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Die
Erfindung betrifft Block Copolymere aus Glykolid und p-Dioxanon,
die als chirurgisches Nahtmaterial geeignet sind.
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Chirurgische
Vorrichtungen aus Glykolid und p-Dioxanon sind im Handel in Form
von Nahtmaterial, Ligaturen, Blutgefäßklemmen, chirurgische Bügel oder
Klammern erhältlich.
Ein bedeutendes Merkmal dieser Vorrichtungen ist die Tatsache, daß sie im
Körper
absorbierbar sind, wodurch sie dann aus dem Körper verschwinden, nachdem
sie ihre Aufgabe erfüllt
haben. Beispiele für
derartige Polymere aus p-Dioxanon sind in den US-A 4,052,988 und
Beispiele für
Polymere aus Glykolid sind in US-A 3,297,033 beschrieben.
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Um
die speziellen Bedürfnisse
zu erfüllen,
wurden verschiedene Arten von Glykolid und/oder p-Dioxanon enthaltenen
Polymeren vorgeschlagen. So wird in US-A 4,243,775, 4,300,565, 4,137,921
und 4,157,437 die Herstellung von Glykolid-Copolymeren durch aufeinanderfolgende
Zugabe von Monomeren in einem Mehrstufen-Polymerisationsverfahren
beschrieben. In US-A 4,243,775 ist angegeben, daß eines der Monomere, das mit
Glykolid copolymerisiert werden kann, p-Dioxanon ist (in der Patentschrift
als "2-Keto-1,4-dioxan" bezeichnet).
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Aus
der
GB 1,540,053 sind
synthetische, absorbierbare chirurgische Nähte bekannt, die aus extrudierten
und orientierten Filamenten von Polydioxanonpolymeren gefertigt
sind, wobei die Polymere vornehmlich Homopolymere von p-Dioxanon,
Methyldioxanon, Dimethyldioxanon und 1,4-Dioxepan-2-on sind.
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Die
DE 36 40 658 A1 offenbart
ein kristallines Copolymer aus p-Dioxanon und Glykolid, enthaltend etwa
3 bis etwa 30 Gew.-% polymerisiertes Glykolid, wobei der Rest aus
polymerisiertem p-Dioxanon besteht und das Copolymer gekennzeichnet
ist durch eine Eigenviskosität
von 1,6 bis 2,6 dl/g, eine durch ein Heiztischmikroskop bestimmte
Schmelztemperatur von 90 bis 125°C,
eine Kristallinität
von 25 bis 50 %, eine einzige Molekulargewichtsverteilungskurve
und eine einzige Phase in geschmolzenem Zustand.
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Ferner
ist aus der
US 4,643,191 ein
kristallines Copolymer bekannt, das zunächst durch Polymerisieren von
p-Dioxanon hergestellt wird, um eine Mischung aus Monomer und Homopolymer
zu bilden, und dann durch Zufügen
von Lactid zu dieser Mischung und Polymerisieren, um ein Copolymer
zu bilden.
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In
einigen chirurgischen Verfahren, wie der plastischen Chirurgie oder
bei der Wiederherstellung von Gesichtswunden, ist es wünschenswert,
daß die
chirurgischen Vorrichtungen, wie Nahtmaterial, ihre Festigkeit schnell
verlieren. Ein solches Verfahren ist als das "Webster-Verfahren" bekannt (Webster et al in Laryngoscope,
Band 86 (8), Seiten 1280-1284, 1976). In diesem Verfahren, das in
der plastischen Chirurgie oder bei der Wiederherstellung von Hautwunden
angewandt wird, wird ein schnell absorbierbares Nahtmaterial in
Kombination mit einem druckverhinderten Hautverband verwendet. Beim
herkömmlichen
Vernähen
wird subkutanes oder intradermales Gewebe entweder mit einem absorbierbaren
oder nicht absorbierbaren Nahtmaterial, vernäht, das nach 2 bis 5 Tagen
sorgfältig
entfernt werden muß,
oft unter Schmerzen und Angst. Im Webster-Verfahren wird ein schnell
absorbierbares Nahtmaterial verwendet, so daß der implantierte Bereich
der Naht schnell seine Festigkeit verliert. Beim Entfernen des Verbandes
nach einigen Tagen haftet der. äußere Bereich
der Naht, der, weil er nicht implantiert ist, seine Festigkeit nicht
verloren hat, an dem Verband und wird von der Wunde abgezogen. Schmerzen
und das Umbehagen des Patienten sind wesentlich geringer als wenn die
Naht intakt bleibt. Die Wunde vernarbt so gut wie bei herkömmlichen
Verfahren.
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Aufgabe
der Erfindung war es, Block-Copolymere aus Glykolid und p-Dioxanon
zur Verfügung
zu stellen, die einen hohen Grad an Anfangsfestigkeit und Nachgiebigkeit
aufweisen, die Festigkeit aber nach dem Implantieren in den Körper schnell
verlieren.
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Die
Aufgabe wird durch die im Hauptanspruch angegebenen Glykolid-p-Dioxanon-Block-Copolymere gelöst. Die
Unteransprüche
betreffen bevorzugte Ausführungsformen.
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Die
erfindungsgemäßen Glykolid-p-Dioxanon-Block-Copolymere
weisen mindestens etwa 40 Masseprozent und vorzugsweise einen Hauptanteil
an polymerisiertem Glykolid auf. Nach einer Behandlung, wie dem
Härten
zur Entwicklung von Kristallinität
haben die erfindungsgemäßen Block-Copolymere
eine auf Glykolid bezogene Kristallinität von mindestens etwa 15 %
und eine Schmelztemperatur von etwa 140 bis etwa 230°C. (Die erfindungsgemäßen Copolymere
können
auch eine Übergangstemperatur
ersten Grades haben, die wesentlich niedriger ist als der oben angegebene
Bereich.) In Form von chirurgischen Fäden haben sie eine gerade Anfangsreißfestigkeit
von mindestens etwa 207 MPa, (30 kpsi), die sie nach dem Implantieren
in den Körper
zum großen
Teil (von 50 bis 100 %) in etwa 14 Tagen verlieren. Gehärtete Fäden aus
den erfindungsgemäßen Copolymeren
haben eine wesentlich höhere
Nachgiebigkeit als gehärtete
Fäden aus
Polyglykolid-Homopolymeren.
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Die
erfindungsgemäßen Copolymere
werden hergestellt durch Umsetzen von p-Dioxanon-Homopolymeren,
die im wesentlichen frei von nicht umgesetzten Monomer sind (d.h.
Homopolymere, die vor der Copolymerisation nicht mehr als etwa 3
oder 4 Masseprozent nicht umgesetztes Monomer enthalten) mit Glykolid in
solchen Mengen, daß das
Glykolid in Anteilen über
etwa 40, vorzugsweise 50 und insbesondere etwa 60 und bis zu etwa
90 Masseprozent des Polymerisations-Reaktionsgemisches vorliegt.
Die Umsetzung des p-Dioxanon-Homopolymers mit dem Glykolid wird
vorzugsweise so durchgeführt,
daß das
Homopolymer erst in dem Glykolid-Monomer gelöst oder eingehend vermischt
ist, bevor eine signifikante Polymerisation des Glykolids erfolgt.
Dadurch soll die Anwesenheit von homopolymeren Bereichen im Endprodukt
möglichst
klein gehalten werden. Es wird vermutet, daß die erfindungsgemäßen Copolymere
Block-Copolymere des Typs (A-B)n sind. Kristalline
erfindungsgemäße Copolymere
werden durch Umsetzen von polymerisiertem p-Dioxanon, das praktisch
frei von p-Dioxanon-Monomer (wie oben angegeben) ist, mit einem
Glykolid-Monomer erhalten. Die Umsetzung von praktisch monomer-freiem
Polydioxanon mit Glykolid (mit folgender Polymerisation des Glykolids)
ermöglicht
die Bildung von Copolymeren, die Polyglykolid-Blöcke oder Sequenzen enthalten,
die einen deutlichen, auf Glykolid bezogenen Kristallinitätsgrad entwickeln
können.
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Im
allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 140 – 240°C durchgeführt. Beträgt der Glykolid-Gehalt
im Reaktionsgemisch unter etwa 50 Masseprozent, so liegt die Reaktionstemperatur
im allgemeinen bei etwa 140 bis etwa 180°C. Ist das Glykolid der Hauptbestandteil
des Reaktionsgemisches, beträgt
die Reaktionstemperatur vorzugsweise von etwa 200 bis etwa 235°C. Es wird
vermutet, daß niedrigere Reaktionstemperaturen
die Bildung von Blöcken
begünstigen,
da dadurch das Auftreten von Querveresterungsreaktionen vermindert
wird. Die Beispiele erläutern
Copolymerisationen, die in der Schmelze durchgeführt worden sind; es können aber
auch Polymerisationen bei niedrigeren Temperaturen im festen Zustand durchgeführt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Copolymere
haben Schmelzübergangstemperaturen
im Bereich von etwa 140 bis etwa 230°C, eine auf Glykolid bezogene
Kristallinität
von mindestens etwa 15 % und bis zu beispielsweise etwa 40 %. Der
Grad an auf Glykolid bezogener Kristallinität kann mit bekannten Verfahren,
wie der Röntgenbeugungsanalyse
oder Thermoanalyse wie Differential-Thermoanalyse, bestimmt werden.
Bei Bestimmung der auf Glykolid bezogenen Kristallinität durch
Röntgenbeugungsanalyse
werden nur die Reflektionen im Röntgenbeugungsmuster
berücksichtigt,
die der Raumstruktur des polymerisierten Glykolids oder den Glykolid-Einheiten zuzuordnen
sind, im Gegensatz zu den Reflektionen, die den Polydioxan-Sequenzen
zuzuordnen sind. Bei Bestimmung der auf Glykolid bezogenen Kristallinität durch
Differentialthermoanalyse werden nur die den Glykolid-Einheiten
zuzuordnenden endothermischen Ereignisse berücksichtigt.
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Die
Gesamtkristallinität
der erfindungsgemäßen Copolymere
liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 25 bis etwa 45 %, bestimmt
durch Röntgenbeugungsanalyse.
(Wenn hier der Kristallinitätsgrad
diskutiert wird, so wird angenommen, daß das Material in herkömmlichen
Verfahren behandelt worden ist, um Kristallinität zu entwickeln. Das Härten ist
das herkömmliche
Verfahren, um Kristallinität
zu entwickeln).
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Werden
die erfindungsgemäßen Copolymere
zu dimensionsstabilen chirurgischen Fäden, entweder als Einzel- oder
geflochtene Fäden
verarbeitet, (z.B. gehärtet,
um eine Gesamtkristallinität
von mindestens etwa 25 % zu entwickeln), so haben sie eine gerade
Anfangsreißfestigkeit
von mindestens etwa 207 MPa (etwa 30 Kpsi) und einen Young-Modul
von unter etwa 4823 MPa (700 Kpsi). Werden die Fäden als Nahtmaterial verwendet,
so können
sie in an sich bekannter Weise an chirurgische Nadeln gebunden werden.
Beim Implantieren in den Körper
verlieren diese chirurgischen Fäden
den größten Teil
ihrer Festigkeit nach etwa 14 Tagen (bestimmt durch in-vitro-Versuche
in Phosphatpuffer, pH 7,25 bei 37°C).
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Die
Erfindung wird durch die Beispiele erläutert. Die aus den erfindungsgemäßen Copolymeren
herstellbaren chirurgischen Vorrichtungen können in an sich bekannter Weise
sterilisiert werden, beispielsweise mit Äthylenoxid.
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Beispiel 1
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Herstellung
des p-Dioxanon-Homopolymers
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In
einen geeigneten Reaktor werden reines p-Dioxanon, 1-Dodecanol (0,192
mol %) und eine katalytische Menge Zinn(II)octoat in Toluol (0,0025
mol %, bezogen auf das Monomer) eingebracht, und etwa eine Stunde
in einer inerten trockenen Stickstoffatmosphäre auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird dann auf Tabletts gegossen und durch Einbringen der Tabletts
in einen Ofen 96 Stunden bei 80°C
unter trockenem Stickstoff erhitzt. Das Polymer wird isoliert, gemahlen
und im Vakuum bei Raumtemperatur 10 Stunden, dann bei 80°C 32 Stunden
getrocknet. (Während
der ersten 5 Stunden des Erhitzens zum Trocknen betrug der absolute Druck
900 μm oder
darunter, für
die restliche Zeit des Trocknens betrug der absolute Druck 500 μm oder darunter).
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Ein
Masseverlust von etwa 4 % (hauptsächlich nicht umgesetztes Monomer)
trat während
des Vakuumtrocknens auf. Das so herge stellte Polymer hatte eine
logarithmische Viskositätszahl
(Inherent-Viskosität, IV),
bestimmt bei einer Konzentration von 0,1 g/dl in Hexafluorisopropylalkohol
bei 25°C,
von etwa 1,72 dl/g. (In den Beispielen hatte das verwendete, nicht
gefärbte,
Poly(p-Dioxanon)-Homopolymer eine logarithmische Viskositätszahl IV
von 1,72 dl/g). Das Polymer enthält
etwa 3 % Restmonomer.
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Ein
gefärbtes
Homopolymer kann in entsprechender Weise durch Einbringen von etwa
0,1 Masseprozent Violett #2 D und C in das Reaktionsgemisch und
durch Verwenden von 0,182 mol % 1-Dodecanol und 0,004 mol % Zinn(II)-oktoat
als Katalysator hergestellt werden. Das entstandene gefärbte Homopolymer
hat eine logarithmische Viskositätszahl
von etwa 1,85 dl/g und enthält
etwa 3 % Restmonomere.
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Beispiel 2
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Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)Block
Copolymers mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 20:80.
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In
einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden, Einhals-Rundkolben
wurden 25,0 g eines gemäß Beispiel
1 hergestellten Poly(p-Dioxanon)-Homopolymers eingebracht (Dieses
Homopolymer wird im folgenden mit "PDO" bezeichnet).
Der Kolben wurde mit einem Vakuumanpaßstück versehen. Es wurde Vakuum
angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Siliconölbad getaucht,
auf 80°C
unter Hochvakuum erhitzt und 16 Stunden bei dieser Temperatur belassen,
um Restwasser und soviel Monomer wie möglich zu entfernen (es wird
vermutet, daß das
Polymer nach diesem Erhitzen im Vakuum etwa 2 % Restmonomer enthielt).
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Der
Kolben wurde aus dem Ölbad
entfernt und abkühlen
gelassen. 100 g reines Glykolid-Monomer wurde unter trockenem Stickstoff
in den Kolben eingebracht. (Es wurde kein zusätzlicher Katalysator eingeführt, der
in dem PDO verbleibende Katalysator reicht im allgemeinen aus, um
die Copolymerisation zu katalysieren. Im allgemeinen beträgt die Menge
an Katalysator, bezo gen auf die Gesamt-Molzahl an p-Dioxanon und
Glykolid in dem Reaktionsgemisch, von etwa 0,0004 bis etwa 0,004
und vorzugsweise von etwa 0,001 bis etwa 0,002). Der Kolben wurde
dann mit einem flammengetrockneten, mechanischen Rührer und
einem Anschlußstück mit einer
Schlauchverbindung ausgerüstet.
Der Kolben wurde dreimal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor
er mit Stickstoff entlüftet
wurde. Der Kolben wurde dann in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht.
Die Temperatur wurde auf 120°C
eingestellt. 26 Minuten nach dem Einführen des Reaktors in das Bad erreichte
die Badtemperatur 120°C;
der Rührer
wurde zu diesem Zeitpunkt teilweise in das Reaktionsgemisch eingetaucht,
das langsam gerührt
wurde. Innerhalb 10 Minuten bei 120°C wurde das Reaktionsgemisch
klar und nicht sehr viskos. Die Rührergeschwindigkeit wurde erhöht. Nach
15 Minuten wurde die Temperatur auf 140°C erhöht, der Rührer wurde ganz in das Reaktionsgemisch
eingetaucht. Die Temperatur von 140°C wurde 10 Minutett gehalten,
etwa in der Mitte dieser Zeit wurde festgestellt, daß das PDO
vollständig
gelöst
schien. Die Temperatur wurde auf 215°C erhöht, die in 15 Minuten erreicht
wurde. Diese Badtemperatur von 215°C wurde 2 Stunden gehalten.
Zu diesem Zeitpunkt (und zu entsprechenden Zeitpunkten in den folgenden
Beispielen) wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen.
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Das
Copolymer wurde isoliert, gemahlen und 1,5 Stunden im Vakuum bei
Raumtemperatur und 16 Stunden bei 110°C getrocknet, um nicht umgesetztes
Monomer zu entfernen. (Um die Temperatur von 110°C zu erreichen, werden im allgemeinen
nach Beginn des Erhitzens etwa 2 h benötigt). Es wurde ein Massenverlust
von 11,1 % festgestellt. Das entstandene Copolymer hatte einen Schmelzbereich
(im heizbaren Mikroskop) von 204 – 216°C, wobei Spuren des Materials
bei 219°C
schmolzen. Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf und
kristallisierte relativ schnell bei Temperaturen von oder gerade
unter 195°C.
Das Polymer hatte eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,59 dl/g.
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Beispiel 3
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Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers
mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 30:70.
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Ein
flammengetrockneter, 250 ml fassender, Einhals-Rundkolben wurde
mit 37,5 g PDO gefüllt.
Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet; Vakuum wurde angelegt,
der Kolben wurde in ein auf 80°C
erhitztes Silicon-Ölbad
eingetaucht und 16 Stunden bei 80°C
unter Vakuum erhitzt, um Restwasser und soviel Monomer wie möglich zu
entfernen.
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Der
Kolben wurde dem Ölbad
entnommen und abkühlen
gelassen. 87,5 g reines Glykolid-Monomer wurden unter trockenem
Stickstoff in den Kolben eingeführt.
Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten mechanischen
Rührer
und einem Anschlußstück mit Schlauchverbindung
ausgerüstet.
Der Kolben wurde drei Mal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor
er mit Stickstoff entlüftet
wurde und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht.
Die Temperatur wurde auf 120°C
eingestellt. Etwa 15 Minuten nach dem Einbringen des Reaktors in
das Bad erreichte die Badtemperatur 120°C. 10 Minuten nach Erreichen
von 120°C
wurde der Rührer
zum Teil in das Reaktionsgemisch eingetaucht, das langsam gerührt wurde.
Nach 20 Minuten bei 120°C
wurde die Temperatur auf 140°C
erhöht,
der Rührer
wurde in das Reaktionsgemisch voll eingetaucht und seine Geschwindigkeit
erhöht.
Die Temperatur von 140°C
wurde in 5 Minuten erreicht und 5 Minuten gehalten. Die Temperatur
wurde dann auf 210°C
erhöht,
die in 15 Minuten erreicht wurde, wonach sie auf 215°C erhöht wurde.
Diese Temperatur wurde in 5 Minuten erreicht und 2 Stunden gehalten.
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Das
Copolymer wurde isoliert, gemahlen und 1,5 Stunden im Vakuum bei
Raumtemperatur und 16 Stunden bei 110°C getrocknet, um nicht umgesetztes
Monomer zu entfernen. (Die Temperatur von 110°C wird im allgemeinen etwa 2
Stunden nach Beginn des Erhitzens erreicht). Es wurde ein Massenverlust
von 23,7 % beobach tet. Das entstandene Copolymer hatte einen Schmelzbereich
(im heizbaren Mikroskop) von 198 – 214°C, wobei Spuren des Materials
bei 218°C
schmolzen. Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf, kristallisierte
bei 180°C
schnell wieder und hatte eine logarithmische Viskositätszahl IV
von 1,94 dl/g.
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Beispiel 4
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Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers
mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 40:60.
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In
einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden
50,0 g PDO eingebracht. Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet. Vakuum
wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon-Ölbad eingetaucht
und 16 Stunden auf 80°C
unter Hochvakuum erhitzt, um Restwasser und soviel Restmonomer wie
möglich
zu entfernen.
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Der
Kolben wurde dem Ölbad
entnommen und abkühlen
gelassen. 75 g reines Glykolidmonomer wurden unter trockenem Stickstoff
in den Kolben eingebracht. Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten,
mechanischen Rührer
und einem Anschlußstück mit einer
Schlauchverbindung ausgerüstet.
Der Kolben wurde drei Mal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor
er mit Stickstoff entlüftet
wurde und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht
wurde. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 20 Minuten
nach dem Einbringen des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur
120°C. Nach
5 Minuten bei dieser Temperatur wurde der Rührer teilweise in das Reaktionsgemisch
eingetaucht, das langsam gerührt
wurde. Nach 5 Minuten wurde die Rührgeschwindigkeit erhöht. Die
Temperatur von 120°C
wurde 15 Minuten gehalten, dann auf 140°C erhöht, der Rührer wurde voll in das Reaktionsgemisch
eingetaucht. Die Temperatur von 140°C wurde in 10 Minuten erreicht,
5 Minuten gehalten und dann auf 210°C erhöht. Mach dem Erreichen von
210°C (nach
10 Minuten) wurde die Temperatur auf 215°C eingestellt. Diese Temperatur
wurde in 5 Minuten erreicht und 2 Stunden gehalten.
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Das
Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperatur
1,5 Stunden und bei 110°C
16 Stunden getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen.
(Die Temperatur von 110°C
wurde etwa 2 Stunden nach Beginn des Erhitzens erreicht). Es wurde
ein Massenverlust von 7,0 % festgestellt. Das entstandene Copolymer
hatte einen Schmelzbereich (im heizbaren Mikroskop) von 190°C – 210°C, eine einzige
Schmelzphase, kristallisierte langsam bei 180°C wieder und wies eine logarithmische
Viskositätszahl IV
von 1,68 dl/g auf.
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Das
Copolymer des Beispiels 4 wurde durch Proton-NMR analysiert. Es
wurde festgestellt, daß es 57,1
mol % polymerisiertes Glykolid, 2,1 mol % Glykolid-Monomer, 40,7
mol % polymerisiertes p-Dioxanon unter 0,2 mol % p-Dioxanon-Monomer
und unter 0,1 mol % 1-Dodecanol enthielt. Die anfängliche
Massenzusammensetzung von 40:60 an Polydioxanon/Glykolid entspricht
einem Molverhältnis
von 43,1:56,9.
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Beispiel 5
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Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Blockcopolymer
mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 50:50.
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In
einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden, Einhals-Rundkolben
wurden 62,5 g PDO eingebracht. Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet. Vakuum
wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon-Ölbad eingetaucht
und 16 Stunden unter Hochvakuum auf 80°C erhitzt, um Restwasser und
soviel Restmonomer wie möglich
zu entfernen.
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Der
Kolben wurde dem Ölbad
entnommen und abkühlen
gelassen. 62,5 g reines Glykolid-Monomer wurden in den Kolben unter
trockenem Stickstoff eingeführt.
Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten mechanischen
Rührer
und einem Anschlußstück mit einer
Schlauchverbindung ausgerüstet.
Der Kolben wurde drei Mal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor
er mit Stickstoff entlüftet
und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht
wurde. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 10 Mi nuten
nach Einbringen des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur
120°C. Mach
8 Minuten bei 120°C
wurde der Rührer teilweise
in das Reaktionsgemisch eingetaucht, das langsam gerührt wurde.
Die Temperatur von 120°C
wurde 15 Minuten gehalten. Dann wurde eine Temperatur von 140°C eingestellt,
die in 5 Minuten erreicht wurde. Nach Erreichen von 140°C wurde der
Rührer
etwas gesenkt. Die Temperatur von 140°C wurde 5 Minuten gehalten,
dann auf 210°C
erhöht.
Nach 5 Minuten wurde die Rührergeschwindigkeit
erhöht.
Um 210°C
zu erreichen, war eine Gesamtzeit von 13 Minuten notwendig. Nach
Erreichen von 210°C
wurde die Temperatur noch höher
eingestellt, der Rührer
wurde ganz in das Reaktionsgemisch eingetaucht. Die Temperatur von
215°C wurde
in 2 Minuten erreicht, dann wurde sie in 18 weiteren Minuten auf
225°C erhöht. Die
Temperatur wurde in 4 Minuten auf 215°C gesenkt und weitere 98 Minuten
gehalten. Der Kolben wurde dem Ölbad
entnommen und abkühlen
gelassen.
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Das
Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperatur
1,5 Stunden und bei 110°C
16 Stunden getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen.
(Um die Temperatur von 110°C zu
erreichen, waren etwa 2 Stunden nach Beginn des Erhitzens notwendig).
Es wurde ein Massenverlust von 4,0 % festgestellt. Das entstandene
Copolymer hatte einen Schmelzbereich (im heizbaren Mikroskop) von
182 bis 202°C,
wobei Spuren des Materials bei 207°C schmolzen. Das Copolymer zeigte
eine einzige Schmelzphase, kristallisierte bei Temperaturen von
180 – 160°C wieder
und hatte eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,60 dl/g.
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Das
Copolymer des Beispiels 5 wurde durch Proton-NMR analysiert. Es
wurde festgestellt, daß es 57,4
mol % polymerisiertes Glykolid, 0,4 mol % Glykolid-Monomer, 42,2
mol % polymerisiertes p-Dioxanon, unter 0,2 mol % Dioxanon-Monomer
und unter 0,1 mol % 1-Dodecanol-Reste enthielt. Das Anfangsmassenverhältnis von
50:50 entsprach einem Molverhältnis
von Poly-dioxanon zu Glykolid von 53,2:46,8. Das Copolymer wurde
auch durch 13C-NMR analysiert, um die Sequenzverteilung
im Polymer zu bestimmen. Es wurde festgestellt, daß die mittlere
Sequenzkettenlänge
der polymerisierten p-Dioxanon-Sequenzen 15,8 (± 3) Dioxanon-Einheiten beträgt und die
mittlere Sequenzkettenlänge
der polymerisierten Glykolid-Sequenzen 17,0 (± 3) Glykolid-Einheiten ist.
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Beispiel 6
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Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers
mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 50:50.
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In
einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden
62,5 g PDO eingebracht. Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet. Vakuum
wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon-Ölbad eingetaucht
und 16 Stunden auf 80°C
unter Hochvakuum erhitzt, um Restwasser und soviel Monomer wie möglich zu
entfernen.
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Der
Kolben wurde dem Ölbad
entnommen und abkühlen
gelassen. 62,5 g reines Glykolid-Monomr wurden in den Kolben unter
trockenem Stickstoff eingeführt.
Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten, mechanischen
Rührer
und einem Anschlußstück mit einer
Schlauchverbindung ausgerüstet.
Vakuum wurde während
90 Minuten angelegt. Der Kolben wurde drei mal mit Stickstoff gespült, bevor
er mit Stickstoff entlüftet
und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht
wurde. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 15 Minuten
nach Einbringen des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur
120°C. Diese Temperatur
wurde 13 Minuten gehalten, dann wurde der Rührer zum Teil in das Reaktionsgemisch
gesenkt, das langsam gerührt
wurde. 2 Minuten später
wurde die Temperatur auf 140°C
eingestellt, die in 5 Minuten erreicht wurde. Nach Erreichen der
Temperatur von 140°C
wurde der Rührer
etwas gesenkt. Die Temperatur von 140°C wurde 5 Minuten gehalten,
dann wurde sie auf 210°C
erhöht.
Nach 10 Minuten wurde der Rührer ganz
in das milchige Reaktionsgemisch eingetaucht. Um die Temperatur
von 210°C
zu erreichen, wurden insgesamt 15 Minuten benötigt. Nach dem Erreichen von
210°C wurde
die Temperatur auf 215°C
erhöht,
die in 2 Minuten erreicht wurde. Nach 5 Minuten bei 215°C wurde das
Reaktionsgemisch klar und innerhalb weiterer 8 Minuten war es vollständig klar
und wurde viskos. Die Temperatur von 215°C wurde 2 Stunden gehalten, dann
wurde der Kolben aus dem Ölbad
genommen und abkühlen
gelassen.
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Das
Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperatur
und dann bei 110°C
(32 h bei 110°C)
getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. Es wurde
ein Massenverlust von 7,3 % festgestellt. Das entstandene Copolymer
hatte eine Schmelztemperatur (im heizbaren Mikroskop) von 200°C, wobei
Spuren des Materials bei 211 – 216°C schmolzen.
Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf und war rekristallisierbar.
Außerdem
hatte es eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,65 dl/g.
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Beispiel 7
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Herstellung eines gefärbten Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers
mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 50:50.
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In
einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden
62,5 g gefärbtes
PDO eingebracht. Der Kolben wurde dann mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet, Vakuum
wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Siliconölbad getaucht
und unter Hochvakuum 16 Stunden auf 80°C erhitzt, um Restwasser und
soviel Restmonomer wie möglich
zu entfernen.
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Der
Kolben wurde aus dem Ölbad
genommen und abkühlen
gelassen. 62,5 g reines Glykolid-Monomer wurden in den Kolben unter
trockenem Stickstoff eingeführt.
Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten mechanischen
Rührer
und einem Anschlußstück mit einer
Schlauchverbindung ausgerüstet.
Es wurde Vakuum während
90 Minuten angelegt. Der Kolben wurde drei Mal mit trockenem Stickstoff
gespült,
bevor er mit Stickstoff entlüftet
wurde, und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht. Die Temperatur
wurde auf 120°C
eingestellt. Etwa 10 Minuten nach dem Einbringen des Reaktors in
das Ölbad
erreichte die Badtemperatur 120°C.
Nach 10 Minuten bei 120°C
wurde der Rührer
zum Teil in das Reaktionsgemisch eingetaucht, das sehr langsam gerührt wurde.
Nach weiteren 5 Minuten wurde die Temperatur auf 140°C eingestellt.
5 Minuten später
war das Reaktionsgemisch vollständig
geschmolzen, die Rührgeschwindigkeit
wurde etwas erhöht.
5 Minuten danach wurde die Temperatur auf 210°C eingestellt, der Rührer wurde
ganz in das Reaktionsgemisch gesenkt. Um eine Temperatur von 210°C zu erreichen,
wurden insgesamt 18 Minuten benötigt.
Nach dem Erreichen von 210°C
wurde die Temperatur auf 215°C
eingestellt, die in 2 Minuten erreicht wurde. Die Viskosität des Reaktionsgemisches
stieg danach schnell an, die Rührgeschwindigkeit
wurde deutlich vermindert. Die Temperatur von 215°C wurde 1
Stunde gehalten, dann wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen.
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Das
Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperatur
und dann bei 110°C
(32 h bei 110°C)
getrocknet, um Wasser und nicht umgesetztes Monomer zu entfernen.
Es wurde ein Massenverlust von 6,7 % beobachtet. Das entstande Copolymer
hatte eine Schmelztemperatur (im heizbaren Mikroskop) von 202°C, wobei
Spuren des Materials bei 217°C
schmolzen. Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf und
war wieder kristallisierbar. Außerdem
hatte es eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,65 dl/g.
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Beispiel 8
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Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers
mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 60:40.
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In
einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden
75,0 g PDO eingebracht. Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet, Vakuum
wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon-Ölbad eingetaucht
und unter Hochvakuum 16 Stunden auf 80°C erhitzt, um Restwasser und
soviel Restmonomer wie möglich
zu entfernen.
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Der
Kolben wurde aus dem Ölbad
genommen und abkühlen
gelassen. 50 g reines Glykolid-Monomer wurden in den Kolben unter
trockenem Stickstoff eingeführt.
Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten mechanischen
Rührer
und einem Anschlußstück mit einer
Schlauchverbindung ausgerüstet.
Vakuum wurde während
90 Minuten angelegt. Der Kolben wurde drei Mal mit trockenem Stickstoff
gespült,
bevor er mit Stickstoff entlüftet
wurde und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingetaucht
wurde. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 12 Minuten
nach dem Einführen
des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur 120°C. Mach 15
Minuten bei 120°C
wurde die Temperatur auf 140°C
erhöht.
Der Rührer
wurde teilweise gesenkt, das Gemisch wurde langsam gerührt, als
140°C nach
6 Minuten erreicht wurden. Nach 5 Minuten bei 140°C wurde die
Temperatur auf 205°C
eingestellt, der Rührer
wurde weiter gesenkt. Innerhalb 17 Minuten wurden 205°C erreicht,
die Temperatur wurde auf 215°C
eingestellt. Die Endtemperatur wurde in weiteren 3 Minuten erreicht.
Der Rührer
wurde ganz in das Reaktionsgemisch gesenkt. Die Temperatur von 215°C wurde insgesamt
2 Stunden gehalten, dann wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen
und abkühlen
gelassen.
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Das
Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperatur
und dann bei 110°C
(32 h bei 110°C)
getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. Es wurde
ein Massenverlust von 9,5 % festgestellt. Das entstandene Copolymer
hatte einen Schmelzbereich (im heizbaren Mikroskop) von 160 – 180°C, wobei
Spuren des Materials bei 187°C
schmolzen. Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf und
kristallisierte wieder. Außerdem
hatte es eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,53 dl/g.
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Extrusion
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Bei
der Herstellung von Fasern, insbesondere von chirurgischen Fäden, werden
die Copolymere durch ein Spinndüse
in herkömmlicher
Weise schmelzextrudiert, um ein oder mehrere Fäden nach im Labormaßstab üblichen
Verfahren herzustellen.
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Die
Extrusion der erfindungsgemäßen Copolymere
wurde mit einem Kapillar-Rheometer (INSTRON) oder einer einzigen
Schneckenpresse durchgeführt.
Die berechneten Copolymere in dem Kapillar-Rheometer (INSTRON) wurden
in die vorgeheizte (120°C
für Beispiel
9, 150°C
für die
anderen Beispiele) Extrusionskammer gepackt und durch eine Form
mit einem Durchmesser von 101,6 μm
(40 mil, L/D = 24,1) nach einer Verweilzeit von 9 bis 13 Minuten
bei der Extrusionstemperatur, einer Pressgeschwindigkeit von 2 cm/min
und einer Schergeschwindigkeit von 213 sec–1 extrudiert.
Während
die Extrusionstemperaturen Tm von dem Polymer und der Schmelzviskosität des Materials
bei einer bestimmten Temperatur abhängen, ist die Extrusion der
erfindungsgemäßen Copolymere
bei Temperaturen von etwa 10 bis 75°C über Tm im allgemeinen zufriedenstellend.
Die Extrusionstemperatur der in den Beispielen beschriebenen Copolymere
betrugen von 200 – 230°C. Das Extrudat
wurde dann typischerweise durch ein Eiswasser-Abschreckbad mit einer
Geschwindigkeit von 732 cm/min (24 ft/min) geführt, obwohl andere Badtemperaturen
und Geschwindigkeiten gelegentlich verwendet wurden.
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Die
extrudierten Fäden
wurden genügend
lang kristallisieren gelassen – im
allgemeinen genügt
die Lagerung der extrudierten Fäden
bei Raumtemperatur während
1 – 24
Stunden, um die benötigte
Kristallisation zu erreichen – oder
die Fasern werden bei höherer
Temperatur vor dem Ziehen gehärtet.
Die Fäden
einiger Beispiele wurden bei 60°C
während
30 bis 45 Minuten vor dem Ziehen gehärtet. Die so behandelten Fäden wurden
dann etwa 5 bis 7,5 mal in einem Ein- oder Mehrstufen-Ziehverfahren
gezogen, um eine molekulare Orientierung zu erreichen und die Reißeigenschaften
zu verbessern. Das Ziehen wurde in folgender Weise durchgeführt:
Das
Extrudat (Durchmesser im Bereich von im allgemeinen 406 – 408 μm (16'- 20 mil) wurden
durch Rollen mit einer Geschwindigkeit von 122 cm/min (4 ft/min)
in ein geheiztes Glyzerinziehbad geführt. Die Temperaturen des Ziehbads
können
von etwa 25 bis 120°C
schwanken; in den hier beschriebenen Beispielen wurden Temperaturen
von 52 bis 55°C
verwendet. Das Ziehverhältnis
in dieser ersten Ziehstufe kann von 3 bis etwa 7 mal schwanken,
in den hier beschriebenen Beispielen wurden Ziehverhältnisse
von 4 – 5
mal eingesetzt.
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Die
teilgezogenen Fasern wurden dann über ein zweites Rollenpaar
in ein von 50 – 120°C heißes Glyzerinbad
geführt
(zweite Stufe); in den hier beschriebenen Beispielen wurden Ziehtemperaturen
in dieser zweiten Stufe von 72 – 75°C verwendet.
Ziehverhältnisse
bis auf etwa das Doppelte werden in dieser zweiten Stufe verwendet,
in den Beispielen wurde ein Ziehverhältnis im Bereich von 1,25 bis
1,4 mal verwendet. Die Fasern wurden durch eine Wasserwäsche geführt, auf
eine Spule aufgewickelt und getrocknet. Ein Paar heißer Rollen können anstelle
eines oder beider Glyzerinziehbäder
eingesetzt werden. Die entstandenen orientierten Fäden haben
eine gute Reiß-
und Knotfestigkeit.
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Die
Dimensionsstabilität
der orientierten Fäden
kann durch eine Härtbehandlung
der Fäden
erhöht werden.
Diese Behandlung besteht im Erhitzen der gezogenen Fäden auf
Temperaturen von etwa 50 bis 130°C,
und vorzugsweise von etwa 55 – 110°C, wobei
die Fäden
festgehalten werden, um ein eventuelles Schrumpfen zu verhindern.
Diese Behandlung kann mit zu Beginn unter Spannung stehenden Fäden oder
so durchgeführt
werden, daß bis
zu 20 % Schrumpfung vor dem Einspannen zugelassen werden. Die Fäden werden
einige Minuten bis einige Tage oder länger, je nach Temperatur und
Verfahrensbedingungen bei den Härtungstemperaturen,
gehalten. Im allgemeinen ist eine bis zu 24-stündige Härtung für die erfindungsgemäßen Copolymere
zufriedenstellend. Die optimale Härtungszeit und -temperatur
für Fasern,
die in vivo optimale Festigkeit und Dimensionsstabilität haben,
kann leicht durch einfache Versuche für jede Faserzusammensetzung bestimmt
werden. Die so hergestellten Fäden
können
in Nahtmaterial oder Ligaturen ausgebildet und/oder an chirurgische
Nadeln gebunden werden, verpackt und in an sich bekannter Weise
sterilisiert werden.
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Die
characteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Fäden werden
leicht in herkömmlicher Weise
bestimmt. Die hier angegebenen Festigkeitseigenschaften, wie Reißfestigkeit
und Knotfestigkeit, das Young's
Modul und Dehnung, wurden in einem Zugfestigkeitsprüfer (INSTRON)
bestimmt. Die verwendeten Einstellungen, um die Reißfestigkeit,
die Knotfestigkeit, die Bruchdehnung und das Young's Modul zu bestimmen,
waren wie folgt, es sei denn, etwas anderes ist angegeben:
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Die
Reißfestigkeit
wird durch Dividieren der Kraft, die notwendig ist, um den Anfangsquerschnitt
der Faser zu berechnen, berechnet. Die Bruchdehnung wird leicht
aus der Dehnungslinie abgelesen. Das Young s Modul wird aus der
Steigung der Dehnungslinie der Probe im linearen elastischen Bereich
berechnet.
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Die
Knotfestigkeit einer Faser wird in getrennten Versuchen bestimmt.
Der zu untersuchende Gegenstand wird in einen chirurgischen Knoten
mit einer Windung des Fadens um ein flexibles Rohr mit einem Innendurchmesser
von 0,635 cm (1/4 Inch) und einer Wanddicke von 0,16 cm (1/16 inch)
gebunden. Der chirurgische Knoten ist ein rechteckiger Knoten, in
dem das freie Ende zuerst zwei Mal, anstelle von einmal, durch die
Schlinge gezogen wird und die Enden straff gespannt werden, so daß ein einfacher
Knoten über
einen doppelten Knoten gelegt wird. Der erste Knoten wird so angefangen,
daß da
linke Ende über
das rechte Ende gelegt wird, der Knoten wird genügend fest angezogen, um ihn
sicher zu machen.
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Die
Probe wird in einen Festigkeitsprüfer (INSTRON) so eingebracht,
daß der
Knoten etwa in der Mitte zwischen den Klemmen ist. Die Knotfestigkeit
wird durch Dividieren der Kraft, die notwendig ist, um den Anfangsquerschnitt
der Faser zu brechen, berechnet.
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Die
Reißfestigkeitswerte
und das Young's
Modul werden in MPa (kpsi) angegeben.
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Tabelle
I zeigt die verwendeten Bedingungen, um extrudierte Fäden aus
den Copolymeren der Beispiele 2 bis 9 herzustellen. TABELLE
I Extrusion
und Orientierungsbedingungen
- (1) Vor dem Ziehen 30 Minuten bei 60°C gehärtetes Extrudat
- (2) Vor dem Ziehen bei 60°C
45 Minuten gehärtetes
Extrudat
- (3) Nicht verfügbar
-
Die
physikalischen Eigenschaften von gemäß Tabelle 2 hergestellten Einzelfäden der
erfindungsgemäßen Copolymere
sind in Tabelle II angegeben. TABELLE
II PHYSIKALISCHE
EIGENSCHAFTEN
- (1) 12 h bei 78°C
- (2) 12 h bei 58°C
- (3) 6,5 h bei 80°C
