DE60021208T2

DE60021208T2 - Amorphe, mehrachsige, polymerische initiatoren und nachgiebige kristalline copolymere daraus

Info

Publication number: DE60021208T2
Application number: DE60021208T
Authority: DE
Inventors: W. S. Shalaby; Dan Aakerfeldt; Fredrik Preiniz; Per Egnelöv
Original assignee: Poly Med Inc
Current assignee: Poly Med Inc
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2020-11-04
Also published as: JP2003515640A; ATE368065T1; AU1906201A; JP4795595B2; ATE299158T1; DE60035726D1; ES2243331T3; US6462169B1; EP1244725A2; EP1244725B1; ES2292059T3; WO2001040348A3; WO2001040348A2; DE60021208D1; DE60035726T2

Description

Hintergrund der Erfindung
Seit der erfolgreichen Entwicklung von kristallinen thermoplastischen Polyglycoliden als ein absorbierbares faserbildendes Material wurden große Anstrengungen auf die Entwicklung von neuen linearen faserbildenden Polyestern mit angepassten mechanischen Eigenschaften und Absorptionsprofilen gerichtet. Eine solche Anpassung wurde durch die Anwendung des Konzepts der Kettengliederung oder Blockbildung ermöglicht, wo lineare makromolekuläre Ketten verschiedene chemische Einheiten mit einem weiten Bereich von physikalisch-chemischen Eigenschaften umfassen, unter denen sich die Fähigkeit zu kristallisieren oder die innere Plastifizierung zu beeinflussen, befinden. Typische Beispiele, welche die Verwendung dieser Strategie zeigen, werden in den U.S. Patenten Nr. 5,554,170, 5,431,679, 5,403,347, 5,236,444 und 5,133,739 gefunden, in denen difunktionellen Initiatoren verwendet wurden, um lineare kristallisierbare kopolymere Ketten mit verschiedenen Mikrostrukturen zu bilden.
Andererseits wurde die kontrollierte Verzweigung in kristallinen Homokettenpolymeren, wie Polyethylen als eine Strategie verwendet, um die Verteilung in der Kristallgröße zu verbreitern, den Gesamtgrad an Kristallinität zu verringern und die Verträglichkeit zu erhöhen (L. Mandelkern, Crystallization of Polymers, McGraw-Hill Book Company, NY, 1964, S. 105-106). Ein ähnlicher, aber schwieriger umzusetzender Ansatz, um einen solchen Effekt auf die Kristallinität wie oben dargestellt zu erreichen, wurde spezifisch in der Herstellung von linear gegliederten und Blockheterokettenpolymeren verwendet, wie (1) nicht-absorbierbare Polyether-Ester von Polybutylenterephthalat und Polytetramethylenoxid [siehe S.W. Shalaby und H.E. Bair, Kapitel 4 von Thermal Characterization of Polymeric Materials (E.A. Turi, Hrsg.) Academic Press, NY, 1981, S. 402; S.W. Shalaby et al., U.S. Patent 4,543,952 (1985)]; (2) Block/gegliederte absorbierbare Kopolymere aus hochschmelzenden kristallisierbaren Polyestern, wie Polyglycolid mit amorphen Polyether-Ester, wie Poly-1,5-dioxepan-2-on (siehe A. Kafrawy et al., U.S. Patent 4,470,416 (1984)); und (3) Block/gegliederte absorbierbare Polyester aus kristallisierbaren und nicht-kristallisierbaren Bestandteilen, wie in den U.S. Patenten Nr. 5,554,170, 5,431,679, 5,403,347, 5,236,444 und 5,133,739 zitiert.
Das U.S. Patent Nr. 5,854,383 offenbart die Herstellung von gegliederte Kopolymeren, in denen eine Mischung aus ε-Caprolakton, Trimethylencarbonat und Glycolid mit einem Alkanol, einschließlich z.B. einem Polyol, als einem Initiator, polymerisiert ist. Jedoch erwähnt das Dokument nicht spezifisch noch schlägt es die Verwendung von Glycerol, Trimethylolethan, Trimethylolpropan oder Pentaerythritol als einen Initiator in der Herstellung der Kopolymere vor, ganz zu schweigen von irgendwelchen Vorteilen, die durch ihre Verwendung bereitgestellt werden.
Die EP-A-0 628 587 beschreibt ein bioabsorbierbares Kopolymer mit einer verzweigten Konfiguration, das z.B. unter Verwendung von ε-Caprolakton, Glycolid und Trimethylencarbonat mit der Verwendung eines Alkohols mit mehreren Hydroxylgruppen polymerisiert ist. Die inhärente Viskosität dieses Kopolymers übersteigt 0,60 dl/g nicht, was das Kopolymer nützlich macht als eine Beschichtung für einen chirurgischen Faden.
Jedoch kann die Verwendung einer Kombination von kontrollierter Verzweigung (polyaxiale Kettengeometrie) und Kettengliederung oder Blockbildung der einzelnen Verzweigungen, um absorbierbare Polymere mit maßgeschneiderten Eigenschaften zu bilden, wobei Glycerol, Trimethylolethan, Trimethylolpropan oder Pentaerythritol als ein Initiator in der Herstellung des Polymers verwendet wird, wenn das Zentralatom Kohlenstoff ist, nicht im Stand der Technik gefunden werden. Dies und der festgestellte Bedarf für absorbierbare Polymere mit einzigartigen Kombinationen von Kristallinität und hoher Verträglichkeit, die durch Schmelzen in hochstabile Fasern und Filme mit relativ kurzen Absorptionsprofilen im Vergleich zu ihren homopolymeren kristallinen Analoga verarbeitet werden können, liefern einen Anreiz um einen neuen Ansatz im Design von makromolekularen Ketten zu untersuchen, um diesen Bedarf zu erfüllen. In der Zwischenzeit wurde die Initiation von Ringöffnungspolymerisation mit organischen Verbindungen mit drei oder vier funktionellen Gruppen als ein Mittel verwendet, um kreuzvernetzte elastomere absorbierbare Systeme, wie in den Beispielen und den Ansprüchen von U.S. Patent Nr. 5,644,002, herzustellen. Im Gegensatz zu diesem Stand der Technik und in Übereinstimmung mit dem festgestellten Bedarf für neue kristallisierbare, durch Schmelzen hergestellte Materialien, betrifft die vorliegende Erfindung die Synthese und Verwendung von polyaxialen Initiatoren mit drei oder mehr funktionellen Gruppen, um kristallisierbare Materialien mit Schmelztemperaturen über 100°C herzustellen, die durch Schmelzen in hochverträgliche absorbierbare Filme und Fasern, wobei Glycerol, Trimethylolethan, Trimethylolpropan oder Pentaerythritol als ein Initiator verwendet wird, wenn das hergestellte Polymer ein zentrales Kohlenstoffatom besitzt, verarbeitet werden können.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein absorbierbares, kristallines, monozentrisches, polyaxiales Kopolymer und ein Verfahren zur Herstellung des Kopolymers gemäß den unabhängigen Ansprüchen. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen beschrieben.
In einem Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf ein absorbierbares, kristallines, monozentrisches, polyaxiales Kopolymer gerichtet, das ein Zentralatom einschließt, das Kohlenstoff oder Stickstoff ist, und mindestens drei Achsen, die von dem Zentralatom ausgehen und sich nach außen erstrecken, mit Achsen, die einen amorphen, flexiblen Bestandteil benachbart zu und ausgehend von dem Zentralatom einschließen, der amorphe Bestandteil wird aus Wiederholungseinheiten, die von mindestens einem zyklischen Monomer, entweder einem Carbonat oder einem Lakton, abgeleitet sind, und einem steifen, kristallisierbaren Bestandteil, der sich nach außen von dem amorphen, flexiblen Bestandteil erstreckt, gebildet, der kristallisierbare Bestandteil wird durch Wiederholungseinheiten gebildet, die von mindestens einem Lakton abgeleitet sind, wobei Glycerol, Trimethylolethan, Trimethylolpropan oder Pentaerythritol als ein Initiator in der Herstellung des Polymers verwendet wird, wenn das Zentralatom Kohlenstoff ist.
In einem anderen Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf ein absorbierbares, monozentrisches, polyaxiales Kopolymer gerichtet, das durch ein Verfahren hergestellt wird, das die Schritte umfasst:

a) Bereitstellen eines monomeren Initiators, der eine organische Verbindung ist, die ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus tri-funktionellen organischen Verbindungen und tetra-funktionellen organischen Verbindungen;
b) Bereitstellen eines Katalysators basierend auf einem multivalenten Metall;
c) Umsetzen mindestens eines zyklischen Komonomers, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend im Wesentlichen aus Carbonaten und Laktonen mit dem monomeren Initiator in der Gegenwart des Katalysators, so dass ein amorpher polymerer, polyaxialer Initiator durch Ringöffnungspolymerisation mindestens eines zyklischen Komonomers gebildet wird; und
d) Umsetzen des amorphen, polymeren, polyaxialen Initiators mit mindestens einem Lakton umfassend ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycolid, Laktid, ρ-Dioxanon und Kombinationen davon.

Gemäß noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Kopolymer in verschiedene Formen von absorbierbaren Stents, in einen Faden oder in eine Verschlussvorrichtung zum Verschließen einer Wunde in einer Wand eines Blutgefäßes umgewandelt.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Die vorangegangenen und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden am Besten verstanden unter Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung der spezifischen Ausführungsformen der Erfindung, die nur exemplarisch angegeben werden, wenn sie in Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen gelesen werden, worin
1 eine Verschlussvorrichtung zum Verschließen einer Wunde in einer Wand eines Gefäßes gemäß einer ersten Ausführungsform einer ersten spezifischen Anwendung der Erfindung zeigt,
2 eine Schnittansicht eines ersten Verschlussteils zeigt,
3 eine Schnittansicht eines zweiten Verschlussteils zeigt,
4 eine Verschlussvorrichtung zum Verschließen einer Wunde in einer Wand eines Gefäßes gemäß einer ersten Ausführungsform einer ersten spezifischen Anwendung der Erfindung zeigt,
5 einen länglichen Kern zeigt,
6 eine Verschlussvorrichtung zum Verschließen einer Wunde in einer Wand eines Gefäßes gemäß einer zweiten Ausführungsform einer ersten spezifischen Anwendung der Erfindung zeigt,
7 eine Verschlussvorrichtung zum Verschließen einer Wunde in einer Wand eines Gefäßes gemäß einer dritten Ausführungsform einer ersten spezifischen Anwendung der Erfindung zeigt,
8 eine Verschlussvorrichtung zum Verschließen einer Wunde in einer Wand eines Gefäßes gemäß einer vierten Ausführungsform einer ersten spezifischen Anwendung der Erfindung zeigt,
9 eine Verschlussvorrichtung zum Verschließen einer Wunde in einer Wand eines Gefäßes gemäß einer fünften Ausführungsform einer ersten spezifischen Anwendung der Erfindung zeigt,
10 schematisch einen Stent des Standes der Technik, der in der vorliegenden Erfindung angewendet werden kann, zeigt,
11 eine Längsansicht eines Stents gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist,
12 eine Querschnittsansicht des Stents, der in 11 gezeigt ist, ist,
13 eine Längsansicht eines Stents gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Diese Erfindung betrifft absorbierbare, polyaxiale, monozentrische, kristallisierbare, polymere Moleküle mit nicht-kristallisierbaren, flexiblen Bestandteilen der Kette im Kern und steifen kristallisierbaren Gliedern an den Enden der Kette. Genauer ist die vorliegende Erfindung auf das Design von amorphen, polymeren, polyaxialen Initiatoren mit Verzweigungen, die von einer polyfunktionellen organischen Verbindung ausgehen, so dass sie sich entlang von mehr als zwei Koordinaten erstrecken, und auf ihre Kopolymerisation mit zyklischen Monomeren gerichtet, um verträgliche, kristalline, film- und faserbildende absorbierbare Materialien herzustellen. Die absorbierbaren kopolymeren Materialien dieser Erfindung umfassen mindestens 90 Gew.-%, und vorzugsweise 65 Gew.-% eines kristallisierbaren Bestandteils der primär aus Glycolid-abgeleiteten oder 1-Laktid-abgeleiteten Sequenzen hergestellt ist, und sie zeigen jeweils Übergänge der ersten und zweiten Ordnung unterhalb von 222°C und unterhalb von 42°C, und sie durchlaufen eine vollständige Dissoziation in wasserlösliche Nebenprodukte in weniger als 180 Tagen und vorzugsweise 120 Tagen, wenn sie in einem Phosphatpuffer bei 37°C und pH 7,4 inkubiert oder in lebendes Gewebe implantiert werden.
Die amorphen, polymeren, polyaxialen Initiatoren (PPIs), die in dieser Erfindung verwendet werden, um kristalline, absorbierbare, kopolymere Materialien herzustellen, können durch Umsetzen eines zyklischen Monomers oder einer Mischung aus zyklischen Monomeren, wie Trimethylencarbonat, ε-Caprolakton und 1,5-Dioxapan-2-on in Gegenwart eines organometallischen Katalysators mit einer oder mehreren Polyhydroxy-, Polyamino-, oder Hydroxyamino-Verbindung mit mehr als drei reaktiven Aminen und/oder Hydroxylgruppen hergestellt werden. Typische Beispiele der zuletzt genannten Verbindungen sind Glycerol, Ethantrimethylol, Propantrimethylol, Pentaerythritol, Triethanolamin und N-2-Aminoethyl-1,3-propandiamin.
Die kristallinen Kopolymere der vorliegenden Erfindung sind derart gestaltet, so dass (1) der PPI keine irgendwie unterscheidbare Menge an Kristallinität aufweist; (2) der PPI Bestandteil als ein flexibler Spacer eines terminal angeordneten, steifen, kristallisierbaren Bestandteils fungiert, der primär von Glycolid abgeleitet ist, so dass leichte molekulare Verschlungenheit möglich ist, um Pseudo-Verknüpfungen zu bilden, die wiederum das Aufeinandertreffen von amorphen und kristallinen Fraktionen des Kopolymers maximieren, was zu einer hohen Verträglichkeit ohne Beeinträchtigung der Zugfestigkeit führt; (3) sie den Einbau der hydrolytisch labilen Glykolatverknüpfung in dem Kopolymer ohne Beeinträchtigung der gewünschten hohen Verträglichkeit maximieren – dies wird dadurch erreicht, in dem das Wachstum der Polyglycolidglieder auf viele aktive Stellen des polymeren Initiators gerichtet wird, wodurch die Länge der kristallisierbaren Kettenglieder limitiert wird; (4) sie ein breites Kristallisationsfenster aufweisen, was ein Maximum an Kernbildungsstellen und langsames Kristallwachstum erlaubt, was wiederum hilft, eine hochkontrollierte Nachverarbeitung und Entwicklung von mechanischen Eigenschaften sicherzustellen – dies wird erreicht, indem die kristallisierbaren Bestandteile sich wirksam mit nicht-kristallisierbaren Bestandteilen verschlingen, was zu einer hohen Affinität für Kernbildung, ohne Prä-Kristallisierungsviskosität, geringe Kettenbewegung und niedriger Kristallisationsgeschwindigkeit führt; (5) sie das Polymer zwingen, weniger perfekte Kristalle mit einer breiten Größenverteilung zu bilden und ihre Schmelztemperatur im Vergleich zu ihren homopolymeren kristallinen Analoga zu erniedrigen, um die Schmelzverarbeitung zu unterstützen – dies wird erreicht, indem die Länge der kristallisierbaren Glieder der kopolymeren Kette, wie zuvor diskutiert wurde, verringert wird; (6) sie den Einbau von basischen Resten in den PPI erlauben, was die autokatalytische Hydrolyse des gesamten Systems beeinflussen kann, die wiederum die Absorptionsgeschwindigkeit steigert; und (7) sie die Assoziation der Polymerkette erlauben, so dass endothermische thermale Wirkungen möglich sind, die mit der Zugfestigkeit in Verbindung stehen können, ähnlich zu jener, die in PET in Bezug auf die so genannten mittleren thermodynamischen Peaks (MEP) nachgewiesen werden (S.W. Shalaby, Kapitel 3 von Thermal Characterization of Polymeric Materials, Academic press, NY, 1981, S. 330).
Als ein Beispiel können die kristallinen, kopolymeren Materialien der vorliegenden Erfindung wie folgt hergestellt werden, obwohl, wie oben angemerkt, andere Monomere auch innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Der amorphe, polymere, polyaxiale Initiator wird durch eine vorläufige Polymerisierung einer Mischung von ε-Caprolakton und Trimethylencarbonat in Gegenwart von Trimethylolpropan und einer katalytischen Menge von Zinnoctoat gebildet, unter Verwendung von Standard Ringöffnungspolymerisationsbedingungen, die Erhitzen der gerührten Reaktanten in Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur über 110°C umfasst, bis eine im Wesentlichen oder vollständige Umwandlung der Monomere realisiert ist. Dies kann gefolgt werden von Hinzufügen einer vorbestimmten Menge an Glycolid. Nach dem Lösen des Glycolids in der Reaktionsmischung wird die Temperatur auf über 150°C angehoben, um die Kopolymerisation des Glycolids mit dem polyaxialen Initiator zu erlauben. Wenn praktisch das gesamte Glycolid umgesetzt ist, wird das resultierende Kopolymer auf 25°C abgekühlt. Nach dem Entfernen des Polymers aus dem Reaktionskessel und nach dem Mahlen werden Spurenelemente von nicht umgesetztem Monomer durch Erhitzen unter reduziertem Druck entfernt. Das gemahlene Polymer kann anschließend extrudiert und vor seiner Umwandlung in Fasern oder Filme durch herkömmliche Schmelzverfahren pelletiert werden. An der geeigneten Polymerisationsstufe und Produktreinheit werden herkömmliche analytische Verfahren, wie Gelpermeationschromotographie (GPC), Lösungsviskosität, differenzielle Scanningkalometrie (DSC), kernmagnetische Resonanz (NMR) und Infrarotspektroskopie (IR) verwendet, um jeweils die Monomerumwandlung, das Molekulargewicht, die thermischen Übergänge (Schmelztemperatur, T_m und Glasübergangstemperatur, T_g), die Kettenmikrostruktur und die chemische Gesamtheit zu überwachen oder ihr Ausmaß (direkt oder indirekt) zu bestimmen.
Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft Endveredelung eines PPI mit ε-Caprolakton oder 1-Laktid, und vorzugsweise in Gegenwart geringer Mengen eines zweiten Monomers, um absorbierbare, kristalline Polymere zur Verwendung als jeweils Knochenverschluss oder Barrieremembranen herzustellen.
Die Filme, die durch Druckschmelzen der Kopolymere, die in den unten angeführten Beispielen beschrieben sind, hergestellt wurden, werden bewertet hinsichtlich (1) Zugfestigkeit; (2) in vitro Bruchstärkenretention und Massenverlust während der Inkubation in einem Phosphatpuffer bei 37°C und pH 7,4; (3) in vivo Bruchstärkenretention unter Verwendung eines Rattenmodells, in dem Streifen der Filme subkutan für 1 bis 6 Wochen implantiert werden, und individuelle Längen werden periodisch explantiert, um den Prozentsatz der zurückgehaltenen Bruchstärke zu bestimmen, und (4) in vivo Absorption (bezüglich Massenverlust) unter Verwendung eines Rattenmodells, in dem ein Filmstreifen, eingeführt in einen verschlossenen Polyethylenterephthalat (PET) gewobenen Beutel, für 6, 8, 10, 12 und 14 Wochen in das Peritoneum platziert wird. Am Ende jedes Zeitraums wird der PET Beutel entfernt und die Restmasse der Streifen wird entfernt, mit Wasser gespült, getrocknet und ihr Gewicht wird bestimmt.
Insbesondere ist ein wichtiger Aspekt dieser Erfindung die Herstellung von verträglichen absorbierbaren Filmen mit veränderten Absorptions- und Stärkenverlustprofilen, um ihre Verwendung in einer Vielzahl von Anwendungen als vaskuläre Vorrichtungen oder Bestandteile davon zu erlauben. Insbesondere spezifisch ist die Verwendung dieser Vorrichtungen beim Verschließen von punktierten Blutgefäßen.
In einem anderen Aspekt ist diese Erfindung auf die hier beschriebenen Polymere für die Herstellung von extrudierten oder geschmolzenen Filmen zur Verwendung in Barrieresystemen, um postchirurgische Adhäsion zu verhindern oder auf verträglich Abdeckungen, Verschlüsse oder Barrieren für Brände und Geschwüre ebenso wie beeinträchtigtes/beschädigtes Gewebe gerichtet. Die zuvor erwähnten Artikel können auch ein oder mehrere bioaktive Agenzien enthalten, um ihre Funktionen zu fördern oder zu beschleunigen. In einem anderen Aspekt ist diese Erfindung auf schmelzverarbeitete Filme gerichtet, die verwendet werden, um mechanisch beeinträchtigte Blutgefäße zu flicken. In einem anderen Aspekt ist diese Erfindung auf die Verwendung des hier beschriebenen Polymers als eine Beschichtung für intravaskuläre Vorrichtungen, wie Katheter und Stents, gerichtet. In einem anderen Aspekt ist diese Erfindung auf die Anwendung der hier beschriebenen Polymere in der Herstellung von extrudierten Kathetern zur Verwendung als transiente Kanäle und mikrozelluläre Schäume mit kontinuierlicher poröser Struktur zur Verwendung im Gewebeengineering und zur Leitung des Wachstums von Blutgefäßen und Nervenendigungen gerichtet. Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist auf die Verwendung der hier beschriebenen Polymere gerichtet, um injektionsgeformte Artikel zur Verwendung als Barrieren oder Stopfen herzustellen, um in der Funktion von gewissen biomedizinischen Vorrichtungen, die in weichen und harten Geweben verwendet werden zu helfen, und die verwendet werden können, um die Funktionen von verschiedenen Typen von Geweben, einschließlich Knochen, Knorpel und Lunge, ebenso wie vaskuläre Gewebe und Bestandteile der gastrointestinalen und urinogenitalen Systeme zu reparieren, zu verstärken, zu substituieren oder wiederherzustellen/zu unterstützen. In einem anderen Aspekt ist die Erfindung auf die Verwendung der hier beschriebenen Polymere gerichtet, um verträgliche, schmelzgeblasene Textilien und monofilamente Fäden mit modulierten Absorptions- und Stärkenretentionspro filen herzustellen.
In einem Aspekt dieser Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kopolymere in verschiedene Formen von absorbierbaren Stents umgewandelt, wie jene, die verwendet werden (1) als eine intraluminale Vorrichtung für nahtlose, gastrointestinale, nahtlose Anastomose; (2) in laparoskopischem Austausch von Harntraktgliedern; (3) als eine intraluminale Vorrichtung für das Schweißen von Arterien; (4) in der Behandlung von Harnröhrenläsionen; (5) als ein trachealer Tubus; (6) in der Behandlung von wiederkehrenden Harnröhrenverengungen; (7) für Vasektomieumkehrung; (8) in der Behandlung von trachealen Stenosen in Kindern; (9) für Vasovasostomie; (10) für Ende-an-Ende-Ureterostomie; und (11) als Gallenvorrichtungen.
In einem anderen Aspekt dieser Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kopolymere in eine/n verträgliche/n dehnbare/n, tubuläre/n Mantel, Ummantelung oder Abdeckung umgewandelt, die/der fest außerhalb eines dehnbaren, metallischen oder polymeren Stents angeordnet wird, so dass unter konzentrischer irreversibler Dehnung an der gewünschten Stelle des behandelten biologischen Kanals, wie einem Blutgefäß oder einer Harnröhre beide Bestandteile sich gleichzeitig dehnen und der Mantel eine Barriere zwischen der inneren Wand des Kanals und der äußeren Wand des Stents bereitstellt. In einem anderen Aspekt dieser Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kopolymere als eine dehnbare Matrix einer/es faserverstärkten Abdeckung, Ummantelung oder Mantels für einen Stent verwendet, wobei die Faserverstärkung in der Form eines mit spiralförmig gedrehtem Garn (mit oder ohne Fadenkräuselung), gewebtem, gestricktem oder umsponnenem Konstrukt vorliegt. In einem anderen Aspekt dieser Erfindung ist der Stentmantel, oder die Stentabdeckung gestaltet, um als eine Matrix für kontrollierte Freisetzung von bioaktiven Agenzien zu dienen, so wie jene, die verwendet werden (1) zur Inhibierung von Neointimabildung, wie durch Hirudin und das prostazyklische Analog, Iloprost, beispielhaft dargestellt ist; (2) zur Inhibierung von Plättchenaggregation und Thrombose; (3) für die Reduzierung intraluminaler und insbesondere intravaskulärer Entzündung, wie durch Dexamethason und nichtsteroidale entzündliche Arzneimittel, wie Naproxen, exemplarisch dargestellt ist; und (4) zur Unterdrückung der Restenose.
Ein Aspekt dieser Erfindung behandelt die Umwandlung der erfindungsgemäßen Kopolymere in geformte Vorrichtungen oder Bestandteile von Vorrichtungen, die als eine hämostatische Punktierungsverschlussvorrichtung nach koronarer Angioplastie verwendet wer den.
Es ist weiterhin innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung eine oder mehrere medizinisch-chirurgisch nützliche Substanzen in die erfindungsgemäßen Kopolymere und Vorrichtungen einzulagern. Typische Beispiele dieser Substanzen sind jene, die in der Lage sind (1) die Plättchenadhäsion an der Oberfläche von vaskulären Transplantaten zu minimieren oder zu verhindern; (2) anti-entzündliche Funktionen verleihen; (3) Vorfälle verhindern, die zu Hyperplasie führen, wie im Fall von synthetischen vaskulären Transplantaten; (4) die Endothelialisierung von synthetischen vaskulären Transplantaten unterstützen; (5) die Migration der glatten Muskelzellen in das Lumen von synthetischen vaskulären Transplantaten verhindern; und (6) das gerichtete Gewebeeinwachsen in vollständig oder teilweise absorbierbare Gerüste zu beschleunigen, die im vaskulären Gewebeengineering verwendet werden.
Damit der Fachmann besser in der Lage ist, die vorliegende Erfindung auszuführen, werden die folgenden Darstellungen der Herstellung von typischen, kristallinen Kopolymeren bereitgestellt.
BEISPIEL 1: Synthese von 20/25 (molar) ε-Caprolakton/Trimethylencarbonat Kopolymer als einen tri-axialen Initiator und Umsetzung mit 55 relativen molaren Teilen Glycolid
Eine Anfangsbeladung bestand aus 142,4 Gramm (1,249 Mol) ε-Caprolakton, 159,4 Gramm (1,563 Mol) Trimethylencarbonat, 1,666 Gramm (1,24 × 10^–2 Mol) Trimethylolpropan und 1,0 ml (2,03 × 10^–4 Mol) einer 0,203 M Lösung von Zinnoctoat Katalysator in Toluol nach Abflammen der Reaktionsapparatur. Die Reaktionsapparatur war ein 1 L rostfreier Stahlkessel mit einem 3-Halsglasverschluss, der mit einer überkopfmechanischen Rühreinheit, einem Vakuumadapter und zwei 90° Verbindungen für einen Argoneinlass ausgestattet war.
Die Apparatur und ihre Inhalte wurden auf 50°C unter Vakuum mit einem Hochtemperaturölbad erhitzt. Nach dem vollständigen Schmelzen der Inhalte nach 30 Minuten wurde das System mit Argon beaufschlagt, das Rühren begann bei 32 rpm, und die Temperatur wurde auf 150°C eingestellt. Nach 4 Stunden bei 150°C war die Viskosität des polyaxialen, polymeren Initiators (PPI) angestiegen, und die Temperatur des Bads wurde auf 110°C redu ziert. Nachdem 110°C erreicht wurden, wurden 398,5 Gramm (3,435 Mol) Glycolid zu dem System hinzugefügt. Als das Glycolid vollständig geschmolzen und in den polyaxialen polymeren Initiator gemischt war, wurde die Temperatur auf 180°C angehoben, und das Rühren wurde gestoppt. Die Umsetzung wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt bevor das System auf 50°C abgekühlt und die Hitze über Nacht aufrechterhalten wurde. Das Polymer wurde isoliert, gemahlen, getrocknet, extrudiert und erneut getrocknet, wie unten in Beispiel 5 beschrieben.
Das Extrudat wurde wie folgt charakterisiert: Die inhärente Viskosität unter Verwendung von Hexafluorisopropylalkohol (HFIP) als einem Lösungsmittel betrug 0,97 dL/g. Die Schmelztemperatur und Fusionshitze, wie durch differenzielle Scanningkalometrie (unter Verwendung des anfänglichen Heizthermogramms) gemessen, betrugen jeweils 215°C und 40,8 J/g.
BEISPIEL 2: Synthese von 25/30 (molar) ε-Caprolakton/Trimethylencarbonat Kopolymer als einen tri-axialen Initiator und Umsetzung mit 45 relativen molaren Teilen Glycolid
Eine Anfangsbeladung bestand aus 122,8 Gramm (1,077 Mol) ε-Caprolakton, 131,9 Gramm (1,292 Mol) Trimethylencarbonat, 1,928 Gramm (1,44 × 10² Mol) Trimethylolpropan und 1,0 ml (8,62 × 10^–5 Mol) einer 0,086 M Lösung von Zinnoctoat Katalysator in Toluol nach Abflammen der Reaktionsapparatur. Die Reaktionsapparatur war ein 1 L rostfreier Stahlkessel mit einem 3-Halsglasverschluss, der mit einer überkopfmechanischen Rühreinheit, einem Vakuumadapter und zwei 90° Verbindungen für einen Argoneinlass ausgestattet war.
Die Apparatur und ihre Inhalte wurden auf 65°C unter Vakuum mit einem Hochtemperaturölbad erhitzt. Nach dem vollständigen Schmelzen der Inhalte nach 30 Minuten wurde das System mit Argon beaufschlagt, das Rühren begann bei 34 rpm, und die Temperatur wurde auf 140°C eingestellt. Nach 3 Stunden bei 140°C wurde die Temperatur auf 150°C für eine Stunde erhöht und anschließend wieder zurück auf 140°C reduziert. An diesem Punkt wurden 225,0 Gramm (1,940 Mol) Glycolid zu dem System hinzugefügt, während kräftig gerührt wurde. Als das Glycolid vollständig geschmolzen und in den polyaxialen, polymeren Initiator gemischt worden war, wurde die Temperatur auf 180°C angehoben, und das Rühren wurde gestoppt. Die Umsetzung wurde für 2 Stunden fortgesetzt, bevor das System auf Raumtemperatur über Nacht abgekühlt wurde. Das Polymer wurde isoliert, gemahlen, ge trocknet, extrudiert und erneut wie in Beispiel 5 beschrieben, getrocknet.
Die Charakterisierung des Extrudats wurde wie folgt durchgeführt: Die inhärente Viskosität unter Verwendung von HFIP als einem Lösungsmittel betrug 0,93 dL/g. Die Schmelztemperatur und Fusionshitze, wie durch differenzielle Scanningkalomeretrie (DSC unter Verwendung des anfänglichen Hitzethermogramms) gemessen, betrugen jeweils 196°C und 32,1 J/g.
BEISPIEL 3: Synthese von 20/25/3 (molar) ε-Caprolakton/Trimethylencarbonat/Glycolid Kopolymer als einen tri-axialen Initiator und Umsetzung mit 52 relativen molaren Teilen Glycolid
Eine Anfangsbeladung bestand aus 101,6 Gramm (0,891 Mol) ε-Caprolakton, 113,5 Gramm (1,113 Mol) Trimethylencarbonat, 15,5 Gramm Glycolid (0,134 Mol), 1,996 Gramm (1,49 × 10^–2 Mol) Trimethylolpropan und 1,0 ml (1,28 × 10^–4 Mol) einer 0,128 M Lösung von Zinnoctoat Katalysator in Toluol nach Abflammen der Reaktionsapparatur. Die Reaktionsapparatur war ein 1 L rostfreier Stahlkessel mit einem 3-Halsglasverschluss, der mit einer überkopfmechanischen Rühreinheit, einem Vakuumadapter und zwei 90° Verbindungen für einen Argoneinlass ausgestattet war.
Die Apparatur und ihre Inhalte wurden auf 85°C unter Vakuum mit einem Hochtemperaturölbad erhitzt. Nach dem vollständigen Schmelzen der Inhalte nach 30 Minuten wurde das System mit Argon beaufschlagt, das Rühren begann bei 34 rpm, und die Temperatur wurde auf 140°C eingestellt. Nach 4 Stunden bei 140°C wurden 268,8 Gramm (2,317 Mol) Glycolid zu dem System hinzugefügt, während kräftig gerührt wurde. Als das Glycolid vollständig geschmolzen und in dem polyaxialen, polymeren Initiator gemischt war, wurde die Temperatur auf 180°C angehoben, und das Rühren wurde gestoppt. Die Umsetzung wurde für 2 Stunden fortgesetzt, bevor das System auf Raumtemperatur über Nacht abgekühlt wurde. Das Polymer wurde isoliert, gemahlen, getrocknet, extrudiert und erneut, wie in Beispiel 5 beschrieben, getrocknet.
Das Extrudat wurde wie folgt charakterisiert: Die inhärente Viskosität von HFIP als einem Lösungsmittel betrug 0,89 dL/g. Die Schmelztemperatur und Fusionshitze, wie durch differenzielle Scanningkalomeretrie (DSC unter Verwendung des anfänglichen Hitzethermograms) gemessen, betrugen jeweils 212°C und 34 J/g.
BEISPIEL 4: Synthese von 20/25/3 (molar) ε-Caprolakton/Trimethylencarbonat/Glycolid Kopolymer als einen tri-axialen Initiator und Umsetzung mit 52 relativen molaren Teilen Glycolid
Glycolid (18,6 g, 0,1603 Mol), TMC (136,7 g, 1,340 Mol), ε-Caprolakton (122,0 g, 1,070 Mol), Trimethylolpropan (2,403 g, 0,01791 Mol) und Zinnoctoat Katalysator (0,2 M in Toluol, 764 μL, 0,1528 mmol) wurden unter trockenen Stickstoffbedingungen zu einem 1,0 Liter rostfreien Stahlreaktionskessel hinzugefügt, der mit einem Glassverschluss und einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Die Reaktanten wurden bei 85°C geschmolzen, und das System wurde mit Vakuum evakuiert. Das System wurde mit trockenem Stickstoff beaufschlagt, und die Schmelze wurde auf 160°C unter Rühren bei 30 rpm erhitzt. Es wurden regelmäßig Proben der Präpolymerschmelze entnommen und hinsichtlich Monomergehalt unter Verwendung von GPC analysiert. Sobald der Monomergehalt der Schmelze als für vernachlässigbar empfunden wurde, wurde Glycolid (322,5 g, 2,780 Mol) unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Die Rührgeschwindigkeit wurde auf 30 rpm erniedrigt, nachdem die Bestandteile gut gemischt waren. Die Schmelze wurde. auf 180°C erhitzt. Das Rühren wurde zur Verfestigung des Polymers gestoppt. Das Polymer wurde für 2 Stunden beim 180°C nach der Verfestigung erhitzt. Das resultierende Polymer wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in flüssigem Stickstoff gequetscht, isoliert und unter Vakuum getrocknet. Das Polymer wurde isoliert, gemahlen, erneut getrocknet und wie in Beispiel 5 beschrieben, extrudiert. Das Extrudat wurde durch NMR und IR hinsichtlich Identität und durch DSC (unter Verwendung des anfänglichen Hitzethermogramms) hinsichtlich thermalem Übergang (T_m = 208°C, ΔH = 28,0 J/g) und Lösungsviskosität in Hexafluorisopropylalkohol (n = 0,92 dL/g) charakterisiert.
BEISPIEL 5: Größenreduktion und Extrusion von Polymeren der Beispiele 1 bis 4
Das Polymer wurde mit flüssigem Stickstoff gequenscht und mechanisch gemahlen. Das gemahlene Polymer wurde unter Vakuum bei 25°C für zwei Stunden, bei 40°C für zwei Stunden und bei 80°C für vier Stunden getrocknet. Das Polymer wurde geschmolzen bei 225°C bis 235°C unter Verwendung eines ½ Inch Extruders, der mit einer 0,094 Düse ausgestattet war, extrudiert. Die resultierenden Filamente wurden wassergekühlt. Der durchschnittliche Filamentdurchmesser betrug 2,4 mm. Das Filament wurde jeweils bei 40°C und 80°C unter Vakuum für acht und vier Stunden getrocknet.
BEISPIEL 6: Druckschmelzen von Polymeren der Beispiel 3 und 4 in eine Verschlussvorrichtung für ein punktiertes Blutgefäß und seine Verpackung
Das Druckschmelzverfahren umfasst Exponieren des Polymers gegenüber einer erhöhten Temperatur zwischen zwei Schmelzhälften. Wenn die Temperatur der Schmelzhälften die Polymerschmelztemperatur überschritt, wurde Druck auf die Schmelzvorrichtung aufgeübt, und das Material floss in einen vorbestimmten Hohlraum der Schmelzvorrichtung. Die Schmelzvorrichtung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt bevor sie geöffnet wurde und das neu geformte Polymer entfernt wurde.
Der vollständige Schmelzzyklus kann beschrieben werden als: (1) Trocknen – typisch: Temperatur 80°C während 2 Stunden; (2) Vorheizen, Temperaturanstieg – typisch: Druck 5.000 N, Temperatur von Raumtemperatur bis zu 200°C; (3) Bildung, konstante Temperatur unter hohem Druck – typisch: Druck 50.000 N, Temperatur 200°C; (4) Abkühlen, Temperaturabfall unter hohem Druck – typisch: Druck 50.000 N, Temperatur von 200°C herunter auf 50°C; (5) Öffnen der Schmelzvorrichtung; (6) Annealing – typisch: Temperatur 80°C während 2 Stunden; (7) Verpackung – typischerweise wurde die Vorrichtung von der Schmelze entfernt und unter Vakuum und unter einer Schutzgasumgebung verpackt.
BEISPIEL 7: Synthese von 13,3/17,7/2 (molar) Caprolakton/Trimethylencarbonat/Glycolid Kopolymer als einen tri-axialen Initiator und Umsetzung mit relativen 67 molaren Teilen Glycolid
Glycolid (10,4 g, 0,090 Mol), TMC (76,5 g, 0,750 Mol), ε-Caprolakton (68,4 g, 0,600 Mol), Trimethylolpropan (1,995 g, 0,01487 Mol) und Zinnoctoat Katalysator (0,2 M in Toluol, 637 μL, 0,1274 mmol) wurden unter trockenen Stickstoffbedingungen zu einem 1,0 Liter rostfreien Stahlreaktionskessel hinzugefügt, der mit einem Glassverschluss und einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Die Reaktanten wurden bei 85°C geschmolzen, und das System wurde mit Vakuum evakuiert. Das System wurde mit trockenem Stickstoff beaufschlagt, und die Schmelze wurde auf 160°C unter Rühren bei 30. rpm erhitzt. Es wurden regelmäßig Proben der Präpolymerschmelze entnommen und hinsichtlich Monomergehalt unter Verwendung von GPC analysiert. Sobald der Monomergehalt der Schmelze als für vernachlässigbar empfunden wurde, wurde Glycolid (344,5 g, 2,970 Mol) unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Die Rührgeschwindigkeit wurde auf 30 rpm erniedrigt, nachdem die Bestandteile gut gemischt waren. Die Schmelze wurde auf 180°C erhitzt. Das Rühren wurde zur Verfestigung des Polymers gestoppt. Das Polymer wurde für 2 Stunden bei 180°C nach der Verfestigung erhitzt. Das resultierende Polymer wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in flüssigem Stickstoff gequetscht, isoliert und unter Vakuum getrocknet. Das Polymer wurde durch NMR und IR (hinsichtlich Identität), DSC thermalem Übergang (T_m = 215,7) und Lösungsviskosität in Hexafluorisopropylalkohol (n = 0,95 dL/g) charakterisiert.
BEISPIEL 8: Synthese von 13,6/17,0/2,0 (molar) ε-Caprolakton/Trimethylencarbonat/Glycolid Kopolymer als einen basischen tri-axialen Initiator und Umsetzung mit relativen 67,4 molaren Teilen Glycolid und Trimethylencarbonat
Glycolid (3,1 g, 0,0267 Mol), TMC (23,0 g, 0,2255 Mol), ε-Caprolakton (20,5 g, 0,1798 Mol), Triethanolamin (0,6775 g, 4,55 mmol) und Zinnoctoat Katalysator (0,2 M in Toluol, 519 μL, 0,1038 mmol) wurden unter trockenen Stickstoffbedingungen zu einem 0,5 Liter rostfreiem Stahlreaktionskessel hinzugefügt, der mit einem Glassverschluss und einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Die Reaktanten wurden bei 85°C geschmolzen, und das System wurde mit Vakuum evakuiert. Das System wurde mit trockenem Stickstoff beaufschlagt, und die Schmelze wurde auf 160°C unter Rühren bei 30 rpm erhitzt. Es wurden regelmäßig Proben der Präpolymerschmelze entnommen und hinsichtlich Monomergehalt unter Verwendung von GPC analysiert. Sobald der Monomergehalt der Schmelze als für vernachlässigbarempfunden wurde, wurde Glycolid (103,4 g, 0,8914 Mol) unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Die Rührgeschwindigkeit wurde auf 30 rpm erniedrigt, nachdem die Bestandteile gut gemischt waren. Die Schmelze wurde auf 180°C erhitzt. Das Rühren wurde zur Verfestigung des Polymers gestoppt. Das Polymer wurde für 2 Stunden bei 180°C nach der Verfestigung erhitzt. Das resultierende Polymer wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in flüssigem Stickstoff gequetscht, isoliert und unter Vakuum getrocknet. Das Polymer wurde hinsichtlich Identität und Zusammensetzung (jeweils IR und NMR) und thermalem Übergang durch DSC (T_m = 220°C) und Molekulargewicht durch Lösungsviskometrie (n = 0,80 in Hexafluorisopropylalkohol) charakterisiert.
BEISPIEL 9: Synthese von 13,6/17,0/2,0 (molar) ε-Caprolakton/Trimethylencarbonat/Glycolid Kopolymer als einen basischen tri-axialen Initiator und Umsetzung mit relativen 67,4 molaren Teilen Glycolid
Die Zwei-Schritt-Polymerisation wurde wie im Beispiel 8 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 0,6915 g Triethanolamin und 693 μl Zinnoctoatlösung verwendet wurden. Das Endpolymer wurde isoliert und wie in Beispiel 8 charakterisiert, und es wurde gezeigt, dass es einen T_m = 221 °C und eine inhärente Viskosität (in HFIP) = 0,82 besitzt.
BEISPIEL 10: Synthese von 13,3/17,7/2 (molar) ε-Caprolakton/Trimethylencarbonat/Glycolid Kopolymer als einen tetra-axialen Initiator und Umsetzung mit relativen 67 molaren Teilen Glycolid
Glycolid (3,1 g, 0,0267 Mol), TMC (23,0 g, 0,2255 Mol), ε-Caprolakton (20,5 g, 0,1796 Mol), Pentaerythritol (0,600 g, 0,0044 Mol) und Zinnoctoat Katalysator (0,2 M in Toluol, 193 μL, 0,0386 mmol) wurden unter trockenen Stickstoffbedingungen zu einem 0,5 Liter rostfreiem Stahlreaktionskessel hinzugefügt, der mit einem Glassverschluss und einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Die Polymerisationsbeladung wurde jeweils bei 25°C und 40°C unter reduziertem Druck für 60 und 30 Minuten getrocknet. Die Reaktanten wurden bei 85°C geschmolzen, und das System wurde mit trockenem Stickstoff beaufschlagt. Die Schmelze wurde auf 160°C unter Rühren bei 30 rpm erhitzt. Es wurden regelmäßig Proben der Präpolymerschmelze entnommen und hinsichtlich Monomergehalt unter Verwendung von GPC analysiert. Sobald der Monomergehalt der Schmelze als für vernachlässigbar empfunden wurde, wurde Glycolid (103,4 g, 0,8914 Mol) unter kräftigem Rühren größer als 40 rpm hinzugefügt. Die Rührgeschwindigkeit wurde anschließend auf 30 rpm erniedrigt, nachdem die Bestandteile gut gemischt waren. Die Schmelze wurde auf 180°C erhitzt. Das Rühren wurde zur Verfestigung des Polymers gestoppt. Das Polymer wurde für 2 Stunden beim 180°C nach der Verfestigung erhitzt. Das resultierende Polymer wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in flüssigem Stickstoff gequenscht, isoliert und bei 25°C und anschließend 40°C unter reduziertem Druck getrocknet. Das Endpolymer wurde isoliert und wie in Beispiel 8 beschrieben charakterisiert, und es wurde gezeigt, dass es eine T_m = 219°C und eine inhärente Viskosität (in HFIP) = 0,98 aufweist.
BEISPIEL 11: Größenreduktion und Extrusion des Polymers aus den Beispielen 7 bis 10
Das Polymer wurde mit flüssigem Stickstoff gequenscht und mechanisch gemahlen. Das gemahlene Polymer wurde unter Vakuum bei 25°C für zwei Stunden, bei 40°C für zwei Stunden und bei 80°C für vier Stunden getrocknet. Das Polymer wurde bei 235°C bis 245°C unter Verwendung eines ½ Inch Extruders, der mit einer 0,094 Düse ausgestattet war, geschmolzen extrudiert. Das resultierende Monofilament wurde in einem Eiswasserbad vor dem Aufwickeln gequenscht. Das Monofilament wurde bei 40°C und unter Vakuum für vier Stunden vor der Orientierung getrocknet.
BEISPIEL 12: Orientierung von schmelz-gesponnenen Monofilamenten
Die Polymere der Beispiele 7 bis 10 wurden wie in Beispiel 11 beschrieben extrudiert und wurden durch zweistufiges Ziehen in Monofilamentfäden orientiert. Vor Beispiel 7 wurden die Monofilamente vorgespannt und zusammengelagert. Das Ziehen wurde bei 90–100°C in einer ersten Stufe und 100–130°C in einer zweiten Stufe durchgeführt. Das Gesamtzugverhältnis schwankte zwischen 3,73 X und 4,6 X. Eine Anzahl von Monofilamenten wurde bei 70°C für 15 Minuten relaxiert, um ihr freies Schrumpfen zu reduzieren. Die Eigenschaften der orientierten Monofilamente sind in Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I. Zugbedingungen und Fasereigenschaften von Polymeren aus den Beispielen 7 bis 9
BEISPIEL 13: Sterilisierung von Monofilamentfäden und Bewertung ihrer In Vitro Bruchstärkenretention
Die Monofilamentfäden Nummer 8F-1 und 9F-1, die in Tabelle I beschrieben sind, wurden radiochemisch in hermetisch versiegelten Folienpackungen, die zuvor mit trockenem Stick stoffgas beaufschlagt wurden, unter Verwendung von 5 und 7,5 KGy Gamma-Strahlung sterilisiert. Der radiochemische Sterilisationsvorgang umfasst die Verwendung von 200–400 mg Delrin (Poly-Formaldehyd) Film als Packungseinsatz für die radiolytische, kontrollierte Freisetzung von Formaldehydgas, wie zuvor von Correa et al., [Sechster Weltbiomaterialienkongress, Trans Soc. Biomat, II, 992 (2000)] beschrieben wurde. Die sterilen Monofilamentfäden wurden in einem Phosphatpuffer bei 37°C und pH = 7,4 inkubiert, um ihre Bruchstärkenretentionsprofile als absorbierbare Fäden zu bestimmen. Unter Verwendung der Bruchstärkendaten von nicht-sterilen Fäden (Tabelle I) wurden die Bruchstärkenretentionsdaten von sterilen Fäden berechnet. Eine Zusammenfassung dieser Daten ist in Tabelle II angegeben. Diese Daten zeigen, dass alle Fäden eine messbare Stärke nach zwei Wochen in der Pufferlösung beibehalten.
Tabelle II. Zugeigenschaften und In Vitro Bruchstärkenretention (BSR) von radiochemisch sterilisierten Monofilamentfäden
Wie oben angegeben, existiert eine Vielzahl von verschiedenen Anwendungen für das Kopolymer. Unten werden zwei spezifische Anwendungen, nämlich eine Vorrichtung zum Verschließen punktierter Blutgefäße und ein Stent detaillierter beschrieben werden.
1 zeigt eine Verschlussvorrichtung zum Verschließen einer Wunde in einer Wand eines Gefäßes gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung. Die Verschlussvorrichtung umfasst drei getrennte Teile, nämlich ein erstes Verschlussteil 2, ein längliches Teil 4 und ein zweites Verschlussteil 6. Das erste Verschlussteil 2 ist an ein distales Ende des länglichen Teils 4 angeheftet. In dieser Ausführungsform der Verschlussvorrichtung umfasst das erste Verschlussteil zwei durchgehende Öffnungen, 8, 10 (2), durch die ein multi filamenter Fadendraht 12 gefädelt wird, um ein Paar von Fadendrähten, die das längliche Teil 4 formen, zu bilden.
Das zweite Verschlussteil 6 ist mit einer Öffnung 14 (3) ausgestattet, die an das längliche Teil 4 angepasst ist, d.h. die Öffnung 14 ist größer als die Dicke des proximalen Abschnitts des länglichen Teils 4. Mit einem solchen Faden wird das zweite Verschlussteil 6 auf und entlang dem länglichen Element 4 (1) eingefädelt. Der distalste Abschnitt des länglichen Teils 4 besitzt eine konstante Dicke, die geringfügig größer ist als die Öffnung 14 des zweiten Verschlussteils 6 und den distalen Verschlussabschnitt 16 formt.
Dies erlaubt ein reibendes Ineinandergreifen zwischen der inneren Seite der Öffnung 14 des zweiten Verschlussteils 6 und dem distalen Verschlussabschnitt 16 des länglichen Teils 4, was die Verschlussvorrichtung stufenlos variabel verschließbar entlang des distalen Verschlussabschnitts 16 (4) macht.
Der multifilamente Fadendraht 12 ist vorzugsweise aus einem resobierbaren Material, wie Glycolid/Laktidpolymer hergestellt. Das erste Verschlussteil 2 und das zweite Verschlussteil 4 sind aus dem flexiblen resorbierbaren Kopolymer gemäß den Ansprüchen 1–9 hergestellt.
Die Wahl der Verwendung eines Fadendrahts für das längliche Element 4 ist sehr wichtig für die Sicherheit der Verschlussvorrichtung. Es wurden Tests zur Verwendung desselben Materials durchgeführt, d.h. ein Polymer in dem länglichen Teil 4 ebenso wie in dem zweiten Verschlussteil 6. Weil das Polymer eine sehr glänzende Oberfläche ergibt, ist es schwierig ein stark reibendes Ineinandergreifen zwischen dem länglichen Teil 4 und dem Verschlussteil 6 zu erreichen. Die Verwendung eines Fadendrahts 12 für das längliche Teil 4 ergibt einen sichereren Verschluss, weil der Fadendraht eine Vielzahl von zirkulierenden Fasern aufweist, die dem Faden eine raue Oberfläche mit einer starken reibenden Verschlusskraft gegenüber einer glänzenden Oberfläche innerhalb der Öffnung 14 des zweiten Verschlussteils 6 verleihen.
Der Fadendraht macht die Verschlussvorrichtung auch auf andere. Weise sicherer. Der Fadendraht ist aus einem Stück hergestellt und besitzt eine sehr hohe Zugstärke. Er bildet einen kontinuierlichen Faden von dem inneren Verschluss durch den äußeren Verschluss und zu einem Griff des Insertionsbestandteils, das durch die erste Öffnung 8 hinein und durch die zweite Öffnung 10 wieder hinaus gefädelt wird und die Verschlussvorrichtung sicher zusammenhält.
Wenn ein erstes Verschlussteil und ein längliches Teil in einem Stück gegossen sind, gibt es häufig ein Problem mit dem Giesvorgang, der dem gegossenen Teil Luftblasen und Einschlüsse verleiht und demzufolge der Verschlussvorrichtung eine schlechte strukturelle Stärke verleiht.
Die Herausforderung ist es, den Fadendraht 12 dicker als den distalen Verschlussabschnitt 16 zu gestalten.
In der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein hohler Kern des Fadendrahtes 12 mit einem länglichen Kern 18 (5) innerhalb des Bereichs des distalen Verschlussabschnitts 16 des länglichen Teils 4 gefüllt, aber auch in dem Bereich, der durch das erste Verschlussteil 2 hindurch gefädelt wird (siehe wiederum 1). Der längliche Kern 18 ist vorzugsweise aus dem resorbierbaren Kopolymer gemäß den Ansprüchen 1–9 hergestellt. Dies gibt dem Fadendraht 12 eine Verstärkung in dem distalen Verschlussabschnitt 16.
In einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, gezeigt in 6, bleibt der Fadendraht 12 ungefüllt innerhalb des Bereichs, der von dem Eintritt der ersten Öffnung 8 des ersten Verschlussteils 2 über das zweite Verschlussteil 2 nach außen auf die andere Seite und wiederum durch die zweite Öffnung 10 des ersten Verschlussteils 2 zu dem Ausgang der zweiten Öffnung 10 reicht.
In einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, gezeigt in 7, erstreckt sich die Verstärkung des ersten Fadens der zwei Fäden, die ein Fadenpaar bilden, über den distalen Verschlussabschnitt 16 hinaus in den proximalen Abschnitt des länglichen Teils 4. Dies verleiht dem Fadendraht 12 eine kontinuierlichere Zunahme der Stärke, die das Einfädeln des zweiten Verschlussteils 6 von dem proximalen Abschnitt auf den distalen Verschlussabschnitt 16 erleichtert.
In einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, anstelle das er gefüllt ist, ist der Faden 12 in dem Bereich des distalen Verschlussabschnitts dicker gewebt.
In einer fünften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung (8 und 9) ist das zweite Verschlussteil in zwei Teile geteilt, dessen erstes Teil 41 eine Platte ist, die mit einer Öffnung ausgestattet ist, die ungefähr gleich oder geringfügig größer ist als die Dicke des distalen Verschlussabschnitts 16. Dieses erste Teil 41 wird eingefädelt auf und entlang dem länglichen Teil 4 (8), über dem distalen Verschlussabschnitt bis es in Kontakt ist mit der Außenseite der Gefäßwand. Die erste Teilplatte 41 ist vorzugsweise ziemlich dünn, was sie flexibel und an die Gefäßwand einfach zu adaptieren macht. Der zweite Teil 42 ist mit einer Öffnung versehen, die geringfügig kleiner ist als die Dicke des distalen Verschlussabschnitts 16. Dieser zweite Teil 42 wird eingefädelt auf und entlang dem länglichen Teil 4 (8), über den distalen Verschlussabschnitt bis er in Kontakt ist mit dem ersten Teil 41. Der zweite Teil 42 erlaubt das reibende Ineinandergreifen zwischen dem Inneren der Öffnung des zweiten Teils 42 und dem distalen Abschnitt 16 (9). Der zweite Teil 42 ist vorzugsweise dicker als der erste Teil 41, was ihm eine große Oberfläche innerhalb seiner Öffnung für das reibende Ineinandergreifen verleiht. Andererseits ist der Durchmesser des zweiten Teils 42 vorzugsweise kleiner als der erste Teil 41.
In einer sechsten Ausführungsform ist der längliche Abschnitt 4 kein Fadendraht sondern ein anderes Material, z.B. ein resorbierbares Polymer. Der distale Verschlussabschnitt 16 ist durch einen hohlen, strumpfähnlichen Fadendraht beschichtet, so dass ein ausreichendes reibendes Eingreifen zwischen dem beschichteten distalen Verschlussabschnitt und der Innenseite der Öffnung des zweiten Verschlussteils erreicht werden kann.
Wie oben erwähnt können die erfindungsgemäßen Kopolymere in eine/n hochverträgliche/n, dehnbare/n, tubuläre/n Mantel, Ummantelung oder Abdeckung umgewandelt werden, der/die fest außerhalb eines dehnbaren metallischen oder polymeren Stents angeordnet wird, so dass unter konzentrischer irreversibler Ausdehnung an der gewünschten Stelle eines behandelten biologischen Kanals, wie einem Blutgefäß oder einem Harnleiter, beide Bestandteile sich gleichzeitig ausdehnen, und der Mantel stellt eine Barriere zwischen der inneren Wand des Kanals und der äußeren Wand des Stents bereit. In einem anderen Aspekt dieser Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kopolymere als eine dehnbare Matrix einer faserverstärkten Abdeckung, Ummantelung oder Mantel für einen Stent verwendet, wobei die Faserverstärkung in der Form eines mit spiralförmig gedrehtem Garn (mit oder ohne Fadenkräuselung) gewebtem, gestricktem oder umsponnenem Konstrukt vorliegt. 10 zeigt schematisch einen radial dehnbaren, spiralförmig geschlungenen Metallstent des Standes der Technik, der in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
11 ist eine Längsansicht eines Stents, in dem der Metallstent 100 vollständig durch das erfindungsgemäße Kopolymer 101 gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschichtet ist.
12 ist eine Querschnittansicht des in 11 gezeigten Stents.
13 ist eine Längsansicht eines Stents, bei dem die äußere Oberfläche durch das erfindungsgemäße Kopolymer 101 gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschichtet ist. Die Größe eines Stents hängt natürlicherweise von der beabsichtigten Verwendung ab, d.h. den Dimensionen des Gefäßes, auf das er angewendet werden soll. Typische Koronarstent-Dimensionen können vor dem Einsatz einen äußeren Durchmesser von 1,6 mm und einen gedehnten äußeren Durchmesser von 3,0 bis 4,5 mm aufweisen. Die Länge ist vorzugsweise 15 mm oder 28 mm.
Obwohl die vorliegende Erfindung in Verbindung mit den bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, wird verstanden, dass Modifikation und Variationen verwendet werden können, ohne die Prinzipien und den Schutzbereich der Erfindung zu verlassen, wie der Fachmann einfach verstehen wird. Demzufolge können solche Modifikationen innerhalb des Schutzbereichs der folgenden Ansprüche durchgeführt werden. Darüber hinaus offenbaren die Anmelder alle Unterbereiche aller hier offenbarten Bereiche. Diese Unterbereiche sind ebenfalls nützlich beim Ausführen der vorliegenden Erfindung.

Claims

Absorbierbares, kristallines, monozentrisches, polyaxiales Kopolymer, umfassend: ein Zentralatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff und Stickstoff; und mindestens drei Achsen, die von dem Zentralatom ausgehen und sich nach außen erstrecken, jede Achse umfasst: einen amorphen, flexiblen Bestandteil benachbart zu und ausgehend von dem Zentralatom, der amorphe Bestandteil umfasst Wiederholungseinheiten, die von mindestens einem zyklischen Monomer abgeleitet sind, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend im Wesentlichen aus Carbonaten und Laktonen; und einen steifen, kristallisierbaren Bestandteil, der sich von dem amorphen, flexiblen Bestandteil nach außen erstreckt, der kristallisierbare Bestandteil umfasst Wiederholungseinheiten, die von mindestens einem Lakton abgeleitet sind, wobei Glycerol, Trimethylolethan, Trimethylolpropan oder Pentaerythritol als ein Initiator in der Herstellung des Kopolymers verwendet wird, wenn das Zentralatom Kohlenstoff ist.
Polyaxiales Kopolymer nach Anspruch 1, wobei der amorphe Bestandteil Wiederholungseinheiten umfasst, die von ε-Caprolakton abgeleitet sind.
Polyaxiales Kopolymer nach Anspruch 1, wobei der amorphe Bestandteil Wiederholungseinheiten umfasst, die von Trimethylencarbonat abgeleitet sind.
Polyaxiales Kopolymer nach Anspruch 2, wobei der amorphe Bestandteil weiterhin Wiederholungseinheiten umfasst, die von Trimethylencarbonat abgeleitet sind.
Polyaxiales Kopolymer nach Anspruch 2, wobei der amorphe Bestandteil weiterhin Wiederholungseinheiten umfasst, die von Glycolid abgeleitet sind.
Polyaxiales Kopolymer nach Anspruch 3, wobei der amorphe Bestandteil weiterhin Wiederholungseinheiten umfasst, die von Glycolid abgeleitet sind.
Polyaxiales Kopolymer nach Anspruch 4, wobei der amorphe Bestandteil weiterhin Wiederholungseinheiten umfasst, die von Glycolid abgeleitet sind.
Polyaxiales Kopolymer nach Anspruch 1, wobei der kristallisierbare Bestandteil weiterhin Wiederholungseinheiten umfasst, die von Glycolid abgeleitet sind.
Polyaxiales Kopolymer nach Anspruch 8, wobei der kristallisierbare Bestandteil weiterhin Wiederholungseinheiten umfasst, die von einem zweiten Komonomer abgeleitet sind, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Trimethylencarbonat, ε-Caprolakton, 1-Laktid, ρ-Dioxanon und 1,5 Dioxepan-2-on.
Faden umfassend das polyaxiale Kopolymer nach einem der Ansprüche 1–9.
Geformte Vorrichtung zum Verschließen von punktuierten Blutgefässen umfassend das polyaxiale Kopolymer nach einem der Ansprüche 1–9.
Vorrichtung gemäß Anspruch 11, wobei die Verschlussvorrichtung umfasst: eine erstes Verschlussteil (2), das an ein distales Ende eines länglichen Teils (4) angeheftet ist, das mit einem distalen Verschlussabschnitt (16) und einem zweiten Verschlussteil (6) versehen ist, das zweite Verschlussteil (6) umfasst eine Öffnung (14), so dass das Verschlussteil (6) auf und entlang des länglichen Teils (4) eingefädelt werden kann, wobei das erste Verschlussteil innerhalb und das zweite Verschlussteil außerhalb des Gefäßes angeordnet ist, so dass das zweite Verschlussteil (6) entlang dem distalen Verschlussabschnitt (16) verschließbar ist, um das punktuierte Blutgefäß zu verschließen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 12, wobei das längliche Teil (4) weiterhin umfasst: einen proximalen Abschnitt mit einer Dicke geringer als die Öffnung; das längliche Teil (4) ist ein Fadendraht und der distale Verschlussabschnitt (16) weist eine konstante Dicke entlang des Verschlussabschnitts (16) auf, die Dicke ist größer als die Öffnung (14) des zweiten Verschlussteils (6), so dass wenn das zweite Verschlussteil (6) auf und entlang des länglichen Teil (4) eingefädelt wird, es entlang dem distalen Verschlussabschnitt (16) stufenlos variabel verschließbar ist.
Stent umfassend das polyaxiale Kopolymer nach einem der Ansprüche 1–9.
Stent gemäß Anspruch 14, wobei das Kopolymer eine verträgliche Abdeckung für den Stent umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines absorbierbaren, kristallinen, monozentrischen, polyaxialen Kopolymers nach einem der Ansprüche 1–9, das Verfahren umfasst die Schritte: Bereitstellen eines monomeren Initiators umfassend eine organische Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus tri-funktionellen organischen Verbindungen und tetra-funktionellen organischen Verbindungen, wobei der monomere Initiator Glycerol, Trimethylolethan, Trimethylolpropan oder Pentaerythritol ist, wenn das Kopolymer ein Zentralatom bestehend aus Kohlenstoff besitzt; Bereitstellen eines Katalysators umfassend ein multivalentes Metall; Umsetzen mindestens eines zyklischen Komonomers, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend im Wesentlichen aus Carbonaten und Laktonen mit dem monomeren Initiator in der Gegenwart des Katalysators, so dass ein amorpher, polymerer, polyaxialer Initiator durch Ringöffnungspolymerisation aus mindestens einem zyklischen Komonomer gebildet wird; und Umsetzen des amorphen, polymeren, polyaxialen Initiators mit mindestens einem Lakton umfassend ein Mitglied, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycolid, Laktid, ρ-Dioxanon und Kombinationen davon.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Schritt des Umsetzens des amorphen, polymeren, polyaxialen Initiators mit mindestens einem Lakton weiterhin die Umsetzung mit einem zweiten Komonomer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Trimethylencarbonat, ε-Caprolakton und 1,5 Dioxepan-2-on.