CH672598A5

CH672598A5 -

Info

Publication number: CH672598A5
Application number: CH1339/87A
Authority: CH
Inventors: Josef Dr Mueller; Hans-Ulrich Petereit
Original assignee: Roehm Pharma Gmbh
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1987-04-07
Publication date: 1989-12-15
Also published as: FR2596991A1; GB2188844B; NL8700814A; US4826677A; JPS62242614A; GB8708659D0; GB2188844A; DE3612305A1

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft ein flüssiges pharmazeutisches Mittel zur lokalen Behandlung von Psoriasis mit antipsoriatischen Wirkstoffen, wobei die Arzneistoffe aus einem auf der befallenen Hautstelle sich befindenden Film therapeutisch wirksam werden.

Bei der Psoriasis, einer Dermatose mit bisher ungeklärtem Ursprung, ist man bei deren Behandlung im wesentlichen auf die lokale Applikation von Wirkstoffen, wie Sali-cylsäure, Vitamin-A-Säure, Glucocorticoiden, und in neuerer Zeit mit relativ gutem Erfolg, mit Dithranol (1,8,9-An-thracentriol) bzw. bestimmten Acylderivaten derselben, angewiesen. Die zu verwendenden Arzneiformen beschränkten sich auf die gebräuchlichsten Zubereitungen wie z.B. Lösungen, Cremes, Salben, wodurch auch die Applikationsform für die Dermatotherapie praktisch vorgegeben ist. Die Anwendung der üblicherweise fetthaltigen therapeutischen Zubereitungen, wie z.B. Dithranol-Salicylsäure-Vaseline, eine pastenförmige Zubereitung, sind für den Patienten sehr zeitaufwendig und mit erschwerten Umständen verbunden. Grossflächige Anwendungen können daher damit nur stationär durchgeführt werden. Damit verbunden ist ein hoher Grad an Verschmutzung von Wäsche und Kleidern.

Durch Mitverwendung von Harnstoff wird bei der Anwendung von Dithranol die Psoriasis-Therapie, z.B. nach EP-A 6 724, günstig beeinflusst. Präparate dazu, mit z.B. 0,1% Dithranol in einer 17%igen Harnstoff-Salben-Basis, sind bekannt [(Psoradrate) vgl. D.M. Williamson in Clin. Exp. Dermatol. 8,287—290 (1983)]. Der für seine keratolyti-schen Eigenschaften bekannte Harnstoff schliesst dabei die Epidermis für eine schnellere und damit wirksamere Penetration des Wirkstoffs auf.

Bei der Behandlung besonders resistenter Psoriasisherde, werden diese, mit Salbe bestrichenen Stellen, mit feuchtigkeitsdichten Verbänden abgedeckt. Darunter entsteht ein dichter feuchter Raum, der die Haut aufquellen lässt und die Wirkstoff-Penetration in tiefere Schichten fördert.

Medikamentöse selbstklebende Pflaster enthalten Wirkstoffe. Zur besseren Hautatmung sind sie meist perforiert und auf elastischen Stoff gestrichen (dazu Ullmanns Ency-klopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, 4. Band, S. 24 bis 26). Nicht perforierte selbsthaftende Träger für die topische Therapie mit Glucocorticoiden sind in der Form von Folien bekannt, in deren Kleberschicht das halogenierte Corticoid Fluorandrenolon eingearbeitet ist.

In der französ. Patentanmeldung 2 515 045 sind Polymerfilme, die Anthralin (= Dithranol) oder Anthralinderi-vate als Wirkstoffe zur Behandlung von Hautleiden, z.B. der Psoriasis, enthalten, beschrieben. Diese werden vor ihrer Anwendung aus einer entsprechenden Lösung durch Giessen in eine Teflon-Form und 15stündiger Trocknung hergestellt.

Solche Formkörper lassen sich jedoch nur schwer gezielt auf erkrankte Hautpartien applizieren.

Eine direktere Methode zur Erzeugung eines Wirkstoff-haltigen Films auf der Haut zur transdermalen Applikation ist in Jap. Kokai Tokkyo Koho 60 16922 (Ref.: C.A. 102, 226041a) beschrieben. Danach wird eine auf die Haut aufgetragene viskose Lösung, die die pharmazeutischen Wirkstoffe enthält, mit einer filmbildenden Polymerlösung besprüht. Dieses zweistufige Verfahren zum Aufbau eines therapeutischen Systems in situ ist aber sehr umständlich und im Rahmen einer lang andauernden Therapie für den Patienten schwer erträglich.

Für die Behandlung der Psoriasis war eine lokalisierte Therapie unter möglichst geringer Beanspruchung nicht befallener Körperteile, mit einfacher Durchführung und einem Minimum an belastenden Begleitumständen für den Patienten anzustreben. Es wurde gefunden, dass sich eng umgrenzte, psoriasisbefallene Hautareale in einfacher Weise mit Arz-neistoff-haltigen Filmen abdecken lassen, durch Auftragung neuer filmbildender Polymerlösungen oder Polymerdispersionen, die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert in den flüssigen pharmazeutischen Mitteln enthalten. Somit ist es jetzt möglich die Psoriasis in situ mit einem aus einer leicht handhabbaren Lösung oder Dispersion praktisch in statu nascen-di entstehenden medikamentösen Film bzw. Folie abzudek-keri und zu behandeln. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das im Anspruch 1 definierte pharmazeutische Mittel.

Für die in situ Herstellung der medizinisch-wirksamen Filme bzw. Folien kommen die erfindungsgemässen, neuen Präparationen in Frage, die in flüssiger Form filmbildende, physiologisch indifferente Polymere und antipsoriatische Wirkstoffe enthalten. In dem flüssigen Medium, das als solches ebenfalls reizarm und physiologisch unbedenklich sein muss, wie beispielsweise Wasser oder dessen Mischungen mit Ethanol und/oder Isopropanol oder diese Lösungsmittel für

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sich, liegen die filmbildenden Polymeren und die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert vor.

Wie für therapeutische Zwecke üblich, sollen die sich bildenden Filme oder Folien, möglichst reissfest, geschmeidig, wasser(dampf)durchlässig, sowie gut hautverträglich sein und auf der Haut haften. Geeignete Polymere, die diese Anforderungen in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Mitteln erfüllen, können polymere Naturstoffe oder halbsynthetische oder synthetische polymere Stoffe sein. Es sind dies beispielsweise Polyethylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, Polyvinylalkohole, Polyvinylacetat, Poly(meth)acrylate oder Mischungen derselben und insbesondere deren Copoly-merisate oder auch Cellulose-Derivate, wie Celluloseacetat oder Methylcellulose, wie Methocel®. Die Polymeren können als Lösungen, oder als Dispersionen, z.B. 5 bis 70%ig, insbesondere 10 bis 50%ig, in den erfindungsgemässen Präparationen vorhanden sein und so bei deren Herstellung eingesetzt werden. Genannt seien z.B. auch Acrylharzdispersio-nen, wie sie als Copolymerisate von Methacrylestern und Acrylestern und gegebenenfalls auch weiteren Vinylmono-meren zu den physikalisch trocknenden Filmbildnern gehören und technisch wichtige Produkte sind. Verwendbare Lösungen und Dispersionen von Acrylharzen sind beispielsweise als Eudragite® im Handel. Durch Einbau funktioneller Gruppen, z.B. durch Copolymerisation mit entsprechend aufgebauten Monomeren, lassen sich neben nicht-ionischen Polymeren auch Polymere mit kationischem oder anionischem Charakter herstellen und erfindungsgemäss verwenden.

In den erfindungsgemässen Präparationen sind die als antipsoriatische Wirkstoffe bekannten Substanzen, wie beispielsweise Allantoin, Teerprodukte, Chrysarobin, Dithranol, Dithranolderivate, Vitamin-A, Undecylensäure, Glu-corticoide, wie z.B. das Fluorandrenolon, in gelöster oder fein suspendierter Form vorhanden. Besonders günstig wirkt sich die gleichzeitige Anwesenheit von Harnstoff bei der therapeutischen Anwendung der erfindungsgemässen Mittel aus. Daher enthalten diese Harnstoff gelöst oder in dem gewünschten Verteilungsgrad in suspendierter Form.

Der Gehalt an dem antipsoriatischen Wirkstoff in dem pharmazeutischen Mittel liegt bei 0,1 mg bis 200 mg pro g Feststoff in Lösung oder Suspension.

Der Gehalt des Harnstoffs beträgt vorzugsweise das 50-bis 250-fache des Gewichts am antipsoriatischen Wirkstoff. In der suspendierten Form kommt Harnstoff in der therapeutisch zulässigen Qualität und in mikronisierter Form in der Regel mit einer Teilchengrösse im Bereich von 1 bis 50 ja., zur Anwendung. Die Grösse suspendierter Wirkstoffpartikel liegt zweckmässig im gleichen Bereich.

Die erfindungsgemässen Lösungen oder Dispersionen werden, gegebenenfalls nach vorherigem Durchschütteln, aus einer Tube, mit einem Pinsel oder etwas ähnlichem oder auch durch Sprayen, was sich vorteilhafterweise bei Verwendung von Lösungen anbietet, auf die erkrankten Hautstellen aufgetragen. Die Filmbildung aus den makromolekularen Stoffen beginnt dann sofort durch Verdampfung von Lösungsmitteln, wie z. B. Wasser und/oder Alkoholen aus den auf die Haut aufgebrachten Lösungen oder Dispersionen. Innerhalb von wenigen Minuten haben sich nicht klebende Filme oder Folien gebildet, in denen die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen eingebettet vorliegen, die daraus durch Diffusion zum Krankheitsherd gelangen. Die Dicke der Film- bzw. Folienschichten liegt in der Regel im Bereich von 20 bis 400 |im und richtet sich insbesondere nach der gewünschten Applikationsdauer. Am Ende dieser Zeit wird die Folie durch einfaches Abziehen von der Hautstelle entfernt.

Mit den erfindungsgemässen Präparationen stehen pharmazeutische Mittel zur Verfügung, mit denen auf zu behandelnden Hautstellen, insbesondere auf solchen, die von Psoriasis befallen sind, einfach und schnell therapeutisch sehr wirksame Voraussetzungen geschaffen werden. Bei gleich-mässiger Dosierung der Wirkstoffe ohne deren Verschleppung auf gesunde Hautbereiche sind unnötige Hautreizungen vermeidbar. Darüber hinaus wird die durch Dithranol verursachte Verfärbung von Wäsche und Kleidern vermieden. Durch Auswahl eines geeigneten Polymeren und gezieltem Zusatz von Hilfsstoffen, z.B. Weichmachern, können sehr elastische Filme mit guter Haftung auf der Haut hergestellt werden, die auch auf problematischen Hautpartien, z.B. an den grossen Körpergelenken, einen guten Therapieerfolg erreichen.

Die gute Permeabilität der Polymerfilme gegenüber Feuchtigkeit erhöht die Verträglichkeit des Therapiesystems durch minimale Beeinflussung des natürlichen Feuchtehaushalts der Haut.

Gegenüber dem Stand der Technik, nämlich Herstellung von wirkstoffhaltigen Folien durch Giessen in einer Form mit langen Trocknungszeiten oder Verwendung von mindestens 2 verschiedenen Lösungen, bringen die erfindungsgemässen Mittel durch ihre einfache Anwendung einen erheblichen Fortschritt.

Beispiel 1

100 g Polyvinylalkohol werden unter intensivem Rühren in 200 g Ethanol fein verteilt und mit 500 g Citratpuffer pH 5,0 (0,027 molar) versetzt. Dieser Ansatz wird unter weiterem Rühren für ca. 20 min auf 80 Grad Celsius erwärmt bis zur vollständigen Lösung des Polymeren. Nach dem Abkühlen auf 40 Grad Celsius werden gegebenenfalls Verdunstungsverluste wieder ergänzt. 17 g Harnstoff und 2 g Natri-umdithionit werden im 180,9 g Citratpuffer pH 5,0 gelöst und 0,1 g Dithranol mittels intensivem Rührwerk gleichmäs-sig suspendiert. Abschliessend werden beide Flüssigkeiten gemischt, so dass eine gelblich gefärbte hochviskose Flüssigkeit entsteht, die in Tuben abgefüllt werden kann.

Nach Applikation auf der Haut trocknet die gelartige Flüssigkeit innerhalb von 20 min zu einem flexiblen, dünnen gut haftenden Film, der nach einer gewissen Zeit, z. B. über Nacht durch einfaches Abziehen wieder entfernt werden kann.

Beispiel 2

Unter Rühren mit einem Propellerrührer werden 2,7 g Citronensäure-Monohydrat und 58 g Harnstoff in 779 g Eu-dragit® E 40 D gelöst mit 10 ml einer 1 %igen Natriumsor-batlösung versetzt und mit 7 g 3 normale Natronlauge auf einen pH-Wert von ca. 5 eingestellt.

Eine Lösung von 15 g Natriumdithionit in 100 g Wasser, gereinigt, wird auf 80 Grad Celsius erwärmt, mit 17 g Methocel® E5 versetzt und bis zur vollständigen Lösung unter Abkühlung gerührt.

Abschliessend werden beide Flüssigkeiten vereinigt und bis zur gleichmässigen Mischung ca. 1 Stunde gerührt.

Die Konfektionierung erfolgt in 100 ml-Pinselflaschen.

Zur Therapie trägt man die wirkstoffhaltige verdickte Dispersion mittels Pinsel auf erkrankte Hautpartien auf. Innerhalb von ca. 15 Sekunden entsteht durch Trocknung ein elastischer gut haftender Film, der am Ende eines Therapieintervalls einfach abgezogen werden kann.

Beispiel 3

15 g Span® 40, Lipophiles Tensid (Sorbitanpalmitat), 30 g Glycerin und 770,4 g Citratpuffer pH 5 werden auf 80 Grad Celsius erwärmt und bis zur gleichmässigen Verteilung gerührt. Unter weiterem Rühren erfolgt die Zugabe von 150 g Methocel® E5 und Abkühlung auf Raumtemperatur.

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Abschliessend fügt man dem Ansatz 33,2 g Harnstoff und 10 g einer 1 %igen Natriumsorbat-Lösung hinzu und rührt bis zur vollständigen Lösung.

Applikation auf erkrankte Hautpartien und Gebrauchseigenschaften entsprechen Beispiel 1.

Beispiel 4

Man mischt 700 g Eudragit® L 30 D mit einer Lösung von 33 g Natriumhydroxid in 151,5 g Wasser gereinigt und rührt bis zur vollständigen Lösung des Polymeren. Dann ergänzt man nacheinander 36 g Polymethylenglykol 6000,10 g Natriumdithionit, 35 g Harnstoff und 10 g einer 10%igen Natriumsorbatlösung, wobei jeweils bis zur klaren Lösung gerührt wird. Abschliessend wird eine Suspension von 0,5 g Dithranol in 24 g Glycerin gleichmässig in dem Ansatz verteilt.

Weiterverarbeitung und Applikation entsprechend Beispiel 1.

Beispiel 5

100 g Eudispert nv® (pulverförmiges Polymethacrylat) werden in 500 g gereinigtem Wasser suspendiert, 30 Minuten anquellen lassen, mit 196 g 3 normaler Natronlauge versetzt und bis zur klaren Lösung unter Rühren auf 70 bis 80 Grad Celsius erwärmt.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird verdunstetes Wasser ergänzt und nacheinander folgende Bestandteile eingearbeitet und gelöst: 30 g Glycerin, 2 g Ascorbin-säure 3 g Citronensäure-Monohydrat und 15 g Harnstoff. Abschliessend löst man 10 g Natriumdithionit in 133,6 g Wasser, suspendiert darin 0,3 g Dithranol und verteilt diese Suspension gleichmässig in der Polymerlösung. Zur Konservierung fügt man 10 g einer 10%igen Natriumsorbatlösung hinzu.

Applikation und Gebrauchseigenschaften des Präparates entsprechen Beispiele.

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Claims

672 598 PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutisches Mittel zur lokalen und reizarmen Therapie der Psoriasis enthaltend antipsoriatische Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutische Mittel eine flüssige Zubereitung ist, die filmbildende Polymere und antipsoriatische Wirkstoffe aufweist.

2. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Zubereitung eine Lösung von filmbildenden Polymeren und antipsoriatischen Wirkstoffen ist.

3, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymergehalt der filmbildenden flüssigen Zubereitung zwischen 1 und 70 Gew.-%, insbesondere zwischen 10 und 50 Gew.-%, liegt.

3. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Zubereitung eine Dispersion von filmbildenden Polymeren und gelösten und/oder suspendierten antipsoriatischen Wirkstoffen ist.

4, dadurch gekennzeichnet, dass die filmbildenden Polymeren natürlicher, halbsynthetischer oder synthetischer Herkunft sind.

4. Pharmazeutisches Mittel gemäss den Ansprüchen 1 bis

5, dadurch gekennzeichnet, dass die filmbildenden Polymeren entsprechend ihrem Gehalt an filmbildenden Gruppen, anionischen, kationischen oder neutralen Charakter haben.

5. Pharmazeutisches Mittel gemäss den Ansprüchen 1 bis

6. Pharmazeutisches Mittel gemäss den Ansprüchen 1 bis

7. Pharmazeutisches Mittel gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die filmbildenden Polymeren wasserdampfdurchlässige Filme zu bilden vermögen.

8. Pharmazeutisches Mittel gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Zubereitung die antipsoriatischen Wirkstoffe in Mengen von 0,01 bis

20 Gew.-%, berechnet auf den getrockneten Film, enthält.

9. Pharmazeutisches Mittel gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung neben den antipsoriatischen Wirkstoffen noch Harnstoff in gleichmäs-sig feiner Verteilung enthält.

10. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Harnstoff das 50-bis 250-fache des Gewichts der antipsoriatischen Wirkstoffe ausmacht.

11. Pharmazeutisches Mittel gemäss den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung als antipsoriatische Wirkstoffe Glucocorticoide und/oder Dithranol enthält.