DE2206144A1

DE2206144A1 - Von lebenden saeugetiergeweben absorbierbare copolymere

Info

Publication number: DE2206144A1
Application number: DE2206144A
Authority: DE
Inventors: Martin Epstein; Edward Emil Schmitt
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1971-10-18
Filing date: 1972-02-09
Publication date: 1973-08-02
Also published as: FR2156513B1; JPS4848717A; BE778126A; AR194356A1; NL7117801A; AU3661471A; ZA718150B; FR2156513A1; US3736646A

Description

American Cyanamid Company,' Wayne, New Jersey/ V. St .A« Von lebenden Säugetiergeweben absorbierbare Copolymere

Der Entwicklung von künstlichen chirurgischen Hilfsmitteln, die Glycolsäure enthalten, ist eine beträchtliche Zahl von Veröffentlichungen und Untersuchungen gewidmet worden. Beispielsweise können in diesem Zusammenhang folgende Veröffentlichungen genannt werden.

In der US-PS 2 683 136 mit dem Titel "COPOLYIiERS OP HYDROXYACETIC ACID WITH OTHER ALCOHOL ACIDS" sind Polymere von Glycolsäure, die dort als Hydroxyessigsäure bezeichnet wird, mit anderen Alkoholsäuren, darunterjtnit. =10 % Milchsäure, 25 % Milchsäure und 25 % Hydroxypivalinsäure, ^ geoffenbart. Diese sind als aus der Schmelze spinnbare Fasern beschrieben.

In der US-PS 2 758 987 mit dem Titel "OPTICALLY ACTIVE HOMOPOLYMERS CONTAINING BUT ONE ANTIPODAL SPECIES OF AN ALPHA MONOHYDROXY MONOCARBOXYLIC ACID" sind besondere Eigenschaften von optisch aktiven Vorläufern beschrieben.

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In der US-PS 3 297 033 mit dem Titel "SURGICAL SUTURES" sind Polyglycolsäurenahtfäden und andere chirurgische Hilfsmittel und ihre Verwendung in lebendem Säugetiergewebe beschrieben.

Die US-PS 3 463 158 mit dem Titel "POLYGLYCOLIC ACID PROSTHETIC DEVICES" enthält eine Reihe von einschlägigen Angaben und beschreibt die Verwendung von Zwei-Komponentenfäden in Arterienprothesen. Die Anwendung einer absorbierbaren und einer nichtabsorbierbaren Komponente ermöglicht eine dauernde Verstärkung von sich regenerierenden Geweben, die in die absorbierbaren Komponenten eindringen und diese ersetzen.

In der US-PS 3 531 561 mit dem Titel "SUTURE PREPARATION" ist die Herstellung eines chirurgischen Nahtmaterials aus hochmolekularen Polylactiden beschrieben und eine Menge bis zu 15 % Comonomeren angegeben, die bei der Erzeugung von Copolymeren verwendet werden kann,

In der CA-PS 808 731 mit dem Titel "PREPARATION OF HIGH MOLECULAR WEIGHT POLYLACTIDES" sind ebenfalls bestimmte Copolymere beschrieben.

In der CA-PS 863 673 mit dem Titel "ÄBSORBABLE SUTURE" sind chirurgische Hilfsmittel zur Verbindung und Unterstützung von lebendem Gewebe, zum Beispiel Fäden, Folien, Röhren, Stäbe oder Netze aus einem racemischen oder optisch aktiven Polylactid beschrieben, das als Comonomeres bis zu etwa 15 %

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C - C-O

"R"

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enthält, worin R eine niedere Alkylengruppe, vorzugsweise Methylen (-CH₃-) oder Äthylen (-CH₂CH₂-) bedeutet, m 0 oder 1 ist, R¹ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis zu etwa 22 Kohlenstoffatomen, wenn m 0 ist, oder ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, wenn m 1 ist, bedeutet und die gleiche Bedeutung wie R¹ oder eine andere Bedeutung haben kann. Als Beispiele für die Comonomeren sind "Glycolid, beta-Propiolacton, Tetramethylglycolid, beta-Butyrolacton, gamma-Butyrolacton, Pivalolacton und intermolekulare cyclische Ester von alpha-Hydroxybuttersäure, alpha-Hydroxyisobuttersäure, alpha-Hydroxyvaleriansäure, alpha-Hydroxylsovaleriansäure, alpha-Hydroxycapronsäure, alpha-Hydroxy-alpha-äthy!buttersäure, alpha-Hydroxyisocapronsäure, alpha-Hydroxy-beta-methylvaleriansäure, alpha-Hydroxyheptansäure·, alpha-Hydroxyoctansäüre, alpha-Hydroxydecansäure, alpha-Hydroxymyristinsäure, alpha-Hydroxystearinsäure und alpha-Hydroxylignocerinsäure" genannt.

In der US-PS 3 620 218 mit dem Titel "CYLINDRICAL PROSTHETIC DEVICES OF POLYGLYCOLIC ACID" ist eine Reihe von Anwendungsgebieten für absorbierbare synthetische Polymere in der Chirurgie genannt. Auf diese Angaben von Anwendungsmöglichkeiten wird hierin Bezug genommen.

Der Artikel von E.J. Frazza und E.E. Schmitt, "A New Absorbable Suture", J. Biomed. Mater. Res. Symposium, Bd. 1, S. 43-58, John Wiley & Sons, Inc., New York, (19 71) enthält Angaben über die Herstellung und Prüfung von Polyglycolsäurenahtfäden.

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In verschiedenen technischen Berichten (Technical Reports 6506, 6608) des Walter Reed Army Medical Center ist über Polymilchsaurenahtmaterial berichtet. Ein 1/4-jährlicher Portschrittsbericht für das 4. Quartal von 1970, AD 719264, gibt Daten über Löslichkeiten von Glycolid/Lactid-Copolymeren.

In der GB-PS 779 291 mit dem Titel "PROCESS FOR THE PRODUCTION OF POLYESTERS OF HIGH MOLECULAR WEIGHT" sind Copolymere aus Glycoliden und optisch aktiven Lactiden beschrieben. Besonders bemerkenswert sind Angaben über die Löslichkeitsunterschiede der verschiedenen optisch aktiven Formen.

In der US-PS 2 363 511 mit dem Titel "MODIFIED GLYCOLIDE RESINS" ist ein Verfahren zur Herstellung von mit Milchsäure modifiziertem Polyglycolidharz durch Umsetzung von Milchsäure und Glycolidsäure bei 200⁰C während 2 Stunden bei Atmosphärendruck und 1/2 Stunde im Vakuum beschrieben.

In der DT-PS 1 153 902 mit dem Titel "OPTISCH AKTIVE POLYESTER" ist ein Copolymeres aus optisch aktivem Lactid mit inaktivem Glycolid beschrieben. Aus dieser Patentschrift geht hervor, daß optisch aktive Milchsäurepolymere einen kleineren thermoplastischen Bereich und einen hohen Erweichungspunkt haben, und in Aceton, Benzol oder Dichlormethan bei Umgebungstemperaturen praktisch unlöslich sind.

In vielen Veröffentlichungen sind Copolymere und Homopolymere angegeben, die Glycolsäureeinheiten enthalten. Da Glycolsäure eine Alkoholsäure ist, polymerisiert sie zu einem Polyester. Polyester anderer Arten sind als textile Fasern wohl bekannt. Copolymere von Glycolsäure und Milchsäure sind bekannte chemische Stoffe.

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Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Copolymere von Glycolsäure als chirurgische Hilfsmittel besonders vorteilhaft sind. Insbesondere wurde gefunden, daß chirurgische Hilfsmittel, die aus einem Copolymer erzeugt sind, das mehr als 15 % und weniger als 85 % (jeweils auf Molbasis) Glycolsäure und' als Rest Milchsäure oder gegebenenfalls kleine Mengen weiterer Monomerer enthält, ihre Festigkeit in Geweben längere Zeit behalten als Polyglycolsäure allein und Affinität zu einer viel größeren Zahl organischer Lösungsmittel aufweisen. Der Begriff "Milchsäure", wie er hierin verwendet wird, umfaßt d-Milchsäure, 1-Milchsäure und Mischungen davon. Beispielsweise können Chloroform, Xylol oder Toluol verwendet werden, um ein Copolymeres aus Glycolsäure und Milchsäure zu erweichen, und damit die Erzeugung von chirurgischen Hilfsmitteln aus einem solchen Copolymeren zu erleichtern. Durch Verwendung von Copolymeren mit mehr als 15 Molprozent und weniger als 85 Molprozent an Polyglycolsaureexnheiten in der Copolymerkette entsteht ein polymeres Material mit hydrolysierbaren Gliedern, die bei Implantation in lebende Säugetiergewebe hydrolysieren, die Kette in kurze Fragmente aufbrechen und es dem Körper ermöglichen, das Comonomere chemisch anzugreifen und auszuscheiden, während ein Homopolymeres aus dem Comonomeren bei Implantation gegen einen solchen Angriff sehr beständig wäre.

Das Vorliegen der Comonomereinheiten mit den Polyglycolsäureeinheiten erhöht die Löslichkeit des Copolymeren in üblichen organischen Lösungsmitteln, z.B.. Chloroform, Xylol oder Toluol. Sowohl Xylol als auch Toluol sind bereits als Badflüssigkeit für kochfeste Nahtfääen

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Catgut verwendet worden. Sie sind daher als Aufbewahrungsmedium medizinisch anerkannt und kleine Restmengen sind in dem fertigen Produkt zulässig. Die Copolymeren können in Gegenwart von Xylol oder Toluol oder in einer Umgebung, die eingestellte Anteile davon enthält, aufbewahrt werden, so daß das Material weicher und plastischer für chirurgische Anwendungen ist/, für die eine solche Plastizität wünschenswert ist. Solche Lösungsmittel haben die Wirkung, das Copolymer zu erweichen, so daß gewobene, geflochtene oder gefilzte Erzeugnisse erweicht werden können, und eine Haftung an Berührungsstellen der Fäden erfolgt, so daß ein schwammähnlicheres Gebilde erhalten wird, wobei das Ausmaß des Angriffs durch das Lösungsmittel eine kontrollierte Veränderung der Porosität von einer fast undurchlässigen Folie bis zu einem hochdurchlässigen Filz oder Gewirk ermöglicht. Eine solche gesteuerte Beeinflussung ermöglicht eine Implantation oder Oberflächenanwendung zur Behandlung von Hämorrhagien und ergibt sehr vorteilhafte Eigenschaften als Oberflächenbandage .

Selten verwendete Lösungsmittel wie die niederen Alkylcyanacrylate, besonders Methylcyanacrylat, können verwendet werden, um das Copolymer teilweise löslich zu machen. Da Methylcyanacrylat selbst absorbierbar ist, kann Methylcyanacrylat dazu verwendet werden, ein protetisches Element zu erweichen und mit der Oberfläche der Haut oder inneren Geweben zum Zwecke einer chirurgischen Rekonstruktion zu verbinden, itfobei alle Bestandteile der chirurgischen Rekonstruktion durch das lebende Säugetiergewebe während des Heilungsprozesses absorbierbar und entfernbar sind.

Zu weiteren geeigneten Cyanacrylaten gehören' beispielsweise Äthylcyanacrylat, verschiedene Alkoxyalkylcyanacrylate, geradkettige und verzweigte fluorierte Alkylcyanacrylate, zum Beispiel Trifluorisopropylcyanacrylat, fluorierte Alkoxyalkylcyanacrylate und Mischungen davon, einschließlich der oben genannten Stoffe.

Die größere Löslichkeit eines Copolymeren aus Milchsäure und Glycolsäure in Lösungsmitteln kann zum Beschichten eines Nahtmaterials aus Polyglycolsäure mit einer Lösung des Copolymeren in einem Lösungsmittel angewandt werden. Beispielsweise ist ein Copolymeres aus 50 Molprozent Milchsäure und 50 Molprozent Glycolsäure in Chloroform genügend löslich, so daß ein geflochtenes Polyglycolsäurenahtmaterial in eine solche Lösung getaucht werden kann. Das Copolymer dringt in das Geflecht ein, ohne daß das Lösungsmittel sich auf die Polyglycolsäure nachteilig auswirkt, und verringert die Kapillarität und erhöht die Steifheit des Geflechts. Die Konzentration des Copolymeren in dem Lösungsmittel und die Zahl der angewandten Tauchbehandlungen wird so eingestellt, daß das Ausmaß an Kapillarität, Festigkeit und Steifheit erzielt wird, das für einen bestimmten chirurgischen Zweck gewünscht wird.

Die Tauchbeschichtungsmethode ist auch für Gefäßprothesen außerordentlich vorteilhaft. Beispielsweise kann ein Arterientransplantat, das einen defekten Arterienabschnitt ersetzen soll, aus einer Mischung von Polyglycolsäurefäden und nichtabsorbierbaren Fäden, zum Beispiel aus einem Polyester wie Dacron, wie es in der oben genannten US-PS 3 463 158 näher beschrieben ist, geflochten werden und die Kapillarität des fertigen prothetischen Elements kann durch Eintauchen in eine Chloroformlösung eines Copolymeren aus 50 Molprozent

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Milchsäure und 50 Molprozent Glycolsäure eingestellt werden. Bisher war es häufig üblich, gewobene oder geflochtene prothetische Elemente in das Blut des Patienten zu tauchen und das Blut coagulieren zu lassen, so daß zunächst die'Permeabilität sehr gering war, die Prothese jedoch für lebendes Gewebe leicht durchlässig war, wenn das wachsende Gewebe in das Implantat eindrang. Die Anwendung einer Tauchbeschichtung mit dem Copolymeren ermöglicht eine genauere Einstellung der Permeabilität und vor dem Zeitpunkt der Verwendung. Sie ermöglicht ferner eine Steuerung der Geschwindigkeit der Absorption der Polyglycolsäure, da zuerst die Beschichtung durchdrungen werden muß, bevor die PoIyglycolsäurefäden einem hydrolytischen Angriff unterliegen. Ebenso kann bei Herzventilen, Flecken für Bauchdeckenschäden, Knochendübel, Röhren und Arterieneinsätze, Brandverbände und Schutzhüllen auf der Oberfläche der Außenhaut oder inneren Organen die Geschwindigkeit des hydrolytischen Angriffs durch lebendes Säugetiergewebe auf Polyclycolsäure durch eine Beschichtung aus dem Copolymeren modifiziert werden, das in Lösungsmittel löslich ist und daher leicht ohne Gefährdung oder Modifizierung der Unversehrtheit des chirurgischen Hilfsmittels aus Polyglycolsäure aufgebracht werden kann.

Bei manchen chirurgischen Eingriffen, zum Beispiel beim Einsetzen eines Knochendübels, ist es zweckmäßig, wenn eine äußere Schutzschicht vorhanden ist, so daß der Dübel seine volle Größe und Festigkeit länger behält, bevor eine Absorption beginnt. Nachdem aber die Oberfläche durchdrungen ist und der hydrolytische Angriff einsetzt, erhöht sich die Hydrolysegeschwindigkeit durch die raschere Absorbierbarkeit von Polyglycolsäure im Vergleich zu dem Copolymeren.

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Durch die Steuerung der Absorptionsgeschwindigkeit wird der Anwendungsbereich für chirurgische Methoden vorteilhaft erweitert.

Auf dem Textilgebiet verwendete Definitionen sind häufig etwas zweideutig. Für die erfindungsgemäßen Zwecke werden einige Begriffe wie folgt definiert:

Ein "Faden" ist ein einzelnes _r langes, dünnes, flexibles Gebilde aus einem nxchtabsorbierbaren oder absorbierbaren Material. Er kann als endlose Faser oder als Stapelfaser vorliegen.

Der Ausdruck "Stapelfaser¹¹ ?7ird zur Bezeichnung einer Gruppe von kürzeren Fäden verwendet, die gewöhnlich miteinander zu einem längeren endlosen Garnfaden verzwirnt sincl»

Ein abiorbierbarer Faden ist ein Faden- der im- lebenden Säugetiergewebe absorbiert„ d.h»"verdaut" oder gelöst wirdo. .

Ein "Garnfaden" besteht aus einer Mehrzahl von. miteinander verzwirnten Fäden„ die entweder endlose Fasern oder Stapelfasern sind.

Ein " Garn" ist eine MehrsahI von Fäden oder Garnfaden, die su einem Gebilde sur weiteren Verarbeitung oder zur direkten Verwendung gezwirnt ₀ gedreht, geflochten oder parallel angeordnet sinä_? oder, ein monofiler Faden mit solcher Größe _s daß er direkt verwoben oder verwendet werden kann..

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Ein "Gewebe" ist ein dreidimensionales Gebilde aus Fäden, die zu einer flexiblen Bahn mit zwei Flächendimensionen und einer dünneren dritten Dimension gewebt, gestrickt, gefilzt oder in anderer Weise geformt sein können.' Ein Gewebe kann vor oder bei der Verwendung auf eine gewünschte Größe geschnitten werden.

Mit Ausnahme der Fälle, in denen die Bedeutung ausdrücklich oder aufgrund des Zusammenhangs eingeschränkt ist, umfaßt der Begriff "Gewebe" sowohl absorbierbares als auch nichtabsorbierbares Tuch oder ein Gewebe oder Tuch,, das teilweise aus absorbierbarer Polyglycolsäure besteht»

Ein "Verband" ist ein gewebtes, gestricktes, gefilztes oder geflochtenes Gewebe mit wenigstens einer Lage _e das dazu bestimmt ist, eine Wunde zu schützen und ihre Heilung zu fördern. Der Begriff "Verband¹", wie er hierin verwendet wird, schließt Bandagen ein, sofern diese selbst mit der Wunde in Berührung kommen_o Der Verband kann ganz im Inneren vorliegen.

Eins "Bandage¹¹¹ ist ein Streifen aus Gase, Mull oder einem anderen Material, das dazu verwendet wird ^ einen Verband festzuhalten^ Druck auszuüben,* ein Teil unbeweglich zn machen, GewebehohIräurne zu oblitarieren oder HMraorriiagien zu stoppen. Mit Ausnahme der Fälle ₀ in denen die. Bandage mit einer Wunde oder dem Exsudat aus einer Wunde in Berührung kommt, ist es nicht erforderlich ₀ daß die Bandage aus einem absorbierbaren Polymeren, besteht, Vlenn sich die Bandage an einer Stelle befindet, an. der eine

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Absorbierbarkext wenigstens eines Teils der Bandage durch lebendes Gewebe wünschenswert ist, soll wenigstens dieser. Teil aus einem absorbierbaren Material bestehen.

Ein "festes prothetisches Element " ist eine dünne massive Folie oder Platte oder ein Rohr, eine Schale, eine Stange, ein Nagel, eine Schraube oder ein Stift oder ein anderer Formkörper, der mechanische Festigkeit bei Kompressions-, Biege- und Scherbeanspruchung aufweist, so daß er als festes diskretes chirurgisches Verstärkungselement wirkt, und hat in wenigstens einer Dimension eine Abmessung von mehr als 2 mm und kann eine so große Abmessung wie etwa 200 mm haben oder eine solche, wie zum Einpassen in oder Anlegen an und zur mechanischen Unterstützung und Verstärkung für eine Verbindung oder für Knochen, Drüsen oder Organe als Stütze während eines Heilungsprozeßes erforderlich ist.

Die Größe und Gestalt der prothetischen Elemente oder Prothesen wird vom Anwendungszweck bestimmt. Beispielsweise wird im menschlichen Körper im Falle eines Knochenbruchs ein Stift zur Verstärkung einer Bindung verwendet und dieser hat solche Größe, daß er dicht abschließend in ein Mittelstück des Knochens oder in ein in einen Knochen gebohrtes Loch eingepaßt werden kann. Ein solcher Stift kann einen Durchmesser von etwa 1,6 mm (1/16") und eine Länge von 9,5 mm (3/8") für Fingerknochen oder für Kinder bis zu einem Durchmesser von 32 mm (1 1/4") und einer Länge von 15 cm (6") zur Verstärkung des Femur oder Oberschenkelknochens von großen erwachsenen Menschen oder sogar noch größere Abmessungen für wertvolle Rennpferde oder andere Säugetiere haben.

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Die Stütze kann teilweise eine lenkende Wirkung auf das Wachstum' haben, zum Beispiel bei Nervengewebe, das langsam wächst und dessen Regenerierung deshalb durch das raschere Wachstum von Narbengewebe beeinträchtigt wird, welches das Wachstum des Nervengewebes blockieren kann. Mit einer umwickelten Hülle aus Polyglycolsäure-(PGA)-Folie oder (PGA)-Gewebe oder einer Schale oder einem festen Rohr zum Stützen, Aufrichten, Festhalten und Schützen wird die Regenerierung von Nervengewebe und dessen Funktion sehr gefördert. Die Regenerierung von Nervengewebe oder dessen Funktion kann durch andere Faktoren gehemmt werden, bei Ausschluß von Narbengewebe können jedoch solche Faktoren getrennt behandelt werden. Die erfindungsgemäßen Copolymeren sind zum Spleißen von Nerven besonders vorteilhaft, da die Zusammensetzung des Polymeren so eingestellt werden kann, daß eine bestimmte Absorptionsgeschwindigkeit entsprechend den Wünschen des Chirurgen erzielt wird.

Für verschiedene Zwecke und in verschiedenen Gewebearten kann die Absorptionsgeschwindigkeit schwanken, im allgemeinen soll eine absorbierbare Prothese jedoch wenigstens drei Tage lang einen möglichst hohen Teil ihrer ursprünglichen Festigkeit behalten und je nach dem Anwendungszweck kann Festigkeit für eine weit längere Zeit gewünscht werden. Beispielsweise kann bei einem Bindungsverstärkungselement mehrere Monate oder länger Festigkeit erforderlich sein. Bei einer Sehnenverstärkung kann für noch längere Zeit Festigkeit nötig sein. Die Absorptionsgeschwindigkeit in Geweben ändert sich in Abhängigkeit von dem Gewebe, so daß ein breiter Bereich von Absorptionsgeschwindigkeiten vorteilhaft ist.

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Wie bei vielen biologischen Systemen sind die erforderlichen Werte nicht absolut und die Absorptionsgeschwindigkeit sowie die für kurze Zeit geforderte Festigkeit schwankt von Patient zu Patient und an verschiedenen Stellen im Körper sowie mit der Querschnittsdicke des Copolymeren.

Das Copolymere kann zu Röhren oder Folien für chirurgische Rekonstruktionen geformt und auch zu dünnen Fäden gesponnen und zu absorbierbaren Schwämmen oder absorbierbarer Gaze verwoben oder verfilzt werden oder in Verbindung mit anderen Strukturen in Form prothetischer Elemente im Körper eines Menschen oder eines Tiers verwendet werden, wenn gewünscht wird, daß die Struktur für kurze Zeit Festigkeit aufweist _t aber absorbierbar ist. Geeignete Ausführungsformen sind beispielsweise Röhren, einschließlich verzweigte Röhren oder T-Stücke, zur Wiederherstellung von Arterien, Venen oder Därmen, Verbindung von Nerven, Verbindung von Sehnen, Folien zum Zusammenhalten und Stützen von verletzten Nieren, Leber und anderen inneren Organen, Schutz von verletzten Hautoberflächen, zum Beispiel Abschürfungen, besonders größeren Abschürfungen oder Gebieten, in denen die Haut und darunterliegende Gewebe verletzt oder durch chirurgischen Eingriff entfernt sind. Auch für Lungen oder andere innere Or- . gane können die Copolymeren mit Vorteil verwendet werden.

Bei chirurgischen Eingriffen, an denen innere Organe beteiligt sind, können Hämorrhagien zu einem großen Problem werden. Einige der Organe haben solche Gewebeeigenschaften, daß es sehr schwierig ist, Nähte oder Ligaturen zur Verhütung von Blutungen zu verwenden.

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Beispielsweise kann die menschliche Leber traumatische Schaden erleiden oder Tumoren aufweisen, oder aus anderen Gründen chirurgische Eingriffe erfordern. Bisher war es sehr schwierig, einen Teil der Leber herauszuschneiden oder die Leber zu nähen, ohne daß die vereinten Schwierigkeiten des Durchschneidens der Nähte und von Hämorrhagien an der Oberfläche so schwerwiegende Komplikationen verursachten, daß sie entweder von einem chirurgischen Eingriff abhielten oder zu einer ungünstigen Prognose führten.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein Schwamm, Bausch oder Velour aus den erfindungsgemäßen Copolymeren verwendet werden kann, um die Oberfläche zu schützen und neue Techniken für chirurgische Eingriffe zu ermöglichen. Beispielsweise können Copolymerfäden zu einer gewobenen Gaze, einem verfilzten Schwamm oder einem Velour geformt werden. Vorzugsweise ist das Gebilde nach textilen Maßstäben ziemlich dicht. Ein solcher Schwamm kann auf die Oberfläche des blutenden Organs, zum Beispiel der Leber oder einer Lunge, entweder mit leichten Nähten oder mit Befestigungen nach Art von Ligaturen zur Fixierung des Elements aufgebracht werden, wobei eine gewisse Menge von Körperflüssigkeiten in den Schwamm fließt und absorbiert wird, wodurch Hämostasis erfolgt und ein weiterer Verlust von Körperflüssigkeit verhindert wird. Wenn eine Leber oder Lunge auf diese Weise wieder instandgesetzt ist, kann das Organ in die Körperhöhlung zurückgebracht und die Wunde geschlossen werden. Die absorbierbaren Copolymerelemente behalten gewöhnlich wenigstens 7 Tage einen beträchtlichen Teil ihrer Festigkeit, wodurch Heilungsprozeße in vielen Geweben stattfinden können. Wenn in dem Copolymeren ein hoher Anteil an Milchsäure verwendet wird, kann die Absorption für viele Monate hinausgezögert werden, was

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zum Teil von der Blutzufuhr, zu der Stelle abhängt, an der sich die Prothese befindet.

Kissen, Bandagen oder Schwämme aus dem absorbierbaren Copolymeren sind bei chirurgischen Eingriffen außerordentlich vorteilhaft, bei denen zwar die Absicht besteht, den größeren Teil oder alle diese Schwämme, Filze oder Kissen zu entfernen, bei denen jedoch durch Versehen oder Zufall ein Teil zurückbleiben kann. Eines der bei Operationen auftretenden Probleme liegt beispielsweise in den Baumwollfasern von Baumwollschwämmen, die in der Wunde zurückbleiben. Wenn Copolymer schwämme verwendet werden, werden alle kleinen Fragmente, die sich zufällig ablösen, ohne Folgen absorbiert und selbst dann, wenn ein Schwamm in der Wunde zurückbleibt, sind die nachteiligen Folgen minimal. Es ist nicht wünschenswert, daß große mit Schwämmen gefüllte Volumen, besonders wenn ,die Schwämme mit Blut gesättigt werden sollen, in Körperhöhlungen verbleiben. Die Absorption des geronnenen Bluts stellt offenbar eine größere Schwierigkeit als die des Copolymeren dar. Die Stelle ist ebenfalls kritisch, da einige Stellen gegen geronnenes Blut empfindlicher sind als andere. Kleine Schwämme führen zu minimalen Nebenwirkungen.

Die Verwendung des Copolymeren als Schwamm oder Kissen ist für Oberflächenabschürfungen besonders vorteilhaft. Bisher war es erforderlich, einen Verband anzulegen und ein Einwachsen des nlchtabsorbierbaren Verbands in das Gewebe unbedingt zu vermeiden. Da das Copolymer absorbierbar ist, wenn Teile der Gaze unter der Regenerierungsebene liegen, regeneriert sich das Gewebe und absorbiert das Copolymer, während das . übrige Copolymer im Schorf abfällt, wenn der Schorf abgestoßen wird.

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In der Chirugie müssen verschiedene Gewebe während der Heilung an Ort und Stelle gehalten werden. Defekte und Wunden der Bauchwand, Brustwand und anderen solchen Geweben müssen rekonstruiert werden. Bei einer Hernie wird häufig eine Dauerspleißung oder -verstärkung gewünscht. Bei einigen chirurgischen Eingriffen wird eine zeitweilige Verstärkung gewünscht, um Festigkeit zu erreichen, während Körpergewebe heilen, während keine fremden Bestandteile mehr gewünscht werden, nachdem die Körpergewebe die Belastung übernommen haben. Die Gewebefixierung läßt sich leicht entweder durch Verwendung eines absorbierbaren monofilen Fadens oder eines vielfädigen Gewebes oder Netzes oder durch Verwendung ein nichtabsorbierbaren Materials, zum Beispiel Polyäthylen oder Polypropylen oder eines Polyesters, das als Zweikomponentenmaschenwerk oder -gewirk mit dem absorbierbaren Copolymeren verwoben ist, erreichen, Die Verwendung eines Zweikomponentengewebes hat den Vorteil, daß zusätzliche Anfangsfestigkeit zur Fixierung der Gewebe zu Beginn der Regenerierung, in deren Verlauf die Copolymeranteile absorbiert werden, erreicht wird und daß Körpergewebe in das bleibende Maschenwerk eindringen und dieses verstärken können. Dazu wird ein Copolymeres gewählt, das die für den chirurgischen Ein— griff gewünschte Absorptionsgeschwindigkeit aufweist.

Wie bei anderen chirurgischen Methoden ist es häufig wünschenswert, daß eine Zweikomponentenstruktur verwendet wird, die den für nichtabsorbierbare Elemente gewünschten Abstand ergibt, wobei das absorbierbare Element die Struktur zu Beginn des Heilungsprozeßes in einer gewünschten geometrischen Konfiguration hält. Während das Copolymerelement absorbiert wird, dringt regeneriertes Gewebe ein, so daß das nichtabsorbierte Element in der gewünschten Konfiguration verbleibt

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und vom lebenden Gewebe in Dehnungskräfte übertragender Beziehung durchsetzt wird.

Die Auswahl einer nichtabsorbierbaren Verstärkung, einer teilweise absorbierbaren Verstärkung oder einer vollständig absorbierbaren Verstärkung hängt von der Beurteilung durch den Chirurgen aufgrund des Zustandes des Patienten, der zu behandelnden Körperstruktur und anderen medizinischen Faktoren ab» Das erfindungsgemäße Copolymergewebe oder Zweikomponentengewebe, in dem das Copolymer als absorbierbarer Teil oder verschiedene Copolymere zur Erzielung verschiedener Absorptionsgeschwindigkeiten verwendet werden, erweitern die Möglichkeiten zur Verstärkung, die einem Chirurgen zur Verfügung stehen, beträchtlich und erlauben die Anwendung von absorbierbaren Strukturen zur Verstärkung in vielen neuen medizinischen Techniken.

Einige Anwendungen für Zweikomponentenfasern sind in der oben angegebenen US-PS 3 463 158 genannt. Der größere Bereich von Äbsorptionsgeschwindigkeiten, der durch Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymersysteme als absorbierbares Element oder absorbierbare Elemente ermöglicht wird, erweitert den Bereich der Absorptionsgeschwindigkeit und erlaubt die Verwendung von zwei oder mehr Komponenten mit jeweils kontrollierbaren Äbsorptionsgeschwindigkeiten.

Das Copolymer kann während der Lagerung vor dem Gebrauch der Einwirkung von Feuchtigkeit ausgesetzt werden oder kann ein niedrigeres Molekulargewicht aufweisen, wodurch jeweils die Absorptionsgeschwindigkeit durch die Körpergewebe erhöht wird, so daß der chirurgische Schwamm in einer Extraktion oder das prothetische Implantat eine einstallbare Absorptionsgeschwindigkeit hat.

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Die folgende, nichterschöpfende Liste zeigt medizinische Anwendungsraöglichkeiten für die erfindungsgemäßen Copolymer en:

A. Das Copolymer selbst

1. Massive Erzeugnisse, geformt oder maschinell bearbeitet

a. Orthopädische Stifte, Klammern, Schrauben und Platten

b. Clips ( z.B. für vena cava)

c. ösen

d. Haken, Knöpfe und Schnapper

e. Knochenersatz,( z.B. Unterkieferprothesen)

f. Nadeln

g. nichtpermanente Intrauterinexnsatze (Antispermocid)

h. zeitweilig verwendete Dränage- oder Prüfschläuche oder -kapillaren

i. chirurgische Instrumente

j. Gefäßimplantate oder -stützen

k. Wirbelscheiben

1. extracorporale Leitungen für Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen

2. Faserprodukte, gestrickt, gewirkt oder gewoben, einschließlich Velour

a. Brandverbände

b. Flecken für Eingeweidebrüche (Hernien)

c. absorbierendes Papier oder Tupfer

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d. arzneimittelhaltige Verbände

e. Gesichtsplastiken , ·

f. Gaze, Gewebe, Folien, Filze oder Schwämme zur

Hämostasis, beispielsweise der Leber oder anderer innerer Organe

g. Gazebandagen

h. Dentalpackungen

i. chirurgisches Nahtmaterial

3". Verschiedenes

a. Schuppen oder Puder für Verbrennungen oder Abschürfungen

b. Schaum als absorbierbare Prothese

c. Ersatz für. Draht bei Fixierung

d. Filmspray für prothetische Elemente

B. In Kombinationen

1. Massive Produkte, geformt oder maschinell bearbeitet

a. langsam aufschließbares Ionenaustauschharz

b. langsam aufschließbares Erzeugnis zur verzögerten Wirkstoff-Freigabe (Pillen, Pellets)

c. verstärkte Knochendübel, Nadeln usw.

2. Faserprodukte

a. Arterientransplatat oder -ersatz

b. Bandagen für Hautoberflächen

c. Brandverbände (in Kombination mit anderen Polymerfolien)

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Der synthetische Charakter und damit die voraussagbare Formbarkeit und Beständigkeit der Eigenschaften, die mit einem gesteuerten Verfahren erzielbar sind, sind sehr wünschenswert.

Die Copolymeren von Glycolsäure mit Milchsäure und/oder den anderen hierin erwähnten Monomeren weisen niedere Schmelzpunkte auf. Polyglycolsäure hat einen kristallinen Schmelzpunkt von etwa 230 C, der nicht weit unter der "oberen Grenztemperatur" ("ceiling temperature") liegt, bei der das Polymer zur Zersetzung neigt und das Molekulargewicht niedriger wird. Die erfindungsgemäßen Copolymeren weisen in Abhängigkeit von dem oder den anderen vorhandenen Monomeren und ihrem prozentualen Anteil Schmelzpunkte auf, die so niedrig wie etwa 150⁰C sein können, und zeigen einen größeren Temperaturbereich zwischen dem kristallinen Schmelzpunkt und der oberen Grenztemperatur. Dadurch ist es möglich, das Copolymer zu erwärmen, bis es bessere Fließfähigkeit erreicht und damit leichter aus der Schmelze versponnen oder vergossen oder in anderer Weise geformt werden kann. In Abhängigkeit von dem Comonomeren und der Leichtigkeit, mit der die Moleküle unter physikalischer Beanspruchung aneinander vorbeigleiten, ergeben sich bei den Copolymeren verschiedene Kristallinitätsgrade. Die Copolymeren weisen normalerweise größere Ductilität und eine höhere Schlagfestigkeit und höhere Scherfestigkeit im Verhältnis zu der Zugfestigkeit auf, wodurch eine leichtere Verformung dieser Stoffe ermöglicht wird.

Schmelzspinnen und -ziehen führt gewöhnlich zu einer höheren Zugfestigkeit in Verbindung mit niedrigerer Ductilität und niedrigerer Schlagfestigkeit.

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Für Faserprodukte in den kleineren Größen ist die hohe Zugfestigkeit oder Zähigkeit sehr vorteilhaft. Für massive Erzeugnisse, zum Beispiel Knochendübel oder Clips, ösen und andere Arten von Halteelementen ist eine höhere Ductilität und höhere Schlagfestigkeit relativ wichtiger. Die erfindungsgemäßen Copolymeren ermöglichen eine breitere Auswahl solcher Merkmale durch Veränderung der Monomerverhältnisse.

Die erfindungsgemäßen Copolymeren werden am zweckmäßigsten durch Erwärmen unter solchen Bedingungen, daß jegliche Microorganismen oder schädlichen Stoffe inaktiviert werden, sterilisiert. Eine zweite übliche Methode ist die Sterilisation unter Verwendung eines gasförmigen Sterilisiermittels, zum Beispiel Äthylenoxid. Zu weiteren Sterilisiermethoden gehören beispielsweise Bestrahlung mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen, Neutronen, Elektronen usw. oder Ultraschallvibrationsenergie hoher Intensität oder Kombinationen dieser Methoden» Die erfindungsgemäßen Stoffe haben solche physikalischen Eigenschaften, daß sie nach jeder dieser Methoden sterilisiert werden können.

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Andere Sterilisiermethoden können erforderlich sein, wenn die erfindungsgemäßen Copolymeren als Behälter oder Träger für therapeutische Mittel verwendet werden.

Bienenwachs war für einige Penicilline einer der frühen Träger, die erhebliche Verbreitung fanden. Das Penicillin wurde in dem Bienenwachs suspendiert, die Mischung .-wurde einem Patienten injiziert, und das Penicillin wurde so aus dem Träger während einer Zeit von mehreren Tagen oder langer freigegeben. Nachdem das Penicillin freigegeben war, verblieb das Bienenwachs längere Zeit als unerwünschter Fremdkörper in dem Patienten.

Die erfindungsgemäßen Copolymeren ermöglichen eine ähnliche Anwendung als Behälter oder Träger, mit der Ausnahme, daß nach Freigabe des Wirkstoffs das Copolymer selbst sich auflöst und keinen unerwünschten Rückstand in dem Gewebe hinterläßt.

Gesteuerte Freigabegeschwindigkeiten sind sehr erwünscht. Einige Wirkstoffe werden mit dem Ziel injiziert, daß es um so besser ist, je schneller der Wirkstoff absorbiert wird. Andere müssen unter solchen Bedingungen verabreicht werden, daß die maximale freigesetzte Konzentration innerhalb gewünschter Grenzen bleibt, der Wirkstoff jedoch während einer längeren Zeitdauer zur Verfügung gestellt wird, so daß eine einzige Implantation solange Zeit anhalten kann, wie für ein bestimmtes medizinisches Vorgehen gewünscht wird. Beispielsweise sollen die Blutspiegel bestimmter Steroide bei Verwendung als Geburtenkontrollpille längere Zeit bei einem niedrigen Wert gehalten werden. Dazu kann das Steroid in Chloroform gelöst werden, die erfindungsgemäßen Copolymeren können zusätzlich in dem Chloroform gelöst werden, und die Mischung kann zu einem Film vergossen werden. Durch Verwendung von Copolymeren, die 85 % Glycolsäure bis

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herab zu 15 % Glycolsäure enthalten, können die relativen Geschwindigkeiten der Freigabe und Absorption bei diesen Steroiden in weiten Grenzen- abgeändert werden. Zur Contrazeptionsbehandlung kann eine wirksame Speicherform mit einer Freigabezeit von mehreren Jahren gewünscht werden. Das wirkstoffhaltige absorbierbare Polymer kann in eine geeignete Form gebracht und als intrauteriner Contrazeptionseinsatz verwendet werden, wodurch gleichzeitig die in der Form und der verzögerten Wirkstofffreigabe liegenden Vorteile und außerdem eine von Natur aus begrenzte wirksame Lebensdauer erzielt werden. Bei anderen Steroiden, die zur Behandlung von pathologischen Zuständen verwendet werden, kann gewünscht werden, daß die gesamte Dosis gleichmäßig während einer Zeit von 1 bis 30 Tagen oder dergleichen freigegeben wird. Bei anderen Wirkstoffen kann die gewünschte Freisetzungsdauer noch stärker schwanken. Bei einigen Antibiotica wird zur Bekämpfung einiger Pathogene eine wirksame Konzentration während ein oder zwei Tagen bevorzugt.

Alternativ können die absorbierbaren Copolymeren gemahlen und mit den Wirkstoffen als Beschickung für eine Tablettierpresse vermischt werden, oder die Mischung kann mit einer bindenden Flüssigkeit angefeuchtet und verpreßt werden. Beispielsweise kann ein absorbierbares Copolymer mit Steroiden vermischt und entweder trocken oder mit einer kleinen Menge Chloroform-verpreßt werden, um eine Bindung zu erreichen. Das Pellet wird zu der Größe und Form gepreßt, die für eine bestimmte Implantation gewünscht wird.

Ferner können solche gegossenen oder verpreßten Formen mit verzögerter Wirkstofffreigäbe oral verwendet werden. Die absprbierbaren Copolymeren haben im allgemeinen eine verhältnismäßig langsame Hydrolysegeschwindigkeit

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in dem sauren Milieu im Magen, jedoch eine weit höhere Hydrolysegeschwindigkeit in dem stärker alkalischen Milieu des Darms, besonders unter dem Einfluß von Esterasen, die im normalen Darm vorhanden sind. Bei oraler Verabreichung läßt sich mit dem Copolymeren Flexibilität in den Freigabegeschwindigkeiten erzielen. Bei oraler Einnahme muß jede wirksame Freigabe vor der Ausscheidung des restlichen Copolymeren stattfinden, die bei Menschen gewöhnlich innerhalb 48 Stunden erfolgt. Bei anderen Säugetieren kann die Zeit schwanken.

Zur Implantation im Gewebe, entweder subkutan, intramuskulär oder in anderen Gebieten, wird ein Copolymeres verwendet, mit dem die gewünschte Freigabegeschwindigkeit erzielt wird. Nachdem der therapeutische Effekt erreicht ist, wird das restliche absorbierbare Copolymere dann absorbiert, wodurch die Gewebe von Fremdkörpern befreit werden.

Der Behälter oder Träger kann als Folie oder als Pellet unter die Haut eingeführt werden, eine zweckmäßige Anwendungsart besteht jedoch darin, die Mischung aus dem absorbierbaren Copolymeren und dem Wirkstoff zu einem Faden zu formen, der sich ebenso leicht wie ein Nahtmaterial unter die Haut implantieren läßt und bei systemwirksamen Wirkstoffen an einer kosmetisch zweckmäßigen Stelle oder bei Wirkstoffen, deren Anwendung lokalisiert werden soll, in einem ausgewählten Gebiet implantiert werden kann.

Der Copolymerträger oder -behälter kann mit weiteren Stoffen, zum Beispiel Siliconen, überzogen werden, wenn die Geschwindigkeit der Freigabe weiter verzögert werden soll. Beispielsweise gibt es pathologische Bedingungen, unter denen die Freigabe eines Wirkstoffs oder Hormons zur Erhaltung des Lebens eines Patienten gewünscht werden

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kann. Die restliche Lebenszeit eines Patienten kann sogar von einer wirksamen Freigabe eines Wirkstoffs aus einem implantierten Träger oder Behälter oder einer anderen Quelle abhängen.

Bei subkutanen Implantaten ist Sterilität wesentlich und bei oralen Formen wünschenswert. Das absorbierbare Copolymer selbst kann in der oben für chirurgische Elemente, einschließlich Nahtmaterial, angegebenen Weise sterilisiert werden. Wenn das Medikament für Strahiungs-, Wärme- oder Athylenoxidsterilisierung geeignet ist, können solche Maßnahmen angewandt werden. Bei empfindlicheren Medikamenten werden die absorbierbaren Trägerformen unter sterilen Bedingungen aus sterilen Komponenten hergestellt, oder es wird eine Sterilisiermethode gewählt, die sich mit den Besonderheiten des Medikaments verträgt.

Durch die folgenden Beispiele, in denen sich alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht beziehen, wenn nichts anderes angegeben ist, wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von inaktivem Lactid

In einen 100 ml Destillationskolben werden 750 g handels-

25

übliche 85-prozentige Milchsäure (alphaj: = + 0,072, c = 4,0 g/100 ml) eingeführt, und das Wasser wird unter Teraperaturerhöhung bis auf 150 ⁰C abdestilliert. Der Druck wird auf 20 Torr vermindert, und die Säure wird überdestilliert. Dann wird weiter auf 230 bis 250 ⁰C erwärmt, wodurch die PolymiIchsäure zu dem Dimeren zersetzt wird, das abdestilliert und aufgefangen wird. Das

2206 H

destillierte Lactid wird aus Äthylacetat zu einem optisch inaktiven Lactid mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 123 ⁰C umkristallisiert (in der US-PS 2 703 316 ist ein Schmelzpunkt von 124 bis 125 ⁰C angegeben). ,

Beispiel 2 Herstellung von optisch aktivem Lactid

Ein 1 Liter-Dreihalskolben wird mit 450 g kristalliner handelsüblicher L (+)-Milchsäure (alphaj: = + 1,42, c = 20 g/100 ml) beschickt. Die Beschickung wird zur Entfernung von Wasser unter Verminderung des Drucks auf 10 Torr erwärmt und bei 230 bis 270 ⁰C destilliert.

Das Destillat wird aus Isopropanol zu 38 g eines optisch

s <

24 j.pna

-288,3 (c = 1,17 g/100 ml) umkristallisiert.

aktiven Lactids mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 95 ⁰C und einem optischen Drehwert in Benzol von alpha

Beispiel 3 Herstellung von Polylactid

Ein dickwandiges Testrohr wird mit 3 g Lactid und 0,3 % Bleiglätte, bezogen auf das Lactidgewicht, beschickt. Das Reaktionsrohr wird evakuiert und verschlossen, 31 Stunden auf 145 bis 150 C erwärmt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Bei Verwendung des Lactids von Beispiel 2 wird eine klare Poly-L-lactidsäure mit einem optischen Drehwert in Benzol von alpha^ = 168,8 (c = 1,0 g/ 100 ml) erhalten.

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" ²⁷ ' 2206.H4

Weitere geeignete Katalysatorsysteme sind in den oben genannten Patentschriften beschrieben, zum Beispiel Stannochloriddihydrat (SnCl₃.2H₃O) in der US-PS 3 442 mit dem Titel "PROCESS FOR POLYMERIZING-A GLYCOLIDE", in der auch die Verwendung von Kettenabbruchsmitteln wie Laurylalkohol angegeben ist. Die Erfindung ist nicht auf irgendeinen besonderen Polymerisationskatalysator oder ein besonderes Polymerisationssystem beschränkt.

Beispiel 4

Eine Reihe von Polymeren wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt, und die erhaltenen Produkte werden durch Kernresonanzspektroskopie geprüft, um das Verhältnis von Milchsäureeinheiten zu Glycolsäureeinheiten in den Copolymeren zu ermitteln. Es werden folgende Ergebnisse erhalten: ,

Analyse durch NMR ermittelt

Gewichtsverhältnis	Mol-%	Mol-%	Mol-%
Lactid/Glycolid ■	Lactid	Lactid	Glycolid
100/0	100	100	0
99,6/0,4	99,4	100	0
99/1	98,7	96	4
97/3	96,3 '	95	5
95/5	94,2	92	8

Diese Ergebnisse bestätigen, daß ein echtes Copolymer und nicht eine Mischung von Homopolymeren erhalten wird.

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Beispiel 5

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 werden Polymere mit einem Gehalt von 75 % Lactid und 25 % Glycolid und einem Gehalt von 50 % Lactid und 50'% Glycolid hergestellt, Das 75/25-Polymer wird bei Implantation in 40 Tagen zu einem dünnen Faden zersetzt. Nach 90 Tagen bleibt eine dünne Fasernarbe zurück. Die Tests zeigen, daß die höhere Glycolidkonzentration zu einer rascheren Absorption führt. Das 50/50-Polymer wird ähnlich, jedoch offenbar rascher, absorbiert.

Beispiel 6 Cyclische Comonomere mit Glycolid

Eine Reihe von Proben wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 unter Verwendung von cyclischen Comonomeren in Verbindung mit Glycolid als Hauptkomponente hergestellt. Diese werden an Kaninchen mit folgenden Ergebnissen getestet:

Tabelle I Copolymerisation von Glycolid mit cyclischen Monomeren Comonomer Gew.-% Comonomer Absorptionszeit

gamma-Butyrolacton 15

gamma-Caprolacton 15

epsilon-Caprolacton 15

Äthylencarbonat 15

Äthylencarbonat 25

Keto-1,4-dioxan 10

Pivalolacton 5

Propylencarbonat 15

2,2,4-Trimethyl-3-hydroxy-

3-pentensäure-ß-lacton 5

gamma-Valerolacton 15

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30 -	60	Tage
15 -	30	Tage
15 -	40	Tage
30 -	60	Tage
15 -	30	Tage
15 -	30	Tage
30 -	60	Tage
15 -	30	Tage
15 -	26	Tage
15 -	20	Tage

Zu weiteren vorteilhaften Comonomeren gehören ß-Propiolacton, Tetramethylglycolid, ß-Butyrolacton und intermolekulare cyclische Ester von alpha-Hydroxybuttersäure, alpha-Hydroxyisobuttersäure, alpha-Hydroxyvaleriansäure, alpha-Hydroxyisovaleriansäure, alpha-Hydroxycapronsäure, alpha-Hydroxyalpha-äthy!buttersäure, alpha-Hydroxyisocapronsäure, alpha-Hydroxy-ß-methylvaleriansäure, alpha-Hydroxyheptansäure, alpha-Hydroxyoctansäure, alpha-Hydroxydecansäure, alpha-Hydroxymyristinsäure, alpha-HydroxyStearinsäure, alpha-Hydroxylignocerinsäure, alpha,alpha-Diäthylpropiolacton, Trimethylencarbonat, 2,5-Diketomorpholin, Äthylenoxalat und Phthalid.

Die Absorbierbarkeit von polymeren Stoffen wird zweckmäßig durch Implantation eines Streifens mit einer Länge von etwa 7,5 cm (3") an vier Versuchskaninchen zwischen, dem Panniculus carnosis und tiefer liegender Abdomen-Muskulatur durch einen stumpf-geschnittenen Kanal, der sich von einer Seite der Mittellinie zu der anderen erstreckt, unter Anwendung streng aseptischer chirurgisch annehmbarer Methoden geprüft. Eine solche Implantation wird an vier Kaninchen durchgeführt, wobei zwei nach 45 Tagen und die beiden anderen nach 90 Tagen abgetötet werden. Wenn das Material nach 90 Tagen kein Anzeichen für Absorption zeigt, wird es zu langsam absorbiert, um für absorbierbare chirurgische Elemente geeignet zu sein. Nach Bestimmung der Absorbierbarkeit in Gewebe wird die Brauchbarkeit für verschiedene chirurgische Elemente geprüft.

Beispielsweise wird Nahtmaterial, das aus synthetischen polymeren Stoffen hergestellt ist, zweckmäßig unter die Abdomenhaut von Prüfkaninchen implantiert, nach 7 und 15 Tagen aus dem Kaninchen herausgeschnitten und auf noch vorhandene Festigkeit geprüft. Für Nahtmaterial

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ist es wünschenswert, daß ein hoher Anteil an Festigkeit wenigstens 7 Tage und besser 15 Tage lang erhalten bleibt und daß das Material dann rasch absorbiert wird. Für andere chirurgische Zwecke schwankt die gewünschte Absorptionsgeschwindigkeit beträchtlich. Bei einem Träger oder Behälter sind Absorptionszeiten von 2 Tagen bis zu mehreren Jahren vorteilhaft. Für Knochendübel und andere Elemente sind häufig Absorptionszeiten von mehreren Monaten vorteilhaft.

Es kann angenommen werden, daß der Metabolismus von durch Säugetiergewebe absorbierbaren Polymeren in zwei Stufen stattfindet:

(a) Zerlegung des großen unlöslichen Polymermoleküls in kleinere lösliche Einheiten;

(b) Entfernung der kleineren löslichen Einheiten von ihrem Lageort und schließlich aus dem Körper.

Bei Polymeren, die Polyglycolidbindungen enthalten, findet Stufe (a) durch Hydrolyse oder Umsetzung mit dem Wasser in den Körperflüssigkeiten im Gewebe statt, ohne daß eine Enzymbeteiligung notwendig ist. Es wird angenommen, daß die Polyglycolidbindungen durch die Hydrolysereaktion in Glycolsäure umgewandelt werden.

Radioaktive Markierungsversuche zeigen, daß ein Teil der Glycolsäure als Kohlendioxid in der ausgeatmeten Luft ausgeschieden wird. Dies weist darauf hin, daß in Stufe (b) eine enzymatische Katalyse beteiligt ist. Wenn Ratten radioaktive Glycolsäure selbst injiziert wird, sind die Ausscheidungsprodute ähnlich.

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Der Mechanismus, nach dem ein absorbierbares Material im Gewebe zerlegt wird, ist in Bezug auf Gewebereizung weniger wichtig als die Natur der tatsächlich als Zwischenstufen oder Endstufe auftretenden Metaboliten.Catgut beispielsweise verursacht Reizungen, weil seine proteinartigen Nebenprodukte toxische Reaktionen verursachen und nicht, weil enzymatische Proteolyse stattfindet. Dagegen zeigt Polyglycolsäure nur geringe Gewebereizung, weil nicht-toxische Zerfallsprodukte gebildet werden.

Wenn die mit der Glycolsäure copolymerisierten Monomeren keine Gewebsreizung verursachen, sind die Zerfallsprodukte harmlos. Es wird ein Comonomer gewählt, dessen Toxizität für eine bestimmte Anwendung annehmbar ist. Milchsäure ist ein bekannter Körpermetabolit.

Da die Copolymeren infolge einer hydrolytischen Einwirkung absorbiert werden, neigen die Copolymeren bei Lagerung, falls Feuchtigkeit vorhanden ist, zur Hydrolyse. Für eine längere Lagerung werden die chirurgischen Elemente am besten in einer sehr trockenen Atmosphäre mit weniger als etwa 50 Teilen Wasser pro Million Teile Umgebungsluft gehalten. In einer Umgebung mit höherem Feuchtigkeitsgehalt kann noch eine ausreichende Lagerdauer von Monaten oder sogar einigen Jahren erreicht werden.

Absorbierbarer Markstab

An der Oberseite der Hinterbeine von anästhetisierten Kaninchen werden Längseinschnitte zur Freilegung des oberen Ende des Femurs nahe dem Hüftgelenk durchgeführt.

An einer Stelle im Abstand von etwa 2,5 cm (1") von dem Schenkelhalsteil wird der Schaft des Oberschenkelknochens mit Hilfe einer kleinen Kreissäge, die an einen Preßluftbohrer

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angeschlossen ist, vollständig durchgeschnitten. Durch den Knochenvorsprung, der als Trochantermajor bekannt ist, wird ein Loch mit einem Durchmesser von etwa 3,2 mm (1/8") senkrecht in den engen Hohlraum des Schaftteils des Femur gebohrt. Die zerschnittenen Enden des Femurschafts werden einander genähert. Während sie fest zusammengehalten werden, wird ein Markstab aus einem absorbierbaren Copolymeren mit einer Länge von etwa 5 cm (2") und einem Durchmesser von etwa 3,2 mm (1/8") durch das Loch in dem Trochanter in den engen Hohlraum hinter der Stelle, an der der Femurschaft geteilt wurde, getrieben. Die Wirkung des Markstabs besteht darin, die zerschnittenen Enden des Femurschafts fest zusammenzuhalten. Das .obere Ende des Markstifts wird auf gleiche Höhe mit der Oberfläche des Trochanters gebracht.

Die getrennten Weichteile werden mit Nähten zusammengebracht, die verletzten Beine werden mit Holzstäbchen zum Niederdrücken der Zunge geschient, die am Bein mit Klebeband befestigt werden, und die Tiere werden in ihre Käfige zurückgebracht. Von den verletzten Beinen werden in wöchentlichen Abständen Röntgenaufnahmen gemacht, und das Fortschreiten der neuen Knochenbildung wird beobachtet. Tiere werden nach 6, 12, 18 und 24 Wochen abgetötet, und die operierten Oberschenkelknochen werden herausgeschnitten und untersucht. Copolymere mit einer Absorptionszeit von mehreren Monaten sind zur Verstärkung größerer Körperknochen geeignet.

Vorgeformte Platten, Stifte, Nägel, Schrauben, Clips, chirurgische Nadeln, Spritzennadeln, Herzventile, Ventilhülsen oder Kissen und dergleichen können aus diesen Copolymeren hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Copolymeres, das sehr langsam absorbiert wird, als Implantat für einen Knorpelersatz verwendet werden, der mit solcher Geschwindigkeit absorbiert wird, daß Körperreaktionen

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gegen Fremdstoffe auf ein Minimum beschränkt werden, mit dem jedoch ein vorteilhaft lange Verstärkung erzielt wird. Copolymere, die rascher absorbiert werden, werden für Gaze, Bandagen oder zeitweiligen Schutz auf den Oberflächen der äußeren Haut oder inneren Organen bevorzugt. Solche chirurgische Elemente werden dann so geplant, daß sie rascher absorbiert werden, nachdem sie die ihnen zugedachte Aufgabe erfüllt haben. Bei einigen solchen Anwendungen kann das Implantat einen Farbstoff oder ein Pigment oder ein Antibioticum enthalten. Einige solche Anwendungen sind in der oben genannten US-PS 3 463 158 beschrieben und erläutert. Auf die dort geoffenbarten Anwendungen für absorbierbare Elemente wird hierin Bezug genommen.

Beispiel 7

Nach der Arbeitsweise von Bespiel 3 werden Polymere hergestellt, die L-Lactid mit verschiedenen Anteilen an Glycolid enthalten. Da die cyclischen Ringe des Glycolids und L-Lactids während der Polymerisation geöffnet werden, enthält die entstehende Polymerkette die aus L-Lactid und Glycolid entstehenden Einheiten. Das Produkt kann ohne Rücksicht darauf, ob es aus Polymeren von Milchsäure und Glycolsäure oder aus Milchsäure und Glycolsäure in monomerer Form hergestellt ist, als L-Milchsäure-Glycolsäure-Copolymer bezeichnet werden.

Es werden folgende Proben hergestellt:

1 95 % L-Lactid 5 % Glycolid

2 90 % L-Lactid 10 % Glycolid

3 85 % L-Lactid 15 % Glycolid

4 80 % L-Lactid 20 % Glycolid

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Zum Zeitpunkt der Implantation weisen alle Stoffe ausgezeichnete Handhabungseigenschaften auf. Sie sind fest, ziemlich biegsam und nicht spröde. Nach drei Stunden bis 3 Tage langer Einwirkung von Luft und Umgebungsfeuchtigkeit werden sie opak,

Proben dieser Polymeren werden unter die Haut von Prüfkaninchen eingesetzt und 45 oder 90 Tage dort belassen, pie Kaninchen werden abgetötet, und die Gewebe werden untersucht. Eine Untersuchung mit bloßem Auge nach 45 Tagen zeigt folgendes :

Probe 1: Der Copolymerstreifen ist gerissen, schieferig und in einem Gebiet zusammengeschoben. Er ist offenbar praktisch unaufgeschlossen.

Probe 2: Dieser Streifen ist "breiiger" als Probe 1, ist

jedoch ebenfalls in einem Gebiet verknotet. Es

sind Anzeichen für einen gewissen Aufschluß vorhanden .

Probe 3: Es zeigen sich praktisch die gleichen Ergebnisse wie bei Probe 2.

Probe 4: Es zeigen sich praktisch die gleichen Ergebnisse wie bei Probe 2.

Nach 90 Tagen zeigt sich bei Untersuchung mit bloßem Auge folgendes:

Probe 1: Es liegt ein großer fibrotischer Knoten oder Strang vor. Schuppen des ursprünglichen Copolymers treif ens sind erkennbar. Es hat ein partieller Aufschluß stattgefunden.

Probe 2: Wie Probe 1, offenbar ist jedoch ein stärkerer Aufschluß erfolgt.

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Probe 3: Es zeigen sich praktisch die gleichen Ergebnisse wie bei Probe 2.

Probe 4: Es zeigen sich praktisch die gleichen Ergebnisse wie bei Probe 2.

Bei¹ mikroskopischer Untersuchung wird nach 45 Tagen folgendes festgestellt:

Probe 1: Der Copolymerstreifen ist ziemlich unversehrt, jedoch etwas gerissen. Bei Betrachtung im Querschnitt zeigt sich, daß das .Material sich in"Längssegmente gespalten hat. Es ist eine ziemlich deutliche Kapsel aus Fibroplasten, Fibrozyten. und Faserbindegewebe vorhanden. Zwischen den gespaltenen Segmenten ist kein eingewachsenes Gewebe vorhanden. Die Zellularreaktion ist sehr gering.

Probe 2: Dieses Copolymer sieht völlig anders als Probe 1 aus, da es ein sehr körniges Aussehen hat. Es ist ebenfalls in Längssegmente aufgespalten. Es ist eine ausgeprägte Kapsel mit einer einseitigen Ansammlung von polymorphen Gebilden vorhanden. Zwischen einzelnen Segmenten ist jedoch etwas Gewebe eingewachsen. Es sind Anzeichen für einen aktiven Aufschluß vorhanden. Wicht mehr als 1 bis 3 % Copolymer sind absorbiert worden.

Probe 3: Die Copolymerprobe sieht sehr ähnlich aus wie Probe 2, hat sich jedoch nicht in einzelne Segmente geteilt. Vielmehr ist sie in körnige Klumpen zerfallen. Es hat ein starkes Einwachsen von Gewebe stattgefunden. Der Aufschluß wird auf 1 bis 3 % geschätzt.

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Probe 4: Der einzige Unterschied zwischen Probe 4 und Probe 3 besteht darin, daß Probe 4 stärker zerfallen ist.

Die mikroskopische Untersuchung nach 90 Tagen ergibt folgendes:

Probe 1: Das Copolymer hat begonnen, das körnige Aussehen der Proben 2 bis 4 nach 45 Tagen anzunehmen. Der Streifen ist sehr rissig und segmentiert. Die Segmente sind willkürlich verstreut. Jedes Segment ist von Faserbindegewebe und von Fremdkörperriesenzellen eingekapselt. An vielen Stellen sind jedoch die Kanten noch ziemlich scharf ausgeprägt. Die gesamte Zellularreaktion auf Probe 1 ist nach 90 Tagen stärker als nach 45 Tagen. Es hat ein Aufschluß oder eine Absorption von etwa 5 % stattgefunden.

Probe 2: Das Zellmuster ist dem von Probe 1 sehr ähnlich, es sind jedoch mehr Fremdkörperriesenzellen vorhanden. Die Umrisse des Copolymeren sind sehr undeutlich. Häufig sind das Copolymer und Fremdkörperriesenzellen verschmolzen. Die Fremdkörperriesenzellen haben die längliche Gestalt der Copolymer Segmente angenommen. Jeder Abschnitt ist völlig eingekapselt. Der Aufschluß oder die Absorption wird mit 10 bis 20 % geschätzt.

Probe 3: Das Zellmuster von Probe 3 ist dem von Probe 2 sehr ähnlich. Einige Abschnitte sind völlig aufgeschlossen und aufgelöst. Der Aufschluß oder die Auflösung werden mit 15 bis 30 % geschätzt.

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Probe 4: Die Zellreaktion auf Probe 4 ist ähnlich wie bei den Proben 2 und 3, Ss hat ein Aufschluß oder eine Auflösung von etwa 20 bis 30 % stattgefunden.

Diese histologischen Befunde zeigen, daß eine direkte Korrelation zwischen der Menge an Glycolid in dem Copolymeren und der Absorptionsgeschwindigkeit besteht, d. h. daß die Absorption um so rascher erfolgt, je höher der prozentuale Anteil an Glycolid ist.

Die Gewebereaktion ist während der gesamten Prüfdauer normal.

Beispiel

Ähnliche Tests werden unter Verwendung von 75 % L-Lactid' und 25 % Glycolid sowie 50 % Lactid und 50 % Glycolid durchgeführt. Das Polymer erscheint nach etwa 40 Tagen absorbiert.

Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt:

Tabelle

II

Glycolsäure	Monomer	Gew.	enthaltende PolymiIchsäure	Gew.-	-% Absorption
L-Lactid	95	.-% Comonomer	5	90 Tage - 5% aufgelöst
L-Lactid	90	Glycolid	10	90 Tage - 10-20% aufgelöst
L-Lactid	85	Glycolid	15	90 Tage - 15-30% aufgelöst
L-Lactid	80	Glycolid	20	90 Tage - 20-50% aufgelöst
L-Lactid L-Lactid	75 50	Glycolid	25 50	40 Tage 40 Tage
Glycolid Glycolid

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Infolge von Unterschieden bei der Polymerisation, in den Bedingungen für die Polymerbehandlung, zum Beispiel Einwirkung von Feuchtigkeit vor der Implantation, in der Lagerdauer und infolge von· Unterschieden in den Größen der implantierten Streifen oder Fäden zeigen sich Schwankungen in den Ergebnissen verschiedener Laboratorien und verschiedener Bearbeiter, im allgemeinen ist jedoch offensichtlich die Gewebeabsorption um so rascher und die Wechselwirkung mit den Geweben um so geringer, je höher die Konzentration der Glycolsäurekomponente ist. Da eine höhere Konzentration an Milchsäure in den Polymeren die Löslichkeit in den üblichen organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol und den Xylolen sowie in den weniger üblichen Lösungsmitteln wie Phenol, Cresol, Aceton, Chloroform, Äthylacetat, Anisol, Methylenchlorid, Dimethylformamid und Essigsäure erhöht, wird· bei solchen Anwendungen, für die Lösungen in Lösungsmitteln gewünscht werden, mit einem Copolymeren mit einem Gehalt an Glycolsäureeinheiten im Bereich von 15 bis 85 Gewichtsprozent ein Optimum der Vorteile von Lösungen in Lösungsmitteln erreicht, während die vorteilhafte Gewebsabsorption erhalten bleibt.

Beispiel 9 Glycolid und Äthylencarbonat

Ein Glasrohr wird mit einer Mischung von 85 Teilen Glycolid, 15 Teilen Äthylencarbonat, 0,01 Teilen Antimontrifluorid und 0,03 Teilen Triphenylphosphit beschickt, evakuiert und verschlossen. Das verschlossene Rohr wird 6 Stunden auf 185 ° erwärmt und dann abgekühlt. Durch

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Aufbrechen des Glasrohrs wird das Produkt, ein Copolymer, das bei 215 °C schmilzt und aus der Schmelze versponnen in Säugetiefgewebe in einer Zeit von 60 bis 75 Tagen absorbiert wird, freigesetzt. Polyglycolsäure schmilzt im Vergleich dazu bei etwa 225 °C. Ein solches Polymeres, wie es erfindungsgemäß erhältlich ist, läßt sich bei einer niedrigeren Spinntemperatur verarbeiten und ist, weil es ein Copolymer ist, kautschukartiger als ein Homopolymer. Solche kautschukartigen Eigenschaften sind bei einem Nahtmaterial deshalb vorteilhaft, weil beim Knüpfen eines Knotens in einem Nahtmaterial die Knotenfestigkeit einen höheren Anteil der Gerade-Zugfestigkeit erreicht als bei den stärker orientierten Homopolymeren.

Im allgemeinen wird der Kristallinitätsgrad vermindert, wenn ein Comonomeres in die -Zusammensetzung eingeführt wird. Daraus ergibt sich der Vorteil einer größeren Flexibilität der Fasern und einer besseren relativen Knotenfestigkeit.

Beispiel 10 Nadelnahtfäden

Es gibt vier allgemeine Klassen von chirurgischen Nadeln, deren Einteilung auf der Befestigung der Nahtfäden beruht. Die erste Klasse bilden die öhrnadeln. Da ein Nahtfaden durch das Nadelöhr gefädelt wird, muß der Nahtfaden zurückgebogen werden. Die Nadel mit dem doppelten Nahtfaden kann Gewebeschäden verursachen, wenn sie durch das Gewebe gezogen wird. Daher sind allgemein die öhrlosen Nadeln in Gebrauch, von denen es drei Unterklassen gibt. Eine Klasse bilden Nadeln mit durchbohrtem Ende, d. h. das stumpfe Ende der Nadel hat in seiner Mitte ein Loch, in das der Nahtfaden eingeführt wird. Dann wird die Nadel zusammengepreßt oder

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mit dem Nahtfaden verklebt. Der zweite Typ ist die Kragennadel, bei der ein Kragen oder ei-ne U-förmige Rinne geformt und die Nadel in die Rinne gelegt wird, die um den Nahtfaden geschlossen wird. Bei dem dritten Typ wird eine Hülse oder Verbindung verwendet, die sowohl mit dem Nahtfaden als auch der Nadel verbunden wird und beide zusammenhalt.

Bei allen öhrlosen Typen läßt sich ein Nahtfaden mit steifem Ende leichter befestigen. Bei Catgut-Nahtfäden ist das Catgut zum Zeitpunkt der Befestigung der Nadel gewöhnlich ziemlich steif und trocken und bietet daher

keine Schwierigkeiten.

Bei geflochtenen oder gezwirnten Nahtfäden, zum Beispiel Seiden-, Baumwoll- oder Leinenfäden, ist es zweckmäßig, das Ende der Nahtfäden zu versteifen, so daß es leichter zu handhaben ist und während der Befestigung der Nadel nicht ausfranst oder fasert. Eine dafür angewandte Methode besteht darin, das Ende des Nahtfadens in einen Kunststoff, zum Beispiel eine Lösung von Nylon in Isopropylalkohol, zu tauchen, wodurch die geflochtenen oder gezwirnten Enden des fadenförmigen Nahtmaterials beim Trocknen genügend Steife erhalten, so daß sich die Nadel leicht befestigen läßt. Um zu verhindern, daß sich ein Tropfen des Kunststoff materials an dem Ende des Fadens bildet, kann man den Faden auf einen Rahmen mit zwei parallelen Stangen wickeln, eine oder beide Stangen in die Lösung aus Nylon und Isopropanol tauchen, die Anordnung trocknen lassen und dann die Schlingen um die Stangen abschneiden, wodurch das gestreckte fadenförmige Material mit einem sauberen Schnitt und ohne jede Ansammlung des Harzes verbleibt, so daß das fadenförmige Nahtmaterial konstante Größe hat. Durch geeignete Wahl der Größe des Rahmens werden Abschnitte mit der gewünschten Länge des Nahtfadens erhalten.

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Da Nahtfäden aus Seide, Baumwolle, Leinen und dergleichen nicht absorbierbar sind, ergeben sich durch ein nichtabsorbierbares Harz an dem Ende, das in die Nadel eingeführt wird, keine Schwierigkeiten bezüglich der Absorption, da der gesamte Nahtfaden nicht absorbierbar ist.

Bei einem absorbierbaren Nahtfaden, zum Beispiel einem Polyglycolsäurenahtfaden, ist es dagegen wünschenswert, daß eine Versteifung selbst absorbierbar ist, so daß, wenn der Chirurg einen versteiften Teil des Nahtfadens in dem Gewebe zurückläßt, dieser voll absorbierbar ist.

Polyglycolsäure ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich. Ein Copolymeres aus 50 Molprozent Milchsäure und 50 Molprozent Glycolsäure ist in Xylol oder Toluol löslich, die beide bereits bei der Herstellung von Nahtmaterial verwendet worden sind. Es wird eine Lösung des Qopolymeren mit 50:50-Molprozent in Xylol erzeugt, der geflochtene Polyglycolsäurefaden wird auf einen Rahmen gewickelt, der geflochtene Nahtfaden wird an den Enden des Rahmens in die Lösung getaucht, und nach dem Trocknen ist der Polyglycolsäure-Nahtfaden am Ende versteift und kann durch Abschneiden von jeder Ansammlung an den Enden des Rahmens befreit werden und läßt sich daher wesentlich leichter in das durchbohrte Ende oder Rinnenende einer öhrlosen chirurgischen Nadel einsetzen.

Wenn ein Teil des versteiften Nahtfadens in dem Gewebe verbleibt, ist das Copolymer etwas langsamer absorbierbar als die Polyglycolsäure selbst, wenn jedoch die Polyglycolsäure absorbiert wird, wird das einem hydrolytischen Angriff ausgesetzte Gebiet des Copolymeren vergrößert, und das Copolymer wird in etwas längerer Zeit ohne jegliche nachteilige Wirkungen auf den Patienten absorbiert. Eine ähnliche Methode kann zur

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Verminderung der Kapillarität des Nahtfadens und zur Erhöhung der Steife angewandt werden, wenn dies für einen bestimmten chirurgischen Eingriff wünschenswert ist.

Falls ein dickerer überzug gewünscht wird, wird eine Mehrfachtauchung angewandt, gewöhnlich wird jedoch die Konzentration der Lösung des Copolymeren so eingestellt, daß ein bestimmter Nahtfaden einen gewünschten Steifegrad erhält. Bei größeren Nahtfäden kann eine stärkere Versteifung als bei sehr kleinen Nahtfäden zweckmäßig sein, und je nach der chirurgischen Methode und den Wünschen des einzelnen Chirurgen kann eine beträchtliche Variation der Steife gewünscht werden und läßt sich sowohl am Ende zur Erleichterung des Einfädeins als auch über die ganze Länge des Nahtfadens leicht erzielen. Die Kapillarität wird vermindert.

Vorteilhafterweise vermindert die Versteifung in der Nähe der Nadel die Bruchgefahr infolge Biegung des Nahtfadens an der Befestigungsstelle an der Nadel.

Die vielfädigen Nahtfäden werden beim Trocknen vorzugsweise unter Spannung gehalten, so daß jede Neigung zum Quellen auf ein Minimum beschränkt und der Durchmesser bei einem Minimum gehalten wird, damit er in ein kleineres Loch in der Nadel paßt. Eine Zugspannung in der Größenordnung von 50 % der Bruchfestigkeit des Nahtfadens liefert ausgezeichnete Ergebnisse.

Die mechanische Festigkeit ist bei den Copolymeren geringer als bei der reinen Polyglycolsäure, ebenso aber auch die Sprödigkeit. Bei einem Polymeren, bei dem Flexibilität von Bedeutung ist, wird mit dem gleichen Bereich von 15 bis 85 Gewichtsprozent Glycolsäure eine gute Zunahme an Elastizität, Flexibilität und Handlichkeit

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erzielt, besonders in massiven Abschnitten, und die Konstruktion von Knochenspleißdübeln, Spleißplatten für gebrochene Knochen und prothetischen Implantationseleraenten ermöglicht, bei denen verlängerte physikalische Festigkeit wünschenswert ist. Wenn ein Teil aus einem Copolymeren von Glycolsäure und Milchsäure als Spleißplatte für den Knochen verwendet wird, dessen Milchsäuregehalt im oberen Abschnitt des Bereichs liegt, bestehen bessere Aussichten für die Regenerierung der natürlichen Knochenstruktur, bevor die Absorption des Polymeren erfolgt.

Die möglichen Abänderungen in den Eigenschaften erlauben eine Anpassung an eine Vielzahl von chirurgischen Methoden.

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Claims

22DB144 Patentansprüche

1. Durch Säugetiergewebe absorbierbares chirurgisches Hilfsmittel/ dadurch gekennzeichnet, daß es ein steriles Copolymer mit mehr als 15 und weniger als 85 Molprozent Milchsäure und weniger als 85 und mehr als 15 Molprozent Glycolsäure und gegenüber Polyglycolsäure verbesserte Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln und verzögerte Gewebeabsorption aufweist.

2. Chirurgisches Hilfsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer unter Verwendung einer kleineren Menge eines cyclischen Lactons zusätzlich zu den genannten Säuren hergestellt ist.

3. Chirurgisches Hilfsmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das cyclische Lacton aus ß-Propiolacton, gamma-Butyrolacton, gamma-Caprolacton, gamma-Valerolacton, Pivalolacton oder 2,2,4-Trimethyl-3-hydroxy-3-pentensäure-2-lacton besteht.

4. Chirurgisches Hilfsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Nahtmaterial, ein Verband, eine Bandage, ein Tampon, ein Schwamm, ein massives prothetisches Element, ein Gewebe, ein Pelletimplantat oder ein Kontrazeptionselement ist.

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5. Chirurgisches Hilfsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem vielfädigen Polyglycolsäure-Nahtmaterial mit einer das Nahtmaterial versteifenden und die Kapillarität vermindernden Menge des Copolymeren in seinen Zwischenräumen besteht.

6. Verfahren zur Herstellung eines chirurgischen Hilfsmittels nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein mehrfädiges Polyglycolsäure-Nahtmaterial mit einer Lösung des Copolymeren in einem organischen Lösungsmittel überzieht und

(b) das Lösungsmittel aus dem überzogenen Nahtmaterial verdampft und dadurch eine das Nahtmaterial versteifende und die Kapillarität vermindernde Menge des Copolymeren auf dem Nahtmaterial abscheidet.

7. Verfahren zur Herstellung eines chirurgischen Hilfsmitels nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) einen Abschnitt eines absorbierbaren mehrfädigen Polyglycolsäure-Nahtmaterials mit einer Lösung des Copolymeren in einem organischen Lösungsmittel
überzieht,

(b) das Lösungsmittel verdampft und dadurch eine das Nahtmaterial versteifende und die Kapillarität
vermindernde Menge des Copolymeren auf dem Nahtmaterial abscheidetj

(c) das Nahtmaterialsegiwsßt abschneidet,

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(d) das Ende in das stumpfe Ende einer chirurgischen Nadel einführt und

(e) das stumpfe Ende der Nadel zusammenpreßt und dadurch das Nahtmaterial an der Nadel befestigt.