SE442705B - Medel for bildande av ett skyddsskikt pa ett underlag i form av hud eller slemhinna samt forfarande for att bilda ett skyddsskikt pa huden i icke-terapeutiskt syfte med hjelp av detta medel - Google Patents

Description

15 w' 25 30 35 7904028-3 på ytan av en alginatlösníng genom att bringa ytan i kontakt med kalciumjoner. Filmen bildas genom att kalciumjonerna bildar bryg- gor mellan angränsande kedjors karboxylgrupper. Filmen är meka- niskt mycket hållfast, vilket anses bero på att tvärbundna block bildas, där varje sockerenhet i långa block längs den linjära polymeren knyts ihop av kalciumbryggor till motsvarande block i närliggande molekyl. Man kan dock icke direkt utnyttja denna filmbildning av kalciumalginat på hud, bl.a. beroende på hudens vätegenskaper. Det har nu visat sig, att man genom att blanda det vattenlösliga alginsyrasaltet, dvs natriumsaltet med en dis- persion av hydrofila lipidkristallcr får en komposition med såda- na adhesions- och vätegenskaper att den kan strykas ut på hud och slemhinna till ett sammanhängande skikt av önskad tjocklek.

Skiktet fäster även på vätskande hud och slemhinna. Kompositio- nen är därför lämplig som salvbas på sàrig hud, där den samtidigt fungerar som förband. Den kan därför även användas för att stoppa blödningar.

Natriumsaltet av alginsyra bör ha en låg genomsnittlig mo- lekylvikt, för att man i salvan skall kunna inkorporera en hög halt av alginat utan att viskositeten blir för hög. Ett lämpligt molekylviktsområde är 15.000 - 90.000. Exempel på en lämplig al- gínatkvalitet är den som saluförs av Alginate Industries Ltd., London, under benämningen Manucol. Detta alginat är av typ "food/ pharmaceutical grade". De sorter som benämns LB, LD, LP och'LH har befunnits vara särskilt lämpliga. De har genomsnittliga mo- lekylvikter i intervallet 18.000 - 88.000, och viskositeter av ca 4, 9, 25 och 60 cps, respektive. För blandning med lipiddis- persionen bör alginatet föreligga i form av en vattenlösning av koncentrationen 3-8, företrädesvis ca 5, viktprocent. Viktsför- hållandet alginatlösníng till lipiddispersion bör vara 0,5-4, företrädesvis 1-2.

Dispersionen av hydrofila lipidkristaller är företrädesvis en sådan dispersion av monoglyceridkristaller som beskrivs i den brittiska patentskriften 1 174 672. Denna dispersion är en vat- tendispersion av hydrofila kristaller av minst en alfa-monoglyce- rid av en fettsyra med 12-18 kolatomer i kolkedjan. Molekylerna i kristallernas ytskikt bildar ett i huvudsak monomolekylärt skikt, i vilket de polära glyceroländgrupperna är vända utåt mot kristallytan. Kristallen får därför en hydrofil karaktär. 10 15 20 25 30 35 7904028-3 En sådan dispersion av hydrofila lipidkristaller kan fram- ställas genom att man blandar minst en alfa-monoglycerid med vat- ten í sådan mängd, att blandningens vattenhalt blir 50-90 vikt- procent, och värmer blandningen till en temperatur över omvand- língstemperaturcn, varmed avses den lägsta temperatur vid vilken lipidpartiklar i kontakt med ett överskott av vatten absorberar vatten och omvandlas till sfäríska partiklar med stark dubbel- brytning, s.k. liposomer. För att med säkerhet få till stånd en omvandling föredrar vi att värma till en temperatur av 5-15°C över omvandlingstemperaturen. Man bibehåller temperaturen, tills jämvikt har inträtt, och kyler sedan blandningen under omröring med en hastighet av 0,5-5°C per minut tills kristallisation äger rum under bildning av de önskade hydrofila kristallerna. Man fortsätter lämpligen kylningen ned till rumstemperatur under om- röríng.

Omvandlingstemperaturen för alfa-monolaurin är ca 45°C, för alfa-monomyrístin ca SOOC, för alfa-monopalmitin ca 5S°C och för alfa-monostearin ca 60°C. Även andra föreningar än monoglycerider av fettsyror kan bilda hydrofila, dispergerade lípidkristaller. En sådan förening är monoglyceroletern av hexadecylalkohol. En annan typ av sådana föreningar är fosfatestrar, exempelvis natriumsaltet av hexadecyl- vätefosfat. Dessa föreningar, som i sig själva är av hydrofob na- tur, kan omvandlas till hydrofila kristaller medelst samma förfa- rande som beskrivs i nämnda brittiska patentskrift 1 174 672, där avseende fettsyra-monoglycerider.

De betingelser beträffande uppvärmning, avsvalningshastig- het och vattenhalt som gäller för monoglyceriderna av fettsyror enligt nämnda patentskrift gäller även för de nu diskuterade före- ningarna.

Blandandet av alginatlösningen och lipiddispersionen kan ske genom en enkel omröring vid rumstempratur tills man erhåller en till utseendet homogen salva. I salvan kan inblandas glycerol eller propylenglykol, som löser sig i vattenfasen. Den vid reak- tionen med kalciumsaltet bildade alginatfilmen blir därigenom mera töjbar. En lämplig halt glycerol eller propylenglykol är 5-10%, räknat pà vattenfasen.

I salvan kan inblandas farmakologískt aktiva medel, t.ex. antimikrobiellt verksamma ämnen. Ett par exempel pá sådana medel 10 15 20 25 30 35 7904028-3 ges i utföringsexemplen. Dessa beredningar av läkemedelstyp till- verkas av sterila komponenter och under sterila förhållanden.

Kalciumsaltet bör päföras salvan i form av en tämligen kon- centrerad vattenlösning, lämpligen med en koncentration av 10-30, företrädesvis ca 20 viktprocent. Vi föredrar att använda kalcium- klorid eller kalcíumacetat, och av dessa föredrar vi acetatet enär det ger ett högre pH än kloriden.

Istället för att lösa kalciumsaltet i rent vatten kan man lösa det i en salva, som består av den ovan nämnda vattendisper- sionen av hydrofila lipidkristaller= Halten kalciumsalt bör även då vara 10-30, företrädesvis ca 20, viktprocent, räknat på andelen vatten i salvan.

Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas närmare bestämt av att man på huden anbringar en salva innehållande 70-90 vikt- procent vattenfas, 1-7 viktprocent natriumsalt av alginsyra, löst i vattenfasen, samt 8-25 víktprocent tunna, bladformiga lípidkri- staller, som är dispergerade i vattenfasen, och som har bibríngats en hydrofil karaktär genom att lipíden har blandats med vatten i sådan mängd att blandningens vattenhalt blir 50-90 viktprocent, blandningen har värmts till en temperatur över omvandlingstempera- turen, varmed avses den lägsta temperatur vid vilken lipidpartik- lar i kontakt med ett överskott av vatten absorberar vatten och omvandlas till sfäriska partiklar med stark dubbelbrytning, s.k. liposomer, och blandningen därefter har kylts under omröring med en hastighet av 0,5-SOC per minut tills kristallisation har ägt rum under bildning av hydrofila kristaller, varefter man anbring- ar en vattenlösning av ett kalciumsalt pá salvans yta, för omvand- ling av alginsyrasaltet till olösligt kalciumsalt.

För bildande av skyddsskiktet enligt uppfinningen stryker man sålunda först ut den alginathaltiga salvan på huden eller slemhinnan i ett skikt av önskad tjocklek. På detta skikt kan man sedan lämpligen spraya vattenlösningen av kalciumsaltet el- ler applicera ett skikt av den kalciumhaltiga lípidsalvan. Ge- nom att variera mängden kalciumsalt kan man tvärbinda antingen hela mängden alginat eller endast den alginatmängd som befinner sig i ett ytlager av det pålagda skiktet. Man kan exempelvis an- bringa en "invisible glove" på händerna genom att applicera ett tunt skikt alginathaltig salva och på detta skikt spraya så myck- _ et kalciumlösníng att hela alginatmängden tvärbinds i olöslíg form. 10 15 20 25 30 35 7904028-3 Vid exempelvis en brännskada kan man på den skadade huden anbrínga ett tjockt skikt alginathaltig salva (skiktet kan i mitten vara centimetertjockt), och på detta skikt spraya endast så mycket kal- ciumlösning att alginatet i ett millimetertjockt ytskikt övergår i olöslig form. Man kan sålunda variera det färdiga skyddsskik- tets vattenpermeabilitet genom att variera dels skyddsskiktets totala tjocklek, dels tjockleken hos skiktet innehållande utfällt olösligt alginat. Ett tjockt salvskikt med en fast film på ytan har många fördelar även när farmakologiskt aktiva komponenter in- går i detta salvskikt, t.ex. steroider. Bland annat erhålles ökad penetration av den aktiva komponenten in i huden genom s.k. occlu- sionseffekt.

Den film som erhålles enligt uppfinningen och som innehåller olösligt, tvärbundet alginat får överraskande hudlika egenskaper och en oväntat god hållfasthet. Det förefaller som om lipidkri- stallerna och det utfällda kalciumalginatet ömsesidigt armerar varandra, så att filmens hållfasthet blir högre än vad man kan vänta sig av komponenternas egenskaper.

Exempel 1: A: 35 viktdelar av en blandning av alfa-monolaurin och alfa-monomyristin i förhållandet 70:30 blandades med 65 Vikts- delar vatten. Blandningen värmdes till 60°C, hölls vid denna tem- peratur under 10 minuter och fick svalna under omröring till rums- temperatur med en avsvalningshastighet av 1°C per minut. I den er- hållna lipiddispersionen inblandades under försiktig omröring en lika stor viktsdel av en vattenlösning innehållande 5 viktprocent natriumalginat Manucol LP.

B: En vattenlösning bereddes innehållande 20 viktprocent kalciumacetat.

C: Salvan enligt A utbreddes på hud, och vattenlösningen enligt B sprayades på salvan. Sprayningen fortsattes tills salvans yta såg fuktig ut. Mängden kalciumacetat var då tillräcklig för att fälla ut hela mängden alginat i salvskiktet i olöslig form.

Exempel 2: A: 30 viktsdelar alfa-monomyristin blandades med 10 Vikts- delar glycerol och 60 viktsdelar vatten, och blandningen värmdes till 60°C och fick svalna under omröring till rumstemperatur med en avsvalningshastighet-av 1°C per minut. I den erhållna linid- díspersionen inblandades under försiktig omröring en lika stor 10 15 20 ZS 30 35 7904028-3 viktsdel av en vattenlösning innehållande 5 viktprocent natrium- alginat Manucol LF.

B: Till en del av den enligt A erhållna salvan sattes 6 viktprocent kalciumklorid, dvs 10% av salvans vattenhalt. Bland- ningen omrördes tills kalciumkloriden hade löst sig i salvans vattenfas.

C: Salvan enligt A utbreddes i ett tunt skikt på hud. Pâ detta skikt hreddes ett tunt skikt av salvan enligt B. Kalciumjo- nerna i detta skikt reagerade med alginatet i det underliggande skiktet till bildning av olösligt kalciumalginat.

Exempel 3: A: En dispersion av hydrofila lipidkristaller framställdes som har beskrivits i exempel 1. I denna dispersion inblandades un- der försiktig omröring dels en lika stor viktsdel av en vatten- lösning innehållande 3 viktprocent natriumalginat Manucol LP, dels 0,1 viktprocent hydrokortison.

B: En vattenlösning bereddes, innehållande 20 viktprocent kalciumacetat.

C: Salvan enligt A ströks ut på hud med eksem. På salvan sprayades lösningen enligt B tills salvans yta såg fuktig ut.

Exempel 4: A: 25 viktdelar alfa-monomyrístin och 10 viktdelar alfa- -monolaurin blandades med 65 viktdelar vatten. Blandningen värmdes till 60°C, hölls vid denna temperatur under 10 minuter och fick svalna under omröring till rumstemperatur med en avsvalningshastig- het av 4°C per minut. I dispersionen inblandades 10 viktprocent av en 20-procentig väteperoxidlösning. Av den så erhållna salvan blan- dades en viktdel med två viktdelar av en vattenlösning innehållan- de 8 viktprocent natriumalgínat Manucol LD.

B: En vattenlösning bereddes innehållande 20 viktprocent kalciumacetat.

C: Salvan enligt A är lämpad för brännskadad hud och ligg- sår. På salvan sprayas då lösningen enligt B. Vid vätskande sårytor kan lämpligen Debrisan , vätskeupptagande pulver, först strös ut, och denna salva (A) appliceras därefter lämpligen genom spraydo- seringsförfarande ovanpå ströpudret. Lösning enligt B sprayas över i två-fyra omgångar. 10 15 20 25 30 35 7904028-5 Exempel 5: A: 30 viktdelar batylalkohol (monoeter av glycerol och hexadecylalkohol) blandades med 70 viktdelar vatten. Blandningen värmdes till 60°C, hölls vid denna temperatur under 5 minuter och fick svalna under omröring till rumstemperatur med en avsval- ningshastighet av 4°C per minut. I lipidkristalldíspersíonen rör- des därefter kliokinol in till homogen fördelning och en halt av 2% räknat på totalvikt lipiddispersion. Av den så erhållna salvan blandades en viktdel med en viktdel av en vattenlösning av 6 vikt- procent natriumalginat Manucol LD.

B: En vattenlösning bereddes innehållande 20 viktprocent kalciumacetat.

C: Salvan enligt A ströks ut på munslemhinna. På salvan sprayades lösningen enligt B tills salvans yta såg fuktig ut.

Exempel 6: A: En blandning av 25 g natriummonohexadecylfosfat och 75 g destillerat vatten värmdes under omröring till 80°C.

Temperaturen hölls konstant under ca. 30 minuter, och sedan kyldes blandningen med en hastighet av ca. 200 per timme till rumstemperatur. Kylningen ägde rum under konstant omröring, som var så snabb att blandningen bibehöll ett homogent ut- seende. När temperaturen hade kommit ned till rumstemperatur bestod blandningen av en dispersion av hydrofila lipidkristal- ler i vatten. Till denna dispersion sattes 100 g vattenlösnihg innehållande 4 viktsprocent natriumalginat Manucol LP.

B: En vattenlösning bereddes innehållande 15 vikts- procent kalciumacetat.

C: Salvan enligt A ströks ut på händerna, och lösningen enligt B sprayades på salvskiktet. Efter torkning hade en "invisible glove" bildats på händerna.

Claims (8)

1. 7904028-3 3 PATENTKRAX l. Medel för bildande av ett skyddsskikt på ett underlag i form av hud eller slemhinna, k ä n n e t e c k - n a t av att det omfattar dels en första komponent i form av en salva innehållande 70-90 víktprocent vattenfas, 1-7 viktprocent natriumsalt av alginsyra, löst i vattenfasen, samt 8-25 viktprocent tunna, bladformiga lipidkristaller, som är dispergerade i vatten- fasen, och som har bibringats en hydrofil karaktär genom att lipiden har blandats med vatten i sådan mängd att blandningens vattenhalt blir 50-90 viktprocent, blandningen har värmts till en temperatur över omvandlingstemperaturen, varmed avses den lägsta temperatur vid vilken lipidpartiklar i kontakt med ett överskott av vatten absorberar vatten och omvandlas till sfäriska partiklar med stark dubbelbrytning, s.k. liposomer, och blandningen därefter har kylts under omröring med en hastighet av 0,5-5°C per minut tills kristallisatíon har ägt rum under bildning av hydrofila kristaller, varvid denna salva är avsedd att anbringas på underlaget, dels en andra komponent innehållande en vattenlösning av ett kalciumsalt, varvid denna andra komponent är avsedd att påföras den på underlaget anbringade salvan, för omvand- ling av alginsyrasaltet till olösligt kalciumsalt.

2. Medel enligt krav 1, varvid de hydrofila lipid- 4 kristallerna består av en alfa~monoglycerid av en mättad fett- syra med 12-18 kolatomer i kolkedjan, eller en glyceroleter av mättad fettalkohol med 16-18 kolatomer i kolkedjan, eller ett alkalisalt av en fosfatester av en mättad fettalkohol med 16-18 kolatomer.

3. Medel enligt krav l, varvid salvan har framställts genom blandning av l viktsdel av en vattensuspension inne- hållande 10-H0 viktprocent hydrofila lipidkristaller och 0,5-U viktdelar av en vattenlösning innehållande 3-8 viktprocent alginsyrasalt. U.

4. Medel enligt krav 1, varvid alginsyrasaltet har en genomsnittlig molekylvikt av 15.000-90.000.

5. Medel enligt krav 1, varvid kalciumsaltet är kalcium- acetat.

6. Medel enligt krav 1, varvid den andra komponenten ' i 7904028-3 innehåller 10-30 viktprocent kalciumsalt.

7. Medel enligt krav 1, varvid den andra komponenten ut- göres av en salva bestående av en vattendíspersion av hydrofíla lipidkrístaller av nämnt slag, varvid kalcíumsaltet är löst i dispersionens vattenfas i en halt av 10-30 viktprocent av vatten- mängden.

8. Förfarande för att bilda ett skyddsskikt på huden i icke-terapeutiskt syfte med hjälp av medlet enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav att man på huden anbringar en salva innehållande 70-90 viktprocent vattenfas, 1-7 viktprocent natriumsalt av alginsyra, löst i vattenfasen, samt 8-25 viktpro- cent tunna, bladformíga lipídkristaller, som är dispergerade i vattenfasen, och som har bíbringats en hydrofil karaktär genom att lipiden har blandats med vatten i sådan mängd att blandning- ens vattenhalt blir 50-90 viktprocent, blandningen har värmts till en temperatur över omvandlingstemperaturen, varmed avses den lägsta temperatur vid vilken lipidpartiklar i kontakt med ett överskott av vatten absorberar vatten och omvandlas till sfäriska partiklar med stark dubbelbrytning, s.k. liposomer, och blandningen därefter har kylts under omröring med en hastighet av 0,5-S°C per minut tills krístallisatíon har ägt rum under bildning av hydrofíla kristaller, varefter man anbringar en _ vattenlösning av ett kalciumsalt på salvans yta, för omvandling av alginsyrasaltet till olösligt kalciumsalt.