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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft Copolymere und Mischungen, die abgeleitet sind
von 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
und seinem zyklischen Dimer, 3,3,10,10-Tetra-alkyl-1,5,8,12-tetraoxacyclotetradecan-7,14-dion,
und insbesondere kristalline Copolymere und Mischungen davon mit
mechanischen und biologischen Eigenschaften, die für die Herstellung von
absorbierbaren chirurgischen Nahtmaterialien und Vorrichtungen wünschenswert
sind.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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In
US-Patent 5,442,032 beschreiben Arnold et al. die Synthese und Charakterisierung
von Poly[1,4-Dioxepan-2-on] und eine Vielzahl von statistischen
Zufalls- und Blockcopolymeren, die aus den wiederholenden Einheiten
aus Glycolid, L-Lactid, 1,4-Dioxan-2-on und 1,4-Dioxepan-2-on zusammengesetzt sind.
Da Poly[1,4-Dioxpan-2-on] langsam kristallisierte, wurden nur Copolymere
mit vernünftig schnellen
Kristallisationsgeschwindigkeiten erfolgreich zu Fasern versponnen.
Mit anderen Worten, man hat festgestellt, dass nur Copolymere, die überwiegend
aus Wiederholungseinheiten aus Glycolid, L-Lactid oder 1,4-Dioxan-2-on zusammengesetzt sind,
unter Schmelzen verarbeitbar sind.
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Im
Gegensatz dazu wurden Homopolymere und Copolymere aus 1,4-Dioxepan-2-on
von Doddi et al. in US-Patent 4,052,988 für die Verwendung als absorbierbare
synthetische Nahtmaterialien, Sehnen und dergleichen beschrieben.
Die von Doddi et al. offenbarten Copolymere wurden als überwiegend 1,4-Dioxepan-2-on
und bis zu 50 Gewichtsprozent eines weiteren copolymerisierbaren
Monomers wie beispielsweise Lactid oder Glycolid enthaltend beschrieben.
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In ähnlicher
Weise beschreibt das US-Patent 5,252,701, Jarrett et al., auch Copolymere
aus 1,4-Dioxepan-2-on und anderen schnell reagierenden Monomeren
wie beispielsweise Glycolid und Lactid. Dieses Patent beschreibt
ein Blockcopolymer, das durch ein zweistufiges Polymerisationsverfahren hergestellt
ist. In der ersten Stufe dieses Verfahrens wird ein Präpolymer
ausgebildet, das überwiegend ein
Monomer wie beispielsweise 1,4-Dioxepan-2- on enthält, wobei der Rest des Präpolymers
ein Monomer wie beispielsweise Glycolid oder Lactid ist. In der zweiten
Stufe der Polymerisation wird das Präpolymer mit einem zusätzlichen
Lacton-Monomer umgesetzt, um ein segmentiertes Blockcopolymer bereitzustellen.
Unglücklicherweise
beschreiben weder Doddi noch Jarrett et al. die physikalischen Eigenschaften
von Polymeren, die 1,4-Dioxepan-2-on enthalten.
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Das
strukturelle Isomer von 1,4-Dioxepan-2-on, nämlich 1,5-Dioxepan-2-on, ist
ebenfalls untersucht worden. Die US-Patente 4,190,720 und 4,470,416
beschreiben Copolymere aus 1,5-Dioxepan-2-on und ε-Caprolacton,
Glycolid oder Lactid. Zusätzlich
ist die Homopolymerisation von 1,5-Dioxepan-2-on und sein zyklisches
Dimer untersucht worden. Albersson et al. (Macromolecules 1989,
22, 3838–3846;
Makromol. Chem. Macromol. Symp. 1992, 53, 221–231; Macromolecules 1994,
27, 5556–5562;
J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 1994, 6 (5) 411–423; JMS-Pure Appl. Chem.
1995, A32 (1) 41–59;
Polymer 1995, 36 (19) 3753–3759)
haben 1,5-Dioxepan-2-on und sein zyklisches Dimer polymerisiert.
Das sich ergebende Poly[1,5-Dioxepan-2-on] war vollständig amorph
mit einer Glasübergangstemperatur
von –39°C. Da Poly[1,5-Dioxepan-2-on]
ein amorphes Elastomer ist, kann es lediglich als ein absorbierbarer
Schlagfestmacher entweder als eine diskrete Phase in einer Polymermischung
oder einem Verbundstoff oder als ein Segment in einem Blockcopolymer
verwendet werden.
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Überraschenderweise
haben wir entdeckt, dass Poly[6,6-Dimethyl-1,4-doxepan-2-on] ein
kristallines Polymer ist mit einer erheblich schnelleren Kristallisationsgeschwindigkeit
und einem höheren Schmelzpunktbereich
als Poly[1,4-Dioxepan-2-on].
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Wir
haben eine neue Klasse synthetischer Polymermaterialien entdeckt,
die bioabsorbierbar sind und verwendet werden können, um chirurgische Vorrichtungen
wie beispielsweise Nahtmaterialien, Nahtmaterialien mit daran befestigter
Nadel, geformte Vorrichtungen, Wirkstofffreisetzungsmatrizes, Beschichtungen,
Schmiermittel und dergleichen herzustellen. Die Erfindung betrifft
auch ein Verfahren zum Herstellen der bioabsorbierbaren Polymere
und Copolymere. Die aliphatischen Polyester der vorliegenden Erfindung
sind Copolymere umfassend eine erste Wiederholungseinheit, die aus
6,6-Dialkyl-1,4-Dioxepan-2-on hergestellt, ist mit der folgenden
Formel:
in der R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander Alkylgruppen sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend
Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen, und eine zweite Wiederholungseinheit
aus einem Monomer erzeugt wird, das aus der Gruppe aus Glycolid,
Lactid (l, d, dl und meso), 3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion, 3,3-Diethyl-1,4-dioxan-2,5-on,
1,4-Dioxan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on,
1,5-Dioxepan-2-on, delta-Valerolacton, epsilon-Decalacton, Pivalolacton,
gamma-Butyrolacton, Ethylencarbonat, 1,3-Dioxan-2-on, 4,4-Dimethyl-1,3-dioxan-2-on, epsilon-Caprolacton
und Kombinationen davon ausgewählt
ist, und die erste Wiederholungseinheit weniger als 45 Gewichtsprozent
des Gesamtgewichts des Copolymers beträgt. Bevorzugt sind zweite Wiederholungseinheiten
mit einer chemischen Formel ausgewählt aus der Gruppe umfassend:
[ -CHRCO
2] -
[ -[CH
2]
5CO
2] -
[ -CH
2CH
2OCH
2CO
2] -
[ -CH
2CH
2CH
2OCO
2] -
[ -CH
2CH
2CH
2OCH
2CO
2] -
[ -CH
2CH
2OCH
2CH
2CO
2] -
und Kombinationen
aus zwei oder mehreren davon, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend ein
Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe und eine Propylgruppe.
Die Copolymeren dieser Erfindung können leicht schmelzgesponnen werden
unter Verwendung herkömmlicher
Techniken. Die aus diesen Copolymeren hergestellten Fasern weisen
die Kombination aus mechanischen und biologischen Eigenschaften
auf, die notwendig ist für die
Anwendung als ein absorbierbares monofilamentöses chirurgisches Nahtmaterial.
Indem das molare Verhältnis
von erster und zweiter Wiederholungseinheit in einem statistischen
Zufallscopolymer variiert wird oder indem die Zusammensetzung oder
Konzentration an Präpolymer
in einem segmentierten Blockcopolymer variiert wird, können die
Nachgiebigkeit, die in vivo-Zugfestigkeitsbeibehaltung und das Absorptionsprofil
erheblich modifiziert werden. Auf diese Art und Weise können die
biophysikalischen Eigenschaften der Copolymere dieser Erfindung
für spezifische
Anwendungen maßgeschneidert
werden. Diese Copolymere werden im Allgemeinen ein Zahlenmittelmolekulargewicht
von weniger als 100.000 g/Mol aufweisen.
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Die
Copolymere dieser Erfindung können auch
zur chirurgischen Vorrichtungen durch herkömmliche Schmelzverarbeitungstechniken
geformt werden. Beispielsweise können
diese Copolymere zu orthopädischen
Stiften, Schrauben, Klemmen und Platten; chirurgischen Gestricken
oder gewobenen Geweben (wie beispielsweise Verbände, Hernienbinden, Mull, Netze,
Gewebe, Folien, Filze oder Schwämme);
chirurgischen Klammern, hämostatischen
Clips; Nahtmaterialknotenclips; Haken; Knöpfen; Schnappverschlüssen; Knochenersatzmaterialien
(wie beispielsweise Wirbelscheiben und Unterkieferprothesen); Vaskularimplantaten
und dergleichen verarbeitet werden.
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Zusätzlich können diese
erfinderischen Copolymere auch als Beschichtungen für Nahtmaterialien
und dergleichen verwendet werden, um die Knotenstärke und
die Festzieheigenschaften zu verbessern und den Gewebezug von Nahtmaterialien
zu verringern.
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In
weiteren Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung werden auch Mischungen und Polyoxaester
bereitgestellt, die Polymere oder Polymersegmente enthalten, die
aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
hergestellt sind.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Wir
haben eine neue Klasse von synthetischen Polymermaterialien entdeckt,
die bioabsorbierbar sind und verwendet werden können, um chirurgische Vorrichtungen
wie beispielsweise Nahtmaterialien, Nahtmaterialien mit daran befestigten
Nadeln, geformte Vorrichtungen, Wirkstofffreisetzungsmatrizes, Beschichtungen,
Schmiermittel und dergleichen herzustellen. Die Erfindung betrifft
auch ein Verfahren zum Herstellen der bioabsorbierbaren Polymere
und Copolymere. Die aliphatischen Polyester der vorliegenden Erfindung
sind Copolymere umfassend eine erste Wiederholungseinheit mit der
chemischen Formel:
worin R
1 und
R
2 unabhängig
Alkylgruppen sind, die ausgewählt
sind aus der Gruppe umfassend Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen.
Bevorzugterweise werden R
1 und R
2 die gleichen Alkylgruppen sein. Es ist
derzeit bevorzugt, dass R
1 und R
2 Methylgruppen sind. Die zweite Wiederholungseinheit
kann aus einem Monomer erzeugt werden, das ausgewählt ist
aus der Gruppe umfassend Glycolid, Lactid (l, d, dl und meso), 3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion, 3,3-Diethyl-1,4-dioxan-2,5-on,
1,4-Dioxan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on, delta-Valerolacton,
epsilon-Decalacton, Pivalolacton, gamma-Butyrolacton, Ethylencarbonat,
1,3-Dioxan-2-on, 4,4-Dimethyl-1,3-dioxan-2-on, epsilon-Caprolacton
und Kombinationen davon. Derzeit ist bevorzugt, dass die zweite
Wiederholungseinheit eine chemische Formel aufweist, die aus der
Gruppe ausgewählt
ist umfassend:
[ -CHRCO
2] -
[ -[CH
2]
5CO
2] -
[ -CH
2CH
2OCH
2CO
2] -
[ -CH
2CH
2CH
2OCO
2] -
[ -CH
2CH
2CH
2OCH
2CO
2] -
[ -CH
2CH
2OCH
2CH
2CO
2] -
und Kombinationen
von zwei oder mehreren davon, worin R ein Wasserstoffatom, eine
Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe und Kombinationen
davon ist.
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Die
Gewichtsprozent von Wiederholungseinheiten, die von 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
abgeleitet sind, werden im Bereich von etwa 1 Gewichtsprozent bis
etwa 45 Gewichtsprozent sein und am bevorzugtesten im Bereich von
etwa 5 Gewichtsprozent bis etwa 30 Gewichtsprozent.
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Die
Polymeren der vorliegenden Erfindung können statistische Zufallspolymere,
Blockcopolymere oder segmentierte Blockcopolymere sein. Statistische
Zufallscopolymere werden hergestellt durch Copolymerisieren von
6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on oder seinem zyklischen Dimer mit einem
oder mehreren Lactonmonomeren. Die Verwendung des zyklischen Dimers
von 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on würde ein statistisches Zufallspolymer
mit einer anfänglichen
Sequenzverteilung ergeben, die verschieden ist von dem Copolymer,
das hergestellt wird unter Verwendung des 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-ons. Da
jedoch Umesterungsreaktionen unter den Copolymerketten erfolgen,
kann es möglich
sein, Reaktionsbedingungen unter Verwendung des zyklischen Dimeres
aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
zu finden, die ein Copolymer der gleichen Sequenzverteilung ausbilden
würden,
das hergestellt werden würde unter
Verwendung von 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on. Die Wahl, 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on oder
sein zyklisches Dimer zu verwenden, würde von der erwünschten
Copolymermikrostruktur und ihren physikalischen Eigenschaften abhängen; in
einigen Fällen
wäre 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
das geeignetste Monomer, das verwendet werden könnte; in anderen Fällen kann
es sein zyklisches Dimer sein. Bevorzugterweise werden statistische
Zufallscopolymere aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on und ein oder mehrere
Lactonmonomere von etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 45 Gewichtsprozent
der Wiederholungseinheiten aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on enthalten
und am bevorzugtesten von etwa 5 Gewichtsprozent bis etwa 30 Gewichtsprozent
der Wiederholungseinheiten aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on.
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Segmentierte
Blockcopolymere werden in einer zweistufigen Polymerisation hergestellt.
In der ersten Stufe wird ein Präpolymer
gebildet. In der zweiten Stufe wird das Präpolymer üblicherweise mit einer Monomerzusammensetzung
copolymerisiert, die verschieden ist von dem Präpolymer. Z. B. könnte ein
Präpolymer
ausgebildet werden aus einem Homopolymer aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
oder seinem zyklischen Dimer und dann mit einem oder mehreren Lactonmonomeren
umgesetzt werden. Die logarithmische Viskositätszahl des in dem segmentierten
Blockcopolymer verwendeten Präpolymers kann
von etwa 0,5 bis etwa 2,5 dl/g variieren, wie in einer 0,1 g/dl-Lösung aus
Hexafluorisopropanol bei 25°C
gemessen. Der Präpolymergehalt
des segmentierten Blockcopolymers kann variieren; als allgemeine
Richtlinien wird jedoch das Gewichtsprozent des Präpolymers
im Bereich von etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent sein. Da Umesterungsreaktionen
zwischen den Polymerketten erfolgen, würden diese Copolymere im Wesentlichen
die folgende chemische Struktur aufweisen:
(AB)x worin A ein
Block ist, der hauptsächlich
aus Wiederholungseinheiten mit der chemischen Formel:
zusammengesetzt ist, worin
R
1 und/oder R
2 Alkylgruppen
sind, die ausgewählt
sind aus der Gruppe umfassend Methyl, Ethyl, Propyl und Kombinationen davon;
und B ein Block ist, der hauptsächlich
aus Wiederholungseinheiten zusammengesetzt ist, die von Monomeren
abgeleitet sind, die ausgewählt
sind aus der Gruppe umfassend Glycolid, Lactid (l, d, dl und meso),
3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion, 3,3-Diethyl-1,4-dioxan-2,5-on, 1,4-Dioxan-2-on,
1,4-Dioxepan-2-on,
1,5-Dioxepan-2-on, delta-Valerolacton, epsilon-Decalacton, Pivalolacton,
gamma-Butyrolacton, Ethylencarbonat, 1,3-Dioxan-2-on, 4,4-Dimethyl-1,3-dioxan-2-on,
epsilon-Caprolacton und Kombinationen davon. Bevorzugterweise wird
B hauptsächlich
zusammengesetzt sein aus Wiederholungseinheiten mit einer chemischen
Formel, die ausgewählt
ist aus der Gruppe umfassend:
[ -CHRCO
2] -
[ -[CH
2]
5CO
2] -
[ -CH
2CH
2OCH
2CO
2] -
[ -CH
2CH
2CH
2OCO
2] -
[ -CH
2CH
2CH
2OCH
2CO
2] -
[ -CH
2CH
2OCH
2CH
2CO
2] -
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Der
Umfang, in dem die Wiederholungseinheiten durch Umesterungsreaktionen
zerhackt sind, wird von den Reaktionsbedingungen abhängen, die in
beiden Stufen der Polymerisation verwendet werden. Einige der Reaktionsvariablen,
die den Umfang an auftretender Umesterung beeinflussen würden, umfassen
die Temperatur, die Reaktionszeiten, den Katalysator und seine Konzentration
und das molare Verhältnis
von Monomeren zu Initiator, d. h. die Konzentration von Kettenenden.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann das Präpolymer aus einem oder mehreren
Lactonmonomeren hergestellt sein, die 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
oder sein zyklisches Dimer umfassen können. Das sich ergebende Präpolymer
wird dann mit einem oder mehreren anderen Lactonmonomeren, die 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
oder sein zyklisches Dimer umfassen können, in einer zweiten Polymerisation
umgesetzt. Geeignete Monomere für
die Copolymerisation werden ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Glycolid, Lactid (l, d, dl und meso), 3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion,
3,3-Diethyl-1,4-doxan-2,5-on,
1,4-Dioxan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on, delta-Valerolacton, epsilon-Decalacton,
Pivalolacton, gamma-Butyrolacton, Ethylencarbonat, 1,3-Dioxan-2-on, 4,4-Dimethyl-1,3-doxan-2-on,
epsilon-Caprolacton und Kombinationen davon. Bevorzugte Monomere
für die Copolymerisation
sind Lactonmonomere, die ausgewählt
sind aus einer Gruppe umfassend Glycolid, L-Lactid, D-Lactid, D,L-Lactid,
meso-Lactid, 1,4-Dioxan-2-on, ε-Caprolacton,
1,3-Dioxan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und Valerolacton. Das
einzige Zusammensetzungserfordernis besteht darin, dass das Copolymer
6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on enthält und die Gewichtsprozent
von Wiederholungseinheiten aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on in
dem segmentierten Blockcopolymer weniger als insgesamt 45 Gewichtsprozent
ist. Indem die Mengen an 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on oder seinem
zyklischen Dimer variiert werden, kann die Löslichkeit des Präpolymers
in dem zweiten Ansatz aus geschmolzenen Monomeren so eingestellt
werden, dass sich das Präpolymer
schnell löst.
Zusätzlich
kann die Länge
der Blöcke
in bestimmtem Umfang durch die Reaktionsbedingungen, die die Menge
an Umesterung bestimmen, die zwischen den Copolymerketten auftritt,
durch das Gewichtsverhältnis des
Präpolymers
zu der Summe der Monomeren in der zweiten Stufe der Polymerisation,
durch das Molekulargewicht des Präpolymers und durch die Katalysatorkonzentration
kontrolliert werden. Diese Faktoren können variiert werden, um die
erwünschte Zugfestigkeitsbeibehaltung
und Absorptionsprofile einer chirurgischen Vorrichtung zu erreichen,
die aus diesen Copolymeren hergestellt ist. Als allgemeine Richtlinie
gilt, dass die Präpolymere
eine logarithmische Viskositätszahl
im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 2,5 dl/g aufweisen sollen, wie
in einer 0,1 g/dl-Lösung
aus Hexafluoroisopropanol bei 25°C
gemessen. Der Gehalt an Präpolymer
in den segmentierten Blockcopolymeren kann ebenfalls variieren, im
Allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 99 Gewichtsprozent, bezogen
auf das Gesamtgewicht des Copolymers.
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Die
Copolymere der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch
herkömmliche
Polymerisationstechniken, die in der Technik gut bekannt sind, beispielsweise
wie in US-Patent
Nr. 4,653,497 beschrieben. Im Falle der segmentierten Blockcopolymere
wird das Präpolymer
gelöst
in und dann umgesetzt mit einem geschmolzenen Lactonmonomer oder
Monomeren in Gegenwart eines organometallischen Katalysators bei
erhöhten
Temperaturen. Der organometallische Katalysator ist bevorzugterweise eine
Zinnverbindung, z. B. Zinn-2-Ethyl-hexanoat, und
ist in der Monomermischung in einem molaren Verhältnis der Summe aller Monomeren
zu Katalysator vorhanden, das bevorzugterweise von 5.000 : 1 bis
80.000 : 1 reicht. Der Initiator ist typischerweise ein Alkanol,
ein Glycol, eine Hydroxysäure
oder ein Amin und ist in der Monomermischung in einem molaren Verhältnis der
Summe aller Monomeren zu dem Initiator vorhanden, das von 400 :
1 bis 2000 : 1 reicht. Die Copolymerisation kann bei einem Temperaturbereich
von 100°C
bis 220°C
durchgeführt
werden, bevorzugterweise von 160°C
bis 200°C,
bis das erwünschte
Copolymer ausgebildet ist; im Allgemeinen sind nicht mehr als 16
Stunden erforderlich. Alternativ kann die Copolymerisation in zwei
oder mehreren Stufen bei unterschiedlichen Temperaturen ausgeführt werden.
Zum Beispiel kann die Reaktionstemperatur bei einer bestimmten Temperatur
zwischen 100°C
und 140°C
für eine
kurze Zeitspanne zwischen zehn Minuten und zwei Stunden gehalten werden,
vielleicht um dem Präpolymer
zu erlauben, sich vollständig
in einer Mischung aus geschmolzenen Comonomeren aufzulösen, ohne
dass zu viele Umesterungsreaktionen erfolgen, und dann wird die Reaktionstemperatur
auf eine höhere
Temperatur zwischen 180°C
und 200°C
für eine
längere
Zeitspanne erhöht, üblicherweise
zwischen zwei und achtundvierzig Stunden. Zusätzlich können diese Copolymere auch
hergestellt werden unter Verwendung von Lösungs- oder Suspensionspolymerisationsverfahren,
wie im Wesentlichen beschrieben von Jan Nieuwenhuis in Clinical
Materials, Bd. 10, 1992 Seiten 59–67.
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Ein
bevorzugtes Verfahren zum Herstellen von Copolymeren, die Wiederholungseinheiten
aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on enthalten, besteht darin, das
zyklische Dimer von 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
zu polymerisieren, das sich ergebende Poly[6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on] (PDAD)
zu isolieren und dieses Polymer dann mit einem weiteren Lactonmonomer
oder mit einer Mischung aus Lactonmonomeren im geschmolzenen Zustand
umzusetzen. Dieses zweistufige Verfahren kann in zwei diskreten
Reaktionen oder als ein Zwei-Stufen-, Ein-Topf-Verfahren durchgeführt werden.
Beispielsweise wird das zyklische Dimer aus 6,6-Dimethyl-1,4-dioxepan-2-on schmelzpolymerisiert
bei 185°C
unter Verwendung von Zinn-2-Ethyl-hexanoat als dem Lewis-Säure-Katalysator
und Diethylenglycol als dem Initiator. Das PDAD kann isoliert und
wie hergestellt verwendet werden, wenn die Umwandlung hoch genug
ist, oder gereinigt werden, indem es zuerst in Chloroform gelöst und dann
das Polymer in einem Überschuss
von Methanol gefällt
wird. Das gefällte
Polymer wird durch Saugfiltration gesammelt und bei Raumtemperatur
vakuumgetrocknet. In einem jeden Fall wird dann das PDAD in einem
geschmolzenen Lactonmonomer oder einer geschmolzenen Mischung aus
Lactonmonomeren gelöst, üblicherweise
bei einer vergleichsweise niedrigen Temperatur zwischen 100°C und 140°C. Lactonmonomere
wie beispielsweise Glycolid, L-Lactid, 1,4-Dioxan-2-on, ε-Caprolacton oder
1,3-Dioxan-2-on können
verwendet werden. Nachdem das PDAD vollständig gelöst und eine homogene Lösung erhalten
worden ist, wird die Reaktionstemperatur auf eine Temperatur zwischen
175°C und
200°C erhöht. Die
einzige Ausnahme gegenüber diesem
allgemeinen Verfahren besteht darin, dass wenn 1,4-Dioxan-2-on verwendet
wird, die Temperatur für
die Dauer der gesamten Reaktion bei 110°C gehalten wird. Die Reaktionszeiten
werden abhängig von
den erwünschten
mechanischen Eigenschaften variiert, die teilweise durch die Mikrostruktur
des segmentierten Blockcopolymers und durch den Umfang an Umesterung,
die man während
der zweiten Stufe der Synthese zu erfolgen erlaubt, bestimmt wird.
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Die
Copolymere dieser Erfindung können durch
viele Verfahren schmelzverarbeitet werden, um eine große Anzahl
von nützlichen
Vorrichtungen herzustellen. Diese Copolymere können spritzgegossen oder formgepresst
werden, um implantierbare medizinische und chirurgische Vorrichtungen
herzustellen, insbesondere Wundverschlussvorrichtungen. Die bevorzugten
Wundverschlussvorrichtungen sind chirurgische Clips, Klammern und
Nahtmaterialanker.
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Alternativ
können
die Copolymere extrudiert werden, um Fasern zu erzeugen. Die solchermaßen hergestellten
Filamente können
zu Nahtmaterialien oder Ligaturen, angebracht an chirurgischen Nadeln, durch
bekannte Techniken verarbeitet, verpackt und sterilisiert werden.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung können als multifilamentöses Garn
gesponnen oder gewoben oder gestrickt werden, um Schwämme oder
Mull zu bilden (nicht gewobene Folien können ebenfalls hergestellt
werden) oder zusammen mit anderen geformten Strukturen als prosthetische
Vorrichtungen innerhalb des Körpers
eines Menschen oder eines Tieres verwendet werden, wo es wünschenswert
ist, dass die Struktur eine hohe Zugfestigkeit und ein wünschenswertes
Maß an Nachgiebigkeit
und/oder Duktilität
aufweist. Nützliche Ausführungsformen
umfassen Röhren,
einschließlich gegabelter
Röhren,
für die
Reparatur von Arterien, Venen oder des Darms, Nervenführungen,
Sehnenspalten, Folien für
Verbinden und Stützen
von beschädigten
Oberflächenabrasionen,
insbesondere große
Abrasionen oder Bereiche, wo die Haut und darunterliegende Gewebe
beschädigt
oder chirurgisch entfernt sind.
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Zusätzlich können die
Copolymere gegossen werden, um Filme auszubilden, die, wenn sterilisiert,
als Barrieren zur Verhinderung von Adhäsion nützlich sind. Die Copolymere
dieser Erfindung können
auch durch Lösungsmittelgießtechniken
verarbeitet werden, insbesondere für jene Anwendungen, wo eine
Wirkstoffabgabematrix erwünscht
ist.
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Genauer
umfassen die chirurgischen und medizinischen Verwendungen der Filamente,
Filme und geformten Artikel der vorliegenden Erfindung, sind aber
nicht notwendigerweise darauf beschränkt, gestrickte Produkte, gewebt
oder nicht gewebt, und geformte Produkte, einschließlich:
- a. Verbrennungsverbände
- b. Hernienbinden
- c. mit einem Medikament angereicherte Verbände
- d. Faszienersatzmaterialien
- e. Mull, Gewebe, Folie, Filz oder Schwamm für Leberhämostase
- f. Mullbinden
- g. Arterientransplantat oder Substitute
- h. Binden für
Hautoberflächen
- i. Nahtmaterialknotenclips
- j. orthopädische
Stifte, Klemmen, Schrauben und Platten
- k. Clips (z. B. für
Vena cava)
- l. Klammern
- m. Haken, Knöpfe
und Schnappverschlüsse
- n. Knochensubstitutionsmittel (z. B. Unterkieferprothesen)
- o. intrauterine Vorrichtungen (z. B. spermaabtötende Vorrichtungen)
- p. Drainage- oder Teströhrchen
oder Kapillaren
- q. chirurgische Instrumente
- r. Vaskularimplantate und Stützen
- s. Wirbelscheiben
- t. extrakorporale Schläuche
für Nieren-
und Herz/Lungenmaschinen
- u. künstliche
Haut und andere
- v. Katheters.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
weisen die Copolymere dieser Erfindung ein Ausmaß an Kristallinität und ein
Molekulargewicht auf, das die Copolymere für die Extrusion zu Fasern oder
Folien oder für
Spritzgießen
zu chirurgischen Vorrichtungen geeignet macht. Vorteilhafterweise
wird die Kristallinität
der Copolymere größer als
etwa 10% und am bevorzugtesten oberhalb 25% sein, wie gemessen durch
Röntgenbeugung,
um das Copolymer in die Lage zu versetzen, seine strukturelle Integrität bei den
erhöhten
Temperaturen aufrechtzuerhalten, die während des Versands und der
Lagerung von chirurgischen Vorrichtungen auftreten können. Bevorzugterweise
wird die logarithmische Viskositätszahl
der kristallinen Copolymere von etwa 0,8 bis etwa 4,0, bevorzugtererweise
von etwa 1,2 bis etwa 2,0 dl/g in einer 0,1 g/dl-Lösung aus
Hexafluorisopropylalkohol (HFIP) bei 25°C reichen. Einem Copolymer mit
einer logarithmischen Viskositätszahl
unterhalb etwa 0,8 dl/g fehlt es im Allgemeinen an den mechanischen
Eigenschaften, die für
chirurgische Vorrichtungen erforderlich sind, und ein Copolymer
mit einer logarithmischen Viskositätszahl von mehr als 4,0 dl/g
ist im Allgemeinen zu viskos für
die Schmelzverarbeitung.
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Nachdem
das erwünschte
Copolymer hergestellt ist, können
Filamente, die die erforderlichen Eigenschaften zur Anwendung als
chirurgische Nahtmaterialien aufweisen, hergestellt werden unter
Verwendung von allgemein akzeptierten Verfahren, die in der Technik
gut bekannt sind, indem zuerst das Copolymer durch eine Spinndrüse schmelzextrudiert wird,
um Fasern herzustellen, Ziehen der Fasern, um die molekulare Orientierung
zu erzeugen und dann Tempern der ausgerichteten Fasern, um ihre
Leistungsmerkmale zu erhöhen.
Die US-Patente 4,643,191, 4,653,497 und 5,007,923 beschreiben im Detail
die Testverfahren, die geeignet sind, um die mechanischen und biologischen
Eigenschaften der in den beigefügten
Beispielen beschriebenen Monofilamente zu bestimmen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung können
die erfinderischen Copolymere auch als Beschichtungen für Nahtmaterialien
und dergleichen verwendet werden, um die Knotenfestigkeit und die
Festzieheigenschaften zu verbessern, ebenso wie um den Gewebezug
von Nahtmaterialien zu verringern. Herkömmliche Beschichtungsverfahren
können
verwendet werden, um die Beschichtung auf Nahtmaterialien aufzutragen.
Ein bevorzugtes Verfahren zum Auftragen der Beschichtung besteht
darin, das zu beschichtende Nahtmaterial kontinuierlich durch eine
Lösung
zu ziehen, die im Bereich von etwa 1 bis 20 Gewichtsprozent Copolymer
enthält.
Das Nahtmaterial wird durch die Beschichtungslösung in vertikaler Richtung
gezogen, um ein gleichmäßiges Ablaufen
zu gewährleisten. Die
frisch beschichtete Faser würde
dann kontinuierlich durch einen Trockentunnel gezogen, auf ein Aufspulrad
aufgenommen und über
Nacht bei Raumtemperatur getrocknet werden.
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Diese
Beschichtung ist ideal geeignet, um auf geflochtene Nahtmaterialien
aufgetragen zu werden, da geflochtene Nahtmaterialien üblicherweise ratternde
oder rauhe Festzieheigenschaften aufweisen. Die Beschichtung kann
auf Monofilamente oder geflochtene absorbierbare oder nicht absorbierbare Nahtmaterialien
aufgetragen werden. Geeignete absorbierbare Nahtmaterialien können aus
natürlich
abgeleiteten Materialien hergestellt sein, einschließlich, aber
nicht darauf beschränkt,
Katzendarm und Kollagen, oder aus synthetischen absorbierbaren Materialien,
einschließlich,
aber nicht darauf beschränkt,
Homopolymere aus Glycolid, L-Lactid, ε-Caprolacton und 1,4-Dioxan-2-on
und Copolymere aus Glycolid, L-Lactid, D,L-Lactid, ε-Caprolacton,
1,3-Dioxan-2-on, 1,4-Dioxan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und 1,4-Dioxepan-2-on.
Geeignete nicht absorbierbare Nahtmaterialien können hergestellt sein aus natürlich auftretenden,
nicht absorbierbaren Materialien umfassend, aber nicht darauf beschränkt, Seide,
Baumwolle und Leinen, oder synthetischen nicht absorbierbaren Materialien
einschließlich,
aber nicht darauf beschränkt, Polyester,
Polyamide (z. B. Nylon, Nylon 6, Nylon 66 etc.) und Polyolefine
(z. B. Polyethylen und Polypropylen).
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Nahtmaterialien,
die mit Copolymeren dieser Erfindung beschichtet sind, sind wünschenswert,
da sie eine schlüpfrige
Griffigkeit aufweisen und es somit für den Chirurgen leichter machen,
den Knoten an dem Nahtmaterial zu der Stelle des chirurgischen Traumas
zu verschieben. Zusätzlich
kann das Nahtmaterial leichter durch Körpergewebe geführt werden,
wodurch Gewebetrauma verringert wird. Diese Vorteile werden im Vergleich
zu Nahtmaterialien aufgewiesen, deren Oberfläche nicht mit dem Polymer dieser
Erfindung beschichtet ist. Bei dieser speziellen Anwendung (Nahtmaterialbeschichtung)
kann es vorteilhaft sein, Copolymere mit geringen Molekulargewichten
zu verwenden, einschließlich
Copolymere mit logarithmischen Viskositätszahlen im Bereich von 0,15
dl/g bis 0,75 dl/g in einer 0,1 g/dl-Lösung aus HFIP) bei 25°C.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung können
die Copolymere aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on verwendet werden, um
chirurgische Nadeln zu beschichten, um das Durchtreten durch Gewebe
zu erleichtern. Die Menge an auf die Oberfläche der Nadel aufgetragener Beschichtung
ist eine Menge, die eine Schicht mit einer Stärke erzeugt, die bevorzugterweise
zwischen etwa 2 bis 20 μm
reicht, bevorzugtererweise zwischen etwa 4 bis etwa 8 μm. Wenn die
Menge an Beschichtung auf der Nadel so wäre, dass die Stärke der
Beschichtungsschicht größer als
etwa 20 μm
wäre, oder
wenn die Stärke
weniger als etwa 2 μm
wäre, dann
kann die erwünschte
Leistung der Nadel, wenn sie durch Gewebe geführt wird, nicht erreicht werden.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung können
die Copolymere aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on als Wirkstoffabgabematrix
verwendet werden. Um diese Matrix auszubilden, würde das Copolymer mit einem
therapeutischen Agens gemischt werden. Die Vielzahl von unterschiedlichen
therapeutischen Agenzien, die in Verbindung mit den Copolymeren
der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ist gewaltig. Im Allgemeinen
umfassen therapeutische Agenzien, die vermittels der pharmazeutischen
Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, ohne Beschränkung: Antiinfektiva,
wie beispielsweise Antibiotika und antivirale Agenzien; Analgetika
und analgetische Kombinationen; Appetitzügler; Wurmmittel; antiarthritische
Mittel; Asthmamittel; krampflösende Mittel;
Antidepressiva; Antidiuretika; Durchfall bekämpfende Mittel; Antihistamine;
antiinflammatorische Agenzien; Migränepräparate; Mittel gegen Nausea;
antineoplastische Mittel; Wirkstoffe gegen Parkinson; Juckreiz mildernde
Mittel; Antipsychotika; Fieber bekämpfende Mittel; Spasmolytika;
Anticholinergika; Sympathomimetika; Xanthinderivate; kardiovaskuläre Präparate einschließlich Kalziumkanalblocker
und beta-Blocker wie beispielsweise Pindolol und Herzrhythmusmittel;
Bluthochdruckmittel; Diuretika; Vasodilatoren einschließlich allgemeiner
Koronar-, Peripher- und
Zerebraldilatoren; Stimulanzien des zentralen Nervensystems; Husten-
und Erkältungspräparate,
einschließlich
Dekongestianzien; Hormone wie beispielsweise Estradiol und andere Steroide,
einschließlich
Corticosteroide; Hypnotika; Immunsuppressiva; Muskelrelaxantien;
Parasympatholytika; Psychostimulanzien; Sedativa und Beruhigungsmittel;
und natürlich
abgeleitete oder gentechnologisch hergestellte Proteine, Polysaccharide,
Glycoproteine oder Lipoproteine.
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Die
Wirkstoffabgabematrix kann oral, parenteral, subkutan, vaginal oder
anal verabreicht werden. Matrixformulierungen können formuliert werden durch
Mischen von einem oder mehreren therapeutischen Agenzien mit dem
Copolymer. Das therapeutische Agens kann vorhanden sein als eine
Flüssigkeit,
ein fein verteilter Feststoff oder in irgendeiner anderen geeigneten
physikalischen Form. Typischerweise, aber optional, wird die Matrix
ein oder mehrere Zusätze
wie beispielsweise Verdünnungsmittel,
Träger,
Bindemittel, Stabilisatoren oder dergleichen umfassen.
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Die
Menge an therapeutischem Agens wird abhängig sein von dem speziellen
verwendeten Wirkstoff und dem zu behandelnden medizinischen Zustand.
Typischerweise stellt die Menge an Wirkstoff etwa 0,001% bis etwa
70%, typischererweise etwa 0,001% bis etwa 50%, am typischsten etwa 0,001%
bis etwa 20 Gew.-% der Matrix dar.
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Die
Quantität
und Art des in die Wirkstoffabgabematrix eingebauten Copolymers
wird abhängig von
dem erwünschten
Freisetzungsprofil und der Menge an verwendetem Wirkstoff variieren.
Das Produkt kann Mischungen aus Copolymer enthalten, um das erforderliche
Freisetzungsprofil oder die erforderliche Konsistenz einer gegebenen
Formulierung bereitzustellen.
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Nach
Kontakt mit Körperflüssigkeiten
erfährt das
Copolymer einen graduellen Abbau (im Wesentlichen durch Hydrolyse)
mit einer einhergehenden Freisetzung des dispergierten Wirkstoffes
für eine anhaltende
oder verlängerte
Zeitspanne. Dies kann zu einer verlängerten Abgabe (über, sagen
wir 1 bis 5.000 Stunden, bevorzugterweise 2 bis 800 Stunden) mit
wirksamen Mengen (sagen wir 0,0001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde)
des Wirkstoffes führen.
Diese Dosierungsform kann verabreicht werden, wie es erforderlich
ist in Abhängigkeit
von dem zu behandelnden Patienten, der Schwere der Erkrankung, dem
Urteil des verschreibenden Arztes und dergleichen.
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Einzelne
Formulierungen aus Wirkstoff und Copolymer können in geeigneten in vitro-
und in vivo-Modellen getestet werden, um das erwünschte Wirkstofffreisetzungsprofil
zu erreichen. Beispielsweise könnte
ein Wirkstoff mit einem Copolymer formuliert und oral einem Tier
verabreicht werden. Das Wirkstofffreisetzungsprofil könnte dann
durch geeignete Mittel überwacht
werden, wie beispielsweise indem Blutproben zu bestimmten Zeitpunkten
genommen und die Proben auf die Wirkstoffkonzentration hin untersucht
werden. Nach diesem oder ähnlichen Verfahren
werden die Fachleute auf dem Gebiet in der Lage sein, eine Vielzahl
von Formulierungen herzustellen.
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Die
Copolymere der vorliegenden Erfindung und Homopolymere aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on können miteinander
gemischt werden oder können
mit anderen absorbierbaren oder nicht absorbierbaren Polymeren gemischt
werden, um neue Eigenschaften zu erhalten, die nicht durch Copolymerisationsverfahren
erhalten werden. Die Copolymere (d. h. jene, die zwei oder mehrere
Arten von Wiederholungseinheit enthalten) umfassen statistische
Zufalls-, Block-, segmentierte Blockcopolymere und Pfropfcopolymere.
Geeignete Lactonmonomere können
ausgewählt
sein aus, sind aber nicht darauf beschränkt, der Gruppe umfassend Glycolid,
D-Lactid, L-Lactid, D,L-Lactid, meso-Lactid, ε-Caprolacton, 1,4-Dioxan-2-on,
1,3-Dioxan-2-on,
1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und Kombinationen davon. Zusätzlich kann
6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on mit Polyoxaestern wie beispielsweise
jenen gemischt werden, die in US-Patent 5,464,929 (das hiermit hierin
durch Bezugnahme aufgenommen ist) beschrieben sind. Die Mischungen
können
etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 99 Gewichtsprozent des von 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
oder seinem zyklischen Dimer abgeleiteten Polyester enthalten.
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In
einer noch weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung können
Polymere, die aus 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on oder seinem zyklischen
Dimer ausgebildet sind, verwendet werden, um Polyoxaester zu bilden.
Der Polyoxaester kann durch Copolymerisieren des Diols (oder Polydiols) gemäß Formel
VI und der aliphatischen Polyoxycarbonsäure gemäß Formel V, wie in US-Patent 5,464,929
beschrieben, in einer Kondensationspolymerisation mit dem aliphatischen
Polyester, der von 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on oder seinem zyklischen Dimer,
das oben beschrieben ist, abgeleitet ist, ausgebildet werden, um
ein Polymer mit der allgemeinen Formel zu bilden: [(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-(O-R6)A-O)S
(Q)B]W XIIoder [(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-(O-R6)A-O)S
([Q]P-O-)LG])W XIIIworin
R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, die
von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und R5 ein
Alkylen, das von 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Oxyalkylengruppe
der folgenden Formel ist: -[(CH2)c-O-]D-(CH2)E- IVworin C eine
ganze Zahl im Bereich von etwa 2 bis etwa 5 ist, D eine ganze Zahl
im Bereich von etwa 0 bis etwa 2.000 ist und bevorzugterweise eine
ganze Zahl von 0 bis 12 sein wird; und E eine ganze Zahl im Bereich
von etwa 2 bis etwa 5 ist, mit der Ausnahme, dass wenn D Null ist,
E eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist; R6 eine
Alkyleneinheit ist enthaltend von 2 bis 8 Methyleneinheiten; A eine
ganze Zahl im Bereich von 1 bis etwa 2.000 und bevorzugterweise
von 1 bis etwa 1.000 ist; B eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis
n ist, so dass das Zahlenmittelmolekulargewicht von aliphatischem
Polyester, der von 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on oder seinem zyklischen
Dimer abgeleitet ist, weniger als etwa 100.000 und bevorzugterweise
weniger als etwa 40.000 ist; Q ein aliphatischer Polyester ist,
der von 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
oder seinem zyklischen Dimer abgeleitet ist; P eine ganze Zahl im
Bereich von 1 bis m ist, so dass das Zahlenmittelmolekulargewicht
der Formel ([Q]P-O-)LG weniger
als etwa 100.000 und bevorzugterweise weniger als 40.000 ist; G
den Rest darstellt minus von 1 bis L Wasserstoffatomen von den Hydroxylgruppen eines
Alkohols, der zuvor von 1 bis etwa 200 Hydroxylgruppen enthielt;
L eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 200 ist; S eine ganze Zahl
im Bereich von etwa 1 bis etwa 10.000 und bevorzugterweise von etwa
1 bis etwa 1.000 ist; und W eine ganze Zahl im Bereich von etwa
1 bis etwa 1.000 ist. Bevorzugterweise wird G der Rest eines Dihydroxyalkohols
minus der Wasserstoffatome von beiden Hydroxylgruppen sein. Diese
Polymere können
in der Form von statistischen Copolymeren oder Blockcopolymeren
ausgebildet sein.
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Zu
den Diolen, aliphatischen Polyoxycarbonsäuren und 6,6-Dialkyl-1,4-dioxepan-2-on
oder seinem zyklischen Dimer, das oben beschrieben ist, kann ein
Kopplungsmittel hinzugefügt
werden, das aus der Gruppe ausgewählt ist umfassend trifunktionale
oder tetrafunktionale Polyole, Oxycarbonsäuren und polybasische Carbonsäuren (oder
Säureanhydride
davon). Das Hinzufügen
der Kopplungsmittel verursacht die Verzweigung von langen Ketten,
was im geschmolzenen Zustand dem Polyester-Präpolymer wünschenswerte Eigenschaften
verleihen kann. Beispiele geeigneter polyfunktionaler Kopplungsmittel umfassen
Trimethylolpropan, Glycerin, Pentaerythritol, Apfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Trimesinsäure, Propantricarbonsäure, Cyclopentantetracarbonsäureanhydrid
und Kombinationen davon.
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Die
Menge an Kopplungsmittel, die vor dem Gelieren hinzugesetzt werden
soll, ist eine Funktion der Art des verwendeten Kopplungsmittels
und der Polymerisationsbedingungen des Polyoxaesters oder des Molekulargewichts
des Präpolymers,
zu dem es hinzugegeben wird. Im Allgemeinen kann ein trifunktionales
oder tetrafunktionales Kopplungsmittels im Bereich von etwa 0,1
bis etwa 10 Mol-% auf der Grundlage der Mole an aliphatischen Polyoxaesterpolymeren
hinzugegeben werden, die vorhanden oder aus der Synthese erwartet
werden.
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Die
Polymere, Copolymere und Mischungen der vorliegenden Erfindung können quervernetzt werden,
um die mechanischen Eigenschaften zu modifizieren. Das Quervernetzen
kann erreicht werden durch das Hinzufügen eines Quervernetzungsagens oder
Bestrahlung (wie beispielsweise Gamma-Bestrahlung). Insbesondere
kann die Quervernetzung verwendet werden, um die Wasserquellbarkeit
der Erfindung zu erhöhen.
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Wie
in den präparativen
Beispielen verwendet, bezeichnen PMDP, PDS, PGA und PLA Polymere
aus 6,6-Dimethyl-1,4-dioxepan-2-on, 1,4-Dioxan-2-on, Glycolid bzw.
L-Lactid.
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PRÄPARATIVES BEISPIEL 1
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Synthese von Poly[6,6-Dimethyl-1,4-dioxepan-2-on]
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Eine
flammengetrocknete 5 ml Ampulle wurde mit 1 g (3,5 mMol) 3,3,10,10-Tetramethyl-1,5,8,12-tetraoxacyclotetradecan-7,14-dion (TMD),
dem zyklischen Dimer von 6,6-Dimethyl-1,4-dioxepan-2-on, und 11 μl (3,7 μMol) einer 0,33
M Lösung
aus Zinn-2-Ethyl-hexanoat in Toluol beschickt. Die Ampulle wurde
evakuiert und mit Stickstoffgas dreimal gespült; eine inerte Atmosphäre wurde
während
der gesamten Polymerisationsreaktion beibehalten. Die Reaktionsmischung
wurde auf 190°C
in einem Ölbad
erhitzt, während
sie mit einem Magnetrührer
gerührt
wurde. Die Temperatur wurde zwischen 190°C und 195°C für etwa 3 Stunden aufrechterhalten
und dann auf 160–165°C verringert
und dort für
etwa 10 Stunden gehalten. Das Poly[6,6-Dimethyl-1,4-dioxepan-2-on]
(PDMD) wurde isoliert und charakterisiert. Die logarithmische Viskositätszahl wurde
in Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 25°C [c = 0,1 g/dl] gemessen und
wurde zu 0,87 dl/g bestimmt. Der Schmelzpunktbereich dieser Probe
von PDMD wurde in einer Fisher Johns-Vorrichtung gemessen und zu
58–63°C (nicht
korrigiert) bestimmt. 300 MHz-Protonen-NMR (Hexafluoracetonsesquideuterat
(HFAD)/deuterobenzol (C6D6),
ppm) δ 0,9 [Singulett,
6H], 3,25 [Singulett, 2H], 4,0 [Singulett, 2H], 4,1 [Singulett,
2H]. Die prozentuale Umwandlung wurde berechnet unter Verwendung
der 300 MHz-Protonen-NMR-Spektroskopie durch Integration der Flächen unter
den Methylensinguletts, die für PDMD
bei δ 3,25
und für
TMD bei δ 3,17
angeordnet waren, und zu 95 Molprozent festgestellt. Nach Vakuumtrocknen
bei 80°C
für etwa
16 Stunden wurde das restliche TMD von 5 Molprozent auf 2,1 Molprozent verringert.
Die Glasübergangstemperatur
dieser Probe von PDMD betrug –6°C und sein
Schmelzpunkt betrug 65°C,
wie durch Differentialkalorimetrie (DSC) bei 20°C/Minute unter Stickstoff bestimmt.
Das Zahlenmittelmolekulargewicht betrug 23.000 g/Mol und das Gewichtsmittel
des Molekulargewichts betrug 58.000 g/Mol, wie durch Gelpermeationschromatographie
(GPC) unter Verwendung von Polymethacrylat(PMMA)-Standards in HFIP
bestimmt.
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PRÄPARATIVES BEISPIEL 2
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Synthese von Poly[6,6-Dimethyl-1,4-dioxepan-2-on]
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Eine
flammengetrocknete 5 ml Ampulle wurde mit 1,44 Gramm (5 mMol) TMD
und 15 μl
(5 μMol) einer
0,33 M Lösung
aus Zinnoctoat in Toluol beschickt. Die Ampulle wurde evakuiert
und mit Stickstoffgas dreimal gespült; eine inerte Atmosphäre wurde
während
der gesamten Polymerisationsreaktion aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung
wurde auf 190°C
in einem Ölbad
erhitzt, während
sie mit einem Magnetrührer
gerührt
wurde. Die Temperatur wurde zwischen 190°C und 195°C für etwa 1 Stunde aufrechterhalten
und dann auf 100°C
verringert und dort für
etwa 5 Stunden gehalten. Das PDMD wurde isoliert und für 32 Stunden
vakuumgetrocknet. Die logarithmische Viskositätszahl wurde in HFIP bei 25°C [c = 0,1
g/dl] gemessen und zu 0,75 dl/g bestimmt. Der Schmelzpunktbereich
dieser PDMF-Probe wurde an einer Fisher Johns-Vorrichtung gemessen
und zu 85–92°C (nicht
korrigiert) bestimmt. Die prozentuale Umwandlung wurde berechnet
unter Verwendung von 300 MHz-Protonen-NMR-Spektroskopie
und zu 73 Molprozent bestimmt.
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PRÄPARATIVES BEISPIEL 3
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Reinigung von Poly[6,6-Dimethyl-1,4-dioxepan-2-on]
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Das
Polymer von Beispiel 2 wurde mit Ethylether unter Verwendung eines
Soxhelet-Extraktors für etwa zwei
Tage extrahiert, um nicht abreagiertes Monomer zu entfernen. Der
Extraktionsrest wurde vakuumgetrocknet bei 50°C für 16 Stunden. Neunundsechzig
Prozent des Polymers wurden wiedergewonnen. Die Menge an restlichem
TMD wurde auf 1,4 Molprozent verringert, während sich die logarithmische
Viskositätszahl
auf 1,1 dl/g erhöhte,
wie durch HFIP bei 25°C
[c = 0,10 g/dl] gemessen. Die Glasübergangstemperatur dieser Probe
von PDMF betrug –6°C und ihr
Schmelzpunkt betrug 64°C,
wie durch DSC bei 20°C/Minute
unter Stickstoff gemessen. Das Zahlenmittelmolekulargewicht betrug 22.000
g/Mol und das Gewichtsmittel des Molekulargewichts betrug 64.000
g/Mol, wie bestimmt durch GPC unter Verwendung von PMMA-Standards
in HFIP.
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PRÄPARATIVES BEISPIEL 4
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Synthese von Poly[6,6-Dimethyl-1,4-dioxepan-2-on]
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Eine
flammengetrocknete 5 ml Ampulle wurde mit 1 Gramm (3,5 mMol) TMD
und 11 μl
(3,7 μMol) einer
0,33 M Lösung
aus Zinn-2-Ethyl-hexanoat in Toluol beschickt. Die Ampulle wurde
evakuiert und mit Stickstoff dreimal gespült; eine inerte Atmosphäre wurde
während
der gesamten Polymerisationsreaktion aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung
wurde auf 190°C
in einem Ölbad
unter Rühren
mit einem Magnetrührer
erhitzt. Die Temperatur wurde zwischen 190°C und 195°C für etwa 1 Stunde aufrechterhalten
und dann auf 160–165°C verringert
und dort für
etwa 23 Stunden gehalten. Die logarithmische Viskositätszahl dieses rohen
PDMD wurde in HFIP bei 25°C
[c = 0,1 g/dl] gemessen und wurde zu 0,91 dl/g bestimmt. Das Polymer
wurde dann mit Ethylether unter Verwendung eines Soxhelet-Extraktors für 24 Stunden
extrahiert, um nicht abreagiertes Monomer zu entfernen. Der Extraktionsrest
wurde bei 50°C für etwa 26
Stunden vakuumgetrocknet. Sechsundneunzig Prozent des Polymers wurden
wiedergewonnen. Die logarithmische Viskositätszahl des extrahierten Polymers
war gegenüber
dem Ausgangspolymer unverändert
und die Menge an Rest-TMD betrug 0,3 Molprozent, wie durch 300 MHz-Protonen-NMR-Spektroskopie
bestimmt. Die Glasübergangstemperatur
dieser Probe von PDMD betrug –8°C und ihr
Schmelzpunkt betrug 77°C,
wie durch DSC bei 20°C/Minute
unter Stickstoff gemessen. Das Zahlenmittelmolekulargewicht betrug
29.000 g/Mol und das Gewichtsmittel des Molekulargewichtes betrug
74.000 g/Mol, wie durch GPC unter Verwendung von PMMA-Standards in HFIP
bestimmt.
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PRÄPARATIVES BEISPIEL 5
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In vitro-Hydrolyse
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Die
in vitro-Absorptionsgeschwindigkeiten der Polymeren von Beispiel
1 und 2 wurden wie folgt bestimmt: Für jede Probe wurden 100 mg
in einem Gefäß plaziert,
das 100 ml phosphatgepufferte Saline (0,2 M in Phosphat, pH 7,27)
enthielt, dieses dicht verschlossen und in ein auf 50°C eingestelltes
Wasserbad eingetaucht. Nach dreimonatiger Inkubation waren etwa
30 Gewichtsprozent der PDMD-Proben absorbiert gewesen.
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Zusätzlich wurde
eine Hydrolysestudie an dem Polymer von Beispiel 3 unter Verwendung
von 300 MHz-Protonen-NMR-Spektroskopie durchgeführt, um den Fortschritt der
Reaktion zu überwachen.
Das Polymer wurde in ungepuffertem D2O bei 95°C suspendiert.
Nach 115 Stunden war das PDMD vollständig zu der korrespondierende
Hydroxysäure hydrolysiert.
Bei dazwischenliegenden Zeitspannen wurden erhebliche Konzentrationen
von wasserlöslichen
Oligomeren beobachtet.
