DE2852809C3

DE2852809C3 - Grundlage für Salben und Cremes

Info

Publication number: DE2852809C3
Application number: DE2852809A
Authority: DE
Inventors: Vincenzo Mailand Foti; Pierluigi San Donato Milanese Vanoni
Original assignee: ANIC SpA PALERMO (ITALIEN)
Current assignee: ANIC SpA PALERMO (ITALIEN)
Priority date: 1977-12-06
Filing date: 1978-12-06
Publication date: 1981-01-08
Also published as: DK549078A; DE2852809A1; NO148731B; NO784086L; FR2411005A1; FR2411005B1; GB2008947B; GB2008947A; SE433173B; BE872562A; NL7811876A; CA1113005A; DE2852809B2; SE7812512L; JPS5486610A; NO148731C

Description

Die ErfindL^g betrifft eine neuartige Grundlage für Cremes bzw. Salben, die für dermatologische Zwecke angewendet werden und die Haut nicht austrocknen, sondern im Gegenteil eine hydratisierende Wirkung ausüben; die erfindungsgemäße Salben- bzw. Cremegrundlage enthält Mikrofasern aus Kunststoff.

Bei Hautcremes für kosmetische oder medizinische Zwecke ist bekanntlich die Grundlage eine Masse, in welche die aktiven und anderen Bestandteile der Creme eingearbeitet werden und die der Creme oder Salbe den notwendigen »Körper« verleihen soll.

Die Aufgabe der Grundlage beschränkt sich jedoch nicht hierauf, sondern sie soll, je nachdem, die Wirkung der aktiven Anteile verstä/ken, v> /langsamen oder auch ganz verändern und kann außerdem auch selbst eine Wirkung entwickeln. Jedenfalls is' bei Hautcremes die Grundlage derjenige Bestandteil, der wesentlich zur Hydratisierung und Glättung der Haut beiträgt.

Für die Glättungs- und Erweichungswirkung sind außerdem die Fettbestandteile verantwortlich, da sie sich über die Haut ausbreiten und mehr oder weniger tief in die einzelnen Hautschichten eindringen, wobei sie sich mit den normalen talgartigen Sekretionen der Haut vermischen bzw. mit diesen emulgiert werden, so daü eine Straffung der Hautgewebe erzielt wird.

Eine praktisch nur aus Fetten bestehende Creme kann von der Haut völlig absorbiert werden, hinterläßt jedoch trotzdem in gewissen Fällen eine trockene Haut: diese Haut benötigt nämlich Wasser im absolutem Sinn um ihre Elastizität nicht zu verliegen.

Die hornige Oberflächenschicht der Haut besteht aus schuppenartigen Zellen, die ihren Kern verloren haben und dadurch verhornt sind. Solange eine solche Schicht aus toten Zellen weich und flexibel bleibt, schützt sie die darunterliegende Haut vor dem Austrocknen. Wird ihr dagegen die Feuchtigkeit völlig entzogen, so können in der Deckschicht Risse auftreten, so daß der tieferliegende und lebendigere Anteil der Haut der Luft ausgesetzt ist.

Um das Austrocknen zu verhindern, enthalten die Cremegrundlagen außer Fetten auch destilliertes Wasser oder Hydroläte und Netzmittel, wie Glycerin oder andere Alkohole mit mehreren Hydroxylgruppen.

Die den Cremes zugefügten Netzmittel haben hauptsächlich die Aufgabe, den Feuchtigkeitsverlust zu verlangsamen und das raschen Austrocknen des Produktes selbst in der gegebenenfalls offengelassenen Dose sowie nach dem Aufbringen auf die Haut zu verhindern,

Da es jedoch mit solchen Zusätzen nicht gelingt, ein reversibles Gleichgewicht zwischen der relativen Luftfeuchtigkeit und der Feuchtigkeit der Creme aufrechtzuerhalten, können diese das Austrocknen der Produkte nicht völlig verhindern, sondern verzögern es nur.

Demgegenüber bietet die Erfindung eine Möglichkeit, die Cremes weitgehend vor dem Austrocknen zu schützen ohne ihre anderen wichtigen Funktionen zu beeinträchtigen. Es wurde gefunden, daß diese Aufgabe erfüllt wird, wenn man einer Creme bzw. Salbengrundlage üblicher Art (bestehend aus Wasser, Fett, Netzmitteln etc.) 0,6 bis 15, vorzugsweise 1 bis 10 oder 12%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme, Mikrofasern aus thermoplastischem Kunststoff zusetzt, wie sie in den italienischen Patentschriften 9 95 549, 9 63 620 und 9 63 102 beschrieben sind und auf die dort erwähnte Art erhalten werden können; solche Fasern hr.ben eine eigenartige, besondere Morphologie und eine sehr hohe spezifische Oberfläche.

Aus den untenstehenden Aufstellungen 1 und 2 sind verschiedene Ansätze für Creme- bzw. Salbengrundlagen für dermatologische Zwecke ersichtlich.

Das Verhalten dieser mit A bis / bezeichneten Grundlagen mit fortschreitender Zeit ist der Tabelle I zu entnehmen, wo der Gewichtsverlust nach einer bestimmten Zeit angegeben ist, den die jeweilige Schicht aus Grundlagenmassen erleidet, wenn sie in der in der Tabelle angegebenen Gewichtsmenge je Flächeneinheit (d. h. Schichtdicke) aufgebracht wird.

Aus der Tabelle geht klar hervor, daß Ansätze mit

einem Gehalt an Mikrofasern auf längere Zeit gesehen einen beträchtlich geringeren Wasserverlust erleiden als solche ohne diesen Zusatz, obgleich bei ihnen der Netzmittelanteil geringer ist.

Es ließ sich feststellen — und dies ist ein weiterer Aspakt der Erfindung —, daß beim Einarbeiten von aktiven Stoffen, die z. B. eine medizinische Wirkung haben, in die nach den obigen Patentschriften erhaltenen Mikrofasern durch Ablagern oder Absorption oder einfach durch Vermischen die so erhältlichen, mikrofaserhaltigen Cremes und Salben eine medizinische oder schützende Wirkung aufweisen, die sowohl langer dauert als während dieser Zeit auch konstanter ist als bei Cremes >hne diesen Zusatz.

Dies beruht, genauer gesagt, darauf, daß die in die Mikrofasern occludierten Wirkstoffe von der Creme bzw. Salbe auf eine Weise freigegeben werden, die sowohl einstellbar wie regelmäßig ist, so daß eine Einwirkung der Creme auf die Haut erreichbar ist, die in der Zeit konstant ist. Diese Vorteile gelten in jeder Hinsicht sowohl für Salben zur medizinischen Anwendung wie für kosmetische Cremes und stellen in Kombination mit der konstanten Hydratisierungswirkung beträchtliche Vorteile dar.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung wurde eine Versuchsserie durchgeführt, bei der Cremes verwendet wurden, bei denen die Grundlage die erfindungsgemäß zu verwendenden Mikrofasern enthielt, in welch letztere Hydrocortison occludiert worden war; zum Vergleich dienten Cremes, die zwar auch Mikföfäsern enthielten, bei denen jedoch das Hydrocortison weggelassen worden war.

In den folgenden Aufstellungen 1 und 2 sind die Ansätze A bis / einschließlich D' erfindungsgemäße Formulierungen, die Ansätze A' bis D" und E' bis /' Vergleichsansätze ohne Mikrofasern.

Aufstellung 1

Carboxymethylcellulose

Polyvinylalkohol

Vaseline

Dest, Wasser

Mikrofasern

Carboxymethylcellulose

Polyvinylalkohol

Glyzerin

Dest. Wasser

Mikrofasern

Aufstellung 2

Ansatz A Ansatz A'

Carboxymethylcellulose	g	85	95
Glyzerin	g	50	55
Dest. Wasser	g	765	850
Mikrofasern	g	100	-

Ansatz B Ansatz B'

g	20	22
g	40	44
g	300	334
g	540	600
S	100	_

Ansatz C Ansatz C

Carboxymethylcellulose
Glyzerin
Dest. Wasser
Mikrofasern

g	10	12
g	40	42
g	450	473
g	450	473
g	50	-

20

30

Ansatz E Ansatz E'

Carboxymethylcellulose	g	48	52
Glyzerin	g	190	200
Dest. Wasser	g	712	748
Mikrofasern	g	50	-

Ansatz F

Ansatz F'

Carboxymethylcellulose	g 76	79
Glyzerin	g 194	200
Dest. Wasser	g 710	721
Mikrofasern	g 20
	Ansatz G	Ansatz G'
Polyacrylsäure	g 9,9	10
Äthanol	g 149,0	150
Glyzerin	g 198,0	200
Triäthanolamin	g 19,8	20
Dest. vvasser	g 617,3	620
Mikrofasern	g 60	-

Ansatz H Ansatz H'

Polypropylenglycolstearat	g	178	180
Paraffinöl	g	78	80
Natriummethyl-p. benzoat	g	1	1
Dest. Wasser	g	733	739
Mikrofasern	g	10	-

Ansatz D Ansatz D' Ansatz D" Ansatz I

Ansatz Γ

g 23

g 184

g 713

g 80

22

180 698 100

25

200 775 4Ί

Fettalkohole
Glyzerin
Dest. Wasser
Mikrofasern·

g	148	150
g	198	200
g	644	650
R	IO	_

Tabelle I

Ansatz A A' B B' C C D D' D" E E' F F' G G' H H' I I'

Gewichts-, d.h. Feuchligkeifsvei'us·. in Gew.-%

30 min
lh

1 h 30 min
2h

2 h 30 min
3h

3 h 30 min

4 h 30 min

Gew. je Flächeneinheit
in g/cm²

24 27 43 48 55 6i 39 40 52 60 25 33 24 26

46 48 56 62 52 54 61 62 34 35

31 59 62

61 63

63 45 47

82 65 68

2,6 2,7 1,9 1,8 1,8 1,8 0,9 1,0 0,8 1,2 1,3 l_t4 1,4 0,6 0,5 0,9 0,8 0,9 1,0

L.
ι

ί Wi

Die Versuche zur Bestimmung der Abgabe an medizinischen Wirkstoffen aus den Cremes bzw. Salben wurden auf zweierlei Art durchgeführt, nämlich in vivo, durch Bewertung der gefäßverengenden Wirkung von Hydrocortison, die mit einem auffallenden Absinken der Hauttemperatur verbunden ist, und in vitro durch Messen der Diffusion des Wirkstoffs aus dem in ein Lösungsmittel eingetauchten Gemisch, wobei in regelmäßigen Zwischenräumen der in das Lösungsmittel übergegangene Wirkstoff bestimmt wurde.

Die zur Bereitung der Cremes verwendeten Mikrofasern waren erhalten worden aus Polyäthylen von hoher Dichte (PA 1/1) oder aus einem modifizierten Polyäthylen hoher Dichte, das eine Hydroxylgruppe enthielt (PA 1/2) oder aus Polyäthylen von niedriger Dich te (PA 1/4).

Die für die Versuche verwendeten Cremes waren Gele oder es handelte sich um Salben. Bei Gelen war die Grundlage wie folgt zusammengesetzt:

Polyacrylsäure
(Carbopol 934 für pharmazeutische Zwecke)
Äthanol
Glycerin
Wasser
Triäthanolamin

10g
150 g
200 g
620 g

in zur Einstellung
des gewünschten
pH-Wertes ausreichender Menge

Das Gel war auf übliche Weise hergestellt worden indem man die Polyacrylsäure in einer Mischung aus dem Alkohol und dem Glyzerin unter Rühren dispergierte. Wenn das Gemisch homogen war, wurde schließlich das Wasser eingearbeitet, wobei vorsichtig gerührt wurde um die Aufnahme von allzuviel Feuchtigkeit zu verhindern.

Man ließ das Gel dann etwa 48 Stunden stehen, worauf der Wirkstoff, entweder allein oder in den Mikrofasern okkludiert eingearbeitet wurde, wozu ein Mörser oder ein langsam betriebener Planetenmischer verwendet wurde.

Füi Salben wuruc die folgende Grundmasse verwendet:

bcladcncn Mikrofasern erhielt Die Absorption des Hydrocortisons aus seiner Lösung war praktisch vollständig. Bei den Versuchsansätzeh wurden je 0,4 g Mikrofasern 0,6 g Hydrocortison verwendet und den Cremes bzw. Salben wurden soviel mit Wirkstoff beladene Mikrofasern zugegeben, daß sie zum Schluß 1% Hydrocortison enthielten.

Die in vivo-Versuche wurden durchgeführt an Meerschweinchen als Versuchstiere und Menschen. Die Salbe bzw. das Gel wurde mit Hilfe einer Bandage auf die Haut aufgebracht und der Rückgang der Hauttemperatur durch Messung verfolgt. Da die Bandage nicht für längere Zeit an den Versuchstieren befestigt werden konnte, betrug die Versuchsdauer bei Meerschweinchen nicht, wie beim Menschen, Tage, sondern nur Stunden.

Die in vitro-Versuche wurden in Paulsonzellen gemäß F i g. 1 durchgeführt, nach welcher ein Rührer mit 30 Umdrehungen/min in dem gleichmäßig auf 37° C gehaltenen Bad umlief: 3 ist die Lösungsflüssigkeit (in diesem Fall etwa 200 ml Isopropylmyristat) und 4 ist eine Petrischale, die 20 g des Präparates in Gelform enthielt und in das Lösungsmittel eintauchte. Nach Ingangsetzung des Rührwerkes wurde in Zwischenräumen von jeweils 1 Stunde 7 Stunden lang je 1 ml Lösungsmittel zugefügt An den Probeportionen wurde das diffundierte Hydrocortison colorimetrisch mit Tetrazoüblau im Methanolmedium ermittelt. Die jeweilige optische Dichte wurde in einem Spektrophotometer mit 325 Manometern abgelesen und die Menge an diffundiertem Produkt durch Vergleich mit einer Calibrierungskurve bestimmt

Die Resultate der Versuchsreihen sind in den Tabellen II, III, IV und V aufgeführt und in die Fi g. 2,3 Und 4 eingetragen.

Tabelle II

50

A - Polypropylenglycolstearat 18 g

Flüssiges Paraffinöl 0,1 g

Wasser 100 ml

B — Gemisch aus Fettalkohol
und Polyhydroxyäthylen-

alkohol 15 g

Glyzerin 20 g

Wasser 100 g

Nach Einschmelzen der fetten Salbengrundlage zu einem homogenen Gemisch wurde portionsweise Wasser zugegeben bis dieses völlig eingearbeitet war, worauf man das Gemisch auf 20° C abkühlen und 12 Stunden stehen ließ. Nach erneuter Homogenisierung wurde der Wirkstoff als solcher ode¹· in dem Mikrofasern okkludiert oder in einem langsam laufenden Planetenmischer eingearbeitet Zur Vereinigung des Hydrocortisons mit den Mikrofasern war eine Hydrocortisonlösung hergestellt worden, in der die Mikrofasern durch Rühren in einer Turbodispergiereinrichtung (Ultra-Twrrax) dispergiert worden waren. Nach Filtrieren unter Normaldruck war das Gemisch getrocknet worden, so daß man eine Masse aus mit dem Wirkstoff Verlauf der Änderung der Hauttemperatur nach Aufbringen von hydrocortisonhaltigen Salben (mit Mikrofasern und ohne solche)

Nach Aufbringen verstrichene Zeit in Stunden

2 4 6

	Verlauf der Temperatur	C	C
	änderung	0	1
	C	+1	+1
Zum Vergleich:	0	+1	+1
Meerschweinchen	+ 1	-3	-5
(völlig unbehandelt)	+1	-2	-3
Mikrofaserfrefes Gel	-1		-3
	-1	-2
	-1	-U	-1
Mit Mikrofasern beladenes	-0,5	-0,5	-2,5
Gel	-1,5	0,5	-1
	-I	-I	-1,5
Salbe A ohne Mikrofasern	-1	-1,5	-0,5
Salbe A mit Mikrofasern	0	-2	-1.5
	-0,5	-2	—3
Salbe B ohne Mikrofasern	-2	-1	-2
	-2	-2	-3
Salbe B mit Mikrofasern	0,5
	-1

7 8

Die Taliellenwerte sind zwar nicht ganz einheitlich, zeigt die Tabelle, das die Salben mit einem Gehalt aft Wahrscheinlich aufgrund Von Schwierigkeiten beim Mikröfäsefn eine etwas geringere Aktivität aufweisen Befestigen der Bandage an den Versuchstieren, jedoch als diejenigen, denen Mikrofasern zugefügt wurden.

Tabelle ill

Durchschnittliche Änderungen der Hauttemperatuf bei Patienten nach Behandlung mit
Hydrocoftisorigel mit und ohne Mikrofasem; pH = 6,8

Mittlerer Rückgang der Hauttemperatuf
nach 5 h nach 24 h nach 48 h nach 72 h

C" C C C

Ohne Mikrofasergehalt	-1,5	-1,7	Rückgang der nach 24 C	^-1,3	-0,75
Mit Mikrofasergehalt PA 1/1 PA 1/2	-2 1 C -0,5	-1,25 -!.75 -1	-1	-1,25 — 1,25 -2	-0 — 1,5 -1,25
Tabelle IV			-1,75 -0,5 -1,5
Durchschnittliche Änderungen Hydrocortisongel mit und ohne	der Hauttemperatur bei Mikrofasern; pH = 4,2	Patienten nach	Behandlung mit
	Mittlerer nach 5 h C	Hautlemperatur h nach 48 C	h nach 72 h C
Ohne Mikrofasergehalt	-1,25	-1,5	-1,3
Mit Mikrofasergehalt PA 1/1 PA 1/2 PA 1/4	-2 -0,5 -1	-1,5 -1,75 -1,5	-0 -1 -1,5

Tabelle V

Durchschnittliche Änderungen der Hauttemperatur bei Patienten nach Behandlung mit
Hydrocortisongel mit und ohne Mikrofasern; pH = 7,8

Mittlerer Rückgang der Hauttemperatur
nach 5 h nach 24 h nach 48 h nach 72 h

CCC C

Ohne Mikrofasergehalt -1,25 -1,7 -1,5 -1,35

Mit Mikrofasergehalt

PA1/1 -1 -1,5 -2 -1,5

PA1/2 -2 -2 -1 -1

PA1/4 -1 -2,5 -1,75 -2

Aus den in den Tabellen III, IV und V aufgeführten In den F i g. 2, 3 und 4 der Zeichnung sind die

Resultaten der in vivo-Versuche am menschlichen ₆o Versuchsresultate zu Kurven verbunden, die gestatten,

Organismus geht ein regelmäßiger Verzögerungseffekt die Diffusion des Hydrocortisons in ein Lösungsmittel

hervor, d. h. eine zeitliche Verschiebung der gefäßveren- zu verfolgen, wobei von Präparaten ausgegangen ist, die

genden Wirkung von Hydrocortison bei Salben, die das Hydrocortison im freien Zustand und okkludiert in

Mikrofasern auf der Basis von Polyäthylen geringer den Fasern der oben erwähnten Art enthalten, wobei

Dichte (PA 1/4) aufweisen, was für sämtliche erprobten &5 der pH-Wert variiert isL Wie ersichtlich, erfolgt bei

pH-Wert gilt. Auch in den Fällen, in denen das denjenigen Salzen, bei denen der Wirkstoff in den

Hydrocortison an anderen Mikrofasern absorbiert Mikrofasern okkludiert ist, eine wesentlich verzögerte

worden war ist der Verzögerungseffekt ebenso deutlich. Hydrocortisonabgabe.

Die in den Fig. 2, 3 und 4 aufgetragenen Diffusionswerte beziehen sich auf Gele mit pH-Werten von 4,2; 6,8 bzw. 7,8. Die in der Zeichnung mit© markierten Werte beziehen sich auf Gele mit 1% Hydrocortison ohne Mikfofaserzusatz, während die mit X markierten Werte für Gele gelten, die ibenfalls 1 % Hydrocortison, jedoch auch Mikrofasern des Typs PA 1/4 enthalten; die durch -ο- markierten Yersuchsresultate wurden erhalten bei Gelen mit 1% Hydrocortison und Fasern der Sorte PA 1/2 und die mit --O- markierten Werte gelten für Gele mit 1% Hydrocortison und Fasern der Sorte PA l/l, wie obendeffiniert.

Bei allen drei Figuren zeigt sich ein anfänglich flacherer Verlauf der Kurven, die erhalten wurden bei der Diffusion von Hydrocortison aus Gelen mit einem Gehalt an Mikrofasern, was deutlich eine Verzögerung in der Abgabe des Wirkstoffes erkennen läßt.

Hierzu 4 Blatt Zeichnungen

Claims

9« RO RHQ Patentansprüche:

1. Salbengrundlage für dermatologische Zwecke mit hoher Hydratisierungskraft, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,6 bis 15 Gew.-% Mikrofasern aus thermoplastischen Kunststoffen mit extrem höh τ spezifischer Oberfläche enthält.

2. Salben- und Cremegrundlage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 10% des Gesamtgewichtes an Mikrofasern enthalten.

3. Salben- und Cremegrundlage nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mikrofasern enthalten, in denen hautwirksame Stoffe enthalten sind.