DE2139455C3

DE2139455C3 - Verfahren zur Herstellung eines Im plantats

Info

Publication number: DE2139455C3
Application number: DE2139455A
Authority: DE
Inventors: Tsunetoshi Higashi-Osaka Hino; Seizo Kyoto Okamura
Original assignee: Research Institute for Production Development
Current assignee: Research Institute for Production Development
Priority date: 1970-08-06
Filing date: 1971-08-06
Publication date: 1973-12-13
Also published as: US3808113A; DE2139455B2; JPS494559B1; DE2139455A1; GB1325780A; CA950399A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats in Form eines mit Kollagen beschichteten Formkörpers aus Polyäthylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluoräthylen oder Siliconharz.

Implantate müssen unabdingbar die folgenden Erfordernisse erfüllen:

1. Sie dürfen keine Toxizilät und carcinogenen Eigenschaften aufweisen;

2. sie dürfen keine antigenen und Antikörper-Eigenschaften aufweisen;

3. sie dürfen keine Blutgerinnung verursachen, und

4. sie müssen Affinität zum menschlichen Körper aufweisen.

In neuerer Zeit wurden synthetische Hochpolymere auf dem medizinischen Gebiet verwendet, und insbesondere verschiedene synthetische Hochpolymere, wie Polyäthylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluorethylen, Siliconharz u. JgI., wurden zur Herstellung von künstlichen Blutgefäßen, künstlichen Organen, Bluiieitungen und Blutbehältern herangezogen. Jedoch sind die im menschlichen Körper zu verwendenden medizinischen Erzeugnisse, die aus den obenerwähnten synthetischen Hochpolymeren hergestellt sind, nicht in der Lage, die erläuterten Erfordernisse voll zu erfüllen.

ίο Es ist gesagt worden, daß Polyäthylen, Polyethylenterephthalat. Polytetrafluorethylen, Siliconharz usw. unter d-. η verschiedenen synthetischen Hochpolymeren relativ günstige Eigenschaften als Ausgangsstoffe für im menschlichen Körper zu verwendende medizinische Erzeugnisse haben, und unter ihnen ist Siliconharz beständig gegen Blutgerinnung und eignet sich für medizinische Erzeugnisse, die im menschlichen Körper angewendet werden. Beispielsweise ist ein Oberllächenbehandlungsmittel aus flüssigem Silicon, das als Beschichtungsmittel für medizinische Erzeugnisse verwendet wird, im Handel, jedoch ist es nicht vollkommen, und wenn es im menschlichen Körper angewendet wird, muß ein Mittel zum Unterbinden der Blutgerinnung mit hoher Wirksamkeit, wie Heparin, zugesetzt werden.

Auch die Verwendung von Kollagen, welches ein den menschlichen Körper aufbauendes Hochpolymercs ist, wurde schon als Material für medizinische Erzeugnisse, die im menschlichen Körper angewendet werden, vorgeschlagen.

Kollagen wird in wasserlöslicher Form erhalten, und entsprechende Herstellungsverfahren sind in der deutschen Patentschrift 1 145 904 und in der deutsehen Auslegeschrift I 298 279 beschrieben. Kollagen ist gegenüber dem menschlichen Körper verträglich, und reines Kollagen, bei dem das Telopeptid am Molekülende durch enzymatische Behandlung entfernt ist, ist nicht antigen und hat eine hohe Affinität gegenüber Heparin, so daß das Kollagen als Material für Implantate geeignet ist.

Das vorstehend beschriebene Kollagen hat jedoch eine unzureichende mechanische Festigkeit und Elastizität, und es bereitet Schwierigkeiten, Kollagen als einziges Material bei der Herstellung von Implantaten zu verwenden.

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 215 301 sind Implantate aus porösem nichtresorbierbarem Gewebe bekannt, bei denen auf den Gewebefäden ein Überzug aus Kollagen, zwischen den Gewebefäden jedoch freie Poren vorhanden sind. Zu ihrer Herstellung wird ein poröses, nichtrcsorbierbares Gewebe mit einer Dispersion von geschwellten kollagenen Fibrillen imprägniert und dann das Kollagen aus den Poren des Gewebes unter Erhaltung des Überzuges auf dem Gewebe entfernt. Die Gewebefäden bestehen hierbei aus Polyethylenterephthalat, Wie jedoch gut bekannt ist, ist die Oberfläche von Formkörpern aus synthetischen Hochpolymeren,

wie Polyäthylen, Polyalkylenterephthalat, Siliconharz usw., unpolar oder weitgehend unpolar und chemisch stabil, so daß es äußerst schwierig ist, die Oberfläche dieser Polymeren zuverlässig und dicht mit Kollagen zu beschichten.

Außerdem kann bei Implantaten nicht einmal die kleinste Menge an Verunreinigungen toleriert werden. Deshalb sind auch beispielsweise solche Herstellungsverfahren ungeeignet, bei denen eine Ober-

iluchenhehandlune der Hochpolymeren mit chemi- und einen auf diese herabgefallenen Wassertropfen sehen Mitteln oder eine Oberflächenpfrnpfpolymeri- gebildet wird, oder die Fläche, die eine gegehene sation vorgesehen ist, da bei diesen Verfahren die Menge an Wassertropfen auf der behandelten Ober-Gefahr des Einschlusses von Verunreinigungen he- fläche einnimmt, bestimmt wird,
steht. j Der wichtigste Punkt dieser Stufe ist die Funken-Aufgabe der Erfindung ist deshalb die Schaffung entladungsbedingung, und die Beziehung zwischen eines Verfallrens zur Herstellung von Implantaten Funkenemladiingsbedingungen und Eniladungswiraus synthetischen Hochpolymeren, die fest mit kung wurde gründlich untersucht, wobei festgestellt Kollagen beschichtet sind, wobei die Implantate die wurde, daß eine einfache Beziehungsgleichung zwieingangs genannten Erfordernisse voll erfüllen und 10 sehen der Funkenlänge, der Entladungszeil und der nicht einmal Spuren von Verunreinigungen auf- Entladungswirkung besteh;, so daß auf dieser Grundweisen. Außerdem soll das Verfahren auf die ver- lage optimale Funkenentladungsbedingungen erschiedensten Hochpolym:_ren sowie auch auf die mittelt werden konnten,
verschiedensten Ausbildungsformen anwendbar sein. Die Funkenlänge wurde auf I, 2, 3 und 4 cm

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß bei dem 15 festgesetzt, und diese Funken ließ man auf die Ober-Verfah.en der eingangs genannten Art erfindungs- fläche der aus synthetischen Hochpolymeren begemäß so vorgegangen wird, daß die Oberfläche stehenden Formkörper für eine gleiche Zeit pro eines Formkörpers vor der Beschichtung einer gleich- Flächeneinheit auftreffen. Außerdem ließ man diese mäßigen Funkenentladung ausgesetzt wird, daß die Funken auf die Oberfläche de. Formkörper bei verso behandelte Oberfläche mit einer säur.η wäßrigen 20 änderter Entladungszeil auftreffui, und der Be-Kollagenlösung beschichtet und dann zur Ausbildung netzungsgrad der behandelten Oberflächen mit einer Kollagenschicht bei einer unter der Denalurie- Wasser oder die Änderung des Infrarotspektrums der rungstemperatur des Kollagens liegenden Tempe- behandelten Oberfläche wurde als Anzeige für den ratur getrocknet wird und daß der mit Kollagen F.ntiadungseffekt bestimmt. Dabei wurde gefunden, beschichtete Formkörper mit radioaktiven Strahlen, 25 daß, wenn die Funkenlänge mit L cm gegeben ist, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen unter die Entladungszeit pro Flächeneinheit 7 see cm- ist einer Atmosphäre mit einer solchen Feuchte be- und der Entladungseffekt durch E dargestellt ist, die strahlt wird, daß der Wassergehalt der Kollagen- folgende annähernde Beziehungsgleichung aufgestellt schicht mehr als 20 Gewichtsprozent beträgt. werden kann:

Hierbei beträgt die durch das Produkt aus Funken- 30 .. , , ~
länge und Entladungszeit bestimmte Funkenentladung 9 bis 12 cm · see'-.

Auch ist es zweckmäßig, daß die radioaktiven wobei k eine Konstante ist.

Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strah- Der EntladungsefTekt ist dem Produkt ausFunken-

lcn unter Wasser einwirken und daß ihre Dosis 35 länge und Entladungszeit pro Flächeneinheit pro-

1 bis 5 · 10" Röntgen beträgt. portional, und wenn die Funkenlänge 3 :m beträgt.

Die Säure der sauren wäßrigen Kollagcnlösung ist die bevorzugte Entladungszeit 3 bis 4 see cm².

wird zweckmäßigerweise neutralisiert und das gebil- wenn die Funkenlänge 1 cm beträgt, ist die bevor-

dete Salz durch Auswaschen mit Wasser entfernt, zugte Entladungszeit 9 bis 12 ,ec cm-', und wenn die

was vorzugsweise vor der Bestrahlung mit radio- 40 Funkenlänge 2 cm betragt, isl die bevorzugte Ent-

aktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder Ultra- ladungszeit 4.5 bis 6 sec/cm².

violettstrahlen vorgenommen wird. Dies ergibt, daß die optimale Funkenentladung

Zunächst wird die erste Stufe der Funkenentladung bei 9 bis 12 cm · scc/cm² liegt. Wenn sie unter

im einzelnen erläutert. 9 cm · see cm-' liegt, kann kein Entladungseffekt er-

Die Oberflächen von Formkörpern, wie eines 45 reicht werden, und bei mehr als 12 cm ■ sec'cm-

Films, eines Schlauches, eines Rohres, einer Faser, wird der Effekt nicht mehr gesteigert, und das syn-

eines Schwamms, eines Behälters od. dgl., aus einem thetische Hochpolymere wird zerstört,

synthetischen Hochpolymeren, wie Polyäthylen, Fig. I der Zeichnung zeigt den Benctzungsgrad

Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polytetra- (mit Wasser), wenn die Oberfläche eines Films aus

fluoräthylen oder Siliconharz, werden auf übliche 50 verschiedenen synthetischen Hochpolymeren durch

Weise gereinigt und der Funkenentladung ausgesetzt. Funkenentladung unter gleichen Bedingungen be-

Die Funkenentladung kann in Luft bei Raumtrmpe- handelt wird, wobei die Ordinate den Benetzungs-

ratur vorgenommen werden, und es ist keine beson- grad und die Abszisse die Entladungszeit (sec/cm³)

dere Atmosphäre erforderlich, jedoch muß das Ende bei einer Funkenlänge von 3 cm angibt. Der Bc-

des Entladungsfunkens während des Kontaktes mit 55 netzungsgrai' ist SlS_n, wobei S₀ die Fläche is!, die

der zu behandelnden Oberfläche ständig verschoben ein Wassertropfen von 0,05 ml auf der Oberfläche

werden, damit die gesamte Oberfläche einheitlich der unbehandelten Filmoberfläche einnimmt, wäh-

behandelt wird. rend S die Fläche ist, die ein solcher Wassertropfen

Als Vorrichtung zur Funkenentladung können auf der durch Funkenentladung behandelten Filmverschiedenartige Entladungsvorrichtungen verwen- 60 oberfläche einnimmt.

det werden, beispielsweise die Entladungsvorrichtung Aus F i g. 1 ist ersichtlich, daß, wenn die Funken-

vom Tesla-Coil-Tyo, wobei es vorteilhaft ist, wenn länge 3 cm beträgt, der EntladungsefTekt einen

die erzeugte Funkenentladung eine hohe Frequenz Maximalwert bei der Entladungszeit von etwa

hat. Die Entladungsmenge wird durch die Länge 4 sec/cm² erreicht, obwohl sich hier in Abhängigkeit

des Entladungsfunkens und die Entladungszeit pro 65 von der Materialart einige Unterschiede ergeben,

Fläche der behandelten Oberfläche gesteuert, wobei und daß, selbst wenn die Entladung mehr als

der Endpunkt der Entladungsbehandlung durch den 4 sec/cm- dauert, keine Steigerung des Effekts mehr

Kontaktwinkel, der durch die behandelte Oberfläche erreicht werden kann.

Nachstehend wird die zweite Stufe, in der eine Setzungsprodukte mit niederem Molekulargewicht,

saure wäßrige Kollagenlösung auf die Oberfläche die mit Wasser oder einer verdünnten Säure extra-

von Forinkörpern aus synthetischem Hochpolymeren hiert werden) gebildet, und es wird eine vernetzte

aufgetragen wird, im einzelnen erläutert. Die Kon- feste Schicht ausgebildet.

zeniration der sauren wäßrigen Kollagenlösung ist 5 Fin Teil der Versuchsergebnisse, die mit aus einer

nicht beschränkt, jedoch ist aus praktischer Sicht sauren wäßrigen Lösung erhaltenem Kollagen er-

cine Konzentration von etwa 0.5 bis 3 Gewichts- halten wurden, ist in der Zeichnung dargestellt; in

prozent zu bevorzugen. Die saure wäßrige Kollagen- dieser zeigt

lösung ist sehr viskos, und eine hohe Konzentration F i g. 2 eine Beziehung zwischen einer /-Strahlenist schwierig zu erzielen. Selbst wenn eine Lösung io dosis und der Kollagenmenge, die aus dem Kollagenmit hoher Konzentration bereitet wird, so ist diese film mit Wasser von 40 C extrahiert wird;
schwierig einheitlich auf die Oberfläche der Form- F i g. 3 zeigt eine Beziehung zwischen einer körper aufzutragen. Wenn andererseits die Konzen- /-Strahlendosis und dem Quellgrad des Kollagentration zu gering ist, so ht die Kollagenschicht, die film' in Wasser von 40 C;

durch einmaliges Auftragen und Trocknen erzielt 15 Fig. 4 zeigt eine Beziehung zwischen einer

wird, sehr dünn und mit feinen Löchern versehen. ;.-Strahlendosis und der Kollagenmenge, die aus dem

so daß wiederholtes Auftragen und Trocknen erfor- Kollagenfilm mit ν iOO wäßriger HCl-Lösung bei

derlich ist. Deshalb sollte die Konzentration der 40 C extrahiert wird:

wäßrigen Kollagenlösung etwa 0.05 bis 3" 0 betragen. F i g. 5 zeigt eine Beziehung zwischen einer

wobei erforderlichenfalls das Auftragen und Trock- 20 /-Strahlendosis und dem Quellgrad des Kollagen-

nen zur Steuerung der Dicke der Kollagenschicht films in /1 KK) wäßriger HCI-Lösung bei 30 und bei

wiederholt wird. 40 C.

Die saure wäßrige Kollagenlösung wird auf üb- Die Versuche, die zu den F i g. 2 bis 5 führten.

liehe Weise aufgetragen, und wenn die Form des wurden in Luft und Stickstoffatmosphäre durch-

Formkörpers kompliziert ist. wird dieser in die saure 25 getührt. und Kurve A zeigt die Bestrahlung in Wasser

wäßrine Kollagenlösung eingetaucht. Wenn außerdem (der Wassergehalt des Kollagenfilms beträgt 80 bis

der Formkörper ein Behälter oder ein Rohr ist. bei 90° 0). Kurve B zeigt die Bestrahlung unter einer

denen nur die innere Oberfläche mit Kollagen zu Atmosphäre mit einer Feuchte von lOO°/o (der

beschichten ist. wird die saure wäßrige Kollagen- Wassergehalt des Kollagenfilms beträgt 48 bis

lösung in das Innere dieser Körper eingefüllt und 30 52.3° n). Kurve C zeigt die Bestrahlung unter einer

wieder ausgegossen. Atmosphäre mit einer Feuchte von 75%> (der

Der so behandelte Formkörper wird bei einer Wassergehalt des Kollagenfilms beträgt 1K.2 bis

Temperatur getrocknet, die unter der Denaturie- 19,2« 0). und Kurve D zeigt die Bestrahlung unter

rungstemperatur des Kollagens liegt (die Denatu- trockener Atmosphäre (der Wassergehalt des KoIIa-

rierungstcmperatur von Kollagen in Wasser hängt 35 genfilms beträgt 3.2 bis 3.7°'o). In Fig. 5 zeigt die

von der Herkunft des Kollagens ab, liegt jedoch bei ausgezogene Linie den Versuch bei 30" (' und die

etwa 30 bis 37 C), um eine Kollagenschicht auf der unterbrochene Linie den Versuch bei 40" C

Oberfläche des Formkörpers auszubilden. Die Trock- F i g. 2 zeigt, daß. wenn der Wassergehalt des

nung geschieht vorzugsweise auf natürlichem Wege Kollagenfilms bei der Bestrahlung mit /-Strahlen

bei etwa 30" C oder durch Gebläsetrocknung. Der ₄₀ 3,2 bis 3.7^o beträgt, die Menge an mit Wasser

Wassergehalt der auf diese Weise getrockneten extrahierter Substanz (Zersetzungsprodukt des KoIIu-

KollagenschiclU beträgt gewöhnlich 15 bis 18°o. gens) mit dem Anstieg der Dosis auf 10\ 10» und

Schließlich ist die letzte Stufe, bei der der aus 10⁷ Röntgen zunimmt, und bei einer Dosis von

synthetischem Hochpolymeren bestehende Form- U)⁷ Röntgen wird der Kollagenfilm zu 100%. mit

körper, der mit Kollagen beschichtet ist. mit radio- 45 Wasser herausgelöst. Bei einem Kollagenfilm mit

aktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultra- einem Wassergehalt von 18,2 bis 19,2 Gcwichts-

violetten Strahlen zur Festigung der Kollagenschicht prozent nimmt die Menge an Substanz, die mit m-

beslrahlt wird, im einzelnen zu erläutern. steigender /-Strahlendosis mit Wasser extrahierbar

Ein wesentliches Erfordernis bei der Bestrahlung ist, ebenfalls zu. Dagegen wird bei einem Koüagenmit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder 50 film mit einem Wassergehalt von 48 bis 52,3«/o erst

ultravioletten Strahlen ist, daß die Bestrahlung unter bei einer Dosis von 10⁷ Röntgen Substanz mit Wasser

. der Bedingung vorgenommen wird, daß der Wasser- extrahiert, während bei einem Kollagenfilm mit

gehalt der Kollagenschicht mehr als 20 Gewichts- einem Wassergehalt von 80 bis 9O°/o selbst bei einer

prozent beträgt. Dosis von 10⁷ Röntgen keine Extraktion mit Wasser

Die physikalischen Eigenschaften einer Kollagen- 55 möglich ist.

schicht, die mit radioaktiven Strahlen, Kathoden- Fig. 3 zeigt, daß, wenn der Kollagenfilm mit strahlen oder ultravioletten Strahlen bestrahlt ist, /-Strahlen bestrahlt wird, bei einem Kollagenfilm wurden systematisch untersucht, wobei gefunden mit einem Wassergehalt von 3,2 bis 3,7°/o der Quellwurde, daß, wenn der Wassergehalt der Kollagen- grad in Wasser mit ansteigender /-Strahlendosis zuschicht bei der Bestrahlung weniger als 20 Gewichts- 60 nimmt, und wenn die /-Strahlendosis 10⁷ Röntgen prozent beträgt, die Zersetzung gegenüber der Ver- erreicht, wird der gesamte Kollagenfilm wie bei netzung bevorzugt ist, während bei einem Wasser- F i g. 2 herausgelöst, und eine Messung des Quellgehalt des Kollagens von mehr als 20 Gewichts- grades wird unmöglich. Dies zeigt, daß eine Verprozent mit steigendem Wassergehalt die Vernetzung netzung überhaupt nicht stattfindet. Bei einem fortschreitet, und wenn die Kollagenschicht mit den 65 Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von 18,2 bis genannten Strahlen unter einer Atmosphäre mit einer 19,2°/o sinkt der Quellgrad bei einer /-Strahlendosis Feuchte von lOO°/o oder in Wasser bestrahlt wird, von 10^e Röntgen ab, und dies zeigt Vernetzung an, werden weitgehenä keine Zersetzungsprodukte (Zer- aber wenn die /-Strahlendosis weiter zunimmt,

nimmt auch der Ouellgrad zu, und dies zeigt, daß die Zersetzung des Kollagens gegenüber der Vernetzung bevorzugt ist. Auf der anderen Seite sinkt bei einem Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von 48 bis 52,3 "Zn der Quellgracl selbst hei einer ;■ Mrahlendosis von K)⁷ Röntgen ab. und dies zeigt, daß wirkungsvoll vernetzt wird. Kin Kollagenlilm mit einem Wassergehalt von 80 his 9O¹¹Zn zeigt die günstigste Vernetzung.

Die !-"ig. 4 und 5 veranschaulichen Versuche, die auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch mit verdünnter Salzsäure (n K)O I ICl) an Stelle von Wasser durchgeführt wurden, wobei dieselbe Tendenz wie bei den F i g. 2 und 3 zu ersehen ist.

Aus dem Vorstehenden wird deutlich, daß die Bestrahlung unter einer Atmosphäre mit einer Feuchte von mehr als 75" n durchgeführt werden muß. welche zu einem Wassergehalt der Kollagenschicht von mehr als 20⁰H führt. Bekanntlich verändert sich der Wassergehalt von hydrophilen llochpolymeren. wie Kollagen, in Abhängigkeit von der I Imgebungsfeiichle. und gegenüber der Atmosphäre stellt sich ein Gleichgewicht ein. Die im Rahmen der Erfindung durchgeführten Versuche haben gezeigt, daß der Wassergehalt eines Kollagcnfilms beim Stehenlassen in einer Atmosphäre mit einer Feuchte von 75"(i sich auf 18.2 bis 19.2"/O einstellt, wobei tritt zunehmender Feuchte auch der Wassergehalt des Kollagenfilms ansteigt.

Nachfolgend wird die Dosis an radioaktiven Strahlen. Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen im einzelnen erläutert. Bei radioaktiven Strahlen und Kathodenstrahlen ist ein Bereich von I bis 5 · 10" Röntgen zu bevorzugen, wie in den Fig. 2 bis 5 gezeigt ist. Wenn die Dosis diesen Bereich übersehreitet, nimmt die Kollagenzersetzung zu. und wenn die Dosis diesen Bereich nicht erreicht, nimmt die Kollagenvernetzung ab. Bei ultravioletten Strahlen kann eine gebräuchliche Ultraviolettlichtlampc verwendet werden, wobei die Dosis durch die Wattzahl der verwendeten Lampe und den Bestrahlungsabstand zu dem zu bestrahlenden Material bestimmt wird. Im allgemeinen ist es angebracht, mit einer Ultraviolettlichtlampc von 4 Watt bei einem Abstand von 10 cm 1,5 Stunden lang zu bestrahlen. Außerdem ist es erforderlich, den Bestrahlungsabstand und die Zeit in Abhängigkeit von der Wattzahl der Ultraviolettlichtlampe einzustellen.

Die Durchführung der vorstehend beschriebenen ersten, zweiten und dritten Stufe ermöglicht es, synthetische Hochpolymere zu erhalten, die fest mit Kollagen beschichtet sind und die in Form von medizinischen Erzeugnissen im menschlichen Körper angewendet werden können.

Nachstehend wird die Schälfestigkeit einer Kollagenschicht auf Formkörpern aus verschiedenen synthetischen Hochpolymeren, die der vorstehend beschriebenen ersten, zweiten und dritten Stufe unterzogen sind, im einzelnen behandelt.

F i g. 6 zeigt die Beziehung zwischen der Bestrahlungsdosis und der Schälfestigkeit einer Kollagenschicht auf Folien aus verschiedenen synthetischen Hochpolymeren, wobei die Ordinate die Schälfestigkeit und die Abszisse die -/-Strahlendosis angibt.

Hierzu wird die Oberfläche von Folien einer solchen Entladungsbehandlung ausgesetzt, daß die Funkenlänge 3 cm und die Funkenentladungszeit 3 sec/cm² beträgt, dann wird die so behandelte Oberlläche mit einer sauren wäßrigen Kollagenlösung beschichtet, die Beschichtung wird getrocknet, die Säure wird neutralisiert, die so behandelte Folie wird mit Wasser gewaschen, in Luft getrocknet und unter Veränderung der Dosis unter Stickstoffatmosphäre mit einer Feuchte von 100¹Vo bei 20 C mit ,—Strahlen bestrahlt.

F i g. 7 zeigt die Beziehung zwischen der Funkenenlladungs/.eit und der Schälfestigkeit einer Kollagen-

in schicht auf Folien aus verschiedenen synthetischen llochpolymeren. wobei die Ordinate die Schälfestigkeit und die Abszisse die Hntladungszeit bei einem Tesla-Entladiirigsgerät mit einer Funkenlängc von 3 cm angibt. F i g. 7 zeigt die Hrgebnisse für den Fall, daß die Oberfläche der Folien aus verschiedenen synthetischen Hochpolymeren der Entladung bei eine gegebenen Funkenlänge von 3 cm und veränderter Entladungszeit ausgesetzt wird, wonach die der Entladung ausgesetzte Oberfläche mit einer sauren wäßrigen Kollagenlösung beschichtet, die Beschichtung getrocknet, die Säure neutralisiert, die so behandelte Folie mit Wasser gewaschen, die beschichtete Oberfläche in Luft getrocknet und mit einer Dosis von 1,3 ■ 10" Röntgen (im Falle von

Siliconharz mit 1,0· l()⁽ⁱ Röntgen) mit /-Strahlen unter Stickstoflatmosphärc mit einer Feuchte von 100".. bei 20 C bestrahlt wird.

Die in F i g. 6 und 7 angegebene Schälfestigkeit wurde wie folgt bestimmt: Bei einer Schälbelastung

von weniger als 300 g/cm wurde ein Klebeband mit einer Klcbcfestigkeit von mehr als 300 g/cm auf die Kollagcnschichl der Folie aus synthetischem Hochpolymeren aufgeklebt und das Band belastet. Dann wurde die Belastung, bei der die Kollagenschicht von

der Folie abgezogen wird, ermittelt.

Bei einer Schälbelastung von mehr als 300 g/cm wurde die mit Kollagen beschichtete Folie mit Siliconklebcr auf eine Glasplatte geklebt und die Belastung ermittelt, bei der die Folie von der KoIIa-

genschicht abgezogen wird.

Wie die F i g. 6 und 7 zeigen, ist die Haftung der KollagenschiclU auf Folienmatcrial. das erfindungsgemäß behandelt worden ist, im Falle von Polyäthylen und Siliconharz sehr hoch, während PoIy-

ethylenterephthalat und Polytetrafluoräthylen eine Schälfestigkeit von etwa 50 bis lOOg'cm aufweisen. Wenn jedoch diese polymeren, mit Kollagen beschichteten Folien lange Zeit in Wasser oder physiologische Kochsalzlösung getaucht werden, wird das

Kollagen weder gelöst noch abgeschält, und die praktische Wirkung ist völlig ausreichend.

Wenn ein aus Polyäthylenterephthalatfasern hergestelltes künstliches Blutgefäß erfindungsgemäß mil Kollagen beschichtet wird, dringt das Kollagen in

die Faserzwischenräume ein und beschichtet die

Fasern, und folglich ist die Gefahr des Abschälens

geringer als bei der Beschichtung von Folienmaterial.

Wie vorstehend erwähnt, wird bei dem Verfahren

der Erfindung eine verdünnte Säure, wie Salzsäure.

Essigsäure u. dgl., in der sauren wäßrigen Kollagenlösung verwendet, so daß die aufgetragene Kollagenschicht eine Säure enthält. Deshalb ist es wünschenswert, die Säure zu neutralisieren und das gebildete Salz aus der Kollagenschicht zu entfernen. Die Neu-

tralisation und Entfernung des Salzes können entweder vor oder nach der dritten Stufe durchgeführt werden, jedoch kann durch die Bestrahlung mit radioaktiven Strahlen in der dritten Stufe eine Sterili-

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ίο

sterling hervorgerufen werden, si) chiU es vorteilhall ist, vor tier dritten Stufe /u neutralisieren und das SaI/ zu entfernen, weil (.las erhaltene Produkt in direktem Kontal.i mit dem menschlichen Körper angewendet wird.

Das Verfahren der Erfindung wird nachfolgend im ein/einen erläutert. Wie vorstehend beschrieben, besteht es aus einer ersten, /weiten und dritten Stufe, wobei durch jede Stufe

Schältest mit einem Klebeband nicht ab. Selbst nach lOtägigcm Eintauchen der Folie in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst.

Beispiel 2

Nachdem die inneren und äußeren Oberflächen eines Siliconhaizrohies auf die im Beispiel I beschriebene Weise gereinigt worden waren, wurde ein metallischer L.eiter in das Rohr eingeführt, und eine

ίο Funkenentladung mit einer Funkenlünge von 4 cm wurde von der äußeren Oberfläche des Rohres her in I.ull mittels des im Beispiel I verwendeten lunkeuentladungsrohies an das Rohr angelegt. Als das Funkenende während der Entladung nur entlang

15 der Längsrichtung des Rohres verschoben wurde, wurden die inneren und äußeren Oberflächen des Rohres der Einladung ausgesetzt. Die Entladungszeit betrug 6 see cm-'. Danach waren sowohl die innere als auch die äußere Oberfläche des Rohres im menschlichen Körper an 20 leicht benetzbar.

1. die Haftung des Rollagens auf der Oberfläche der Formkörper aus synthetischen llochpohmcren erhöht wird.

2. die Festigkeit infolge der Vernetzung des Kollagens ansteigt.

.V die Verträglichkeit gegenüber dem menschlichen

Körper zunimmt und
4. eine Stcrilisieiungsvvii kung erreicht wird.

Deshalb haben die
gewendeten medizinischen Erzeugnisse, die aus mit Kollagen beschichteten synthetischen Hochpolymeren bestehen, eine starke Haftung /wischen der Kollagensehicht und dei Oberfläche des Materials aus synthetischen Hochpolymeren und Verträglichkeit gegenüber dem menschlichen Körper, sie sind beständig gegen Blutgerinnung und haben Aflinität gegenüber dem menschlichen Körper und können unmittelbar nach der Herstellung ohne weitere Sterilisierimg eingesetzt werden. Außerdem umfaßt das Verfahren der Erfindung technisch einfache Stufen, and seine praktische Durchführung ist effektiv und wirtschaftlich.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen, bedeuten jedoch keinerlei Eiiisehränkling des Lrfindungsbereiehe-». Alle angegebenen Prozente sind Gewichtsprozente.

Beispiel I Die Oberfläche einer Siliconharzfolie Das Rohr wurde vollständig in eine 0.5"'uige saure wäßrige Kollagenlösung (n'4oo HCI) getaucht, es wurde zur Entfernung von Luftblasen aus dem Rohrinneren entlüftet, au-· der Lösung herausgenommen und in Luft bei 30 (' getrocknet. Da das Rohr aufgehängt getrocknet wurde, tropfte die auf das Rohr aufgebrachte Kollagenlösung während des Trocknens herab. Das Rohr wurde erneut in dieselbe Kollagenlösung getaucht, herausgenommen und bei 30 C getrocknet.

Das Rohr wurde dann auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit ;-Strahlen bestrahlt.

Die Oberflächen des erhaltenen Siliconharzrohres waren fest mit Kollagen in einer Dicke von etwa 6 π beschichtet. Die Kollagenschichten ließen sich beim Schältest mit einem Klebeband nicht abziehen. Selbst nach lOtägigcm Eintauchen des Rohres in Wasser wurde kein Kollagen von de ι Wasser herausgelöst.

wurde mit

Aceton und dann mit heißem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Oberfläche wurde einer Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 4 cm in Luft mittels eines Funkenentladungsgenerators (Zuführungsspannung [Wechselstrom] 100 V. 45 Die Oberfläche wurde in Luft einer Funkenentladung Fingangsstromstärke 0.1 bis 8,0 A. Frequenz 5(1 bis mit einer Funkenlänge von 3 cm mittels des im Bei-100 Kc. Funkenlänge I bis 5 cm) ausgesetzt. Während der Entladung wurde das Ende des Funkens ständig verschoben, um die gesamte Oberfläche so einheitlich wie möglich der Entladung auszusetzen, 50 und die Entladungszeit betrug 3 sec/cm'-. Darauf war die Folienoberfläche leicht benetzbar.

Eine 0.5" nige saure wäßrige Kollagenlösung (n 400 HCl) wurde auf die Oberfläche der so behandelten Folie aufgebracht, und die Folie wurde 55 Neutralisieren der Kollagenschicht stehengelassen in Luft bei 30 C getrocknet. Nach dem Trocknen dann zur Entfernung des Salzes 24 Stunden in destil wurde die Folie etwa 1 Stunde lang in eine !".'oige wäßrige Ammoniumhydroxidlösung getaucht, um die Kollagenschicht zu neutralisieren, wonach zur Ent-

Beispiel 3

Nachdem eine Oberfläche einer Siliconharzfolie mit Äthanol und dann mit heißem Wasser gewaschen worden war, wurde die Folie in Luft getrocknet.

spiel 1 verwendeten Funkenentladungsgenerators ausgesetzt. Die Entladungszeit betrug 4 see cm-. Danach war die Folienoberfläche leicht benetzbar.

Eine l°'oige wäßrige saure Kollagenlösung (0,05 "'< CK₁COOH) wurde auf die so behandelte Oberfläche aufgebracht, und die Folie wurde in Luft bei 30 ~ C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Folie 1 Stunde lang in einem Ammoniakgasstrom zurr

g
liertes Wasser getaucht und bei 30^? C getrocknet.

Danach wurde die Folie mit Kathodenstrahler von 1,5 MeV und 100 μΑ in einer Dosis voi

fernune des gebildeten Salzes dreimal in kaltes 60 1,2 · 10^e Röntgen unter einer Atmosphäre von 90° Wasser getaucht und erneut in Luft bei 30° C ge- Feuchte mittels eines elektrostatischen Van-de-Graaf

Beschleunigers bestrahlt.

Die Oberfläche der erhaltenen

trocknet wurde.

Die Folie wurde mit y-Strahlen in einer Dosis von 1,0 ■ 10^fi Röntgen bei 20° C und einer Feuchte von 100" ü und Stickstoffatmosphäre bestrahlt.

Die Oberfläche der erhaltenen Siliconharzfolie war in einer Dicke von etwa 6 μ fest mit Kollagen beschichtet. Die Kollagenschicht löste sich bei einem Siliconharzfoli war fest mit Kollagen in einer Dicke von etwa 1Oi beschichtet. Die Kollagenschicht wurde beim Schäl test mit einem Klebeband nicht abgezogen. Soga nach lOtägigem Eintauchen d^rr Folie in Wasse wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelös'

11 12

Beispiel 4 Entladung wurde das Funkenende in dem Behälter

ständig verschoben, um die gesamte innere Ober-

Das im Beispiel 3 beschriebene Veriahre'.i wurde t'iichc des Behälters so einheitlich wie möglieh der

wiederholt, mit tier Ausnahme, daß an Stelle von Funkenentladung auszusetzen. DL Entladungszeil

Kathodenstrahlen ultraviolette Strahlen eingesetzt 5 betrug 5 see cm-. Danach war die innere Oberlläche

wurden. des Blutbehälters leicht benetzbar.

Das geschah in der Weise, daß eine Siliconharz- In den so behandelten Behälter wurde .-ine

folie in Luft bei 3(1 C und bei KK)⁰O Feuchte bei 0Λ" i.ige saure wäßrige Kollagenlösung Oi'400 !ICI)

einem Abstand von IO cm I.? Stunden lang mit einer eingefüllt. Nachdem die Lösung aus dem Behälter

4-Watt-Ultraviolettlichtsterilisationslampe mit einer io ausgegossen worden war. wurde er bei 30 C" ge-

Speklrumhauptspilze bei 2537 A bestrahlt wurde. Mäsegetioeknet, wonach zum Neutralisieren tier

Die Oberlläche der erhaltenen Siliconhar/folie Kollagcnschidil eine 1" nige wäßrige NH₁Ol 1-Lösung

war fest mil Kollagen in einer Dicke von etwa 10u in den Behälter gegeben wurde. Nach einer Stunde

beschichtet. Die Kollagenschicht löste sieh beim wurde die ΝΙΙ,ΟΗ-l.ösung ausgegossen, wo.iach da·.

Schältest mit einem Klebeband nicht ab. Selbst nach 15 Behaltet innere zur Lntfernung des Salzes mit destil-

lOtägigem Eintauchen der Folie in Wasser wurde liertein Wasser gewaschen und der Behälter erneut

kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst. getrocknet wurde.

Der Behälter wurde bei 20 C unter K)O¹,,

Beispiel ■ Feuchte in StickstolTutmosphäre mit --Strahlen in

Lin gebräuchliches künstliches Blutgefäß aus PoK- 20 einer Dosis von 1.0 ■ K)" Röntgen bestrahlt,
äthylen und ein solches aus Polypropylen wurden Die innere Oberfläche des erhaltenen Blutluhälters

in der Weise behandelt, daß. nachdem die inneren war in einer durchschnittlichen Dicke \on (> u mit

und äußeren Oberflächen der künstlichen Blutgefäße Kollagen beschichtet. Sogar nach lOtägigem Lm-

init Aceton und dann mit heißem Wasser gewaschen tauchen des Behälters in Wasser wurde kein Kollagen

worden waren, in Luft getrocknet wurde. In die 25 von dem Wasser herausgelöst.
Gefäße wurde ein metallischer Leiter eingeführt und .

von der äußeren Oberfläche der Gefäße her in Luft Beispiel /

mit dem im Beispiel I beschriebenen Funken- Nachdem ein künstliches Blutgefäß aus PoIs-

entladungsgeneraior eine Funkenentladung mit einer äthylenterephthalatfasern gründlieh mit Wasser ge-

I unkenlänge von 4 cm angelegt. Als das Funken- 30 waschen und getrocknet worden war, wurde auf die

ende nur entlang der Längsrichtung der Gefäße im Beispiel 2 beschriebene Weise mit dem im Bei-

während der Entladung verschoben wurde, wurden spiel 1 verwendeten FunkenentladungsgeneraMr eine

die inneren und äußeren Oberflächen der Gefäße Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 3 cm

tier Funkenentladung ausgesetzt. Die Entladimgszeil an das Gefäß angelegt. Danach war das künstliche

bei rim (1 sec cm-. Danach waren die inneren und 35 Blutgefäß leicht benetzbar,
äußeren Oberflächen der Blutgefäße leicht benetzbar. Das so behandelte künstliche Blutgefäß wurde

Danach wurden die behandelten Blutgefäße soll- vollständig in eine 0,2° uige saure wäßrige kollagensiandig in eine 0.1" uige saure wäßrige Kollagen- lösung (/1 4oO HCl) getaucht, bei vermindertem lösung" 0» 400 HCl) getaucht, vollständig entlüftet. Druck entlüftet, um das Kollagen vollständig zsviaus der Lösung herausgenommen und in Luft bei 40 sehen die Fasern eindringen zu lassen, aus der Lö-30 C getrocknet. Dieses Verfahren wurde dreimal sung herausgenommen und bei 3^r C gebläsewiederholt, getrocknet. Dieses Verfahren svurde zweimal svieder-

Die Gefäße wurden in Luft unter 100" „ Feuchte holt.

mit -Strahlen in einer Dosis von 5 · K)'¹ Röntgen Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise svurde

bestrahlt. 45 das: Gefäß dann mit --Strahlen bestrahlt.

Jedes der erhaltenen Blutgefäße svar fest mit Selbst nach lOtägigem Eintauchen des erhalte· :n

Kollagen in einer durchschnittlichen Dicke von 2 μ künstlichen Blutgefäßes in Wasser ließ sich die _.uf-

beschichtet. Sogar nach 7tägigem Eintauchen der getragene Kollagenschicht nicht ablösen.
Gefäße in Wasser wurde kein Kollagen von dem Beispiel 8

Wasser herausgelöst. 5o

Eine Polytetrafluoräthylenfolie wurde auf die in

Beispiel 6 Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt, um du

Nachdem die innere Oberfläche eines gebrauch- Folie mit einer Kollagenschicht in einer Dicke vor

liehen Blutbehälters aus Polyäthylen auf die im etwa 10 μ zu beschichten.

Beispiel 5 beschriebene Weise gereinigt worden war, 55 Der Schältest mit einem Klebeband ergab, dal

wurde die innere Oberfläche des Behälters in Luft die erhaltene Folie eine Schälfestigkeit von 50 g cn

mit Hilfe des im Beispiel 1 verwendeten Funken- hatte. Jedoch ließ sich selbst nach lOtägigem Ein

entladungsgenerators einer Funkenentladung mit tauchen der Folie in Wasser die Kollagenschich

einer Funkenlänge von 4 cm ausgesetzt. Während der nicht abziehen.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Implantats in Form eines mit Kollagen beschichteten Formkörpers aus Polyäthylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluorethylen oder Siliconharz, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche eines Formkörpers vor der Beschichtung einer gleichmäßigen Funkenentladung ausgesetzt wird, daß die so behandelte Oberfläche mit einer sauren wäßrigen Kollagenlösung beschichtet und dann zur Ausbildung einer Kollagenschicht bei einer unter der Denaturierungstemperatur des Kollagens liegenden Temperatur getrocknet wird und daß der mit Kollagen beschichtete Formkörper mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Snahlen unter einer Atmosphäre mit einer solchen Feuchte bestrahlt wird, daß der Wassergehalt der Kollagenschicht mehr als 20 Gewichtsprozent beträgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch das Produkt aus Funkenlänge und Entladungszcit bestimmte Funkenentladung 9 bis 12 cm ■ scc/em- beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahl, oder ultravioletten Strahlen unter Wasser einwirken.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Do s an radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen 1 bis 5 · 10« Röntgen beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure der sauren wäßrigen Kollagenlösung neutralisiert und das gebildete Salz durch Auswaschen mit Wasser entfernt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ncutralisicrung und SaIzcntfernung vor der Bestrahlung mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen vorgenommen werden.