DE102012204667A1

DE102012204667A1 - Imprägnierte Gefäßprothese und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE102012204667A1
Application number: DE201210204667
Authority: DE
Inventors: Jan-Philip Zappe; Dietmar Probst
Original assignee: Aesculap AG
Current assignee: Aesculap AG
Priority date: 2012-03-22
Filing date: 2012-03-22
Publication date: 2013-09-26

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer imprägnierten Gefäßprothese, bei welchem eine wenigstens ein Imprägniermittel und wenigstens ein Lösungsmittel enthaltende Flüssigkeit, vorzugsweise in Form einer Lösung, durch das Lumen einer Gefäßprothese durchfließen gelassen wird, wobei die Flüssigkeit während des Durchflusses wenigstens teilweise, insbesondere nur teilweise, in die Prothesenwandung eindringt und sich unter Entfernung des wenigstens einen Lösungsmittels eine Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels innerhalb der Prothesenwandung ausbildet. Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung eine Gefäßprothese mit einer Textilstruktur und einer vorzugsweise abdichtenden Schicht wenigstens eines Imprägniermittels, wobei die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels innerhalb der Prothesenwandung ausgebildet ist, und die Textilstruktur sowohl zwischen der Innenoberfläche der Prothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels als auch zwischen der Außenoberfläche der Prothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels Bereiche aufweist, die nicht mit dem Imprägniermittel abgedichtet sind, insbesondere frei sind von der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels.

Description

Die Erfindung betrifft eine imprägnierte Gefäßprothese sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gefäßprothesen besitzen in der Regel eine poröse Grundstruktur, um das Einwachsen von Körperzellen bzw. Körpergewebe zu ermöglichen. Hierdurch wird zum Einen eine zusätzliche, sogenannte sekundäre Verankerung der Prothese nach ihrer Implantation realisiert. Zum Anderen bewirkt die Einsprossung von Körperzellen bzw. Körpergewebe in die Prothesen eine weitgehende Annäherung an die originären anatomischen Gegebenheiten eines Patienten.
Die Porosität der Prothesenstruktur ist indes mit dem grundsätzlichen Risiko behaftet, dass Undichtigkeiten auftreten können, welche wiederum ursächlich für unerwünschte und insbesondere lebensbedrohliche Sickerblutungen sein können.
Zur Vermeidung von Undichtigkeiten können Gefäßprothesen zum Einen einem sogenannten Preclotting unterzogen werden. Hierbei werden die Gefäßprothesen vor der Operation mit dem Blut des Patienten durchtränkt. Eine solche Gefäßprothese ist beispielsweise aus der WO 02/094135 A1 bekannt.
Da das Preclotting jedoch eine zeitaufwendige Vorbehandlung der Gefäßprothese darstellt, werden Gefäßprothesen in zunehmendem Maße mit resorbierbaren Materialien imprägniert oder beschichtet. Derartige Gefäßprothesen erlauben vielfältigere Anwendungsmöglichkeiten und lassen sich zum Beispiel auch für Notfalloperationen einsetzen.
Eine dünne, lackartige und antithrombogen wirkende Beschichtung für Biomaterialien ist beispielsweise aus der EP 0 652 017 A1 bekannt.
Des Weiteren ist eine Gefäßprothese, welche mit einem synthetischen resorbierbaren Polymer beschichtet ist, Gegenstand der DE 10 2006 053 752 A1 .
Aus der DE 10 2009 037 134 A1 geht eine Gefäßprothese mit einer Polyurethan-Beschichtung hervor. In der US 6,733,768 B2 wird die Verwendung von polymer- und wirkstoffhaltigen Beschichtungszusammensetzungen für Prothesen beschrieben.
Eine mittels Gelatine imprägnierte nichttextile Gefäßprothese, bei welcher im Wesentlichen die komplette Prothesenwandung imprägniert ist, ist aus der DE 101 49 392 A1 bekannt.
Eine nichttextile Gefäßprothese mit einer schichtförmig ausgebildeten, nicht porösen Polytetrafluorethylenstruktur und einer ebenso schichtförmig ausgebildeten, porösen Polytetrafluorethylenstruktur ist aus der EP 0 605 243 A1 bekannt. Die US 2004/0193242 A1 offenbart eine mehrschichtige ePTFE-Gefäßprothese mit einer zwischen den Schichten angeordneten selbstversiegelnden Schicht.
In der Regel werden Prothesen zur Erzeugung einer abdichtenden Beschichtung oder Imprägnierung einem Tauchprozess unterworfen. Die hieraus resultierenden Beschichtungen oder Imprägnierungen sind jedoch häufig folienförmig ausgebildet und können zu einer erhöhten Prothesensteifigkeit und -härte führen.
Werden die Gefäßprothesen dagegen mittels eines Sprühprozesses beschichtet, so ist für die Ausbildung einer abdichtenden Beschichtung und/oder Imprägnierung in der Regel eine hohe Anzahl von Sprühzyklen erforderlich, woraus ebenfalls steifere Gesamtprothesenkonstruktionen hervorgehen können.
Steifere Gefäßprothesen erschweren jedoch die Handhabung für den Chirurgen, weil sie sich während des Implantationsvorganges schwieriger anpassen und mit natürlichen Gefäßen vernähen lassen.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für eine imprägnierte Gefäßprothese bereitzustellen, welches aus dem Stand der Technik bekannte Unzulänglichkeiten vermeidet.
Außerdem stellt sich die Erfindung die Aufgabe, eine imprägnierte Gefäßprothese bereitzustellen, die bei konventionellen Gefäßprothesen auftretende Nachteile bzw. Schwierigkeiten umgeht und sich insbesondere trotz ihrer Imprägnierung durch eine verbesserte Flexibilität bzw. Weichheit, bessere Handhabungseigenschaften sowie allgemein durch ein verringertes Risiko für das Auftreten von post-operativen Komplikationen auszeichnet.
Diese Aufgabe wird gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 1.
Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 2 bis 14. Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft eine Gefäßprothese mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 15. Bevorzugte Ausführungsformen der Gefäßprothese sind in den abhängigen Ansprüchen 16 bis 24 wiedergegeben. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Beschreibung gemacht.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung einer imprägnierten Gefäßprothese, bei welchem eine wenigstens ein Imprägniermittel und wenigstens ein Lösungsmittel enthaltende Flüssigkeit, vorzugsweise in Form einer Lösung, durch das Lumen einer Gefäßprothese durchfließen gelassen wird, wobei die Flüssigkeit während des Durchflusses wenigstens teilweise, insbesondere nur teilweise, in die Prothesenwandung eindringt und sich unter Entfernung des wenigstens einen Lösungsmittels eine vorzugsweise abdichtende Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels innerhalb der Prothesenwandung ausbildet.
Bevorzugt ist die Gefäßprothese eine textile Gefäßprothese.
Besonders bevorzugt besitzt die Gefäßprothese eine Öffnungen, vorzugsweise Perforationen, Maschen oder Poren, aufweisende Textilstruktur, wobei nur ein Teil der Öffnungen innerhalb der Prothesenwandung von der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels abgedichtet wird.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass sich Gefäßprothesen, insbesondere textile Gefäßprothesen mit einer vorzugsweise porösen Struktur, mittels eines Durchflussverfahrens abdichtend imprägnieren lassen.
Weiterhin überraschend ist die Erkenntnis, dass das erfindungsgemäß vorgeschlagene Durchflussverfahren die Ausbildung einer flexiblen, insbesondere weichen, Imprägnierschicht innerhalb der Prothesenwandung begünstigt.
Obendrein zeichnen sich erfindungsgemäße Gefäßprothesen mit besonderem Vorteil durch eine im Vergleich zu konventionell imprägnierten Gefäßprothesen geringere Steifigkeit und Härte aus, woraus verbesserte Handhabungseigenschaften resultieren. Beispielsweise lassen sich erfindungsgemäße Gefäßprothesen leichter an natürliche Gefäße, beispielsweise im Rahmen einer Bypassoperation, anpassen.
Der Ausdruck „Imprägniermittel“ bezeichnet im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Mittel, welches dazu geeignet ist, eine Abdichtung der Prothese innerhalb der Prothesenwandung zu erzielen.
Der Ausdruck „wenigstens ein Imprägniermittel“ umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Imprägniermittel oder eine Mehrzahl, d.h. zwei oder mehr, verschiedene Imprägniermittel. Auf geeignete Imprägniermittel wird im Folgenden noch näher eingegangen werden.
Der Ausdruck „abdichtende Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels“ bzw. „abdichtende Imprägnierung“ bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die Schicht bzw. Imprägnierung dicht ausgebildet ist gegenüber Wasser bzw. wässrigen Flüssigkeiten, insbesondere Körperflüssigkeiten, vorzugsweise Blut.
Der Ausdruck „wenigstens ein Lösungsmittel“ kann im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Lösungsmittel oder eine Mehrzahl, d.h. zwei oder mehr, verschiedene Lösungsmittel bedeuten. Auf geeignete Lösungsmittel wird im Folgenden noch näher eingegangen werden.
Der Ausdruck „Lumen“ bezeichnet im Sinne der vorliegenden Erfindung das Innere bzw. den Hohlraum der Gefäßprothese, welches bzw. welcher durch die Innenoberfläche der Prothese umgrenzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Gefäßprothese für den Durchfluss der Flüssigkeit mittels einer Haltevorrichtung vertikal und insbesondere freihängend eingespannt. Bei der Haltevorrichtung kann es sich beispielsweise um ein Metallgestell handeln.
Der Durchfluss der Flüssigkeit wird in einer weiteren Ausführungsform unter Atmosphärendruck vorgenommen. Die Anwendung von Überdrücken zur Erzielung einer Imprägnierung der Gefäßprothese ist somit nicht erforderlich.
Bevorzugt wird der Durchfluss der Flüssigkeit bei einer Temperatur von 15 bis 40 °C, insbesondere bei Raumtemperatur, vorgenommen. Unter derart milden thermischen Bedingungen lässt sich eine Beeinträchtigung des Imprägniermittels, zum Beispiel aufgrund einer (anteiligen) thermischen Zersetzung, vermeiden, so dass grundsätzlich auch thermosensitive Imprägniermittel verwendet werden können.
Als Lösungsmittel wird bevorzugt ein leichtflüchtiges Lösungsmittel, insbesondere ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 30 bis 105 °C, bevorzugt 40 bis 70 °C, besonders bevorzugt 50 bis 60 °C, verwendet. Derartige Lösungsmittel haben den Vorteil, dass bereits bei Raumtemperatur eine merkliche Verdampfung bzw. Verflüchtigung stattfindet, so dass sich wenigstens ein Teil der Imprägnierschicht bereits während des Durchflusses der Flüssigkeit durch die Prothese innerhalb der Prothesenwandung ausbilden kann.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel können aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Alkohole, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ketone und Mischungen davon, ausgewählt sein.
Bevorzugt ist das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Propanol, Isopropanol, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Aceton, 3-Pentanon und Mischungen davon.
Um ein Befüllen der Gefäßprothese mit der wenigstens ein Imprägniermittel und wenigstens ein Lösungsmittel enthaltenden Flüssigkeit zu erleichtern, kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, Adapter, insbesondere Kunststoff- oder Metalladapter, an den Prothesenenden, beispielsweise mittels Kabelbindern, zu befestigen.
Zur besseren Durchtränkung der Gefäßprothese bzw. besseren Eindringung der Flüssigkeit in die Prothesenwandung während des Flüssigkeitsdurchflusses kann es weiterhin von Vorteil sein, wenn die Adapter trichterförmig ausgestaltet sind.
Die Flüssigkeit weist in einer weiteren Ausführungsform einen Anteil an dem wenigstens einen Imprägniermittel von 1 bis 50 Gew.-%, insbesondere 7 bis 25 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Flüssigkeit.
Die Imprägnierung der Gefäßprothese kann mit besonderem Vorteil derart vorgenommen werden, dass während des Durchflusses der Flüssigkeit durch das Lumen der Prothese die Flüssigkeit nicht auf der Außenoberfläche der Prothese heraustritt.
Zur Ausbildung einer vorzugsweise abdichtenden Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels innerhalb der Prothesenwandung können 1 bis 8, insbesondere 1 bis 5, bevorzugt 2 bis 4, Durchflusszyklen gefahren werden. Unter einem Durchflusszyklus soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Verfahrensschritt bezeichnet werden, bei dem die wenigstens ein Imprägniermittel und wenigstens ein Lösungsmittel enthaltende Flüssigkeit durch das Lumen der Prothese durchfließen gelassen wird.
In vorteilhaften Ausführungsformen wird die Gefäßprothese nach Beendigung eines Durchflusszyklus um 180° gedreht, bevor ein weiterer Durchflusszyklus gefahren wird. Auf diese Weise lässt sich eine gleichmäßigere Eindringung der Flüssigkeit in die Prothesenwandung realisieren. Obendrein kann hierdurch eine homogenere Ausbildung der Imprägnierschicht, insbesondere die Ausbildung einer sich in Längs- und Umfangsrichtung der Prothese durchgehend erstreckenden Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels, innerhalb der Prothesenwandung begünstigt werden.
Die Entfernung des wenigstens einen Lösungsmittels beruht in der Regel auf einer Verdampfung bzw. Verflüchtigung des wenigstens einen Lösungsmittels.
Eine wenigstens anteilige Entfernung des wenigstens einen Lösungsmittels kann mit besonderem Vorteil bereits während des Durchflusses der Flüssigkeit durch das Gefäßprothesenlumen, insbesondere während des Eindringens der Flüssigkeit in die Prothesenwandung, stattfinden.
Für eine vorzugsweise vollständige Entfernung des wenigstens einen Lösungsmittels ist es bevorzugt, nach dem Durchfluss der Flüssigkeit durch das Lumen der Prothese eine Trocknung, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 15 bis 40 °C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur, vorzunehmen.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen werden zur Imprägnierung der Gefäßprothese insgesamt zwei Durchflusszyklen mit anschließender Trocknung gefahren, wobei die Gefäßprothese nach Beendigung des ersten sowie des zweiten Durchflusszyklus jeweils um 180° gedreht wird.
Bei dem wenigstens einen Imprägniermittel handelt es sich zweckmäßigerweise um ein bioverträgliches und insbesondere eine Abdichtung der Gefäßprothese gegenüber Körperflüssigkeiten wie insbesondere Blut bewirkendes Material.
Bevorzugt ist das wenigstens eine Imprägniermittel resorbierbar ausgebildet. Ein derartiges Imprägniermittel hat zum Einen den Vorteil, dass sich der Fremdmaterialeintrag nach Implantation der Gefäßprothese mittel- bis langfristig wieder reduzieren lässt. Zum Anderen unterstützen die durch einen Resorptionsvorgang des wenigstens einen Imprägniermittels ausgelösten entzündlichen Prozesse die sekundäre Verankerung der Gefäßprothese, indem sie zu einer verbesserten Bindegewebseinkapselung der Prothese beitragen.
Das wenigstens eine Imprägniermittel kann in weiteren Ausführungsformen biologischen, insbesondere tierischen, bevorzugt bovinen, porcinen und/oder equinen, Ursprungs sein.
Vorzugsweise ist das wenigstens eine Imprägniermittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kollagen, Gelatine, Albumin, Derivate davon, Salze davon und Kombinationen davon.
Handelt es sich bei dem wenigstens einen Imprägniermittel um ein biologisches Imprägniermittel, so kann die Verwendung von Wasser oder eines wässrigen Mediums wie beispielsweise wässrigen Lösung von Vorteil sein, um beispielsweise die Integrität des biologischen Imprägniermittels nicht zu beeinträchtigen.
In einer alternativen, erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens eine Imprägniermittel synthetischen Ursprungs.
Bevorzugt handelt es sich bei dem wenigstens einen Imprägniermittel um ein synthetisches Polymer.
Besonders bevorzugt ist das wenigstens eine Imprägniermittel ein Polyhydroxyalkanoat oder ein Copolymer davon.
Unter dem Ausdruck „Copolymer“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Polymer verstanden werden, welches aus zwei oder mehr verschiedenartigen Monomereinheiten zusammengesetzt ist. Demzufolge kann es sich bei dem Copolymer im Sinne der vorliegenden Erfindung um ein Bipolymer, Tripolymer, Tetrapolymer oder dergleichen handeln.
Das wenigstens eine Imprägniermittel ist in einer weitergehenden Ausführungsform ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyglykolid, Polylactid, Poly-ε-caprolacton, Polytrimethylencarbonat, Poly-para-dioxanon, Poly-3-hydroxybutyrat, Poly-4-hydroxybutyrat, Polyvinylalkohol, Copolymere davon, Stereoisomere, insbesondere Diastereomere, davon, Salze davon und Kombinationen, insbesondere Blends, davon.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens eine Imprägniermittel ein dreiarmiger Polyester mit endständigen Hydroxylgruppen aus Hydroxysäuren, die an eine zentrale trifunktionelle Hydroxyverbindung anpolymerisiert sind, wobei die drei Arme Tetrapolymere aus Lactid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat und Glykolid sind.
Im Folgenden werden bevorzugte Varianten des dreiarmigen Polyesters eingehender beschrieben.
Die trifunktionelle Hydroxyverbindung besitzt vorzugsweise ein zentrales Stickstoffatom. Besonders geeignet als trifunktionelle Hydroxyverbindung ist Triethanolamin.
Bei dem Lactid kann es sich grundsätzlich um D- und/oder L-Lactid handeln. L-Lactid ist bevorzugt.
Weiterhin ist es bevorzugt, wenn das Polymer aus 30 bis 45 mol-% Lactid, 20 bis 40 mol-% ε-Caprolacton, 10 bis 28 mol-% Trimethylencarbonat und 3 bis 25 mol-%, insbesondere 10 bis 25 mol-%, Glykolid zusammengesetzt ist.
Das Polymer ist bei bevorzugten Ausführungsformen ein segmentiertes Polymer, vorzugsweise aus drei mit der trifunktionellen Hydroxyverbindung verbundenen ersten Segmenten und drei mit den freien Enden der ersten Segmente verbundenen zweiten Segmenten, wobei die ersten Segmente von den zweiten Segmenten vorzugsweise verschieden sind.
Es kann vorteilhaft sein, wenn das erste Segment frei von Lactid ist. Vorzugsweise ist das erste Segment aus ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat und Glykolid gebildet.
Das zweite Segment ist vorzugsweise frei von Trimethylencarbonat. Erfindungsgemäß kann das zweite Segment vorteilhafterweise aus Lactid, Glykolid und gegebenenfalls ε-Caprolacton gebildet sein. Bei besonders bevorzugten Polymeren ist das zweite Segment frei von ε-Caprolacton, so dass es lediglich aus Lactid und Glykolid gebildet ist.
Die Hydroxysäuren können in an sich bekannter Weise in Form von zyklischen Monomeren eingesetzt werden, die unter Ringöffnung polymerisieren. Bevorzugte Polymere enthalten 30 bis 40 Mol% Lactid, insbesondere 30 bis 35 Mol%. Der molare Anteil an ε-Caprolacton liegt vorzugsweise bei 24 bis 40 Mol%, insbesondere 31 bis 40 Mol%. Der molare Anteil an Trimethylencarbonat liegt vorzugsweise bei 10 bis 20 Mol%, insbesondere 12 bis 16 Mol%. Der molare Anteil an Glykolid liegt vorzugsweise bei 15 bis 20 Mol%, insbesondere 16 bis 19 Mol%. Die Polymere sind insbesondere frei von anderen Monomeren.
Auch innerhalb der Segmente können weitere Spezifizierungen von Vorteil sein. So kann das erste Segment vorzugsweise 30 bis 40 Mol%, insbesondere 32 bis 35 Mol%, ε-Caprolacton, bezogen auf die Gesamtmenge der Monomere in beiden Segmenten, enthalten. Der molare Anteil an Trimethylencarbonat im ersten Segment kann 10 bis 20 Mol%, insbesondere 13 bis 17 Mol%, betragen, bezogen auf die Gesamtmenge der Monomere in beiden Segmenten. Der Anteil an Glykolid im ersten Segment liegt vorzugsweise bei 7 bis 12 Mol%, insbesondere 8 bis 11 Mol%, ebenfalls bezogen auf die Gesamtmenge der Monomere in beiden Segmenten.
In ähnlicher Weise kann auch die molare Zusammensetzung des zweiten Segmentes spezifiziert werden. Vorzugsweise liegt der molare Anteil von Lactid im zweiten Segment bei 30 bis 45 Mol%, insbesondere 32 bis 42 Mol%, bezogen auf die Gesamtmenge der Monomere in beiden Segmenten.
Das Verhältnis von Lactid zu Glykolid kann im zweiten Segment bei etwa 20:1 bis 4:1, bevorzugt bei 5:1 bis 4:1, liegen.
Der molare Anteil von ε-Caprolacton beträgt im zweiten Segment vorzugsweise 0 bis 4 Mol%. Der molare Anteil von Glykolid im zweiten Segment kann 1 bis 10 Mol%, insbesondere 2 bis 8 Mol%, betragen.
Aufgrund eines vorzugsweise hohen Lactidanteils im zweiten Segment kann dieses einen weitgehend kristallinen Charakter haben und kann deshalb auch als Hartsegment bezeichnet werden. Demgegenüber ist das erste Segment vorzugsweise weitgehend amorph und kann als Weichsegment bezeichnet werden.
Das Molekulargewicht (M_W) des dreiarmigen Polyesters liegt vorzugsweise bei 100 bis 180 kDa (kiloDalton), insbesondere bei 130 bis 150 kDa. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts (M_n) kann bei 65 bis 100 kDa, insbesondere 70 bis 85 kDa, bevorzugt 72 bis 82 kDa, liegen. Das Verhältnis M_W/M_n kann im Bereich von 1,0 bis 3,3, insbesondere 1,5 bis 2,1, bevorzugt 1,6 bis 2,1, liegen.
Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des in den vorangegangenen Ausführungsformen beschriebenen dreiarmigen Polyesters wird auf die US 2004/0109892 A1 , US 6,462,169 sowie WO 2008/058660 A2 Bezug genommen, deren Offenbarungsgehalt jeweils durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Beschreibung gemacht wird.
Der zweite Aspekt der Erfindung betrifft eine textile Gefäßprothese bzw. eine Gefäßprothese mit einer Textilstruktur und einer Schicht, vorzugsweise abdichtenden Schicht, wenigstens eines Imprägniermittels.
Die Gefäßprothese ist insbesondere nach einem der im Rahmen des ersten Erfindungsaspektes abgehandelten Verfahren hergestellt oder herstellbar.
Die Gefäßprothese zeichnet sich vorzugsweise dadurch aus, dass die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels innerhalb der Gefäßprothesenwandung ausgebildet ist, wobei die Textilstruktur zwischen der Innenoberfläche der Gefäßprothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels und/oder zwischen der Außenoberfläche der Gefäßprothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels, vorzugsweise sowohl zwischen der Innenoberfläche der Gefäßprothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels als auch zwischen der Außenoberfläche der Gefäßprothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels, Bereiche aufweist, die nicht mit dem wenigstens einen Imprägniermittel beschichtet oder abgedichtet sind, insbesondere frei von der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels sind.
Mit anderen Worten ist eine Imprägnierung über die gesamte Wandstärke der Prothese erfindungsgemäß nicht vorgesehen, gleichwohl erfüllt die Gefäßprothese mit besonderem Vorteil die medizintechnischen Standards hinsichtlich der Dichtigkeit gegenüber Wasser sowie wässrigen Flüssigkeiten, vorzugsweise Blut. Die geringere Menge an Imprägniermittel innerhalb der Prothesenwandung bewirkt mit besonderem Vorteil eine höhere Flexibilität, insbesondere Weichheit, der Gefäßprothese.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind Öffnungen, vorzugsweise Poren oder Maschen, der Textilstruktur, welche zwischen der Innenoberfläche der Gefäßprothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels und/oder zwischen der Außenoberfläche der Gefäßprothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels vorhanden sind, nicht mit dem Imprägniermittel beschichtet oder abgedichtet, insbesondere frei von der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels.
Bevorzugt ist die Innenoberfläche der Gefäßprothese frei von einer Schicht, insbesondere einer die Innenoberfläche vollflächig bedeckenden Schicht, des wenigstens einen Imprägniermittels.
Ergänzend oder alternativ hierzu kann die Außenoberfläche der Gefäßprothese frei von einer Schicht, insbesondere einer die Außenoberfläche vollflächig bedeckenden Schicht, des wenigstens einen Imprägniermittels sein.
Die in den beiden vorangegangenen Absätzen beschriebenen Ausführungsformen erlauben eine weitere Reduktion der Imprägniermittelmenge und damit eine weitere Erhöhung der Flexibilität, insbesondere Weichheit, der Gefäßprothese.
Die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels erstreckt sich in einer weiteren Ausführungsform innerhalb der Prothesenwandung vorzugsweise durchgehend in Längs- und Umfangsrichtung der Prothese. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels innerhalb der Prothese schlauch- oder zylinderförmig ausgebildet ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, wenn die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels nicht folienartig bzw. nicht als Folie ausgebildet ist.
Die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels kann in weiteren Ausführungsformen eine Dicke von 0,1 bis 99 %, insbesondere 2 bis 50 %, bevorzugt 5 bis 30 %, aufweisen, bezogen auf die Dicke der Wandung der Gefäßprothese.
Des Weiteren kann die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels einen Anteil von 10 bis 60 Gew.-%, insbesondere 20 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 25 bis 45 Gew.-%, insbesondere 25 bis 40 Gew.-%, aufweisen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Gefäßprothese.
In einer vorteilhaften Ausführungsform weist die Gefäßprothese eine Porosität von 0 bis 200 ml Luft/min cm², insbesondere 0,001 bis 50 ml Luft/min cm², bevorzugt 0,01 bis 50 ml Luft/min cm² oder 0,001 bis 10 ml Luft/min cm², auf.
Wie bereits an anderer Stelle erwähnt, kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass die Textilstruktur Öffnungen besitzt. Die Öffnungen können als Perforationen, Maschen, Poren oder dergleichen ausgebildet sein. Bevorzugt handelt es sich bei den Öffnungen um poröse Öffnungen.
Bei der Textilstruktur der Gefäßprothese handelt es sich in einer weitergehenden Ausführungsform um eine Gewirkstruktur.
Die Textilstruktur kann weiterhin aus einem Material, in der Regel einem Polymer, gebildet sein, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyester, Polyamide, Polyolefine, Polyurethane, Copolymere davon und Kombinationen davon.
Bevorzugt ist die Textilstruktur aus Polyethylenterephthalat, Polypropylenterephthalat, Polybutylenterephthalat, Copolymere davon oder Kombinationen, insbesondere Blends, davon gebildet.
Polyethylenterephthalat ist aufgrund seiner guten Bioverträglichkeit und seiner sehr guten Langzeitstabilität bevorzugt.
Die Gefäßprothese kann weiterhin Additive, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneistoffe, biologisch wirksame Verbindungen, Nanopartikel oder dergleichen aufweisen, insbesondere mit solchen Additiven versehen sein.
Bevorzugte Additive können aus der Gruppe bestehend aus zelluläre Wachstumsfaktoren, zelluläre Differenzierungsfaktoren, zelluläre Adhäsionsfaktoren, zelluläre Rekrutierungsfaktoren, antimikrobielle Substanzen, insbesondere antimikrobiell wirksame Metalle wie beispielsweise Silber, desinfizierende Substanzen, entzündungshemmende Substanzen, antithrombogene Substanzen bzw. Blutgerinnungsinhibitoren, Röntgenkontrastmittel und Kombinationen davon ausgewählt sein.
Weiterhin kann die Gefäßprothese einen Innendurchmesser zwischen 2 und 50 mm, insbesondere 4 und 40 mm, aufweisen.
In einer weiteren Ausführungsform weist die Gefäßprothese eine Plissierung, in der Regel in Form von Plissierfalten, auf.
Bei der Gefäßprothese kann es sich des Weiteren um eine bifurkierte Gefäßprothese handeln.
In einer zweckmäßigen Ausführungsform liegt die Gefäßprothese in einer sterilen und insbesondere konfektionierten Form vor.
Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Gefäßprothese, insbesondere des wenigstens einen Imprägniermittels, wird zur Vermeidung unnötiger Wiederholungen vollumfänglich auf die im Rahmen des ersten Erfindungsaspektes gemachten Ausführungen Bezug genommen.
Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen in Form von Beispielen, Figuren, der dazugehörigen Figurenbeschreibungen sowie der Unteransprüche. Hierbei können die Merkmale jeweils für sich alleine oder in Kombination miteinander verwirklicht sein.
In den Figuren ist Folgendes gezeigt:
1: ein Querschnitt der Wandung einer erfindungsgemäßen Gefäßprothese mit einer innerhalb der Prothesenwandung ausgebildeten Imprägnierschicht,
2: schematische Verteilung eines polymeren Imprägniermittels innerhalb der Prothesenwandung einer erfindungsgemäßen Gefäßprothese und einer aus dem Stand der Technik bekannten Gefäßprothese.
Figurenbeschreibungen
1 zeigt die REM-Aufnahme einer gewirkten Polyethylenterephthalat (PET)-Gefäßprothese mit einer innerhalb der Prothesenwandung ausgebildeten Imprägnierschicht aus einem Tetrapolymer, welches zusammengesetzt ist aus 40 mol-% L-Lactid, 30 mol-% ε-Caprolacton, 26 mol-% Trimethylencarbonat und 4 mol-% Glykolid. Die 1 zeigt, dass die Imprägnierschicht ausschließlich innerhalb der Prothesenwandung und daher weder auf der Innen- noch auf der Außenoberfläche der Gefäßprothese ausgebildet ist.
2 zeigt schematisch die Verteilung eines polymeren Imprägniermittels nach Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Verteilung 1) sowie nach Durchführung eines konventionellen Tauchverfahrens (Verteilung 2), bezogen auf den Querschnitt der Prothesenwandung (der senkrechte Pfeil gibt den Längsschnitt der Prothesenwandung, der waagrechte Pfeil den Querschnitt der Prothesenwandung wider).
Beispiele
1. Herstellung einer imprägnierten Gefäßprothese
Auf die Enden von nicht imprägnierten, gewirkten Polyethylenterephthalat(PET)-Gefäßprothesen (Wasserdurchlässigkeit 1900 ml/cm² min) wurden trichterförmige, hohle Metalladapter aufgesetzt und mittels Kabelbindern fixiert. Anschließend wurden die Prothesen senkrecht und freihängend mit den Adaptern in ein Metallgestell unter leichtem Zug eingespannt.
Daraufhin wurden die Gefäßprothesen mit einer Aceton-Lösung, welche ein Tetrapolymer aus 40 mol-% L-Lactid, 30 mol-% ε-Caprolacton, 26 mol-% Trimethylencarbonat und 4 mol-% Glykolid in einer Konzentration von 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, enthielt, über den oberen Metalladapter befüllt. Dabei durchfloss die Imprägnierlösung die Prothesen und durchtränkte diese während des Durchflusses, ohne dass dabei die Imprägnierlösung an den Außenseiten der Gefäßprothesen heraustrat.
Nach 30 Sekunden wurde das Gestell vertikal um 180° gedreht und die Gefäßprothesen wurden über den nunmehr oberen Metalladapter erneut mit einer bestimmten Menge der Imprägnierlösung befüllt. Nach 30 Sekunden wurde das Gestell abermals um 180° gedreht und die Prothesen in dieser Position während einer Zeitdauer von 30 Minuten bei Raumtemperatur getrocknet.
Während der 30-minütigen Trocknungszeit bildete sich innerhalb der Prothesenwandungen durch Verdunstung des Lösungsmittels Aceton eine blut- und wasserdichte Imprägnierschicht aus. Dagegen ließ sich eine Imprägnierschicht weder auf der Innen- noch auf der Außenseite der Gefäßprothesen nachweisen.
Mit anderen Worten blieb die gewirkte Grundstruktur der Gefäßprothesen sowohl auf der Innen- als auch auf der Außenseite völlig unberührt.

Das oben beschriebene Herstellungsverfahren wurde ausgehend von Gefäßprothesen mit einem Innendurchmesser von 8 mm, 12 mm und 22 mm durchgeführt. Die untenstehenden Tabellen 1 und 2 geben eine Übersicht der hierbei verwendeten Parameter sowie erhaltenen Charakterisierung wieder:

Protheseninnendurchmesser	8 mm	12 mm	22 mm
Prothesenlänge entspannt:	20 cm	20 cm	20 cm
Prothesenlänge unter Zugspannung:	66 cm	66 cm	66 cm
Volumen Polymerlösung – 1. Durchfluss:	50 ml	50 ml	80 ml
Volumen Polymerlösung – 2. Durchfluss:	50 ml	50 ml	80 ml

Tabelle 1: Parameterübersicht

Protheseninnendurchmesser:	8 mm	12 mm	22 mm
Beschichtungsgehalt:	34,5 %	37,5 %	40,5 %
Dichtigkeit:	27 g H₂O/h	88,5 g H₂O/h	204 g H₂O/h

Tabelle 2: Charakterisierung der Prothesenmuster

Das obige Herstellungsverfahren wurde in entsprechender Weise auch zur Imprägnierung von bifurkierten Gefäßprothesen verwendet, wobei zum Befüllen der Prothesen insgesamt drei Metalladapter auf die Prothesenenden aufgesetzt und mittels Kabelbinder befestigt wurden. Je nach vertikaler Position der in dem Metallgestell eingespannten Prothesen wurden dieselben ein Mal über den unverzweigten Prothesenabschnitt und ein Mal über die abzweigenden Prothesenäste mit der Imprägnierlösung befüllt.

Die untenstehenden Tabellen 3 und 4 geben die hierfür verwendeten Parameter sowie die hierbei erhaltene Charakterisierung der Prothesen wieder:

Protheseninnendurchmesser:	16×8 mm	18×9 mm
Prothesenlänge entspannt:	20 cm	20 cm
Prothesenlänge unter Zugspannung:	66 cm	66 cm
Volumen Polymerlösung – 1. Durchfluss (Prothesenstamm):	100 ml	160 ml
Volumen Polymerlösung – 2. Durchfluss (Prothesenzweige)	50 ml + 50 ml	80 ml + 80 ml

Tabelle 3: Parameterübersicht

Protheseninnendurchmesser:	16×8 mm	18×9 mm
Beschichtungsgehalt:	45,2 %	40,6 %
Dichtigkeit:	26,5 g H₂O/h	49,5 g H₂O/h

Tabelle 4: Charakterisierung der Prothesenmuster

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 02/094135 A1 [0004]
EP 0652017 A1 [0006]
DE 102006053752 A1 [0007]
DE 102009037134 A1 [0008]
US 6733768 B2 [0008]
DE 10149392 A1 [0009]
EP 0605243 A1 [0010]
US 2004/0193242 A1 [0010]
US 2004/0109892 A1 [0070]
US 6462169 [0070]
WO 2008/058660 A2 [0070]

Claims

Verfahren zur Herstellung einer imprägnierten Gefäßprothese, bei welchem eine wenigstens ein Imprägniermittel und wenigstens ein Lösungsmittel enthaltende Flüssigkeit, vorzugsweise in Form einer Lösung, durch das Lumen einer Gefäßprothese durchfließen gelassen wird, wobei die Flüssigkeit während des Durchflusses wenigstens teilweise, insbesondere nur teilweise, in die Prothesenwandung eindringt und sich unter Entfernung des wenigstens einen Lösungsmittels eine Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels innerhalb der Prothesenwandung ausbildet.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßprothese für den Durchfluss der Flüssigkeit mittels einer Haltevorrichtung vertikal und insbesondere freihängend eingespannt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchfluss der Flüssigkeit unter Atmosphärendruck vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchfluss der Flüssigkeit bei einer Temperatur von 15 bis 40 °C, insbesondere bei Raumtemperatur, vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Lösungsmittel ein leicht flüchtiges Lösungsmittel, insbesondere ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 30 bis 105 °C, insbesondere 40 bis 70 °C, bevorzugt 50 bis 60 °C, ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Alkohole, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ketone und Mischungen davon, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Propanol, Isopropanol, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Aceton, 3-Pentanon und Mischungen davon.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit einen Anteil an dem wenigstens einen Imprägniermittel von 1 bis 50 Gew.-%, insbesondere von 7 bis 25 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 15 Gew.-%, aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht der Flüssigkeit.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchfluss 1 bis 8, insbesondere 2 bis 4, Durchflusszyklen umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßprothese nach Beendigung eines Durchflusszyklus um 180° gedreht wird, bevor ein weiterer Durchflusszyklus gefahren wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Durchfluss der Flüssigkeit durch das Lumen der Prothese eine Trocknung, insbesondere in einem Temperaturbereich von 15 bis 40 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur, vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Imprägniermittel resorbierbar ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Imprägniermittel biologischen, insbesondere tierischen, Ursprungs ist, vorzugsweise ein Material ist, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gelatine, Kollagen, Albumin, Derivate davon, Salze davon und Kombinationen davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Imprägniermittel synthetischen Ursprungs ist, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyglykolid, Polylactid, Poly-3-hydroxybutyrat, Poly-4-hydroxybutyrat, Poly-ε-caprolacton, Poyl-p-dioxanon, Polytrimethylencarbonat, Polyvinylalkohol, Copolymere davon und Kombinationen davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem wenigstens einen Imprägniermittel um einen dreiarmigen Polyester mit endständigen Hydroxylgruppen aus Hydroxysäuren, die an eine zentrale trifunktionelle Hydroxyverbindung anpolymerisiert sind, wobei die drei Arme Tetrapolymere aus Lactid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat und Glykolid sind, handelt.
Gefäßprothese mit einer Textilstruktur und einer vorzugsweise abdichtenden Schicht wenigstens eines Imprägniermittels, insbesondere hergestellt oder herstellbar nach einem Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels innerhalb der Prothesenwandung ausgebildet ist, und die Textilstruktur sowohl zwischen der Innenoberfläche der Prothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels als auch zwischen der Außenoberfläche der Prothese und der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels Bereiche aufweist, die nicht mit dem Imprägniermittel abgedichtet sind, insbesondere frei sind von der Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels.
Gefäßprothese nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Innenoberfläche der Prothese frei ist von einer Schicht, insbesondere zusammenhängenden und vorzugsweise durchgehenden Schicht, des wenigstens einen Imprägniermittels.
Gefäßprothese nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Außenoberfläche der Prothese frei ist von einer Schicht, insbesondere zusammenhängenden und vorzugsweise durchgehenden Schicht, des wenigstens einen Imprägniermittels.
Gefäßprothese nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels innerhalb der Prothesenwandung durchgehend in Längs- und Umfangsrichtung der Prothese erstreckt.
Gefäßprothese nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels nicht folienartig bzw. nicht als Folie ausgebildet ist.
Gefäßprothese nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels eine Dicke von 0,1 bis 99 %, insbesondere von 2 bis 50 %, bevorzugt von 5 bis 30 %, aufweist, bezogen auf die Dicke der Wandung der Prothese.
Gefäßprothese nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht des wenigstens einen Imprägniermittels einen Anteil von 10 bis 60 Gew.-%, insbesondere von 20 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 25 bis 45 Gew.-%, aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht der Gefäßprothese.
Gefäßprothese nach einem der Ansprüche 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Gefäßprothese eine Porosität von 0 bis 200 ml Luft/min cm², insbesondere von 0,001 bis 50 ml Luft/min cm², bevorzugt von 0,001 bis 10 ml Luft/min cm², aufweist.
Gefäßprothese nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Textilstruktur eine Gewirkstruktur ist.
Gefäßprothese nach einem der Ansprüche 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Textilstruktur aus einem Material gebildet ist, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyester, Polyamide, Polyolefine, Polyurethane, Copolymere davon und Kombinationen davon, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenterephthalat, Polypropylenterephthalat, Polybutylenterephthalat, Copolymere davon und Kombinationen.