DE3017221C2

DE3017221C2 -

Info

Publication number: DE3017221C2
Application number: DE3017221A
Authority: DE
Inventors: Viktor Kaare Prof. Bjaerred Se Larsson
Original assignee: Individual
Current assignee: LARSSON, VIKTOR KAARE, PROF., BJAERRED, SE
Priority date: 1979-05-08
Filing date: 1980-05-06
Publication date: 1989-12-14
Also published as: SE7904028L; GB2049424B; US4505935A; SE442705B; GB2049424A; JPS6318566B2; JPS562907A; DE3017221A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel in Form einer Zweikomponen tenpackung zur Herstellung einer Schutzschicht auf einer Haut oder Schleimhaut, enthaltend ein Alginsäuresalz als Komponen te A und ein Calciumsalz in wäßriger Dispersion als Komponente B.

Es ist bekannt, daß eine Schutzschicht, eine "künstliche Haut" auf der Haut und einer Schleimheit erzeugt werden kann. Eine solche Schutzschicht kann beispielsweise im Fall von Verbrennungen, beim Durchliegen oder zum Bedecken einer Operationswunde erwünscht sein. Ein Lösung einer po lymerbildenden Substanz in einem Lösungsmittel kann bei spielsweise auf die Haut gesprüht werden, so daß ein Kunststoffilm gebildet wird, wenn das Lösungsmittel ver dampft. Ein Nachteil bei diesem Verfahren besteht darin, daß das organische Lösungsmittel ein Brennen und wahr scheinlich Zerstörungen der Gewinde verursacht.

Aus G. A. Nowak, Die kosmetischen Präparate, 1970, Seite 259, ist ein Hand-Gelee bekannt, der unter Verwendung von Natrium alginat und Calciumcitrat hergestellt wird. Dieser Hand-Gelee enthält aber keine Lipidkristalle.

Schließlich sind aus "Pharmazeutische Technologie", 1978, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 654 und 655, verschiedene Gel gerüstbildner für Gelsysteme bekannt.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand nun darin, ein Mittel zur Herstellung einer Schutzschicht auf einer Haut oder Schleimhaut zu bekommen, das gewebefreundlich ist und keine toxischen oder allergischen Wirkungen hat.

Dieses Mittel mit den eingangs genannten Merkmalen ist dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente A eine Salbe ist, die ein wasserlösliches Alginsäuresalz und zusätzlich eine wäßrige Dispersion hydrophiler Lipidkristalle enthält, welche durch Vermischen einer hydrophilen Lipidkristalle bildenden Verbin dung mit Wasser bis zu einem Wassergehalt von 50 bis 90 Gew.-%, Erhitzen des Gemisches auf oberhalb der Umwandlungstemperatur, oberhalb derer sich Liposomen bilden, und Kühlen des Gemisches bis zur Kristallisation hergestellt worden sind.

Die Salbe besteht zweckmäßig aus 70 bis 90 Gew.-% wäßriger Phase, 8 bis 25 Gew.-% hydrophilen Lipidkristallen, die in der wäßrigen Phase dispergiert sind, und 1 bis 7 Gew.-% was serlösliches Alginsäuresalz, das in der wäßrigen Phase gelöst ist.

Das Calciumsalz von Alginsäure (Polymannuronsäure) ist in Was ser unlöslich. Wenn die Alginatlösung in Berührung mit den Calciumionen gebracht wird, wird der Film dadurch gebildet, daß die Calciumionen Brücken zwischen den Carboxylgruppen be nachbarter Ketten bilden. Der Film hat eine sehr hohe me chanische Festigkeit, wahrscheinlich deswegen, da sich vernetzte Blöcke bilden, in denen jede Zuckereinheit ent lang des linearen Polymers durch Calciumbrücken an entspre chende Blöcke in benachbarten Molekülen gebunden ist. Es ist jedoch nicht möglich, diese Filmbildung von Calcium alginat auf Haut direkt auszunutzen, und zwar teilweise infolge der Benetzungseigenschaften der Haut.

Durch Vermischen des wasserlöslichen Alginsäuresalzes mit einer Dispersion von hydrophilen Lipidkristallen wird aber eine Zu sammensetzung erhalten, die eine gute Haftung und solche Ver netzungseigenschaften besitzt, daß sie sich auf der Haut und auf Schleimhäuten ausbreitet und eine kohärente Schicht er wünschter Dicke bildet. Die Schicht haftet auf Feuchtigkeit abgebender Haut und auf Schleimhäuten. Sie ist daher geeignet als eine Salbe für verletzte Haut, wo sie gleichzeitig als ein Verband dient und Blutungen stoppt.

Das Alginsäuresalz, das bevorzugt das Natriumsalz ist, soll te ein niedriges mittleres Molekulargewicht haben, so daß ein hoher Prozentsatz des Alginates in die Salbe eingear beitet werden kann, ohne daß die Viskosität zu hoch wird. Ein geeigneter Bereich für das Molekulargewicht ist 15 000 bis 90 000. Brauchbare Alginate beispielsweise haben mittlere Mo lekulargewichte im Bereich von 18 000 bis 88 000 und Visko sitäten von etwa 4, 9, 25 bzw. 60 cps. Für das Vermischen mit der Lipiddispersion sollte das Alginat in der Form einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 3 bis 8, vorzugsweise etwa 5 Gewichts-%; vorliegen. Das Gewichtsver hältnis von Alginatlösung zu Lipiddispersion sollte 0,5 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 sein.

Die Dispersion hydrophiler Lipidkristalle ist vorzugs weise eine Dispersion von Monoglyceridkristallen, wie sie in der GB-PS 11 74 672 beschrieben ist. Dies ist ein wäß rige Dispersion von hydrophilen Kristallen wenigstens eines α-Monoglycerids einer Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoff atomen in der Kohlenstoffkette. Die Kristalle sind dünne blättchenförmige Kristalle, die auf ihren beiden Hauptober fächen eine im wesentlichen monomolekulare Schicht besit zen, in welcher die polaren Glycerinendgruppen nach außen zur Oberfläche des Kristalles hin gerichtet sind. Der Kristall hat daher einen hydrophilen Charakter.

Eine solche Dispersion von hydrophilen Lipidkristallen kann hergestellt werden, indem man wenigstens ein α-Mono glycerid mit Wasser in einer solchen Menge vermischt, daß der Wassergehalt des Gemisches 50 bis 90 Gewichts-% be trägt, und das Gemisch auf eine Temperatur oberhalb der Umwandlungstemperatur erhitzt, welche als die niedrigste Temperatur angesehen wird, bei der Lipidteilchen in Be rührung mit einem Wasserüberschuß Wasser absorbieren und in kugelige Teilchen mit merklicher Doppelbrechung, sogenannte Liposomen, umgewandelt werden. Um zu gewährlei sten, daß eine Umwandlung stattfindet, ist es bevorzugt, auf eine Temperatur von 5 bis 15°C oberhalb der Umwand lungstemperatur zu erhitzen. Die Temperatur wird dann ge halten, bis ein Gleichgewicht erreicht ist, und das Ge misch wird dann unter Rühren mit einer Geschwindigkeit von 0,5 bis 5°C je Minute abgekühlt, bis Kristallisation eintritt und die erwünschten hydrophilen Kristalle gebil det werden. Das Kühlen wird dann bis Raumtemperatur fort gesetzt, wobei die ganze Zeit gerührt wird.

Die Umwandlungstemperatur für α-Monolaurin ist etwa 45°C, für α-Monomyristin etwa 50°C, für α-Monopalmitin etwa 55°C und für α-Monostearin etwa 60°C.

Andere Verbindungen als Monoglyceride von Fettsäuren kön nen hydrophile dispergierte Lipidkristalle bilden. Eine Gruppe solcher Verbindungen besteht aus Monoäthern von Glycerin und eines gesättigten Fettalkohls mit 12 bis 18, vorzugs weise 16 bis 18 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette, wie beispielsweise der Monoglycerinäther von Hexadecyl alkohol. Eine andere Gruppe solcher Verbindungen besteht aus Alkalisalzen von Phosphorsäureestern eines gesättigten Fett alkohols mit 12 bis 18, vorzugsweise 16 bis 18 Kohlen stoffatomen in der Kohlenstoffkette, wie beispielsweise das Natriumsalz von Hexadecylhydrogenphosphat. Diese Ver bindungen, die selbst hydrophober Natur sind, können mit Hilfe des in der GB-PS 11 74 672 beschriebenen Verfahrens in hydrophile Kristalle umgewandelt werden. Die Bedingun gen bezüglich des Erhitzens, der Kühlgeschwindigkeit und des Wassergehaltes, die in dieser Patentschrift für die Mono glyceride von Fettsäuren beschrieben sind, sind auch auf die oben bezeichneten anderen Verbindungen anwendbar.

Die Alginatlösung und die Lipiddispersion können durch einfa ches Rühren bei Raumtemperatur vermischt werden, bis eine Sal be erhalten wurde, die homogen erscheint. Glycerin oder Pro pylenglycol, das sich in der Wasserphase löst, kann in die Salbe gemischt werden, was zu einem elastischeren Film führt. Ein geeigneter Prozentsatz an Glycerin oder Propylenglycol liegt bei 5 bis 10 Gew.-%, berechnet auf die Wasserphase.

Es können auch pharmazeutisch aktive Substanzen in die Salbe eingemischt werden, wie beispielsweise antimikrobiell aktive Substanzen.

Das Calciumsalz sollte in der Form einer re lativ konzentrierten Wasserlösung verwendet werden, zweck mäßig mit einer Konzentration von 10 bis 30, vorzugsweise etwa 20 Gewichts-%. Es ist bevorzugt, Calciumchlorid oder Calciumacetat zu verwenden, und von diesen ist das Acetat bevorzugt, da es einen höheren pH-Wert als das Chlorid er gibt.

Statt das Calciumsalz in reinem Wasser aufzulösen, kann es in einer Salbe gelöst werden, die aus der obigen Wasserdis persion hydrophiler Lipidkristalle besteht. Der Prozent satz an Calciumsalz sollte auch in diesem Fall 10 bis 30, vorzugsweise etwa 20 Gewichts-%, berechnet auf die Wasser menge in der Salbe, sein.

Um die Schutzschicht herzustellen, wird zunächst die das Alginat enthaltende Salbe auf der Haut oder Schleimhaut in einer Schicht der erwünschten Dicke ausgebreitet. Darüber wird dann die wäßrige Lösung des Cal ciumsalzes aufgesprüht oder eine Schicht der calciumhal tigen Lipidsalze aufgebracht. Durch Variieren der Menge an Calciumsalz ist es möglich, entweder die gesamte Alginatmenge oder nur das in einer Oberflächenschicht der aufgebrachten Salbe lokalisierte Alginat zu vernetzen. Es kann beispielsweise ein "unsichtbarer Handschuh" auf den Händen aufgebracht werden, indem man eine dünne Schicht alginathaltiger Salbe aufbringt und auf diese so viel Cal ciumlösung aufsprüht, daß die ganze Alginatmenge zu einer unlöslichen Form vernetzt wird. Beispielsweise im Falle einer Verbrennung kann eine dicke Schicht von beispielsweise 1 cm Dicke einer alginathaltigen Salbe auf der zerstörten Haut aufgebracht werden, und darauf braucht nur so viel Calciumlösung aufgesprüht zu werden, daß das Alginat in einer Oberflächenschicht mit 1 mm Dicke in die unlösliche Form umgewandelt wird. Es ist so möglich, die Permeabilität der fertigen Schutzschicht für Wasser zu vari ieren, indem man sowohl die Gesamtdicke der Schutzschicht als auch die Dicke der Schicht, die ausgefälltes unlösli ches Alginat enthält, variiert. Eine dicke Salbenschicht mit einem festen Film auf der Oberfläche hat viele Vorteile, wenn pharmazeutisch aktive Komponenten, wie Steroi de, in der Salbe enthalten sind. Einer der Vorteile ist erhöhte Penetration der aktiven Komponente in die Haut.

Die nach der Erfindung erhaltene Schutzschicht ist überra schend hautfreundlich und hat unerwartet gute Festigkeit.

Beispiel 1

A. 35 Gewichtsteile eines Gemisches von α-Monolaurin und α-Mo nomyristin im Verhältnis von 70 : 30 wurden mit 65 Gewichts teilen Wasser vermischt. Das Gemisch wurde auf 60°C er hitzt, auf dieser Temperatur 10 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur mit einer Kühlgeschwindigkeit von 1°C je Minute abgekühlt, wobei während des Kühlens ge rührt wurde. Unter vorsichtigem Rühren wurden 100 Gewichts teile einer Wasserlösung mit einem Gehalt von 5 Gewichts-% Natriumalginat in die erhaltene Lipiddispersion eingemischt.
B. Eine Wasserlösung wurde hergestellt, die 20 Gewichts-% Cal ciumacetat enthielt.
C. Die Salbe gemäß A wurde auf Haut ausgebreitet, und die wäß rige Lösung gemäß B wurde darüber aufgesprüht. Das Besprühen wurde fortgesetzt, bis die Oberfläche der Salbe feucht aussah. Die Menge an Calciumacetat war denn ausrei chend, um die gesamte Menge Alginat in der Salbenschicht in unlösliche Form zu überführen.

Beispiel 2

A. Eine Lipiddispersion wurde hergestellt, indem 30 Gewichts teile α-Monomyristin mit 10 Gewichtsteilen Glycerin und 60 Gewichtsteilen Wasser vermischt wurden. Das Gemisch wur de auf 60°C erhitzt, dann ließ man es unter Rühren mit einer Kühlgeschwindigkeit von 1°C je Minute auf Raumtempe ratur abkühlen. 100 Gewichtsteile einer Wasserlösung, die 5 Gewichts-% Natriumalginat enthielt, wurde dann unter vorsichtigem Rühren in die Lipiddispersion gemischt.
B. Zu einem Teil der gemäß A erhaltenen Lipiddispersion ohne Alginat wurden 6 Gewichts-% Calcium chlorid, d. h. 10% des Wassergehaltes der Dispersion, zuge geben. Das Gemisch wurde gerührt, bis sich das Calciumchlo rid in der Wasserphase der Dispersion gelöst hatte.
C. Die Salbe gemäß A wurde in einer dünnen Schicht auf Haut ausgebreitet. Eine dünne Schicht der Dispersion gemäß B wur de dann über der ersten Schicht ausgebreitet. Die Calcium ionen in dieser Schicht reagierten mit dem Alginat in der Schicht darunter und bildeten unlösliches Calciumalginat.

Beispiel 3

A. Eine Dispersion von hydrophilen Lipidkristallen wurde wie in Beispiel 1 hergestellt. Diese Dispersion wurde dann unter vorsichtigem Rühren mit einem gleichen Ge wichtsteil einer wäßrigen Lösung, die 3 Gewichts-% Natrium alginat enthielt, und mit 0,1 Gewichts-% Hydrocortison vermischt.
B. Eine Wasserlösung wurde mit einem Gehalt von 20 Gewichts-% Calciumacetat hergestellt.
C. Die Salbe gemäß A wurde auf Haut mit einem Ekzem glatt aus gebreitet. Die Lösung gemäß B wurde dann auf der Haut auf gesprüht, bis die Oberfläche der Salbe feucht aussah.

Beispiel 4

A. 25 Gewichtsteile α-Monomyristin und 10 Gewichtsteile α-Mo nolaurin wurden mit 65 Gewichtsteilen Wasser vermischt. Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt, auf dieser Temperatur 10 Minuten gehalten und dann unter Rühren mit einer Kühlge schwindigkeit von 4°C je Minute auf Raumtemperatur abge kühlt. 10 Gewichts-% einer 20%igen Wasserstoffperoxidlö sung wurden dann in die Dispersion gemischt. Ein Gewichts teil der so erhaltenen Salbe wurde nun mit 2 Gewichtstei len einer Wasserlösung vermischt, die 8 Gewichts-% Natrium alginat enthielt.
B. Eine Wasserlösung wurde so bereitet, daß sie 20 Gewichts-% Calciumacetat enthielt.
C. Die Salbe gemäß A ist geeignet für verbrannte Haut und für Durchliegen. Die Salbe wird zunächst auf die verwundete Haut aufgebracht. Die Lösung gemäß B wird dann auf die Sal be aufgesprüht. Wenn die verwundete Haut Flüssigkeit ab gibt, ist es bevorzugt, zunächst einen flüssigkeitsabsorbie renden Puder auf der Haut aufzubringen. Nun wird die Salbe gemäß A oben auf dem flüssigkeitsabsorbierenden Puder aufge bracht, wobei sie vorzugsweise auf dem Puder aufgesprüht wird. Schließlich wird die Lösung gemäß B auf der Salbe zwei- bis viermal aufgesprüht.

Beispiel 5

A. 30 Gewichtsteile Glycerinmonoäther von Hexadecylalkohol wurden mit 70 Gewichtsteilen Wasser ver mischt. Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt, auf dieser Temperatur 5 Minuten gehalten und dann unter Rühren auf Raumtemperatur mit einer Kühlgeschwindigkeit von 4°C je Minute abgekühlt. Ein pharmazeutischer Wirkstoff wurde dann in die Lipidkristalldispersion in einer Menge von 2% des Ge samtgewichtes der Dispersion bis zu einem homogenen Gemisch eingemischt. Ein Gewichtsteil der so erhaltenen Salbe wurde mit einem Ge wichtsteil einer Wasserlösung von 6 Gewichts-% Natriumalgi nat vermischt.
B. Eine Wasserlösung wurde so bereitet, daß sie 20 Gewichts-% Calciumacetat enthielt.
C. Die Salbe gemäß A wurde auf der Mundschleimhaut verschmiert. Die Lösung gemäß B wurde aufgesprüht, bis die Oberfläche der Salbe feucht aussah.

Beispiel 6

A. Ein Gemisch von 25 g Natriummonotetradecylphosphat und 75 g destilliertem Wasser wurde unter Rühren auf 70°C erhitzt. Die Temperatur wurde etwa 30 Minuten konstant ge halten, und dann wurde das Gemisch mit etwa 20°C je Stun de auf Raumtemperatur herabgekühlt. Das Kühlen erfolgte unter konstantem Rühren, welches schnell genug war, um das Gemisch bei visueller Prüfung homogen zu halten. Wenn das Gemisch Raumtemperatur erreicht hatte, bestand es aus einer Dispersion von hydrophilen Lipidkristallen in Wasser. Zu dieser Dispersion wurden 100 g einer wäßrigen Lösung zuge setzt, die 4 Gewichts-% Natriumalginat enthielt.
B. Eine wäßrige Lösung, die 15 Gewichts-% Calciumacetat ent hielt, wurde bereitet.
C. Die Salbe A wurde auf der Haut ausgebreitet, und die Lö sung B wurde darübergesprüht. Nach dem Trocknen hatte sich ein "unsichtbarer Handschuh" gebildet, der als Hautschutz diente.

Claims

1. Mittel in Form einer Zweikomponentenpackung zur Herstel lung einer Schutzschicht auf einer Haut oder Schleimhaut, enthaltend ein Alginsäuresalz als Komponente A und ein Calciumsalz in wäßriger Dispersion als Komponente B, da durch gekennzeichnet, daß die Komponente A eine Salbe ist, die ein wasserlösliches Alginsäuresalz und zusätz lich eine wäßrige Dispersion hydrophiler Lipidkristalle enthält, welche durch Vermischen einer hydrophile Lipid kristalle bildenden Verbindung mit Wasser bis zu einem Wassergehalt von 50 bis 90 Gew.-%, Erhitzen des Gemisches auf oberhalb der Umwandlungstemperatur, oberhalb derer sich Liposomen bilden, und Kühlen des Gemisches bis zur Kristallisation hergestellt worden sind.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Salbe die hydrophilen Lipidkristalle in Form dünner Blättchen enthält, die auf ihren Hauptoberflächen eine im wesentlichen monomolekulare Schicht besitzen, in wel cher polare Endgruppen nach außen zu der Kristalloberflä che hin gerichtet sind.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Salbe als die hydrophilen Lipidkristalle solche aus einem α-Monoglycerid einer gesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette oder einem Gly cerinmonoether eines gesättigten Fettalkohols mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette oder einem Alkalisalz eines Phosphatesters eines gesättigten Fettal kohols mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen in der Kohlen stoffkette enthält.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß die Salbe durch Vermischen von einem Ge wichtsteil einer wäßrigen Suspension mit einem Gehalt von 10 bis 40 Gew.-% hydrophiler Lipidkristalle und von 0,5 bis 4 Gewichtsteilen einer wäßrigen Lösung mit einem Ge halt von 3 bis 8 Gew.-% Alginsäuresalz gewonnen wurde.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß das wasserlösliche Alginsäuresalz in der Salbe ein mittleres Molekulargewicht von 15 000 bis 90 000 besitzt.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß die zweite Komponente als Calciumsalz Cal ciumacetat enthält.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, daß es das Calciumsalz in der Form einer 10 bis 30 gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung enthält.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, daß die zweite Komponente eine Salbe ist, die an einer wäßrigen, das Calcium in der Wasserphase in ei ner Menge von 10 bis 30 Gew.-% der Wassermenge gelöst enthaltenden Dispersion hydrophiler Lipidkristalle be steht.

9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, daß die Salbe aus 70 bis 90 Gew.-% einer wäßri gen Phase, 8 bis 25 Gew.-% darin dispergierten hydrophi len Lipidkristallen und 1 bis 7 Gew.-% in der wäßrigen Phase gelöstem Alginsäuresalz besteht.