DE2139455A1

DE2139455A1 - Verfahren zur Herstellung von medizinischen Erzeugnissen

Info

Publication number: DE2139455A1
Application number: DE19712139455
Authority: DE
Inventors: Seizo Kyoto; Hino Tsunetoshi Higashi-Osaka; Okamura (Japan). P
Original assignee: Zaidan Hojin Seisan Kaihatsu Kenkyusho
Current assignee: Zaidan Hojin Seisan Kaihatsu Kenkyusho
Priority date: 1970-08-06
Filing date: 1971-08-06
Publication date: 1972-02-10
Also published as: US3808113A; CA950399A; DE2139455B2; GB1325780A; DE2139455C3; JPS494559B1

Description

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TEL. 0311 - 762907 · TELEGR. PROPINDUS · TELEX 0184057 TEL. 0811 -225585 · TELEGR. PROPINDUS · TELEX 0524244

München, den 6. August 1971

24 063

Zaidan Hojin; Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho,
Kyoto (Japan)

Verfahren zur Herstellung von medizinischen
Erzeugnissen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von medizinischen Erzeugnissen aus synthetischen Hochpolymeren, die mit Kollagen beschichtet sind und im menschlichen
Körper verwendet werden.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines neuartigen Verfahrens zur Herstellung von medizinischen Erzeugnissen alis synthetischen Hochpolymeren, die fest mit Kollagen
beschichtet sind und die die folgenden Erfordernisse erfüllen, welche an medizinische Erzeugnisse gestellt werden, die im menschlichen Körper verwendet werden%

1. Keine Toxizität und carcinogenen Eigenschaften,

2. keine antigenen und Antikörper-Eigenschaften,

3. keine Blutgerinnung und

4. Affinität zum menschlichen Körper.

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In neuerer Zeit wurden synthetische Hochpolymere auf dem medizinischen Gebiet verwendet, und insbesondere verschiedene synthetische Hochpolymere, wie Polyäthylen, Polypropylen, Polyäthylenterephthalat, Polytetrafluoräthylen, Siliconharz u. dgl·, wurden zur Herstellung von künstlichen Blutgefäßen, künstlichen Organen, Blutleitungen und Blutbehältern herangezogen. Jedoch sind die in menschlichen Körper zu verwendenden medizinischen Erzeugnisse, die aus den oben erwähnten synthetischen Hochpolymeren hergestellt sind, nicht in der Lage, die erläuterten Erfordernisse voll zu erfüllen.

Es ist gesagt worden, daß Polyäthylen, Polyäthylenterephthalat, Polytetrafluoräthylen, Siliconharz usw. unter den verschiedenen synthetischen Hochpolymeren relativ günstige Eigenschaften als Ausgangsstoffe für im menschlichen Körper zu verwendende medizinische Erzeugnisse haben, und unter ihnen ist Siliconharz beständig gegen Blutgerinnung und eignet sich für medizinische Erzeugnisse, die im menschlichen Körper angewendet werden. Beispielsweise ist ein Oberflächenbehandlungsmittel aus flüssigem Silicon, das als Beschichtungsmittel für medizinische Erzeugnisse verwendet wird, im Handel, Jedoch ist es nicht vollkommen, und wenn es im menschlichen Körper angewendet wird, muß ein Mittel zum Unterbinden der Blutgerinnung mit hoher Wirksamkeit, wie Heparin, zugesetzt werden.

Auch die Verwendung von Kollagen, welches ein den menschlichen Körper aufbauendes Hochpolymeres ist, wurde schon als Material für medizinische Erzeugnisse, die im menschlichen Körper angewendet werden, vorgeschlagen.

Kollagen wird in wasserlöslicher Form erhalten, und entsprechende Herstellungsverfahren sind in der deutschen Patentschrift 1 145 904 und in der deutschen Patentanmeldung P 12 98 279.5 beschrieben· Kollagen ist gegenübet dem menschlichen Körper verträglich, und reines Kollagen, bei

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dem das Telopeptid am Molekülende durch enzymatische Behandlung entfernt ist, ist nicht antigen und hat eine hohe Affinität gegenüber Heparin, so daß das Kollagen als Material für medizinische Erzeugnisse, die im menschlichen Körper angewendet werden, geeignet ist.

Das vorstehend beschriebene Kollagen hat jedoch eine unzureichende mechanische Festigkeit und Elastizität, und es bereitet Schwierigkeiten, Kollagen als einziges Material bei der Herstellung der vorstehend beschriebenen medizinischen Erzeugnisse, wie künstliche Blutgefäße und Organe, zu verwenden.

Im Rahmen der Erfindung wurden die Materialien zur Herstellung solcher medizinischen Erzeugnisse im Hinblick auf synthetische Hochpolymere und den menschlichen Körper aufbauende Hochpolymere untersucht, und es wurde bemerkt, daß, wenn die medizinischen Erzeugnisse aus synthetischen Hochpolymeren, deren Oberfläche dicht mit Kollagen beschichtet ist, hergestellt werden können, diese medizinischen Erzeugnisse alle vier genannten Erfordernisse erfüllen, die für medizinische Erzeugnisse notwendig sind, welche im menschlichen Körper zur Anwendung gelangen, und derartige Erzeugnisse wurden lange Zeit untersucht.

Wie gut bekannt ist, ist die Oberfläche von Formkörpern aus synthetischen Hochpolymeren, wie Polyäthylen, PoIyäthylenterephthalat, Siliconharz usw., unpolar oder weitgehend unpolar und chemisch stabil, und es bereitet Schwierigkeiten, die Oberfläche dieser Polymerer dicht, mit Kollagen zu beschichten.

Im Rahmen der Erfindung wurden zahlreichem Untersuchungen angestellt, um ein Verfahren zu finden, nach dem Kollagen fest auf die Oberfläche von medizinischen Erzeugnissen aus synthetischen Hochpolymeren, wie Polyäthylen, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluoräthylen, Siliconharz usw. aufgebracht werden kann.

1 O S 8 8 7 / 1 7 7 U

Hierzu wurde zunächst versucht, die Oberfläche von Formkörpern aus synthetischen Hochpolymeren mit bekannten chemischen Mitteln, wie z.B« Säuren, Alkalien, einem Chromsäuregemisch und Phosphortrichlorid, zu behandeln oder ein reaktionsfähiges anderes Monomeres, wie Maleinanhydrid, Vinylather usw., aufzupfropfen und dann eine wässrige Kollagenlösung aufzubringen und die beschichtete Oberfläche zu trocknen und anschließend mit ^-Strahlen zu bestrahlen, um die Oberfläche der Formkörper fest mit Kollagen zu beschichten.

Durch dieses Verfahren wurde erreicht, daß die Schälfestigkeit des Kollagens 1000 g/cm für Polyäthylen beträgt, während ψ bei Siliconharz keine ausreichende Schälfestigkeit erreichbar ist.

Medizinische Erzeugnisse, die im direkten Kontakt mit dem menschlichen Körper angewendet werden, müssen die vorstehend beschriebenen Erfordernisse erfüllen, und nicht einmal die kleinste Menge an Verunreinigungen kann toleriert werden· Deshalb besteht bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren, d.h. der Oberflächenbehandlung mit chemischen Mitteln oder der Oberflächenpfropfpolymerisation, die Gefahr, daß Verunreinigungen eingeschlossen werden, so daß dieses Verfahren unbrauchbar ist.

Außerdem hängt bei dieser Methode das optimale Verfahren von den synthetischen Hochpolymeren ab, was unvorteilhaft ist, und es ist auch schwierig, diese Methode bei bestimmten Formen von Erzeugnissen anzuwenden, so daß auch in dieser Hinsicht das Verfahren unbrauchbar ist.

Weitere systematische Untersuchungen anderer Methoden haben jedoch ergeben, daß Funkenentladung als Oberflächenbehandlung außerordentlich vorteilhaft ist. Weitere Untersuchungen bezogen sich auf die Bestrahlung mit radioaktiven Strahlen, z.B. ^-Strahlen, als Mittel zur Ausbildung eines dünnen Kollagenfilmes. Die Kombination dieser Methoden

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führte zu dem Verfahren der Erfindung, nach dem Kollagen fest auf die Oberfläche von Siliconharz ebenso wie auf die von Polyäthylen aufgebracht werden kann, Das Verfahren ist auch auf andere synthetische Hochpolymere anwendbar, und außerdem besteht nicht die Gefahr von Einschlüssen von Verunreinigungen während der Behandlungsstufen.

Das Verfahren der eingangs genannten Art ist deshalb erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche von Formkörpern aus synthetischen Hochpolymeren der Gruppe Polyäthylen, Polypropylen, Polyäthylenterephthalat, PoIytetrafluoräthylen und Siliconharz der Funkenentladung ausgesetzt wird, daß die so behandelte Oberfläche mit einer sauren wässrigen Kollagenlösung beschichtet und dann zur Ausbildung einer Kollagenschicht bei einer unter der Denaturierungstemperatur des Kollagens liegenden Temperatur getrocknet wird, und daß der mit Kollagen beschichtete Formkörper zum Festigen der Kollagenschicht mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen unter einer Atmosphäre mit einer solchen Feuchte bestrahlt wird, daß der Wassergehalt der Kollagenschicht mehr als 20 Gew,-% beträgt.

Zunächst wird die erste Stufe der Funkenentladung im einzelnen erläutert.

Die Oberflächen von Formkörpern, wie eines Films, eines Schlauches, eines Rohres, einer Faser, eines Schwaams, eines Behälters od. dgl·, aus einem synthetischen Hochpolyneren, wie Polyäthylen, Polypropylen, Polyäthylenterephthalat, Polytetraflüoräthylen oder Siliconharz, werden auf übliche Weise gereinigt und der Funkenentladung ausgesetzt. Die Funkenentladungkann in Luft bei Baumtemperatur vorgenommen werden, und es ist keine besondere Atmosphäre erforderlich, jedoch muß das Ende des Entladungsfunkens während des Kontaktes mit der zu behandelnden Oberfläche ständig verschoben werden, damit die gesamte Oberfläche einheitlich behandelt wird.

tf-

Als Vorrichtung zur Funkenentladung können verschiedenartige Entladungsvorrichtungen verwendet werden, beispielsweise die Entladungsvorrichtung vom TesIa-Coil-Typ, wobei es vorteilhaft ist, wenn die erzeugte Funkenentladung eine hohe Frequenz hat. Die Entladungsmenge wird durch die Länge des Entladungsfunkens und die Entladungszeit pro Fläche der behandelten Oberfläche gesteuert, wobei der Endpunkt der Entladungsbehandlung durch den Kontaktwifckel, der durch die behandelte Oberfläche und einen auf diese herabgefallenen Wassertropfen gebildet wird, oder die Fläche, die eine gegebene Menge an Wassertropfen auf der behandelten Oberfläche einnimmt, bestimmt wird.

* Der wichtigste Punkt dieser Stufe ist die Funkenentladungsbedingung, und die Beziehung zwischen Funkenentladungsbedingungen und Entladungswirkung wurde gründlich untersucht, wobei festgestellt wurde, daß eine einfache Beziehungsgleichang zwischen der Funkenlänge, der Entladungszeit und der Entladungswirkung besteht, so daß auf dieser Grundlage optimale Funkenentladungsbedingungen ermittelt werden konnten.

Die Funkenlänge wurden auf 1 cn, 2 ca, 3 ca und 4 ca festgesetzt, und diese Funken ließ man auf die Oberfläche der aus synthetischen Hochpolymeren bestehenden Forakörper für eine gleiche Zeit pro Flächeneinheit auftreffen· Außerdem P ließ man diese Funken auf die Oberfläche der Forakörper bei veränderter Entladungszeit auftreffen, und der Benetzungsgrad der behandelten Oberflächen ait Wasser oder die Änderung des Infrarotspektruas der behandelten Oberfläche wurde als Anzeige für den Entladungsiffekt bestimmt. Dabei wurde gefunden, daß, wenn die Funkenlänge ait L ca gegeben ist, die Bntladungszeit pro Flächeneinheit T sec/ca ist und der Entladungseffekt durch S dargestellt ist, die folgende annähernde Beziehungsgleichung aufgestellt werden kann;

E - k.UT

wobei k eine Konstante ist·

Der Entladungseffekt ist dem Produkt aus Funkenlänge und Entladungszeit pro Flächeneinheit proportional, und wenn die Funkenlänge 3 cm beträgt, ist die bevorzugte Entladungszeit 3 bis 4 aac/cm , wenn die Funkenlänge 1 cm beträgt, ist

ο die bevorzugte Entladungszeit 9 bis 12 sec/cm , und wenn die Funkenlänge 2 cm beträgt, ist die bevorzugte Entladungs-

o
zeit 4,5 bis 6 sec/cm »

Dies ergibt, daß die optimale Funkenentladung bei 9 bis

ο ο

12 cm*sec/cm liegt. Wenn sie unter 9 cm·sec/cm liegt, kann kein Entladungseffekt erreicht werden, und bei mebr als 12 cm*sec/cm wird der ESSökt nicht mehr gesteigert und das synthetische Hochpolymere wird zerstört.

Fig. 1 der beigefügten Zeichnung zeigt den Benetzungsgrad (mit Wasser), wenn die Oberfläche eines Films aus verschiedenen synthetischen Hochpolymeren durch Funkenentladung unter gleichen Bedingungen behandelt wird, wobei die Ordinate den Benetzungsgrad und die Abszisse die Intladungszeit (sec/cm ) bei einer Firakenläage von 3 cm angibt. Der Benetzungsgrad ist S/S , wobei S die Fläche ist, die ein Wassertropfen von 0,05 ml auf der Oberfläche der uübehandelten Filmoberfläche einnimmt, während S die Fläche ist, die ein solcher Wassertropfen auf der durch Funkenentladung behandelten Filmoberfläche einnimmt.

Aus Fig. 1 ist ersichtlich, daß, wenn die Funkenlänge 3 cm beträgt, der Entladungseffekt einen Maximalwert bei der Entladungszeit von etwa 4 sec/cm erreicht, obwohl sich hier in Abhängigkeit von der Materialart einige Unterschiede ergeben, und daß, selbst wenn die Entladung mehr als

ο
4 sec/cm dauert,keine Steigerung des Effekts mehr erreicht werden kann.

Nachstehend wird die zweite Stufe, in der ©ine saure wässrige KollAgenlösung auf die Oberfläche von Formkörperη aus

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synthetischem Hochpolymeren aufgetragen wird, im einzelnen erläutert· Die Konzentration der sauren wässrigen Kollagenlösung ist nicht beschränkt, jedoch ist aus praktischer Sicht eine Konzentration von etwa 0,05 bis 3 Gew.-% zu bevorzugen. Die saure wässrige Kollagenlösung ist sehr viskos, und eine hohe Konzentration ist schwierig zu erzielen. Selbst wenn eine Lösung mit hoher Konzentration bereitet wird, so ist diese schwierig einheitlich auf die Oberfläche der Formkörper aufzutragen. Wenn andererseits die Konzentration zu gering ist, so ist die Kollagenschicht, die durch einmaliges Auftragen und Trocknen erzielt wird, sehr dünn^und mit feinen Löchern versehen, so daß wiederholtes Auftragen und Trocknen erforderlich ist. Deshalb sollte die Konzentration der wässrigen KoIlagenlösung etwa 0,05

_enbis 3 % betragen, wobei erforderlicßfalls das Auftragen und Trocknen zur Steuerung der Dicke der Kollagenschicht wiederholt wird.

Die saure wässrige Kollagenlösung wird auf übliche Weise aufgetragen, und wenn die Form des Formkörpers kompliziert ist, wird dieser in die saure wässrige Kollagenlösung eingetaucht. Wenn außerdem der Formkörper ein Behälter oder ein Rohr ist, bei denen nur die innere Oberfläche mit Kollagen zu beschichten ist, wird die saure wässrige Kollagenlösung in das Innere dieser Körper eingefüllt und wieder ausgegossen.

Der so behandelte Formkörper wird bei einer Temperatur getrocknet, die unter der Denaturierungstemperatur des Kollagens liegt (die Denaturierungstemperatur von Kollegen in Wasser hängt von der Herkunft des Kollagens ab, liegt jedoch bei etwa 30 bis 37° C), um eine Kollagenschicht auf der Oberfläche des Formkörpers auszubilden. Die Trocknung geschieht vorzugsweise auf natürlichem Wege bei etwa 30° C oder durch Gebläsetrocknung. Der Wassergehalt der auf diese Weise getrockneten Kollageaschicht beträgt gewöhnlich 15 bis 18 %.

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Schließlich ist die letzte Stufe, bei der der aus synthetischem Hochpolymerem bestehende Formkörper, der mit Kollagen beschichtet ist, mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen zur Festigung der Kollagenschicht bestrahlt wird, im einzelnen zu erläutern.

Sin wesentliches Erfordernis bei der Bestrahlung mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen ist, daß die Bestrahlung unter der Bedingung vorgenommen wird, daß der Wassergehalt der Kollagenschicht mehr als 20 Gew.-% beträgt.

Die physikalischen Eigenschaften einer Kollagenschicht, die mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen bestrahlt ist, wurden systematisch untersucht, wobei gefunden wurde, daß, wenn der Wassergehalt der Kollagenschicht bei der Bestrahlung weniger als 20 Gew.-% beträgt, die Zersetzung gegenüber der Vernetzung bevorzugt ist, während bei einem Wassergehalt des Kollagens von mehr als 20 Gew.-% mit steigendem Wassergehalt die Vernetzung fortschreitet, und wenn die Kollagenschicht mit den genannten Strahlen unter einer Atmosphäre mit einer Feuchte von 100 % oder in Wasser bestrahlt wird, werden weitgehend keine Zersetzungsprodukte (Zersetzungsprodukte mit niederem Molekulargewicht, die mit Wasser oder einer verdünnten Säure extrahiert werden) gebildet, und es wird eine vernetzte feste Schicht ausgebildet.

Ein Teil der Versucheergebnisse, die mit aus einer sauren wässrigen Lösung erhaltenem Kollagen erhalten wurden, ist in der beigefügten Zeichnung dargestellt.

In dieser zeigt Fig. 2 eine Beziehung zwischen einer ^-Strahlendosis und der K_QIlagenmenge, die aus dem Kollagenfilm mit Wasser von 40° C extrahiert wird.

fig. 3 zeigt eine Beziehung zwischen einer ^-Strahlendosis und dem Quellgrad des Kollagenfilms in Wasser von 40° C.

Fig. 4 zeigt eine Beziehung zwischen einer /-Strahlendosis

und der Kollagenmenge, die aus dem Kollagenfilm mit n/100 wässriger HCl-Lösung bei 40° C extrahiert wird.

Fig. 5 zeigt eine Beziehung zwischen einer /^-Strahlendosis und dem Quellgrad des Kollagenfilms in n/100 wässriger HCl-Lösung bei 30° C und bei 40° C.

Die Versuche, die zu den Fig. 2 bis 5 führten, wurden in ) Luft und Stickstoffatmosphäre durchgeführt, und Kurve A zeigt die Bestrahlung in Wasser (der Wassergehalt des Kollagenfilms beträgt 80 bis 90 %), Kurve B zeigt die Bestrahlung unter einer Atmosphäre mit einer Feuchte von 100 % (der Wassergehalt des Kollagenfilms beträgt 48 bis 52,3 %), Kurve C zeigt die Bestrahlung unter einer Atmosphäre mit einer Feuchte von 75 % (der Wassergehalt des Kollagenfilms beträgt 18,2 bis 19,2 %) und Kurve D zeigt die Bestrahlung unter trockener Atmosphäre (der Wasser-. gehalt des Kollagenfilms beträgt 3,2 bis 3,7 %). In Fig. zeigt die ausgezogene Linie den Versuch bei 30° C und die unterbrochene Linie den Versuch bei 40° C.

" Fig. 2 zeigt, daß, wenn der Wassergehalt des Kollagenfilms bei der Bestrahlung mit /--Strahlen 3,2 bis 3,7 % betragt, die Menge an mit Wasser extrahierter Substanz (Zersetzungsprodukt des Kollagens) mit dem Anstieg der Dosis auf 10 , 10 und 10 Böntgen zunimmt, und bei einer Dosis von 10⁷ Böntgen wird der Kollagenfilm zu 100 % mit Wasser herausgelöst. Bei einem Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von 18,2 bis 19,2 Gew.-% nimmt die Menge an Substanz, die mit ansteigender /^-Strahlendosis mit Wasser extrahierbar ist, ebenfalls zu. Dagegen wird bei einem Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von 48 bis 52,3 % erst bei einer Dosis von 10 Röntgen Substanz mit Wasser

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extrahiert, während bei einem Kollagenfilm alt einem Wassergehalt von 80 bis Θ0 % selbst bei einer Dosis von

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10 Röntgen keine Extraktion mit Wasser möglich ist.

Fig. 3 zeigt, dftß, wenn der Kollagenfilm mit /'-Strahlen bestrahlt wird, bei einem Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von 3,2 bis 3,7 % der Quellgrad in Wasser mit ansteigender /"-Strahlendosis zunimmt, und wenn die /^»Strahlendosis 10 Röntgen erreicht, wird der gesamte Kollagenfilm wie bei Fig. 2 herausgelöst, und eine Messung des Quellgrades wird unmöglich. Dies zeigt, daß eine Vernetzung überhauptnicht stattfindet. Bei einem Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von 18,2 bis 19,2 % sinkt der Quellgrad bei einer ^Strahlendosis von 10 Röntgen ab, und dies zeigt Vernetzung an, aber wenn die /^Strahlendosis weiter zunimmt, nimmt auch der Quellgrad zu, und dies ' zeigt, daß die Zersetzung des Kollagens gegenüber der Vernetzung bevorzugt ist. Auf der anderen Seite sinkt bei einem Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von 48 bis 52,3 %

der Quellgrad selbst bei einer ^-Strahlendosis von 10 Röntgen ab, und dies zeigt, daß wirkungsvoll vernetzt wird. Ein Kollagenfilm mit einem Wassergehalt von 80 bis 90 % zeigt die günstigste Vernetzung.

Die Fig. 4 und 5 veranschaulichen Versuche, die auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch mit verdünnter Salzsäure (n/100 HCl) anstelle von Wasser durchgeführt wurden, wobei dieselbe Tendenz wie bei den Fig. 2 und 3 zu ersehen ist.

Aus dem Vorstehenden wird deutlich, daß die Bestrahlung unter einer Atmosphäre mit einer Feuchte von mehr als 75 % durchgeführt werden muß, welche zu einem Wassergehalt der Kollagenschicht von mehr als 20 % führt. Bekanntlich verändert sich der Wassergehalt von hydrophilen Hochpolymeren, wie Kollagen, in Abhängigkeit von der Umgebungsfeuchte, und gegenüber der Atmosphäre stellt sich ein Gleichgewicht

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ein. Die im Rahmen der Erfindung durchgeführten Versuche haben gezeigt, daß der Wassergehalt eines Kollagenfilms beim Stehenlassen in einer Atmosphäre mit einer Feuchte von 75 % sich auf 18,2 bis 19,2 % einstellt, wobei mit zunehmender Feuchte auch der Wassergehalt des Kollagenfilms ansteigt.

Nachfolgend wird die Dosis an radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen im einzelnen erläutert« Bei radioaktiven Strahlen und Kathodenstrahlen ist ein Bereich von 1 bis 5 χ 10 Röntgen zu bevorzugen, wie in den Fig. 2 bis 5 gezeigt ist. Wenn die Dosis diesen Bereich überschreitet, nimmt die KcllagenzerSetzung zu, und wenn die Dosis diesen Bereich nicht erreicht, nimmt die Kollagenvernetzung ab. Bei ultravioletten Strahlen kann eine gebräuchliche Ultraviolettlichtlampe verwendet werden, wobei die Dosis durch die Wattzahl der verwendeten Lampe und den Bestrahlungsabstand zu dem zu bestrahlenden Material bestimmt wird. Im allgemeinen ist es angebracht, mit einer Ultraviolettlichtlampe von 4 Watt bei einem Abstand von 10 cm 1,5 Stunden lang zu bestrahlen. Außerdem ist es erforderlich, den Bestrahlungsabstand und die Zeit in Abhängigkeit von der Wattzahl der Ultraviolettlichtlampe einzustellen.

Die Durchführung der vorstehend beschriebenen ersten, zweiten und dritten Stufe ermöglicht es, synthetische Hochpolymere zuferhalten, die fest mit Kollagen beschichtet sind und die in Form von medizinischen Erzeugnissen im menschlichen Körper angewendet werden können.

Nachstehend wird die Schälfestigkeit einer Kollagenschicht auf Formkörpern aus verschiedenen synthetischen Hochpolymeren, die der vorstehend beschriebenen ersten, zweiten und dritten Stufe unterzogen worden sind, im einzelnen behandelt.

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— Χ·* —

Fig· 6 zeigt die Beziehung zwischen der Bestrahlungsdosis und der Schälfestigkeit einer Kollagenschicht auf Folien aus verschiedenen synthetischen Hochpolymeren, wobei die Ordinate die Schälfestigkeit und die Abszisse die /^-Strahlendosis angibt.

Hierzu wird die Oberfläche von Folien einer solchen Entladungsbehandlung ausgesetzt, daß die .Funkenlänge 3 cm und die Funkenentladungszeit 3 sec/cm beträgt, dann wird die so behandelte Oberfläche mit einer sauren wässrigen Kollagenlösung beschichtet, die Beschichtung wird getrocknet, die Säure wird neutralisiert, die so behandelte Folie wird mit Wasser gewaschen, in Luft getrocknet und unter Veränderung der Dosis unter Stickstoffatmosphäre mit einer Feuchte von 100 % bei 20° C mit /-Strahlen bestrahlt.

Fig. 7 zeigt die Beziehung zwischen der Funkenentladungszeit und der Schälfestigkeit einer Kollagenschicht auf Folien aus verschiedenen synthetischen Hochpolymeren, wobei die Ordinate die Scbälfestigkeit und die Abszisse die Entladungszeit bei einen Tesla-Entladungsgerät Mit einer Funkenlänge von 3 ca angibt. Fig. 7 zeigt die Ergebnisse für den Fall, daÄ die Oberfläche der Folien aus verschiedenen synthetischen Hochpolyaeren der Entladung bei einer gegebenen Funkenlänge von 3 ca und veränderter Entladungszeit ausgesetzt wird, wonach die der Entladung ausgesetzte Oberfläche alt einer sauren wässrigen Kollagenlösung beschichtet, die Beschichtung getrocknet, die Säure neutralisiert, die so behandelte Folie alt Wasser gewaschen, die beschichtete Oberfläche in Luft getrocknet und mit einer Dosis von 1,3 χ 10 Röntgen (ia Falle von Siliconharz ait 1,0 χ 10⁶ Röntgen) ait /--Strahlen unter Stickstoffatmosphäre ait einer Feuchte von 100 % bei 20° C bestrahlt wird.

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Die in Fig. 6 und 7 angegebene Schälfestigkeit wurde wie folgt bestimmt: Bei einer Schälbelastung von weniger als 300 g/cm wurde-ein Klebeband mit einer Klebefestigkeit von mehr als 300 g/cm auf die Kollagenschicht der Folie aus synthetischem Hochpolymerem aufgeklebt und das Band belastet» Dann wurde die Belastung, bei der die Kollagenschicht von der Folie abgezogen wird, ermittelt.

Bei einer Schälbelastung von mehr als 300 g/cm wurde die mit Kollagen beschichtete Folie mit Siliconkleber auf eine Glasplatte geklebt und die Belastung ermittelt, bei der die Folie von der Kollagenschicht abgezogen wird.

Wie die Fig. 6 und 7 zeigen, ist die Haftung der Kollagenschicht auf Folienmaterial, das erfindungsgemäA behandelt worden ist, im Falle von Polyäthylen aund Siliconharz sehr hoch, während Polyäthylenterephthalat und Polytetrafluoräthylen eine Schälfestigkeit von etwa 50 bis 100 g/cm aufweisen· Wenn jedoch diese polymeren, mit Kollagen beschichteten Folien7in Wasser oder physiologische Kochsalzlösung getaucht werden, wird das Kollagen weder gelöst noch abgeschält, und die praktische Wirkung ist völlig ausreichend.

Wenn ein aus Polyäthylenterephthalatfaaern hergestelltes künstlich·· Blutgefäß «rfindung·gemäß sit Kollagen beech ich-" tet wird, dringt das Kollagen in die Faaerzwischenräume ein und beschichtet di· Fasern» und folglich ist die Gefahr de» Abachälens geringer als bei dmr Beschichtung von FoIieamattrial.

Wie vorstehend erwähnt, wird bei d«a Verfahren der Erfindung eine verdünnte Säure, wie Salzsäur·, Essigsäure u. dgl·, in der sauren wässrigen Kollagenlösung verwendet, so daß die aufgetragene Kollagenschicht eine Säure enthält. Deshalb ist es wünschenswert, die Säure zu neutralisieren und das gebildet· Salz aus der Kollagenschicht zu

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entfernen. Die Neutralisation und Entfernung des Salzes können entweder vor oder nach der dritten Stufe durchgeführt werden, jedoch kann durch die Bestrahlung mit radioaktiven Strahlen in der dritten Stufe eine Sterilisierung hervorgerufen werden, so daß es vorteilhaft ist, vor der dritten Stufe zu neutralisieren und das Salz zu entfernen, weil das erhaltene Produkt in direktem Kontakt mit dem menschlichen Körper angewendet wird.

Das Verfahren der Erfindung wird nachfolgend im einzelnen

es erläutert. Wie vorstehend beschrieben, besteht aus einer

ersten, zweiten und dritten Stufe, wobei durch jede Stufe

1. die Haftung des Kollagens auf der Oberfläche der Formkörper aus synthetischen Hochpolymeren erhöht wird,

2. die Festigkeit infolge der Vernetzung des Kollagens ansteigt, 3. die Verträglichkeit gegenüber dem menschlichen Körper zunimmt und 4. eine Sterilisierungswirkung erreicht wird.

Deshalb haben die im menschlichen Körper angewendeten medizinischen Erzeugnisse, die aus mit Kollagen beschichteten synthetischen Hochpolymeren bestehen, eine starke Haftung zwischen der Kollagenschicht und der Oberfläche des Materials aus synthetischen Hochpolymeren und Verträglichkeit gegenüber dem menschlichen Körper, sie sind beständig gegen Blutgerinnung und haben Affinität gegenüber dem menschlichen Körper und können unmittelbar nach der Herstellung ohne weitere Sterilisierung eingesetzt werden. Außerdem umfaßt das Verfahren der Erfindung technisch einfache Stufen, und seine praktische Durchführung ist effektiv und wirtschaftlich.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen, bedeuten jedoch keinerlei Einschränkung des Erfin« dungsbereiches.Alle angegebenen Prozente sind Gewichts« Prozente.

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Beispiel 1

Die Oberfläche einer Siliconharzfolie wurde mit Aceton und dann mit heißem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Oberfläche wurde einer Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 4 cm in Luft mittels eines Funkenentladungsgenerators (Zuführungsspannung (Wechselstrom) 100 Y₁ Eingangsstromstärke 0,1 bis 0,8 A, Frequenz 50 bis 100 Kc, Funkenlänge 1 bis 5 cm) ausgesetzt. Während der Entladung wurde das Ende des Funkens ständig verschoben, um die gesamte Oberfläche so einheitlich wie möglich der Entladung auszusetzen, und die Entladungszeit betrug 3 sec/cm . Darauf war die Folienoberfläche leicht benetzbar.

Eine 0,5 %ige saure wässrige Kollagen lösung (n/400 HCl) wurde auf die Oberfläche der so behandelten Folie aufgebracht, und die Folie wurde in Luft bei 30° C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Folie etwa eine Stunde lang in eine 1 %ige wässrige Ammoniumhydroxidlösung getaucht, um die Kollagenschicht zu neutralisieren, wonach zur Entfernung des gebildeten Salzes dreimal in kaltes Wasser getaucht und erneut in Luft bei 30° C getrocknet wurde.

Die Folie wurde mit ^-Strahlen in einer Dosis von

1,0 χ 10⁶ Röntgen bei 20° C und einer F_@uchte von 100 % und Stickstoffatmosphäre bestrahlt.

Die Oberfläche der erhaltenen Siliconharzfolie war in einer Dicke von etwa 6 μ fest mit Kollagen beschichtet. Die Kollagenschicht löste sich bei einem Schältest mit einem Klebeband nicht ab. Selbst nach 10-tägigem Eintauchen der Folie in Wasser wurde kein Kollegen von dem Wasser herausgelöst.

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Beispiel 2

Nachdem die inneren und äußeren Oberflächen eines Siliconharzrohres auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt worden waren, wurde ein metallischer Leiter in das Bohr eingeführt, und eine Funkenentladung mit einer funkenlänge von 4 cm wurde von der äußeren Oberfläche des Rohres her in Luft mittels des in Beispielsl verwendeten Funkenentladungsgenerators an das Rohr angelegt. Als das Funkenende während der Entladung nur entlang der Längsrichtung des Rohres verschoben wurde, wurden die inneren und äußeren Oberflächen des Rohres der Entladung ausgesetzt» Die Ent-

ladungszeit betrug 6 sac/cm , Danach waren sowohl die innere als auch die äußere Oberfläche des Rohres leicht benetzbar.

Das Rohr wurde vollständig in eine 0,5 %ige saure wässrige Kollagenlösung (n/400 HCl) getaucht, es wurde zur Entfernung von Luftblasen aus dem Rohrinneren entlüftet, aus der Lösung herausgenommen und in Luft bei 30° C getrocknet. Da das Rohr aufgehängt getrocknet wurde, tropfte die auf das Rohr aufgebrachte Kollagenlösung während des Trocknens herab. Das Rohr wurde erneut in dieselbe Kollagenlösung getaucht, herausgenommen und bei 30° C getrocknet.

Das Rohr wurde dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit ^-Strahlen bestrahlt.

Die Oberflächeades erhaltenen Siliconharzrohres waren fest mit Kollagen in einer Dicke von etwa 6 ja beschichtet. Die Kollagenschichten ließen sich beim Schältest mit einem Klebeband nicht abziehen. Selbst nach 10-tägigem Eintauchen des Rohres in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst.

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Beispiel 3

Nachdem eine Oberfläche einer Siliconharzfolie mit Äthanol und dann mit heißem Wasser gewaschen worden war, wurde die Folie in Luft getrocknet. Die Oberfläche wurde in Luft einer Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 3 cm mittels des in Beispiel 1 verwendeten Funkenentladungsgenera~ tors ausgesetzt. Die Entladungszeit betrug 4 sec/cm . Danach war die Folienoberfläche leicht benetzbar.

Eine 1 %ige wässrige saure Kollagenlösung (0,05 % CH₃UOOH) wurde auf die so behandelte Oberfläche aufgebracht, und die Folie wurde in Luft bei 30 C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die Folie eine Stunde lang in einem Ammoniakgasstrom zum Neutralisieren der Kollagenschicht stehengelassen, dann zur Entfernung des Salzes 24 Stunden in destilliertes Wasser getaucht und bei 30 C getrocknet.

Danach wurde die Folie mit Kathodenstrahlen von 1,5 MeV und 100 pA in einer Dosis von 1,2 χ 10 Röntgen unter einer Atmosphäre von 90 % Feuchte mittels eines elektrostatischen Van de Qraaf»Beschleunigers bestrahlt.

Die Oberfläche der erhaltenen Siliconharzfolie war fest mit Kollagen in einer Dicke von etwa 10 u beschichtet. Die Kollagenschicht wurde beim Schältest mit eine» Klebeband nicht abgezogen. Sogar nach 10-tägigem Eintauchen der Folie in Wasser wurde kein Kollagen von de» Wasser herausgelöst.

Beispiel 4

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle von Kathodenstrahlen ultraviolette Strahlen eingesetzt wurden.

Das geschah in der Weise, daß eine Siliconharzfolie in Luft bei 30° C und bei 100 % Feuchte bei einem Abstand von 10 cm

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1,5 Stunden langmit einer 4 Watt-Ultraviolettlichtsterilisationslampe nit einer Spektrumhauptspitze bei 2537 8 bestrahlt wurde.

Jie Oberfläche der erhaltenen Siliconharzfolie war fest mit Kollagen in einer Dicke von etwa 10 μ beschichtet· Die Kollagenschicht löste sich beim Schältest mit einem Klebeband nicht ab. Selbst nach 10-tägigem Eintauchen der Folie in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst.

Beispiel 5

Ein gebräuchliches künstliches Blutgefäß aus Polyäthylen und ein solches aus Polypropylen wurden in der Weise behandelt, daß, nachdem die inneren und äußeren Oberflächen der künstlichen Blutgefäße mit Aceton und dann mit heißem Wasser gewaschen worden waren, in Luft getrocknet wurde. In die Gefäße wurde ein metallischer Leiter eingeführt und von der äußeren Oberfläche der Gefäße her in Luft mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Funkenentladungsgenerator eine Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 4 cm angelegt. Als das Funkenende nur entlang der Längsrichtung der Gefäße während der Entladung verschoben wurde, wurc]©sa die inneren und äußeren Oberflächen der Gefäße der Bunkenentladung ausgesetzt. Die Entladungszeit betrug 6 sec/cm . Danach waren die inneren und äußeren Oberflächen der Blutgefäße leicht benetzbar. |

Danach wurden die behandelten Blutgefäße vollständig in eine 0,1 %ige saure wässrige Kollagenlösung (n/400 HCl) getaucht, vollständig entlüftet, aus der Lösung herausgenommen und in Luft bei 30° C getrocknet. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt.

Die Gefäße wurden in Luft unter 100 % Feuchte mit !"-Strahlen in einer Dosis von 5 χ 10 Röntgen bestrahlt.

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Jedes der erhaltenen Blutgefäße war fest mit Kollagen in einer durcbschnittlichen Dicke von 2 u beschichtet. Sogar nach 7-tägigem Eintauchen der Gefäße in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst.

Beispiel 6

Nachdem die innere Oberfläche eines gebräuchlichen Blutbehälters aus Polyäthylen auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise gereinigt worden war, wurde die innere Oberfläche des Behälters in Luft mit Hilfe des in Beispiel 1 verwendeten Funkenentladungsgenerators einer Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 4 cm ausgesetzt· Während der Entladung wurde das Funkenende in dem Behälter ständig verschoben, um die gesamte innere Oberfläche des Behälters so einheitlich wie möglich der Funkenentladung auszusetzen. Die Entladungszeit betrug 5 sec/cm . Danach war die innere Oberfläche des Blutbehälters leicht benetzbar.

In den so behandelten Behälter wurde eine 0,5 %ige saure wässrige KoIlagenlösung (n/400 HCl) eingefüllt. Nachdem die Lösung aus dem Behälter ausgegossen worden war, wurde er bei 30° C gebläsegetrocknet, wonach zum Neutralisieren der Kollagenschicht eine 1 %ige wässrige NH^OH-Lösung in den Behälter gegeben wurde. Nach einer Stunde wurde die NH^OH-Lösung ausgegossen, wonach das Behälterinnere zur Entfernung des Salzes mit destilliertem Wasser gewaschen und der Behälter erneut getrocknet wurde.

Der Behälter wurde bei 20° C unter 100 % Feuchte in Stickstoffatmosphäre mit ^-Strahlen in einer Dosis von 1,0 χ 10 Röntgen bestrahlt.

Die innere Oberfläche des erhaltenen Blutbehälters war in einer durchschnittlichen Dicke von 6 ^u mit Kollagen beschichtet. Sogar nach 10-tägigem Eintauchen des Behälters in Wasser wurde kein Kollagen von dem Wasser herausgelöst·

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Beispiel 7

Nachdem ein künstliches Blutgefäß aus Polyäthylenterephthalatfasern gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise mit dem in Beispiel 1 verwendeten Funkenentladungsgenerator eine Funkenentladung mit einer Funkenlänge von 3 cm an das Gefäß angelegt. Danach war das künstliche Blutgefäß leicht benetzbar.

Das so behandelte künstliche Blutgefäß wurde vollständig in eine 0,2 %ige saure wässrige Kollagenlösung (n/400 HCl) getaucht, bei vermindertem Druck entlüftet, um das Kollagen vollständig zwischen die Fasern eindringen&u lassen, aus der Lösung herausgenommen und bei 30° C gebläsegetrocknet· Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde das Gefäß dann mit ^"-Strahlen bestrahlt»

Selbst nach 10-tägigem Eintauchen des erhaltenen künstlichen Blutgefäßes in Wasser ließ sich die aufgetragene Kollagenschicht nicht ablösen.

Beispiel 8

Sine Polytetrafluoräthylenfolie wurde auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt^ um die Folie mit einer Kollagenschicht in einer Dicke von etwa 10 u zu beschichten.

Der Schältest mit einem Klebeband ergab, daß die erhaltene Folie eine Schälfestigkeit von 50 g/cm hatte. Jedoch ließ sich selbst nach 10-tägigem Eintauchen der Folie in Wasser die Kollagenschicht nicht abziehen*

Patentansprücheι

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von medizinischen Erzeugnissen aus synthetischen Hochpolymeren, die mit Kollagen beschichtet sind und im menschlichen Körper angewendet werden, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberfläche von Formkörpern aus synthetischen Hochpolymeren der Gruppe Polyäthylen, Polypropylen, Polyäthylenterephthalat, Polytetrafluoräthylen und Siliconharz der Funkenentladung ausgesetzt wird, daß die so behandelte Oberfläche mit einer sauren wässrigen Kollagenlösung beschichtet und dann zur Ausbildung einer Kollagenschicht bei einer unter der Denaturierungstemperatur des Kollagens liegenden Temperatur getrocknet wird und daß der mit Kollagen beschichtete Formkörper zum Festigen der Kollagenschicht mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultra violetten Strahlen unter einer Atmosphäre mit einer solchen Feuchte bestrahlt wird, daß der Wassergehalt der Kollagenschicht »ehr als 20 Gew.-% beträgt.

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch das Produkt aus Funkenlänge und fintladungszeit bestimmte Tunkenentladung 9 bis 12 ca.aec/ca beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen unter einer Atmosphäre »it einer leuchte von mehr als 75 % einwirken.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen unter Wasser einwirken.

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5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis an radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen 1 bis 5 χ 10 Röntgen beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper ein Film, ein Schlauch, ein Rohr, ein Schwamm oder ein Behälter ist oder Faserform hat.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurchfeekennzeichnet, daß die Säure der sauren wässrigen Kollagenlösung neutralisiert und das gebildete Salz durch Auswaschen mit Wasser entfernt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7,dadurch gekennzeichnet, daß Neutralisierung und Salzentfernung vor der Bestrahlung mit radioaktiven Strahlen, Kathodenstrahlen oder ultravioletten Strahlen vorgenommen werden.

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RH