebracht wird.
Chirurgisches Implantat, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, mit einer nicht als Überzug gestalteten ersten Komponente, die resorbierbar oder nicht resorbierbar ist und in die gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 ein Wirkstoff eingebracht ist, und einer zweiten Komponente, die mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen enthält: Polypropylen, Copolymere aus Glykolid und Lactid.
Implantat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Komponente resorbierbar ist und mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen enthält: Copolymere aus Glykolid und Lactid, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 10/90, Copolymere aus Glykolid und ε-Caprolacton.
Implantat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Komponente nicht resorbierbar ist und mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen enthält: Polyamide, Mischungen aus Polyvinylidenfluorid und Copolymeren aus Vinylidenfluorid und Hexafluorpropen.
Implantat nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Komponente Copolymere aus Glykolid und Lactid im Gewichtsverhältnis 90/10 enthält.
Implantat nach einem der Ansprüche 8 bis 11, gekennzeichnet durch einen Überzug, der aus einer dritten Komponente besteht.
Implantat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen enthält: Copolymere aus Glykolid und Lactid, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 35/65.
Implantat nach Anspruch 12 oder 13, gekennzeichnet durch einen weiteren Überzug, der vorzugsweise mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen enthält: Polyacrylamide.
Implantat nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Molmasse von weniger als 2500 hat, vorzugsweise weniger als 1000.
Implantat nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mindestens eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Substanzen aufweist: antimikrobielle Wirkstoffe, Triclosan, Phenolderivate, quaternäre Ammoniumverbindungen, Guanidinderivate, Chlorhexidin, Fluoroquinolone, Macrolide, Ketolide, lösliche Silbersalze; antiproliferierende Agenzien; Antibiotika; Analgetica.
Implantat nach einem der Ansprüche 8 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat eine der aus der folgenden Gruppe ausgewählten Ausgestaltungen aufweist: chirurgische Nähfäden, Kordeln, Bänder, flächige Implantate, Implantatnetze, dreidimensional ausgeformte Implantate.
Implantat nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat als Implantatnetz mit Monofilamenten aus einem Copolymer aus Glykolid und ε-Caprolacton als erster Komponente und Monofilamenten aus Polypropylen als zweiter Komponente ausgestaltet ist, wobei der Wirkstoff Triclosan aufweist und wobei vorzugsweise ein Überzug als dritte Komponente vorgesehen ist.
Verwendung eines Implantats nach einem der Ansprüche 8 bis 18 zur Weichgewebeaugmentation.
Verwendung eines Implantats nach einem der Ansprüche 8 bis 18 als Substrat für Zellen.