DE3325144A1 - Vernetztes poly-(beta)-alanin und dessen verwendung - Google Patents

Vernetztes poly-(beta)-alanin und dessen verwendung

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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue vernetzte Polymere vom PoIyß-alanin-Typ, die in Wasser unlöslich sind, und ihre Verwendung auf verschiedenen Gebieten der Industrie. Die Erfindung betrifft insbesondere vernetztes, in Wasser unlösliches Poly-ß-alanin.
Bei dem erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendeten nicht-vernetzten Poly-ß-alanin handelt es sich um ein in Wasser lösliches Polymeres, das durch anionische Polymerisation von Acrylamid erhalten wird, dessen Molekulargewicht im allgemeinen zwischen 500 und 200 000 (das Molekulargewicht wurde nach dem Lichtdiffusionsverfahren bestimmt) liegt.
Die Vernetzung von Poly-ß-alanin mit verschiedenen Vernetzungsmitteln erlaubt die Herstellung von Polymeren, die in Wasser und den üblichen Lösungsmitteln für Poly-ßalanin unlöslich sind, wobei diese Polymeren neue Eigenschaften aufweisen, die ihre erfolgreiche Verwendung auf sehr verschiedenen Gebieten der Industrie erlauben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein in Wasser unlösliches, vernetztes Poly-ß-alanin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es erhalten wird durch Vernetzung von Poly-ß-alanin, das durch die folgende Formel dargestellt werden kann :
— ... CH„ - CH - CONH,,
30 h CH - CH9 - CON
2 2 ι
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Verzweigung der Formel darstellt :
P CH2 - CH2 - CON -X— . . . CH3 - CH3 - CONH2
R J
: ·* "-" : ""* " 3325ΗΑ
„ Γ _
wobei der Prozentsatz der wiederkehrenden endständigen primären Amid-Grundeinheiten (b) zwischen 5 und 35%, bezogen auf die Gesamtmenge der wiederkehrenden Amid-Grundeinheiten des Polymeren, beträgt,
mit einem Vernetzungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Formaldehyd und der Dialdehyde wie Glutaraldehyd, oder durch Bestrahlung mit Co.
Bei dem Poly-ß-alanin handelt es sich um ein bekanntes Polymeres, dessen Herstellung in den US-PS 2 749 331 und 4 082 730 beschrieben ist.
Seine Herstellung besteht aus einer anionischen Polymerisationsreaktion von Acrylamid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base als Initiator.
Wie die oben angebene allgemeine Formel des Poly-ß-alanins zeigt, ist die Struktur dieses Polymeren nicht nur linear, sondern kann auch verzweigt sein, was die verhältnismäßig große Anzahl von endständigen primären Amid-Grundeinheiten erklärt/ deren Anzahl als Funktion des angewendeten Polymerisationsverfahrens reguliert werden kann.
So kann beispielsweise die Initiierung der anionischen Polymerisation von Acrylamid mit Natrium-tert—butylat zu einem Poly-ß-alanin führen, dessen endständige primäre Amid-Grundeinheiten etwa 17% der Gesamtmenge der Amidgruppen betragen, während die Initiierung mit Natriummethylat zu einem Poly-ß-alanin führen kann, dessen endständige primäre Amid-Grundeinheiten 30% der Gesamtmenge der Amidgruppen ausmachen können.
Der basische Initiator wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 2 Mol%, bezogen auf das Acrylamid, verwendet und die Polymerisationsreaktion wird Vorzugs-
weise bei einer Temperatur in der Größenordnung von 40 bis etwa 1400C und vorzugsweise von 60 bis etwa 1300C durchgeführt.
Die Vernetzung des Poly-ß-alanins kann nach zwei verschiedenen Methoden durchgeführt werden/ nämlich durch Verwendung bestimmter Vernetzungsmittel wie Formaldehyd und bestimmter Dialdehyde, insbesondere Glutaraldehyd, oder durch Bestrahlung mit Co.
Wenn die Vernetzung mit einem Vernetzungsmittel wie Glutaraldehyd zur Herstellung von Kugeln durchgeführt wird, wird die Reaktion im allgemeinen in einer Suspension der wässrigen Poly-ß-alanin-Lösung in einem organischen Lsöungsmittel, wie Cyclohexan, Toluol, Methylbenzoat, Benzylbenzoat, Chlorbenzol oder Dichloräthan, in Gegenwart eines Suspendiermittels, wie Cellulosederivate, insbesondere Äthylcellulose, Äthylhydroxyäthylcellulose und Hydroxyäthylcellulose, .Polyvinylacetat, eines Maleinsäureanhydrid/ Octadecen-Copolymeren, eines Maleinsäureanhydrid/Octadecylvinyläther-Copolymeren, von Sorbitanoleaten und Kondensation sproduk ten von Äthylenoxid und Propylenoxid, die unter den Handelsbezeichnungen "Pluronics" bekannt sind, durchgeführt.
Das wie oben definierte Suspendiermittel hat im wesentlichen die Aufgabe, die Bildung von vernetztem Poly-ß-alanin in Form von Kugeln zu bewirken, deren Durchmesser eine Funktion gO der Art und des Mengenanteils des verwendeten Suspendiermittels sind.
Wenn man als Suspendiermittel Polyvinylacetat verwendet, haben die Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin im allgemeinen einen größeren Durchmesser als diejenigen, die man erhält, wenn man als Suspendiermittel "Pluronic L 84" oder
Hydroxyäthylcellulose verwendet.
Der Mengenanteil des Suspendiermittels spielt auch eine wichtige Rolle für die Erzielung von Kugeln mit dem gewünschten Durchmesser. Er kann innerhalb breiter Mengenbereiche variieren, er liegt jedoch im allgemeinen zwischen 0,1 und 5%.
Der Mengenanteil des Vernetzungsmittels, wie oben definiert, kann innerhalb breiter Mengenbereiche variieren, im allgemeinen liegt er jedoch zwischen 1 und 20 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten Poly-ß-alanins.
Die Vernetzungsreaktion wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 800C und bei saurem pH-Wert, vorzugsweise zwischen 1 und 2, der durch Zugabe einer Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, erzielt wird, durchgeführt.
Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 40 und 1000C für einen Zeitraum erhitzt, der zwischen 1 und 6 Stunden variieren kann.
Die erhaltenen Kugeln werden dann abgetrennt, anschließend mit einem organischen Lösungsmittel oder einem Alkohol/-Natronlauge-Gemisch, danach mit Wasser und gegebenenfalls mit Äthanol gewaschen und schließlich im Trockenschrank getrocknet.
Als Funktion der Art und der Menge des verwendeten Suspendiermittels kann der Durchmesser der Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin zwischen 2 und 500 μΐη variieren.
Die Kugeln können auch gesiebt werden, um diejenigen abzutrennen, deren Durchmesser kleiner oder größer als eine
bestimmte Größe ist, beispielsweise nicht in dem Bereich von 100 bis 200 μΐη liegt.
Das vorstehend beschriebene Verfahren ist insbesondere bestimmt zur Herstellung von Kugeln und stellt die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.
Wenn es erwünscht ist, Filme herzustellen, deren Dicke variabel sein kann, jedoch im allgemeinen zwischen 50 μπι und . 3 mm liegt, besteht das Verfahren darin, daß man eine Lösung von Poly-ß-alanin in Wasser herstellt, der man die erforderliche Menge Vernetzungsmittel zugibt, die Lösung dann auf einen sauren pH-Wert bringt, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, dann die Lösung zwischen zwei Glasplatten vergießt, deren Abstand vorher eingestellt worden ist. Das Ganze wird anschließend in einen Trockenschrank bei einer Temperatur zwischen 40 und 1000C für einen Zeitraum gebracht, der zwischen 1 und 6 Stunden variieren kann.
Nach dem öffnen der Form, die aus den beiden Glasplatten besteht, kann der Film dann erneut im Trockenschrank oder bei Umgebungstemperatur getrocknet werden.
Wenn man bestimmte spezielle Formen herzustellen wünscht, wird die vorstehend beschriebene Lösung in geeignete Formen gegossen und danach arbeitet man wie für die Herstellung der Filme beschrieben.
Die Vernetzung von Poly-ß-alanin durch Bestrahlung mit Co wird im allgemeinen durchgeführt, indem man von einem in Wasser löslichen Poly-ß-alanin-Film ausgeht, der durch Eindampfen einer Poly-ß-alanin-Lösung in einem Wasser/Äthanol-Gemisch mit einem Alkoholgehalt von höchstens 50% erhalten wird.
·:--:·* "■■■ : *"'"-·* 3325Η4
Nach dem Trocknen des Films legt man ihn in einen geeigneten geschlossenen Raum und bestrahlt ihn.
Der erhaltene Film ist in Wasser und in den üblichen Lösungsmitteln für Poly-ß-alanin unlöslich.
Wenn man bei der Herstellung von Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin als Vernetzungsmittel einen Dialdehyd, wie z.B. Glutaraldehyd, verwendet, verbleibt nach der Polymerisationsreaktion ein bestimmter Prozentsatz der freien Aldehyd-Punktionen, so daß eine Reinigung durchgeführt werden muß, um die Aggressivität herabzusetzen, insbesondere wenn die Kugeln für eine therapeutische Verwendung bestimmt sind.
Zu diesem Zweck besteht die Reinigungsreaktion darin, die verbliebenen Aldehydfunktionen in Alkoholfunktionen umzuwandeln, indem man die Kugeln einer Reduktionsreaktion unterwirft, beispielsweise mit Natriumborhydrid oder jedem anderen ähnlichen Reduktionsmittel.
Das vernetzte Poly-ß-alanin, das nach irgendeinem der vorstehend beschriebenen Vernetzungsverfahren erhalten wird, weist die Besonderheit auf, daß es mit Wasser aufquillt und eine beträchtliche Menge davon zurückhält.
Aufgrund dieser Eigenschaft ist das vernetzte Poly-ßalanin insbesondere auf dem therapeutischen Gebiet verwendbar.
Die Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin können nämlich auf infizierte oder nicht-infizierte nässende Wunden aufgebracht werden und wirken dort als Absorptionsmittel, das die natürlichen Heilungs- bzw. Vernarbungsprozesse erleichtert.
Bei dieser Anwendung wird die Wunde zuerst durch Aufsprühen von Wasser gereinigt und ohne vorherige Trocknung wird darauf das vernetzte Poly-ß-alanin in Form eines Puders aufgebracht und das Ganze wird mit einer sterilen Kompresse abgedeckt, die man mit einem Heftpflaster oder einer Binde fixiert.
Das vernetzte Poly-ß-alanin kann auch als Träger für bestimmte wasserlösliche aktive Substanzen dienen.
So können Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin mit bestimmten Wundheilungsprodukten in wässriger Lösung imprägniert werden, wodurch sie aufquellen. Das Produkt liegt dann in Form einer Paste vor, die man auf die Wunde aufträgt und die den Austausch zwischen den Wundflüssigkeiten und der in der Paste enthaltenen Lösung erleichtert.
Erfindungsgemäß ist es auch möglich, nach dem Imprägnieren der Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin mit wasserlöslichen aktiven Substanzen sie zu trocknen, wodurch es möglich ist, die aktive Substanz in den Kugeln einzuschließen. Wenn die aktive Substanz ein Wundheilungsmittel ist, erlaubt diese Ausführungεform die Erzielung einer besseren Abheilung bzw. Vernarbung unter gleichzeitiger Desinfizierung der Wunden.
Die Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin können auch als Excipient vorzugsweise im Gemisch mit üblichen Excipienten für dispergierte oder solubilisierte bzw. gelöste aktive Substanzen verwendet werden.
In diesem Falle verbessern die Kugeln die Konsistenz und begünstigen auch bestimmte Behandlungen auf topischem Wege.
Unter den aktiven Substanzen, die auf diese Weise formuliert
werden können, sind zu nennen die anti-inflanunatorischen Mittel, wie Hydrocortison oder eines seiner Derivate, die Antifungimittel, wie Kombinationen von Lauryl-oxypropylß-aminobuttersäure und Benzalkoniumchlorid, N-Butylamid der 4-Chloro-2-hydroxy-benzoe-säure und Salizylsäure, die Isothiazolonderivate, wie der Magnesiumkomplex von 5-Chloro-2-methyl-isothiazolon oder diejenigen, wie sie in der FR-PS 80 22 278 beschrieben sind, die antibiotischen
IQ Mittel, wie das Oxytetracyclinhydrochlorid, die Antiakne-Mittel, wie das Benzoylperoxid, die Antiprurigo-Mittel, wie das Isothi-pendylhydrochlorid, die Antipsoriasis-Mittel, wie Anthralin oder seine Derivate, wie z.B. diejenigen, wie sie in den FR-PS 80 22 454, 80 22 455, 80 26 550 und
■Lg 81 02 572 beschrieben sind, die Sonnenschutzmittel, wie z.B. die Derivate von Benzylidenkampfer, die Mittel zum Erweichen der Nägel wie Harnstoff und dergleichen ...
Das vernetzte Poly-ß-alanin kann auch auf verschiedenen 2Q anderen Gebieten Verwendung finden, beispielsweise als Träger für die Säulenchromatographie, als Material zum Verpacken von Lebens- bzw. Nahrungsmitteln, als Material für die Herstellung von Kontaktlinsen und künstlichen Arterien.
Nachstehend werden zur Erläuterung der Erfindung mehrere
Herstellungsbeispiele für das vernetzte Poly-ß-alanin entweder unter Verwendung eines Vernetzungsmittels oder durch Bestrahlung mit Co sowie mehrere Anwendungsbeispiele be-QQ schrieben, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist.
1. Herstellungsbeispiele für vernetztes Poly-ß-alanin in Form von Kugeln
A) In einen mit einem Stickstoff-Einleitungsrohr, einem
Kühler, einem Thermometer, einer Einführungsampulle und einem Flügelrührer ausgestatteten 21-Reaktor führt man
600 g destilliertes Cyclohexan, dann 3 g Äthylcellulose T 100, vertrieben von der Firma Societe Hercules, ein, das man durch Erwärmen unter Rühren und unter Stickstoff auflöst .
Nach dem Abkühlen auf 250C wird die Rührgeschwindigkeit auf 1300 Upm eingestellt und man führt unter Stickstoff innerhalb von 15 Minuten eine wässrige Lösung von PoIyß-alanin und Glutaraldehyd, die durch Auflösen von 100 g Poly-ß-alanin in 700 cm3 Wasser erhalten und vorher entgast und mit Stickstoff gesättigt worden ist, dann 1 g Ascorbinsäure und 30 g einer 25%-igen wässrigen Lösung von destilliertem Glutaraldehyd sowie konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (d=1,18), um den pH-Wert auf 1 zu bringen, ein.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann dreieinhalb
Stunden lang auf 500C erwärmt. Nach dieser Reaktionszeit wird die Mischung auf einem Büchner-Trichter abgesaugt.
Die dabei erhaltenen Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin werden danach der nachstehend angegebenen Reihe von Waschvorgängen unterworfen :
(i) Suspendierung in 800 g Cyclohexan während Minuten unter Rückfluß des Lösungsmittels und anschließendes Absaugen,
gO (ii) Suspendierung in 800 g reinem Äthanol und anschließendes Absaugen,
(iii) Suspendierung in 800 cm3 Wasser, dann Absaugen (dieser Arbeitsgang wird dreimal wiederholt, bis die letzte wässrige Phase neutral ist),
(iv) Suspendierung in reinem Äthanol und anschliessendes Absaugen.
·' : "-""- 33251U
Die feuchten Kugeln werden dann auf mit Filterpapier bedeckten Platten 24 Stunden lang an der umgebenden Luft und dann 24 Stunden lang in einem Trockenschrank bei 400C getrocknet. Die Kugeln werden anschließend auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 315 μπι gesiebt, wobei man 50 g eines gelblich-weißen Pulvers mit der gesuchten Teilchengröße erhält.
Messung der Aufquellung
In ein 10 ml-Reagensglas wird 1 ml Kugeln mit einem Durchmesser von έ 315 um in trockenem Zustand eingefüllt. Anschließend wird durch Zugabe von Wasser auf 10 ml aufgefüllt; die Kugeln quellen schnell auf bis auf 5,7 ml (ohne jedes Rühren).
B) In einen 250 cm3-Glaskolben, der mit einem Stickstoff-Einleitungsrohr, einem Kühler, einem Thermometer, einer Einführungsampulle und einem Rührer ausgestattet ist, führt man 90 g Toluol und dann 1,8 g Polyvinylacetat (Rhodopas HV2 der Firma Societe RHONE-POULENC) ein.
Anschließend gibt man unter Rühren und unter Stickstoff innerhalb von 10 Minuten eine wässrige Lösung von Poly-ßalanin unc' Glutaraldehyd, hergstellt durch Auflösen von 15 g Poly-ß-alanin in 13 cm3 Wasser, die vorher entgast und mit Stickstoff gesättigt worden ist, und dann 7,36 g einer 25%-igen wässrigen Lösung von destilliertem Glutaraldehyd sowie konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, um den pH-Wert auf 1 zu bringen, zu.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und dann 3 Stunden lang auf 800C erwärmt. Nach dieser Reaktionszeit wird die Mischung auf einem Büchner-Trichter abgesaugt.
Die so erhaltenen Kugeln werden mit einem Ä"thanol/2nNaOH-Lösung-Gemisch (1/1) 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur behandelt, dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen.
Nach dem Waschen der Kugeln werden sie 24 Stunden lang in einem Trockenschrank bei 400C getrocknet.
"LO Die Kugeln werden anschließend auf einem Sieb mit einer Maschenweite von ^ 450 μπι gesiebt, wobei man 4,5 g eines gelblich-weißen Pulvers mit der gewünschten Teilchengröße erhält.
■Lg C) In einen 250 cm3-Glaskolben, der mit einem Stickstoffeinleitungsrohr, einem Kühler, einem Thermometer, einer Einführungsampulle und einem Rührer ausgestattet ist, werden 90 g Benzylbenzoat und dann 1,8 g "Pluronic L 64", vertrieben von der Firma Societe Maries- Kulmann-Wyandotte,
2Q eingeführt.
Anschließend wird unter Rühren eine wässrige Lösung von Poly-ß-alanin und Glutaraldehyd in den gleichen Mengenanteilen wie in dem obigen Beispiel B) angegeben zugegeben.
Das Verfahren wird anschließend wie in dem genannten Beispiel fortgesetzt (nur die Erwärmungstemperatur nach der Zugabe beträgt jetzt 500C anstelle von 8O0C).
3Q Die erhaltenen Kugeln werden auf einem Sieb mit einer Ma sehen weite von 3 00 μπι gesiebt, wobei man 5 g eines gelblich-weißen Pulvers mit der gewünschten Teilchengröße erhält.
ge D) Dieses Beispiel entspricht dem obigen Beispiel C), wobei diesmal jedoch das Benzylbenzoat durch die gleiche
···· : '··*■-" 33251U
Menge Methylbenzoat ersetzt wird und die 1,8 g "Pluronic L 64" durch 0,3 g "Cellosize WP 09", vertrieben von der Societe B.P. Chemicals, ersetzt werden.
Die erhaltenen Kugeln werden auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 200 μπι gesiebt, wobei man 5 g eines gelblich-weißen Pulvers mit der gewünschten Teilchengröße erhält.
2. Beispiel der chemischen Modifizierung der Kugeln
A) In einem 21- Reaktor suspendiert man 50 g der in dem obigen Beispiel 1A) erhaltenen Kugeln mit einem Durchmesser je von < 315 μΐη in 800 ml permutiertem Wasser, dann kühlt man auf 1O0C ab, während man die Suspension unter leichtem Rühren hält.
Anschließend führt man eine Lösung von 1,7 g Natriumbor-2Q hydrid (NaBH.) in 200 ml permutiertem Wasser ein und führt die Reaktion unter Stickstoff 5 Stunden lang bei 100C durch. Die Reaktionsmischung wird dann auf einem Büchner-Trichter abgesaugt und das gewonnene Gel wird in 300 ml Wasser suspendiert und mit 0,5 1 Essigsäure auf pH 7 neu-2g tralisiert.
Nach dem Absaugen wird das Gel 15 Minuten lang viermal mit 400 ml Wasser gewaschen, dann wird es einmal mit Äthanol gewaschen. Die Kugeln werden anschließend auf mit Filter-OQ papier bedeckten Platten bei Umgebungstemperatur und dann bei 4O0C im Trockenschrank getrocknet.
Danach werden die Kugeln mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 400 μπι gesiebt, bevor sie konditioniert werden.
Das Fehlen einer Färbung in Gegenwart des Schiff'sehen Reagenses erlaubt den Schluß, daß die restlichen Aldehyd-
funktionen reduziert worden sind.
B) Dieses Beispiel entspricht dem obigen Beispiel A, jedoch mit der Ausnahme, daß das Gel anstatt mit Äthanol mit 200 ml einer 0,1%-igen Lösung von Laurylsulfat von Triäthanolamin gewaschen wird, wobei man Kugeln mit einer besseren Qualität erhält, die sich beim Trocknen nicht agglomerieren.
3. Beispiel für die Herstellung von vernetzten! Poly-ß alanin durch Bestrahlung mit Co
a) Zunächst wird durch Eindampfen einer 40%-igen Lösung
, r- von löslichem Poly-ß-alanin in einem Wasser/Äthanol(50/50)-ι ο
Gemisch in einer Wanne ein löslicher Film von Poly-ß-alanin der Größe 7 cm χ 15 cm und der Dicke 0,5 mm hergestellt. Nach dem Trocknen des erhaltenen Films wird letzterer in einem geschlossenen Raum bei einer relativen Feuchtigkeit von 55% konditioniert, dann einer Strahlung einer Gesamtdosis von 27 MRad ausgesetzt.
Der dabei erhaltene Film aus vernetztem Poly-ß-alanin ist in Wasser und in den üblichen Lösungsmitteln für Poly-ß- nr- alanin unlöslich.
b) Gemäß einer Variante des vorgenannten Beispiels 3a) wird eine mit Wasser getränkte Gaze zwischen zwei Filme aus löslichem Poly-ß-alanin, wie sie oben erhalten worden
n sind, gelegt. Nach dem Pressen und Trocknen des Ganzen wird die Struktur mit der dazwischenliegenden Gaze wie oben angegeben einer Bestrahlung unterworfen, um die Vernetzung zu bewirken·
o_ 4. Beispiel für die Herstellung von vernetztem Poly-ß-
in Form von Filmen
"··· : ■-*'-" 33251U
A) Eine Lösung, die 30 g lösliches Poly-ß-alanin, 30 cm3 Wasser und 3 g destillierten Glutaraldehyd enthält, wird durch Zugabe der erforderlichen Menge an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 gebracht. Die erhaltene Lösung wird anschließend in eine Form gegossen, die aus zwei 20 cm χ 20 cm großen Glasplatten mit einem Abstand von 0,6 mm dazwischen besteht. Die Form wird anschließend 3 Stunden lang in einen Trockenschrank von 500C gebracht.
Nach dem öffnen der Form erhält man einen Film aus vernetztem Poly-ß-alanin, der an der Luft und bei Umgebungstemperatur getrocknet werden kann.
B) Eine Lösung, die 28,4 g lösliches Poly-ß-alanin, 20 cm3 Wasser und 1 cm3 einer 40%-igen Lösung von Formaldehyd in Wasser enthält, wird durch Zugabe der erforderlichen Menge an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 gebracht. Die erhaltene Lösung wird sehr schnell in eine
on Form gegossen, die aus zwei 20 cm χ 20 cm großen Glasplatten mit einem Abstand dazwischen von 0,6 mm besteht. Die Form wird dann 15 Minuten lang bei 250C stehengelassen,
Nach dem öffnen der Form erhält man einen Film aus vernetztem Poly-ß-alanin, der an der Luft bei Umgebungstemperatur getrocknet werden kann.
An wen dung sbe i sp ie le Beispiel 1
Kugeln aus Poly-ß-alanin, die gemäß dem Herstellungsbeispiel 2B) hergestellt worden sind, werden auf die Oberfläche einer nässenden Wunde aufgebracht und mittels einer Binde im Kontakt damit gehalten.
Die Kugeln erlauben eine Beschleunigung der Abheilung (Vernarbung) der Wunde.
Beispiel 2
10Og einer Salbe, die 3 g Kugeln aus Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß dem Herstellungsbeispiel 2B), und eine Mischung von Polyäthylenglykol 400 und Polyäthylenglykol 1000 als Excipient enthält, wird auf eine nässende Wunde aufgetragen.
IQ Durch wiederholten Auftrag dieser Salbe wird die Abheilung (Vernarbung) der Wunde beschleunigt.
Beispiel 3
Eine Salbe für die Behandlung einer nässenden Wunde wird durch Mischen der nachfolgend angegebenen Komponenten hergestellt :
- Vitamin A 2000 0000 I.U, - Thyrothricin 60 mg
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2A) 5 g
- Polyäthylenglykol 1000 - Excipient q.s.p.100 g
Durch Auftragen dieser Salbe wird die Abheilung (Vernarbung) der Wunde beschleunigt.
Beispiel 4
gO 5g vernetztes Poly-ß-alanin in Form von Kugeln, hergestellt gemäß Beispiel 2B), werden mit 50 g Wasser, das 1 g Histidin enthält, in Kontakt gebracht. Die Kugeln aus Poly-ß-alanin quellen dann sehr schnell auf, wobei sie die Form eines Gels annehmen. Das Gel wird unter vermindertem Druck getrocknet und man erhält auf diese Weise die Kugeln aus Poly-ß-alanin in ihrer ursprünglichen Form, die je-
doch eingeschlossenes Histidin enthalten. Die auf diese Weise mit Histidin beladenen Kugeln werden in Form einer Salbe konditioniert, wobei man als Excipient Polyäthylenglykol 4 00 und Polyäthylenglykol 1000 verwendet.
Beispiel 5
5 g vernetztes Poly-ß-alanin in Form von Kugeln, herge- ^q stellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B), werden mit 25 g Wasser, das 0,5 g Histidin enthält, in Kontakt gebracht. Die aufgequollenen Kugeln aus Poly-ß-alanin werden anschließend in Form einer Salbe konditioniert mit Polyäthylenglykol 400 und Polyäthylenglykol 1000.
Beispiel 6
Erfindungsgemäß wird eine Salbe hergestellt, die besteht aus :
- Neomycinsulfat 0,35 g
- vernetzte^ Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 3 g
- Polyäthylenglykol 400 und Polyäthylenglykol 1000
2g q.s.p. 100 g
Diese Salbe erlaubt die Behandlung von nässenden Wunden und begünstigt die Abheilung (Vernarbung).
Beispiel 7
Erfindungsgemäß wird eine Antipsorias-Salbe hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
- Anthralin 0,5 g
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 2 g
- Siliziumdioxid (Kieselsäure) 8 g
- Isopropylmyristat q.s.p. 100 g Beispiel 8
Erfindungsgemäß wird eine Antiakne-Salbe hergestellt,
indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
,Q - Benzoylperoxid 5 g
- vernetztes Poly-ß-alanin 15 g
- Triglyceride der Caprin/Capryl/Stearin-Säuren 40 g
- Bienenwachs 10 g
- Vaseline 20 g - - Triglyceride der Caprin/Capryl-Säuren q.s.p. 100 g
In diesem Beispiel kann das Benzoylperoxid mit Neomycin assoziiert sein oder nicht.
20
Erfindungsgemäß wird eine Antiakne-Salbe hergestellt,
indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
„p. - Stearat von Glycerin und Sorbitan
- Retinsäure (acide retinoique)
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß
Herstellungsbeispiel 2B)
- Vaselinöl q.s.p.
In diesem Beispiel kann die Retinäsäure mit der Erythromycinbase assoziiert sein oder nicht und in diesem Falle verwendet man dann 4 g Erythromycin auf 0,05 g Retinsäure.
30 g
0 ,2 g
10 g
100 g
" 21 1
Beispiel 10
Erfindungsgemäß wird eine Antibiotische/Antifungi-Salbe
hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
- Triamcinolonacetonid 0,1 g
- Neomycin in Form des Sulfats 0,25 g - Nystatin 10.000.000 I.ü.
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß
Herstellungsbeispiel 2B) 5g
- Lanolin 25 g
- Triglyceride der Caprin/Caprylsäuren 35 g - Bienenwachs 15 g
- Vaseline q.s.p. 100 g
Beispiel 11
Erfindungsgemäß wird eine antiinflammatorische Salbe hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
- Indometacin 1 g - vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß
Herstellungsbeispiel 2B) 7g
- Polyäthylenglykol 400 60 g
- Polyäthylenglykol 1000 25 g
- Vaselinöl q.s.p. 100 g
Beispiel 12
Erfindungsgemäß stellt man eine antiinflammatorische Salbe her, indem man die folgenden Komponenten miteinanfer mischt
- Hydrocortison-17-butyrat 0,1 g
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß
Herstellungsbeispiel 2A) 6 g
- Sorbitansesquioleat 10 g
- Isopropylmyristat 35 g
- Bienenwachs 20 g - Triglyceride der Caprin/Capryl-Säuren q.s.p. 100 g
Beispiel 13
Erfindungsgemäß stellt man ein Antifungi/Antibakterien- ^q Puder her, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
- Tolnaftat 0,5 g
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß
^g Herstellungsbeispiel 2A) q.s.p.100 g
Die Herstellung dieses Puders erfolgt durch mechanisches Mischen des Wirkstoffes (Tolnaftat) mit den Kugeln aus Poly-ß-alanin. In diesem Beispiel kann das Tolnaftat durch 2Q ein Tolnaftat/Nystatin-Gemisch ersetzt werden.
Beispiel 14
Erfindungsgemäß stellt man ein antiinflammatorisches Puder 2g her, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt
- Natriumsalz von Indometacin 1 g
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) q.s.p. 100 g
Die Herstellung dieses Pulvers erfolgt durch Lyophilisierung einer wässrigen Lösung, welche die Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin und das Indometacinsalz enthält.
Beispiel 15
Man stellt eine Hautsalbe für die Behandlung von Ekzemen
her, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
- Hydrocortisonacetat 1 g
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 2 g
- Excipient : Polyäthylenglykol 4000, 1500 und 300
- Lano-Vaseline, Porpylenglykol q.s.p. 100 g 10
Beispiel 16
Man stellt eine Zubereitung für die Behandlung von Hautoberflächenmykosen her, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
- Lauryl-oxypropyl-ß-aminobuttersäure 2 g
- Benzalkoniumchlorid 0,5g
- Weinsäure q.s.p. pH 3,3 - 3,6
~ Wasser q.s.p. 100 g
5 g der in dem Herstellungsbeispiel 2B) hergestellten Kugeln werden in 25 g der obengenannten Lösung eingeführt. Nach dem Aufquellen werden sie in Form einer Salbe konditioniert unter Verwendung der ausreichenden Menge auf 100 g Polyäthylenglykol 400 und 1000 als Excipient.
Beispiel 17
Herstellung einer Salbe für die Behandlung von Hautoberflächenmykosen .
- N-Butylamid der 4-Chloro-2-hydroxy-benzoesäure 10 g
- Salicylsäure 2 g - vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß
Herstellungsbeispiel 2B) 5 g
.*:..::. *:..: : ■-"■'' 33251U - 24-
- Excipient : Vaseline, Vaselinöl, Lanolin q.s.p. 100 g
Beispiel 18
Herstellung einer Zubereitung für die Behandlung von Hautober flächenmykosen
- 2-Methyl-5-chloro-isothiazolon in Form eines Komplexes v\\t Magnesium 1 g
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 2g
- Excipient : Polyäthylenglykol 4000, 1500 und
300, Lano-Vaseline, Propylenglykol q.s.p. 100 g
In diesem Beispiel kann das 2-Methyl-5-chloro-isothiazolon durch eine der in der FR-PS 80 22 278 beschriebenen Verbindungen ersetzt werden.
Beispiel 19
Erfindungsgemäß wird eine Zubereitung für die Behandlung von Hautinfektionen hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
- Oxytetracyclinhydrochlorid 450 mg
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B) 1 g
- Excipient : Vaselinöl, Vaseline q.s.p. 15 g
Beispiel 20
Erfindungsgemäß wird eine Zubereitung für die Behandlung von Akne hergestellt, indem man die folgenden Komponenten gg miteinander mischt :
- 100%-iges Benzoylperoxid 5 g
- vernetzte Polyacrylsäure, vertrieben unter der
Handelsbezeichnung Carbopol 940 0,8 g
- kolloidales Siliziumdioxid (Kieselsäure) 0,21 g - Propylenglykol 4 g
- Polyäthylenglykol/Polypropylenglykol-
Copolymeres 0,2 g
- vernetztes Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß
Herstellungsbeispiel 2B) 5 g
*■ 10%-ige NaOH-Lösung q.s.p. pH6
- Wasser q.s.p. 100 g
Beispiel 21
Herstellung einer Antiprurigo -Zubereitung :
0,75 g Isothipendylhydrochlorid werden in 10 g Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 2 g Kugeln aus vernetztem Poly-ß-alanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B), zu. Nach dem Aufquellen der Kugeln wird das erhaltene Gel mit einer ausreichenden Menge auf 100 g
Excipient, bestehend aus Carboxymethylcellulose, Sorbit, Sorbinsäure, Äthylendiamintetracetat und Wasser, konditioniert.
Beispiel 22
Erfindungsgemäß wird eine Zubereitung zum Weichmachen der Nägel hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
- Harnstoff 35 g
- Paraffin 5 g
- wasserfreies Lanolin 20 g - Vaseline 20 g
- Kieselgel vom Typ H 10g
- vernetztes Poly-ß-analin, hergestellt gemäß
Herstellungsbeispiel 2B) 10 g
Beispiel 23
Herstellung einer Sonnenschutz-Zubereitung
200 mg 4- Γ(2-Oxo-3-bornylidin)methyl J phenyl-trimethylammoniummethylsulfat werden in 500 ml Wasser gelöst. Zu
dieser Lösung gibt man 5 g Kugeln aus vernetztem Poly-ßalanin, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 2B), die
fein gemahlen sind, zu. Die Kugeln aus vernetztem PoIy-
ß-alanin quellen dann schnell auf, bis sie die Gesamtheit dieser Lösung absorbiert haben. Das erhaltene Gel wird
dann bei 5Q0C unter vermindertem Druck getrocknet und das erhaltene Pulver wird in einer Lösung von 48 g Vaselinöl und 2 g 2-Äthylhexyl-4-N,N-dimethylamino-benzoat disper-
20 giert.
Beispiel 24
Es wird eine Anticellulitis-Zubereitung hergestellt, indem man die folgenden Komponenten miteinander mischt :
- Koffein
- 96%-iges Äthanol
- Polyacrylsäure
QQ - vernetztes Poly-ß-alanin, gemäß Herstellungsbeispiel 2B)
- Triäthanolamin
- Wasser q.s.p.
gg In diesem Beispiel kann das Koffein durch die gleiche Menge eines Xanthinderivats, wie es in der europäischen Patentschrift 80102389 beschrieben ist, ersetzt werden.
5 g
50 ml
1 g
5 g
1 /3 g
100 g

Claims (1)

  1. 33251AA
    Patentansprüche
    i/ Vernetztes, in Wasser unlösliches Poly-ß-alanin, dadurch gekenn ze i c h η e t, daß es hergestellt ist durch Vernetzung von Poly-ß-alanin der Formel
    —Η CH2 - CH2 - CON-J . . . CH2 - CH2 - CONH2
    *" R
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Verzweigung der Formel darstellt :
    1(- -P-CH0 - CH. - CON-4— ... CH0 - CH0 - CONH0 Ib LlJ ^ *
    wobei der Prozentsatz der wiederkehrenden primären Amid-Grundeinheiten (b) zwischen 5 und 35%, bezogen auf die Gesamtmenge der wiederkehrenden Amid-Grundeinheiten des Polymeren, beträgt/
    mit einem Vernetzungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Formaldehyd und der Dialdehyde wie Glutaraldehyd oder auch durch Bestrahlung mit Co.
    2/ Verne'ztes Poly-ß-alanin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Vernetzungsmittel um Glutaraldehyd handelt ,wobei die Vernetzungsreaktion in Suspension der wässrigen Poly-ß-alanin-Lösung in einem
    _ organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Suspendier-3U
    mittels durchgeführt wird.
    3/ Vernetztes Poly-ß-alanin nach einem der Ansprüche bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Vernetzungsmittel
    zwischen 1 und 20 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des ein-35
    gesetzten Poly-ß-alanins, ausmacht.
    4/ Vernetztes Poly-ß-alanin nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Suspendiermittel in einem Mengenanteil zwischen 0,1 und 5% verwendet wird.
    5/ Vernetztes Poly-ß-alanin nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vernetzung bei einer Temperatur zwischen 20 und 800C und bei einem sauren pH-Wert, vorzugsweise zwischen 1 und 2# durch Zugabe einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird.
    6/ Vernetztes Poly-ß-alanin nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Vernetzungsmittel um einen Dialdehyd handelt, in dem die freien Aldehydfunktionen mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid reduziert sind.
    7/ Vernetztes Poly-ß-alanin nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Kugeln mit einem Durchmesser zwischen 2 und 500 \xm vorliegt.
    8/ Vernetztes Poly-ß-alanin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Films vorliegt, der erhalten wurde durch Vernetzung von Poly-ß-alanin in wässriger Lösung zwischen zwei Glasplatten mit HLIfe eines Vernetzüngsmittels bei saurem pH-Wert und bei einer Temperatur zwischen 40 und 1000C.
    9/ Vernetztes Poly-ß-alanin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Film von löslichem Poly-ß-alanin bestrahlt wird.
    10/ Verwendung des vernetzten Poly-ß-alanins nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in der Kosmetik und in der Pharmazie.
    11/ Verwendung des vernetzten Poly-ß-alanins nach Anspruch 10 als Absorptionsmittel, welches die natürlichen Heilungsbzw. Vernarbungsprozesse erleichtert.
    12/ Verwendung des vernetzten Poly-ß-alanins nach Anspruch 10 als Imprägnierungsträger für verschiedene wasserlösliche aktive Substanzen.
    13/ Verwendung des vernetzten Poly-ß-alanins nach Anspruch 10 als Excipient, vorzugsweise im Gemisch mit üblichen Excipienten für dispergierte oder solubilisierte bzw. gelöste aktive Substanzen.
    14/ Verwendung des vernetzten Poly-ß-alanins nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Träger für die Säulenchromatographie , als Lebensmittelverpackungsmaterial, als Material für die Herstellung von Kontaktlinsen oder künstlichen Arterien.
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