DE3640658A1

DE3640658A1 - Kristallines p-dioxanon/glycolid copolymeres und daraus hergestellte chirurgische vorrichtungen

Info

Publication number: DE3640658A1
Application number: DE19863640658
Authority: DE
Inventors: Rao Srinivasa Bezwada; Shalaby Wahba Shalaby; Jun Hugh Newman
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1985-11-29
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1987-06-04
Anticipated expiration: 2006-11-29
Also published as: JP2788219B2; US4653497A; JP2537500B2; JP2713397B2; JPH08283396A; JPS62164726A; DE3640658C2; JPH08259685A

Description

Die Erfindung betrifft kristalline Copolymere aus p-Dioxanon und Glycolid, ein Verfahren zur Herstellung dieser Copolymeren und chirurgische Vorrichtungen, wie z. B. schnell absorbierbares Monofilament-Nahtmaterial und Ligaturen mit großer Nachgiebigkeit, die daraus hergestellt wurden.

Chirurgische Vorrichtungen, insbesondere absorbierbare Monofilament-Nahtmaterialien und Ligaturen und Gefäß- oder Wundklammern, die aus p-Dioxanon-Homopolymerem hergestellt wurden, sind wertvolle Handelsartikel. Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, p-Dioxanon-Polymere zur Verfügung zu stellen, die Eigenschaften aufweisen, die verschieden von denjenigen Polymeren sind, die als Homopolymere erhalten werden können. Die vorliegende Erfindung stellt damit ein Verfahren zur Verfügung, den Nutzen von p-Dioxanon-Polymeren zu vergrößern.

P-Dioxanon-Polymere sind von Doddi et al. in US-PS 40 52 988 beschrieben, worin auch Nahtmaterialien und andere chirurgische Vorrichtungen, die aus einem derartigen Polymeren hergestellt wurden, beschrieben und beansprucht werden. In dem die Spalte 8 und Spalte 9 überbrückenden Absatz des Patents von Doddi et al. wird offenbart, daß Glycolid mit p-Dioxanon copolymerisiert werden kann, um absorbierbare Nahtmaterialien herzustellen.

Chirurgische Fäden wie Nahtmaterialien und Ligaturen aus p-Dioxanon-Homopolymeren sind im Handel in Form von Monofilamenten erhältlich. Eine der wünschenswerten Eigenschaften eines Monofilament-Nahtmaterials ist die Kombination von hoher Festigkeit (in Form von gerader Zugfestigkeit und Knotenzugfestigkeit) und guter Nachgiebigkeit oder Geschmeidigkeit. Chirurgische Fäden aus p-Dioxanon- Homopolymeren werden von Chirurgen als ziemlich steif und drahtig angesehen.

Einer der wertvollen Vorzüge der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß die p-Dioxanon-Polymere zur Verfügung stellt, die geschmeidiger als p-Dioxanon-Homopolymeres sind, wodurch der Nutzen von p-Dioxanon-Polymeren wesentlich erhöht wird.

Bei den erfindungsgemäßen Polymeren handelt es sich um bestimmte kristalline Copolymere aus p-Dioxanon und Glycolid, die die Eigenschaften der schnellen Absorbierbarkeit von Glycolid-Copolymeren mit der viel besseren Geschmeidigkeit von Poly-p-Dioxanon verbinden. Erfindungsgemäß werden außerdem sterilisierbare chirurgische Vorrichtungen, die aus diesen Copolymeren hergestellt wurden, zur Verfügung gestellt, wobei es sich vorzugsweise um Monofilament-Nahtmaterialien und Ligaturen handelt, die eine vorteilhafte Kombination von hoher Festigkeit, schneller Absorbierbarkeit und hervorragender Geschmeidigkeit (gemäß einem niedrigen Elastizitätsmodul) aufweisen. Andere nützliche chirurgische Vorrichtungen, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind u. a. Teile von chirurgischen Klammern, röhrenförmige Strukturen wie z. B. Hüllen mit kleinen Durchmessern für Nerven und kleine Gefäßanastomosen sowie Stoffe, die gewebte oder gestrickte röhrenförmige Strukturen einschließen.

Erfindungsgemäß wird außerdem ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Copolymeren zur Verfügung gestellt, daß auf die Weise durchgeführt wird, daß Glycolid zu einem Gemisch aus p-Dioxanon-Homopolymerem und p-Dioxanon-Monomerem gegeben wird und das erhaltene Reaktionsgemisch einer erhöhten Temperatur für eine Zeitspanne ausgesetzt wird, die ausreicht, um ein Copolymeres aus p-Dioxanon und Glycolid herzustellen.

Zusätzlich zu dem Patent von Doddi et al. (das die Anmelderin als den der vorliegenden Erfindung am nächsten kommenden Stand der Technik ansieht) ist eine Reihe von anderen Patenten bezüglich der Beschreibung der Herstellung von absorbierbaren Polymeren durch die aufeinanderfolgende Zugabe von Monomeren relevant. Bei diesen Patenten handelt es sich um die US-PS 41 37 921 und 41 57 437 von Okuzumi et al. sowie die US-PS 42 43 775 und 43 00 565 von Rosensaft et al.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung eingehend beschrieben.

Die günstigste Durchführungsweise für das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, zuerst eine Schmelzpolymerisation des p-Dioxanon-Monomeren durchzuführen, um ein Gemisch von Poly-p-Dioxanon-Homopolymerem und p-Dioxanon-Monomerem herzustellen und dann dieses Gemisch für die Umsetzung mit Glycolid zu verwenden. Diese Homopolymerisation wird in Anwesenheit einer katalytisch wirkenden Menge eines geeigneten metallhaltigen Katalysators, z. B. Zinn(II)- octoat durchgeführt. Typische Katalysatoranteile liegen für das molare Verhältnis von Monomer:Katalysator im Bereich von ungefähr 10.000:1 bis ungefähr 60.000:1, und vorzugsweise von ungefähr 15.000:1 bis ungefähr 40.000:1. Die Polymerisation wird in Anwesenheit eines Initiators, wie z. B. eines Alkanols, eines Glycols, einer Hydroxysäure oder eines Amins durchgeführt. Spezifische veranschaulichende Beispiele für solche Initiatoren sind u. a. 1-Dodecanol, Diethylenglycol, Glycolsäure, Milchsäure, Ethanolamin u. ä. Typische Anteile des Initiators liegen im molaren Verhältnis Monomeres/Initiator von ungefähr 500:1 bis ungefähr 1800:1. Die Polymerisation von p-Dioxanon wird bei erhöhten Temperaturen in einer inerten Atmosphäre für eine Zeitspanne durchgeführt, die ausreicht, ein Gemisch aus p-Dioxanon-Homopolymerem und p-Dioxanon-Monomerem herzustellen. Typische Reaktionstemperaturen für die Polymerisation liegen im Bereich von ungefähr 100°C bis ungefähr 130°C und vorzugsweise von ungefähr 110°C. Die Polymerisationsreaktion wird durchgeführt, bis zwischen dem Polymeren und Monomeren ein Gleichgewicht erreicht wird. Das ist normalerweise der Fall, wenn der Gewichtsanteil des Monomeren ungefähr 15 bis 30% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Monomeren und des Polymeren. In Abhängigkeit von der Temperatur beträgt die Reaktionszeit normalerweise ungefähr 4 bis ungefähr 8 Stunden. Bei der bevorzugten Temperatur von ungefähr 110°C beträgt die Reaktionstemperatur normalerweise 5 bis 6 Stunden.

Im nächsten Schritt wird Glycolid zu dem Gemisch aus p-Dioxanon-Homopolymerem und -Monomerem gegeben, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch erhöhten Temperaturen für eine Zeitspanne ausgesetzt wird, die ausreicht, das erfindungsgemäße, aus Segmenten bestehende Copolymere herzustellen. Nach einer allgemeinen Regel wird die Reaktionstemperatur für diese Polymerisation im Bereich von ungefähr 120°C bis ungefähr 180°C, vorzugsweise von 120°C bis 150°C liegen. Bei Reaktionstemperaturen in diesem Bereich wird die Polymerisation in einer Zeitspanne von ungefähr 1 bis ungefähr 4 Stunden beendet sein.

Der Anteil an Glycolid, der zu dem Gemisch aus p-Dioxanon- Homopolymerem und -Monomerem gegeben wird, beträgt normalerweise ungefähr 3 bis ungefähr 25 Gew.-% und vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches (d. h. bezogen auf das Gesamtgewicht von Glycolid, p-Dioxanon-Homopolymerem und p-Dioxanon-Monomerem).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung des erfindungsgemäßen Copolymeren.

Beispiel 1 Herstellung von Schmelz-Polydioxanon/Glycolid mit einer Ausgangsgewichtszusammensetzung von 95/5 (95,6/4,4 Mol-%).

In einen feuergetrockneten 250-ml-Zweihalsrundkolben wurden unter Stickstoffatmosphäre 95 g (0,9306 Mol) p-Dioxanon, 0,266 ml 1-Dodecanol und 0,0984 ml Zinn(II)-octoat (0,33 molare Lösung in Toluol) gegeben. Der Inhalt des Reaktionskolbens wurde ungefähr 16 Stunden lang bei Raumtemperatur im Hochvakuum aufbewahrt. Der Kolben wurde mit einem feuergetrockneten mechanischen Rührer und mit einem Adapter mit einem Schlauchanschluß verbunden. Das Reaktionsgefäß wurde dreimal mit Stickstoff gespült, bevor es mit Stickstoff gefüllt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 110°C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Eine Probe dieses Polymeren (I.V. = 1,21 dl/g) wurde entnommen und 5 g (0,04308 Mol) Glycolid wurden zugegeben. Die Temperatur wurde während der nächsten 15 Minuten auf 140°C erhöht und eine Stunde lang in dieser Höhe gehalten. Die Temperatur des Ölbads wurde auf 90°C erniedrigt und ungefähr 65 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Polymere wurde isoliert, gemahlen und 48 Stunden lang bei 80°C und 13 Pa (0,1 mm Hg) getrocknet, um nicht umgesetztes Monomeres zu entfernen. Ein Gewichtsverlust von 13,7% wurde beobachtet. Das erhaltene Polymere wies einen durch ein Heiztischmikroskop ermittelten Schmelzbereich von 96 bis 100°C und eine Eigenviskosität (inherent viscosity "IV") von 1,63 dl/g auf. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle aufgeführten Eigenviskositätswerte bei 25°C in Hexafluorisopropylalkohol bei einer Konzentration von 0,1 g/dl bestimmt.

Beispiel 2 Herstellung von Schmelz-Polydioxanon/Glycolid mit einem Ausgangsgewichtsverhältnis von 90/10 (91/9 Mol-%).

In einen feuergetrockneten 250-ml-Zweihalsrundkolben wurden unter Stickstoffatmosphäre 90 g (0,8816 Mol) p-Dioxanon, 0,26 ml 1-Dodecanol und 0,098 ml Zinn(II)-octoat (0,33 molare Lösung in Toluol) gegeben. Der Inhalt des Reaktionskolbens wurde ungefähr 16 Stunden lang bei Raumtemperatur im Hochvakuum aufbewahrt. Der Kolben wurde mit einem feuergetrockneten mechanischen Rührer und mit einem Adapter mit einem Schlauchanschluß verbunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Stickstoffstrom auf 110°C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Eine Probe dieses Polymeren wurde entnommen und 10 g (0,0862 Mol) Glycolid wurden zugegeben. Die Temperatur wurde während der nächsten 10 Minuten auf 160°C erhöht und eine Stunde lang in dieser Höhe gehalten. Die Temperatur des Ölbads wurde auf 85°C erniedrigt und ungefähr 65 Stunden lang in dieser Höhe gehalten. Das Polymere wurde isoliert, gemahlen und 48 Stunden lang bei 80°C und 13 Pa (0,1 mm Hg) getrocknet, um nicht umgesetztes Monomeres zu entfernen. Ein Gewichtsverlust von 13,8% wurde beobachtet. Das erhaltene Polymere wies einen Schmelzbereich (ermittelt durch ein Heiztischmikroskop) von 100 bis 105°C, bei 25°C eine Eigenviskosität von 1,44 dl/g, eine T _g (ermittelt durch DSC) von -8°C, eine T _m (ermittelt durch DSC) von 97°C, eine Kristallinität (ermittelt durch Röntgenbeugung) von 45% und ein durch NMR ermitteltes molares Verhältnis PDO/PG von 87,3/12,7 auf. (Bei dem molaren Verhältnis PDO/PG handelt es sich um das Verhältnis von polymerisiertem p-Dioxanon zu copolymerisiertem Glycolid in dem Polymeren. Ein Molekül Glycolid enthält 2 Glycolsäureeinheiten).

Beispiel 3 Herstellung von Schmelz-Polydioxanon/Glycolid mit einem Ausgangsgewichtsverhältnis von 80/20 (82/18 Mol-%).

In einen feuergetrockneten 250-ml-Zweihalsrundkolben wurden unter Stickstoffatmosphäre 80 g (0,7836 Mol) p-Dioxanon, 0,217 ml 1-Dodecanol und 0,048 ml Zinn(II)-octoat (0,33 molare Lösung in Toluol) gegeben. Der Inhalt des Reaktionskolbens wurde ungefähr 16 Stunden lang bei Raumtemperatur im Hochvakuum aufbewahrt. Der Kolben wurde mit einem feuergetrockneten mechanischen Rührer und einem Adapter mit einem Schlauchanschluß verbunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Stickstoffstrom auf 110°C erhitzt und 5 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Eine Probe dieses Polymeren wurde entnommen und 20 g (0,1723 Mol) Glycolid wurden zugegeben. Die Temperatur wurde auf 140°C erhöht und eine Stunde lang bei diesem Wert gehalten. Die Temperatur des Ölbads wurde während der nächsten 10 Minuten auf 160°C erhöht und ungefähr 40 Minuten lang bei diesem Wert gehalten. Das Polymere wurde isoliert, gemahlen und 48 Stunden lang bei 80°C und 13 Pa (0,1 mm Hg) getrocknet, um nicht umgesetztes Monomeres zu entfernen. Ein Gewichtsverlust von 6,4% wurde beobachtet. Das erhaltene Polymere wies einen durch ein Heiztischmikroskop ermittelten Schmelzbereich von 95 bis 100°C, eine Eigenviskosität von 1,64 dl/g und eine Kristallinität von 40% auf. Die durch DSC ermittelte T _g hatte den Wert -2°C und die T _m hatte den Wert 125°C, mit einem Hinweis auf eine zweite T _m bei 193°C. Das molare Verhältnis PDO/PG wurde durch NMR als 82/7/17,3 ermittelt.

Extrusion

Bei der Herstellung von Fasern, insbesondere chirurgischen Fäden, werden die Copolymeren durch eine Spinndüse in konventioneller Weise dem Schmelzextrudieren unterworfen, wodurch ein oder mehrere Fäden gebildet werden. Die Herstellung wird gemäß dem nachstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren durchgeführt.

Die Extrusion der erfindungsgemäßen Copolymeren wurde unter Verwendung eines INSTRON Kapillarrheometers durchgeführt. Die Copolymeren wurden in die vorgeheizte (80°C bis 90°C) Extrusionskammer gegeben und nach einer Verweildauer von 9 bis 12 Minuten bei der Extrusionstempertur mit einer Preßkolbengeschwindigkeit von 2 cm/min. durch eine 1,016 mm (40 mil) Düse (L/D = 24,1) gepreßt. Obwohl Extrusionstemperaturen sowohl vom T _m Wert des Polymeren als auch von der Schmelzviskosität des Materials bei einer gegebenen Temperatur abhängen, führt die Extrusion der vorliegenden Copolymeren bei Temperaturen von ungefähr 10 bis 75°C über dem T _m-Wert normalerweise zu zufriedenstellenden Ergebnissen. Die Extrusionstemperaturen der in den Beispielen beschriebenen Copolymeren hatten Werte von 120 bis 250°C. Das Extrusionsprodukt wurde typischerweise mit einer Geschwindigkeit von 7,3 m/min. (25 feet/minute) in ein Eiswasserabschreckbad aufgenommen, obwohl gelegentlich auch andere Badtemperaturen und Aufnahmegeschwindigkeiten angewandt wurden. Anstelle des INSTRON Kapillarrheometers können Schnecken-Extruder oder ähnliche Vorrichtungen verwendet werden.

Die extrudierten Fäden werden anschließend in einem ein- oder mehrstufigen Streckungsprozeß ungefähr 6-fach bis 7-fach gestreckt, um molekulare Orientierung zu erreichen und die Zugfestigkeit erhöhen. Der Streckungsprozeß wird folgendermaßen durchgeführt:

Das Extrusionsprodukt (Durchmesserbereich 0,4064 bis 0,508 mm) wird mit einer Eingabegeschwindigkeit von 1,2 m/min. durch Laufwalzen in ein erwärmtes Glyzerinstreckbad geleitet. Die Temperatur des Streckbades kann zwischen ungefähr 25 bis 90°C liegen. Bei den erfindungsgemäßen Beispielen werden Temperaturen zwischen 49 und 58°C angewendet. Die Streckungsrate kann in dieser ersten Streckungsstufe 3-fach bis ungefähr 7-fach sein. Bei den erfindungsgemäßen Beispielen werden in der ersten Stufe Streckungsraten von 4-fach bis 5,5-fach angewendet. Die teilweise gestreckten Fasern werden anschließend über eine zweite Laufwalzenanordnung in ein Glyzerinbad (2. Stufe) mit einer Temperatur zwischen 50 und 95°C geleitet. Bei den erfindungsgemäßen Beispielen werden in der zweiten Stufe Streckungstemperaturen von 70 bis 75°C angewendet. In dieser zweiten Stufe werden bis zu 2-fache Streckungsraten angewendet, aber in den Beispielen wurden Raten von 1,2-fach bis 1,6-fach angewendet. Die Faser wird durch Waschwasser geleitet, auf eine Spule aufgewickelt und getrocknet. Anstelle eines Teils oder aller Glyzerinstreckbäder kann eine Anordnung von heißen Laufwalzen verwendet werden. Die erhaltenen orientierten Fäden weisen eine hohe gerade Zugfestigkeit und eine hohe Knotenzugfestigkeit auf.

Die Stabilität in den Abmessungen und die Beibehaltung der Zugfestigkeit der orientierten Fäden in vivo kann durch die Durchführung einer Temperierungsbehandlung mit den Fäden erhöht werden. Die optimale Behandlung besteht darin, daß die gestreckten Fäden auf eine Temperatur von ungefähr 40 bis 90°C, vorzugsweise ungefähr 60 bis 80°C erhitzt werden, während die Fäden festgehalten werden, um ein Schrumpfen des Materials zu vermeiden. Dieses Verfahren kann mit Fäden begonnen werden, die gerade gestreckt werden, oder nach bis zu 20% Schrumpfung, bevor die Fäden festgehalten werden. Die Fäden werden den Temperierungstemperaturen in Abhängigkeit von der Temperatur und den Verfahrensbedingungen ein paar Sekunden bis zu mehrere Tage oder länger ausgesetzt. Im allgemeinen führt eine bis zu ungefähr 24 Stunden dauernde Temperierung bei 60 bis 80°C bei den erfindungsgemäßen Copolymeren zu zufriedenstellenden Ergebnissen. Die optimale Temperierungszeit und -temperatur für die maximale Beibehaltung der Festigkeit und Stabilität der Abmessungen in vivo wird für jede Faserzusammensetzung leicht durch einfache Versuche ermittelt.

Aus den auf diese Weise hergestellten Fäden können Nahtmaterialien oder Ligaturen hergestellt, diese mit chirurgischen Nadeln versehen, abgepackt und durch bekannte Verfahren sterilisiert werden.

Die charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Fäden werden leicht durch gebräuchliche Testverfahren ermittelt. Die hier aufgeführten Dehnungseigenschaften (d. h. die gerade Zugfestigkeit und die Knotenzugfestigkeit, das Elastizitätsmodul und die Dehnung) wurden mit einem INSTRON Dehnungstester bestimmt. Falls nicht anders angegeben, wurden Werte für die folgenden Parametergrößen der geraden Zugfestigkeit, Knotenzugfestigkeit, Bruchdehnung und des Elastizitätsmoduls bestimmt:

Die gerade Zugfestigkeit wird berechnet, indem die Bruchkraft durch die ursprüngliche Querschnittsfläche der Fasern geteilt wird. Die Dehnung beim Bruch wird direkt von der Dehnungskurve der Probe durch Zuweisung von 4 bis 1/6% pro cm der horizontalen Abweichung abgelesen.

Das Elastizitätsmodul wird anhand der Steigung der Dehnungskurve der Probe im linearen Elastizitätsbereich folgendermaßen berechnet: R ist der Winkel zwischen der Steigungsachse und der Horizontalen, XS ist die ursprüngliche Querschnittsfläche der Faser, SL ist der Skalenwert der Belastung, XH ist die Zugstangengeschwindigkeit, CS ist der Diagrammvorschub und GL ist die Meßlänge. SL kann so gewählt werden, daß R nahe 45° ist.

Die Knotenzugfestigkeit einer Faser wird in gesonderten Versuchen bestimmt. In den Testgegenstand wird ein chirurgischer Knoten geschlagen, wobei der Faden einmal um eine flexible Röhre mit einem inneren Durchmesser von 6,35 mm (1/4 ″) und einer Wandstärke von 1,6 mm (1/16 ″) belegt wird. Bei dem chirurgischen Knoten handelt es sich um einen Kreuzknoten, bei dem das freie Ende zuerst zweimal statt einmal durch die Schlinge gelegt wird und die Enden angezogen werden, so daß ein Einzelknoten auf einen zusammengesetzten Knoten gesetzt ist. Der erste Knoten wird begonnen, indem das linke Ende über das rechte Ende geschlagen wird, und der Knoten wird durch ausreichende Zugfestigkeit gut gefestigt.

Das Gebilde wird in dem INSTRON Dehnungstester plaziert, so daß der Knoten sich ungefähr in der Mitte zwischen den Klemmen befindet. Die Knotenzugfestigkeit wird berechnet, indem die benötigte Zerreißkraft durch die ursprüngliche Querschnittsfläche der Faser geteilt wird.

Die Zugfestigkeitswerte und Elastizitätsmodulen (Y.M.) werden in Pascal (Pa) angegeben.

Beispiele 4 bis 6

Die in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Copolymeren wurden unter Bildung von Monofilamenten extrudiert. Die Bedingungen für die Orientierung sind in Tabelle I angegeben und die Zugfestigkeitseigenschaften dieser Copolymeren sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle I

Tabelle II

Beispiel 7 Herstellung von Schmelz-Polydioxanon/Glycolid mit einem Ausgangsgewichtsverhältnis von 90/10 (91/9 Mol-%) unter Verwendung von Diethylenglycol als Initiator

In einen feuergetrockneten 250-ml-Zweihalsrundkolben wurden unter Stickstoffatmosphäre 90 g (0,8816 Mol) p-Dioxanon, 0,055 ml Diethylenglycol und 0,098 ml Zinn(II)-octoat (0,33 molare Lösung in Toluol) gegeben. Der Inhalt des Reaktionskolbens wurde ungefähr 16 Stunden lang bei Raumtemperatur im Hochvakuum aufbewahrt. Der Kolben wurde mit einem feuergetrockneten mechanischen Rührer und mit einem Adapter mit einem Schlauchanschluß verbunden. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Stickstoffstrom auf 110°C erhitzt und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Eine Probe dieses Polymeren wurde entnommen (I.V. 1,16 dl/g) und 10 g (0,0862 Mol) Glycolid wurden zugegeben. Die Temperatur wurde während der nächsten 10 Minuten auf 160°C erhitzt und eine Stunde bei diesem Wert gehalten. Die Temperatur des Ölbads wurde auf 85°C erniedrigt und ungefähr 65 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Polymere wurde isoliert, gemahlen und 48 Stunden lang bei 80°C und 13 Pa (0,1 mm Hg) getrocknet, um nicht umgesetztes Monomeres zu entfernen. Ein Gewichtsverlust von 16,8% wurde beobachtet. Das erhaltene Polymere wies einen durch ein Heiztischmikroskop ermittelten Schmelzbereich von 94 bis 99°C und eine Eigenviskosität von 1,88 dl/g auf.

Beispiel 8

Das Copolymere von Beispiel 7 wurde auf normale Weise durch eine Düse dem Schmelzextrudieren unterworfen. Das erhaltene Extrusionsprodukt wurde in zwei Stufen (5-fach bei 52°C; 1,3-fach bei 72°C) 6,5-fach gestreckt und ohne Schrumpfung 12 Stunden lang bei 60°C wärmebehandelt. Die wärmebehandelten Einzelfäden wiesen die folgenden physikalischen Eigenschaften auf:

gerade Zugfestigkeit61 · 10⁷Pa (88 KPSI) Knotenzugfestigkeit34 · 10⁷Pa (55 KPS) Dehnung, %30% Elastizitätsmodul141 · 10⁷Pa (204 KPSI)

In Vitro BSR
4 Tage/50°C/7,27 pH34%

Beispiele 9 und 10 Herstellung von Schmelz-Polydioxanon/Glycolid mit einem Ausgangsgewichtsverhältnis von 90/10

In ein sorgfältig getrocknetes, mechanisch gerührtes 5,7 l (1,5 Gallonen) Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl wurden 1.800 g (17,632 Mol) p-Dioxanon, 3,96 ml 1-Dodecanol und 1,955 ml Zinn(II)-octoat (0,33 molare Lösung in Toluol) gegeben. Der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurde ungefähr 16 Stunden lang bei Raumtemperatur im Hochvakuum aufbewahrt. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gespült und gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C erhitzt und ungefähr 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Eine Probe des Polymeren wurde entnommen und 200 g (1,723 Mol) Glycolid wurden zugegeben. In Beispiel 9 wurde die Temperatur auf 140-150°C erhöht und ungefähr 45 Minuten auf diesem Wert gehalten; in Beispiel 10 wurde die Temperatur auf ungefähr 120°C erhöht und ungefähr 1 Stunde auf diesem Wert gehalten. Die Polymeren wurden isoliert, gemahlen und getrocknet, um nicht umgesetztes Monomeres zu entfernen. Die Eigenschaften der Polymeren und Fasern aus diesen Beispielen sind nachstehend in Tabelle III angegeben. Die extrudierten Fasern von Beispiel 9 wurden siebenfach gestreckt (5-fach bei 49°C, anschließend 1,4-fach bei 72°C) und die extrudierten Fasern aus Beispiel 10 wurden 6,75-fach gestreckt (5-fach bei 53°C, 1,35-fach bei 70°C).

Tabelle III

Beibehaltung der Zerreißfestigkeit In Vivo

Die Beibehaltung der Zerreißfestigkeit (BSR) einer Faser in vivo wird dadurch bestimmt, daß 2 Stränge der Faser jeweils in die Rückenunterhaut einer Anzahl von Long-Evans Ratten eingepflanzt werden. Die Anzahl der verwendeten Ratten hängt von der Anzahl der Implantationsperioden ab. Die Verwendung von 4 Ratten pro Periode ergibt eine Summe von acht (8) Beispielen für jede Periode. So werden 16, 24 und 32 Abschnitte jeder Faser in 2, 3 oder 4 Implantationsperioden eingepflanzt. Die Dauer der in vivo Einpflanzung beträgt 7, 14, 21 oder 28 Tage. Das Verhältnis des Mittelwerts von 8 Bestimmungen der Zerreißfestigkeit (durchgeführt mit einem INSTRON Dehnungstester und mit den folgenden Parametergrößen: eine Meßlänge von 2,54 cm (1″), ein Diagrammvorschub von 2,54 cm/min. (1″/min.) und eine Zugstangengeschwindigkeit von 2,54 cm/min. (1″/min.)) bei jeder Periode zu dem Mittelwert (von 8 Bestimmungen), der für die Fasern vor ihrer Implantation erhalten wurde, ergibt seine Zerreißfestigkeitsbeibehaltung für diesen Zeitraum.

In Vivo Absorption

Der in vivo Absorptionstest wird folgendermaßen durchgeführt:

Für jede Untersuchungsperiode werden zwei 2-cm-Abschnitte der Probefläden in den rechten und linken Gesäßmuskel von zwei weiblichen Ratten eingepflanzt. Durch dieses Verfahren wird ein Gesamtpotential von 8 Querschnitten pro Periode erhalten, wobei die Perioden eine Dauer von 5, 91, 119, 154 und 210 Tagen haben.

Die Implantate werden nach den angegebenen Intervallen zurückgewonnen und in gepuffertem Formalin fixiert. Querschnitte der Muskeln werden angefertigt, mit H eingefärbt und mit einem Mikroskop untersucht. Gewebeveränderungen und der Durchmesser des verbliebenen Fadens werden bestimmt. Der Fadendurchmesser nach 5 Tagen wird als 100% Bezugspunkt für die Bestimmung der nach den längeren Perioden verbliebenen prozentualen Querschnittsflächen verwendet.

Beispiel 11 Herstellung von Schmelz-Polydioxanon/Glycolid mit einem Ausgangsgewichtsverhältnis von 90/10 (91,1/8,9 Mol-%) in einem Versuchsreaktor mit einer für die technische Produktion geeigneten Größe

In einen sorgfältig getrockneten, mechanisch gerührten 38 l (10 Gallonen) Reaktionsbehälter aus rostfreiem Stahl wurden in einer Stickstoffatmosphäre 10,050 g (98,529 Mol) p-Dioxanon, 10,95 ml Zinn(II)-octoat-Katalysatorlösung (0,33 Molar in Toluol), 15,13 g 1-Dodecanol und 11,16 g D Violett ¢2 Farbstoff gegeben. Der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurde 20 Minuten lang in einem Vakuum von 133,3 Pa (1 mm Hg) gehalten. Mit trockenem Stickstoff wurde Druckausgleich hergestellt und der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurde noch einmal weitere 20 Minuten lang einem Vakuum von mindestens 133 Pa (1 mm Hg) ausgesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 110°C erhitzt. Die Polymerisationszeit betrug 6 Stunden von dem Zeitpunkt an, zu dem das Reaktionsgemisch 100°C erreicht hatte. Am Ende der 6 Stunden dauernden ersten Polymerisationsperiode (IV = 1,23 dl/g, nicht umgesetzes Monomeres = 22,8%), wurden 1.117 g (9,629 Mol) Glycolid unter einem Stickstoffstrom in das Reaktionsgefäß gegeben. Die Temperatur wurde auf ungefähr 145°C erhöht und eine dreiviertel Stunde bei diesem Wert gehalten. Das Polymere wurde isoliert, gemahlen, gesiebt und anschließend, um nicht umgesetztes Monomeres zu entfernen, 10 Stunden lang bei Raumtemperatur und weitere 32 Stunden lang bei 70°C in einem 93 dm³ (1 Kubikfuß) Vakuumschleudertrockner getrocknet, gefolgt von einer vierstündigen Abkühlperiode. Eine Zusammenfassung der Eigenschaften des Polymeren ist in Tabelle IV angegeben. I.V.2,18 dl/g Tg (DSC)-5°C Tm (DSC)112°C Kristallinität (Röntgenbeugung)33% PDO/PG Molverhältnis (durch NMR)86,3/13,7

Beispiel 12

Das Copolymere von Beispiel 11 wurde unter Bildung von Monofilamenten extrudiert, indem das Copolymere bei 130 bis 160°C geschmolzen wurde, und die Schmelze durch eine 1,5 mm (6 × 10^-2″) Kapillare gepumpt wurde, die ein Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 5/1 aufwies. Das Extrusionsprodukt wurde abgeschreckt, indem es durch ein Wasserbad geleitet wurde und anschließend in zwei Stufen auf Rollwalzen gestreckt. Die erste Streckungsstufe wurde bei Raumtemperatur und Rollwalzen durchgeführt und die zweite Streckung in einem geheizten Ofen. Einige der Verfahrensbedingungen von Beispiel 14 sind nachfolgend angegeben.

Block-/Düsentemperatur (°C)145/139 1. Godet-Geschwindigkeit (m/min)4 gesamte Streckungsrate5,4fach Ofentemperatur (°C)68 Kristallisierungszeit (min)7-8

Die Fasern kristallisierten bei Raumtemperatur über Nacht und wurden anschließend in einer Stufe in einem geheizten Ofen wieder gestreckt. Nach dem erneuten Strecken wurden die Proben 6 Stunden lang bei 90°C unter Stickstoff mit 0% Relaxation wärmebehandelt.

Die physikalischen Eigenschaften von Fasern aus Beispiel 12 mit einer Größe 2/0 sind nachfolgend aufgeführt und werden mit typischen Eigenschaften einer im Handel erhältlichen gefärbten p-Dioxanon-Homopolymeres Monofilamentkontrollprobe (PDO) verglichen.

Tabelle

Die erfindungsgemäßen Copolymeren weisen lange Sequenzen von polymerisiertem p-Dioxanon auf, das kovalent an Copolymerketten von polymerisiertem p-Dioxanon und Glycolid gebunden ist. Die NMR-Analysen der Copolymeren bestätigen, daß die Comonomeren kovalent gebunden sind. Die Röntgenbeugungsanalysen der Copolymeren weisen auf das Vorliegen von Kristallinität von einer oder mehreren der Comonomerenarten hin. Sie weisen außerdem darauf hin, daß Segmente von Monomerenarten vorliegen, die lang genug sind, um Kristallisierung hervorzurufen. Diese beiden Analysentechniken stützen die Auffassung, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Copolymeren nicht um statistische Copolymere handelt (statistische Copolymere sind normalerweise unbedingt nichtkristallin). Gelpermeations-Chromatographiedaten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Copolymeren nur eine Molekulargewichtsverteilungskurve aufweisen und deshalb keine Gemische von 2 oder mehr verschiedenen Polymeren darstellen.

Gestreckte und orientierte Fäden, die aus den erfindungsgemäßen Copolymeren hergestellt werden, weisen die relativ schnellen in vivo Absorptionseigenschaften von Fäden auf, die aus Polymeren mit einem hohen Gehalt an polymerisiertem Glycolid hergestellt wurden (obwohl die erfindungsgemäßen Copolymeren nur einen geringen Anteil an polymerisiertem Glycolid aufweisen). Trotzdem sind die erfindungsgemäßen Fäden viel geschmeidiger als Fäden, die aus Polymeren mit einem hohen Glycolidgehalt hergestellt wurden. Deshalb können die erfindungsgemäßen Fäden als chirurgisches Nahtmaterial und Ligaturen in Form von Monofilamenten verwendet werden. Sie brauchen nicht geflochten zu werden. Dieser Aspekt wird dadurch verdeutlicht, daß Fäden aus Glycolidhomopolymerem oder 90/10 Glycolid/Lactid-Copolymeren normalerweise Elastizitätsmodulen in der Größenordnung von 2 × 10⁶ aufweisen, während die gestreckten und orientierten Fäden aus den erfindungsgemäß bevorzugten Copolymeren Elastizitätsmodulen von weniger als ungefähr 3 × 10⁵ aufweisen, also um Größenordnungen niedriger liegen.

Zum Vergleich werden in Tabelle VI die in vivo BSR-Werte von Einzelfäden der Größe 4/0, hergestellt aus den Copolymeren der Beispiele 9 und 10, die 12 Stunden lang bei 60°C ohne Entspannung wärmebehandelt wurden, den in vivo BSR-Werten von geflochtenen Copolymeren der Größe 4/0 aus 90/10 Glycolid/Lactid gegenübergestellt.

Tabelle VI

Die erfindungsgemäßen Copolymeren können folgendermaßen charakterisiert werden:

Der Gehalt an polymerisiertem p-Dioxanon beträgt 75 bis 97 Gew.-%; bei dem Rest handelt es sich um polymerisiertes Glycolid. Für die bevorzugte Verwendung als chirurgische Fäden enthalten die Polymeren ungefähr 90 bis 97 Mol-% polymeres p-Dioxanon; bei dem Rest handelt es sich um polymerisiertes Glycolid.

Im natürlichen (ungefärbten Zustand) weisen die Copolymeren einen mit einem Heiztischmikroskop bestimmten Schmelzpunkt von ungefähr 90 bis 125°C auf. (Die Zugabe von Farbstoff kann den Schmelzpunkt um ungefähr 5°C erhöhen).

Im geschmolzenen Zustand weisen die Copolymeren gemäß den Untersuchungen mit einem optischen Mikroskop eine einzige Phase auf.

Gemäß den Röntgenbeugungsuntersuchungen weisen die Copolymeren eine Kristallinität von ungefähr 25 bis 50% auf.

Gemäß der Gelpermeationschromatographie weisen die erfindungsgemäßen Copolymeren nur eine einzige Molekulargewichtsverleitungskurve auf; und
I.V. Werte von 1,6 bis 2,6 dl/g.

Die Eigenschaften der aus den erfindungsgemäßen Copolymeren hergestellten Monofilamente hängen von einer Reihe von Faktoren ab. Beispiele dafür sind u. a. das Molverhältnis PDO/PG, die Copolymerisationsbedingungen, die Streckungs- und Wärmebehandlungsbedingungen, das Molekulargewicht und die Abmessungen der Fäden. Als allgemeine Regel werden die gestreckten und wärmebehandelten Fäden, die aus den bevorzugten Copolymeren hergestellt wurden (die PDO/PG Molverhältnisse von 90/10 bis 97/3 aufweisen), die folgenden Eigenschaftswerte aufweisen:

gerade Zugfestigkeit48 · 10⁷Pa - 83 · 10⁷Pa (70-120 KPSI) Knotenzugfestigkeit28 · 10⁷Pa - 55 · 10⁷Pa (40-80 KPSI) Dehnung, %25-60 Elastizitätsmodul103 · 10⁷Pa - 207 · 10⁷Pa (150-300 KPSI)

In Vivo BSR, %
3 Wochen20-50% 4 Wochen10-30%

In Vivo Absorption, bis Nullweniger als 4 bis 5 Monate

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Copolymeren aus p-Dioxanon und Glycolid, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch aus p-Dioxanon-Homopolymerem, p-Dioxanon-Monomerem und Glycolid während einer Zeitspanne, die ausreicht, um ein kristallines Copolymeres aus p-Dioxanon und Glycolid herzustellen, erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende Schritte:
(a) Polymerisation von p-Dioxanon-Monomeren in Anwesenheit einer katalytisch wirksamen Menge eines Polymerisationskatalysators und eines Initiators, wodurch ein erstes Gemisch aus p-Dioxanon-Homopolymerem und p-Dioxanon-Monomeren hergestellt wird; und
(b) Zugabe von Glycolid zu dem ersten Gemisch, wodurch ein zweites Gemisch hergestellt wird, worauf das zweite Gemisch während einer Zeitspanne, die ausreicht, um ein Copolymeres aus p-Dioxanon und Glycolid herzustellen, erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Gemisch 15 bis 30 Gew.-% p-Dioxanon-Monomeres enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht des ersten Gemisches.

4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycolid in einer Menge von ungefähr 3 bis ungefähr 25 Gew.-% verwendet wird, bezogen auf das Gesamtgewicht von p-Dioxanon und Glycolid, das in den Schritten (a) und (b) zugegeben wurde.

5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt (b) bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 120°C bis ungefähr 180°C durchgeführt wird.

6. Nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 hergestelltes kristallines Copolymeres aus p-Dioxanon und Glycolid.

7. Nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 hergestelltes kristallines Copolymeres aus p-Dioxanon und Glycolid.

8. Nach dem Verfahren gemäß Anspruch 3 hergestelltes kristallines Copolymeres aus p-Dioxanon und Glycolid.

9. Kristallines Copolymeres aus p-Dioxanon und Glycolid, enthaltend ungefähr 3 bis ungefähr 30 Gew.-% polymerisiertes Glycolid, wobei der Rest aus polymerisiertem p-Dioxanon besteht und das Copolymere charakterisiert ist durch: eine Eigenviskosität von 1,6 bis 2,6 dl/g; eine durch ein Heiztischmikroskop bestimmte Schmelztemperatur von 90 bis 125°C; eine Kristallinität von 25 bis 50%; eine einzige Molekulargewichtsverteilungskurve; und; eine einzige Phase im geschmolzenen Zustand.

10. Kristallines Copolymeres gemäß Anspruch 9, enthaltend 90 bis 97 Mol-% polymerisiertes p-Dioxanon, wobei der Rest aus polymerisiertem Glycolid besteht.

11. Gestreckter und orientierter Faden, der aus dem Segment-Copolymeren gemäß Anspruch 10 besteht.

12. Faden gemäß Anspruch 11 in Form eines Monofilaments.

13. Faden gemäß Anspruch 12 in Form eines sterilen chirurgischen Nahtmaterials.

14. Einzelfaden gemäß Anspruch 12 mit den folgenden Eigenschaften: gerade Zugfestigkeit48-83.10⁷Pa (70-120 KPSI) Knotenzugfestigkeit28-55.10⁷Pa (40-80 KPSI) Dehnung, %25-60 Elastizitätsmodul103-207.10⁷Pa (150-300 KPSI)In Vivo BSR, %
3 Wochen20-50% 4 Wochen10-30%In Vivo Absorption, bis Nullweniger als 4 bis 5 Monate

15. Steriles chirurgisches Nahtmaterial gemäß Anspruch 13, das an einer Nadel befestigt ist.

16. Chirurgische Vorrichtung, enthaltend das Copolymere gemäß Anspruch 9.