DE68920109T2 - Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption. - Google Patents
Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine perkutane pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Haftstreifens bzw. Pflasters, die Estradiol und/oder die Ester davon als wirksame Bestandteile enthält und eine Verabreichung der Wirkstoffe mittels perkutaner Absorption erlaubt. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine perkutane pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Haftstreifens, die sowohl für die Freisetzung als auch für die Übertragung der Bestandteile über die Haut hervorragend geeignet ist und anhaltend stabile Konzentrationen der Wirkstoffe im Blut liefert.
- Estradiol und seine Ester sind als weibliche Hormonvertreter bekannt, die in der pharmakologischen Behandlung von gynäkologischen Störungen wie Klimakterium-Störungen und Menstruationsanomalien wirksam sind. Aufgrund der hohen Lebermetabolisierungsrate führt die orale Verabreichung dieser Wirkstoffe jedoch zu einer ernstlichen Belastung der Leber, wobei aufgrund einer Metabolisierung die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes deutlich vermindert wird. Deshalb wird dieser Wirkstoff gewöhnlich mittels Injektion verabreicht. Obwohl eine Injektion zu einem vorübergehenden Anstieg der Wirkstoffkonzentration im Blut führt, ist diese Konzentration über einen längeren Zeitraum nicht beständig, weshalb eine wiederholte Verabreichung notwendig ist. Daher ist die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung erwünscht, z.B. wird für diese Aufgabe eine Zubereitung zur perkutanen Verabreichung als geeignet betrachtet. Da die Haut jedoch eine Schutzfunktion ausübt, um das Eindringen von Substanzen in den Körper zu verhindern, ist die Verabreichung ausreichender Wirkstoffmengen über den perkutanen Applikationsweg allgemein schwierig. Zur Überwindung solcher Schwierigkeiten wurde die Streifenfläche vergrößert oder verschiedene Mittel, die die perkutane Absorption beschleunigen, in die Zubereitung eingeschlossen. Trotzdem ist die Wirkstoffreisetzungsfähigkeit von solchen Zusammensetzungen nicht ausreichend.
- In der japanischen offengelegten Patentschrift Nr. 57- 154122 oder in der GB-A-209 3694 ist eine mehrschichtige pharmazeutische Zubereitung zur Erreichung einer wirksamen perkutanen Verabreichung von Estradiol oder seiner Ester vorgeschlagen worden. Diese Zubereitung besteht aus einem Träger, auf den nacheinanderfolgend eine Schicht, die einen Wirkstoff enthält, eine Diffusionsmembran und eine druckempfindliche Klebstoffschicht aufgebracht wurde. Die Wirkstoff enthaltende Schicht besteht aus einem Arzneimittelgel, das Estradiol dispergiert in einem Gel, gebildet durch Gelatinieren von Hydroxypropylcellulose, etc., mit Ethanol, enthält. Der Wirkstoff durchdringt zusammen mit dem Ethanol die Diffusionsmembran sowie die druckempfindliche Klebstoffschicht und wird dann durch die Haut absorbiert. Ethanol durchdringt die Haut mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 100 - 800 mcg/h/cm², weshalb die perkutane Absorption des in dem Ethanol gelösten Wirkstoffbestandteils gesteigert wird. Die Freisetzung des Wirkstoffbestandteils kann folglich durch die Einstellung der Menge an verwendeten Ethanols, usw. gesteuert werden. Das Herstellungsverfahren für diese Zubereitung ist jedoch komplex, da diese Ausführung eine mehrschichtige Zubereitung ist und darüberhinaus das Berühren mit der Haut ein unangenehmes Gefühl aufgrund der Dicke des Pflasters hervorruft. Außerdem ändert sich die Fähigkeit zur Freisetzung des Wirkstoffes während der Lagerung oder nach Aufbringung der Zubereitung infolge der Flüchtigkeit des verwendeten Ethanols, so daß die Fähigkeit zur Freisetzung nach Aufbringung der Zubereitung mit der Zeit abnimmt. Außerdem, da Ethanol die Haut reizt, kann eine solche Zubereitung leicht dermale Symptome wie Hautrötung, usw. verursachen. Darüberhinaus ist eine vergleichsweise große Fläche der Zubereitung notwendig, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erhalten, da aufgrund der Zwischenlage der Diffusonsmembran, die als Kontrollmembran fungiert, die Freisetzung von Ethanol und des Wirkstoffbestandteils unzureichend ist.
- Die japanische offengelegte Patentschrift Nr. 61-155321 offenbart eine perkutane pharmazeutische Zubereitung, in der eine Estradiol enthaltende Klebstoffschicht auf einem Träger gebildet wird, worin die hauptsächlichen Bestandteile des Klebstoffgrundmaterials in der Klebstoffschicht Gummi, ein Klebstoffharzmaterial und ein Polymer wie Galactomanan, das in Wasser quellt, sind. Diese Art der Zubereitung ist nicht übermäßig voluminös wie die oben erwähnte mehrschichtige Zubereitung und kann eine relativ stabile Zuführung des Wirkstoffs über einen vorgeschriebenen Zeitraum gewährleisten. Trotzdem kann insgesamt die Fähigkeit dieser Zubereitung zur Arzneimittelfreisetzung als unzureichend betrachtet werden.
- Ferner wird in der EP-A-0 181 970 eine transdermale pharmazeutische Zubereitung in Form eines Trägers beschrieben, der ISDN als einen Wirkstoffbestandteil und ein Copolymer aus 2-Ethylhexylacrylat und N-vinyl-2-pyrrolidon umfaßt.
- Die erfindungsgemäße perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, die die oben diskutierten und zahlreichen anderen Nachteile und Mängel des Standes der Technik überwindet, umfaßt eine perkutane pharmazeutische Zubereitung, die einen für einen Wirkstoffbestandteil nicht durchlässigen elastischen Träger und eine auf dem elastischen Träger gebildete Klebstoffschicht umfaßt. Diese Klebstoffschicht umfaßt als Grundmaterial einen Klebstoff und einen mit dem Klebstoffgrundmaterial verträglichen Wirkstoff, worin das Klebstoffgrundmaterial im wesentlichen aus einem Copolymer besteht, das 2-Ethylhexylacrylat in einer Konzentration von 45 bis 80 Mol% und N-Vinyl- 2-pyrrolidon in einer Konzentration von 20 bis 55 Mol% enthält und der Wirkstoff Estradiol und/oder Ester davon ist und in einer Konzentration von 6 bis 25 Gew.% bezogen auf die Gesamtmenge des Klebstoffgrundmaterials und des Wirkstoffes enthalten ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Copolymer 2-Ethylhexylacrylat in einer Konzentration von 55 bis 70 Mol% und N-Vinyl-2-pyrrolidon in einer Konzentration von 30 bis 45 Mol%.
- In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Klebstoffschicht ein die perkutane Absorption beschleunigendes Mittel.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel einen Fettsäureester einer höheren Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen mit einem Alkohol mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel eine Verbindung, die mindestens eine Amidbindung enthält.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel einen Milchsäureester, der aus Milchsäure und einem Alkohol mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen erhalten wird.
- In einer bevorzugten Ausführüngsform umfaßt das Beschleunigungsmittel Milchsäure und/oder die Salze davon.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel eine Dicarbonsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder die Salze davon.
- In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Dicarbonsäure Fumarsäure.
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Beschleunigungsmittel Zitronensäure und/oder die Salze davon.
- In einer bevorzugten Ausführungsform beinhaltet das Beschleunigungsmittel O-Alkyl-(polyoxyethyl)phosphat und/oder die Salze davon.
- Im Nachfolgenden werden die zu lösenden Aufgaben beschrieben:
- (1) Zur Verfügungstellung einer perkutanen pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Haftstreifens bzw. Pflasters, die Estradiol und/oder die Ester davon als einen Wirkstoffbestandteil enthält, wobei die kutane Permeation dieser Wirkstoffe hoch ist und die Zuführung ausreichender Dosen selbst mit einer geringen Pflasterfläche möglich ist;
- (2) Zur Verfügungstellung einer perkutanen pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Haftstreifens mit den oben aufgeführten überlegenen charakteristischen Eigenschaften und ohne eine dermale Reizung zu verursachen;
- (3) Zur Verfügungstellung einer perkutanen pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Haftstreifens von einfacher Struktur, welche das Herstellungsverfahren vereinfacht; und
- (4) Zur Verfügungstellung einer perkutanen pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Haftstreifens, die keiner Veränderung in der Zusammensetzung unterliegt und ihre spezifische Eigenschaft während der Lagerung behält.
- Diese Erfindung sowie ihre zahlreichen Aufgaben und Vorteile wird durch die nachfolgende Bezugnahme auf die anhängigen Zeichnungen verdeutlicht:
- Figur 1 ist eine perspektivische Ansicht der Diffusionszelle, die zum Testen der kutanen Penetration des Wirkstoffbestandteils, der in verschiedenen perkutanen pharmazeutischen Haftstreifenzubereitungen enthalten ist, verwendet wird.
- Die Figuren 2 bis 7 sind graphische Darstellungen, welche die perkutane Estradiol-Permeationsgeschwindigkeit von erfindungsgemäßen Zubereitungen und von anderen Zubereitungen zeigen.
- Die in der Herstellung der Erfindung verwendete Hauptkomponente des Klebstoffgrundmaterials der Klebstoffschicht ist ein Copolymer, das 2-Ethylhexylacrylat (EHA) und N-Vinyl-2-pyrrolidon (VP) als Polymerkomponenten enthält. Der EHA-Gehalt in diesem Copolymer beträgt 45 bis 80 Mol% und vorzugsweise 55 bis 70 Mol%, währenddessen der Gehalt an VP 20 bis 55 Mol% und vorzugsweise 30 bis 45 Mol% beträgt. Die Löslichkeit des Estradiols und/oder der Ester davon steigt an, wenn der Anteil von EHA übermäßig hoch und der Anteil von VP übermäßig niedrig ist. Umgekehrt nimmt die Klebkraft ab und die Zubereitung läßt sich nicht mehr sicher auf der Haut aufbringen, wenn der Anteil von VP übermäßig hoch und der Anteil von EHA übermäßig niedrig ist. Gemäß den verschiedenen Anforderungen können außerdem Acrylate und/oder Methacrylate, andere als 2-Ethylhexylacrylat, als Bestandteile in dem Copolymer eingeschlossen sein. Diese (Metha)acrylate enthalten vorzugsweise 6 bis 16 Kohlenstoffatome, Beispiele davon schließen Propyl(meth)acrylat, Butyl(meth)acrylat, Hexyl(meth)acrylat, 2-Ethylbutyl(meth)acrylat, Heptyl(meth)acrylat, Octyl(meth)acrylat, Nonyl(meth)acrylat, Decyl(meth)acrylat und Lauryl(meth)acrylat ein. Der Gehalt an (Meth)acrylaten sollte 35 Mol% oder weniger und besonders bevorzugt 15 Mol% oder weniger betragen. In der Klebstoffschicht, kann keine hohe Konzentration von Estradiol und seiner Ester in einem gelösten Zustand vorliegen, wenn ein übermäßiger Anteil (Meth)acrylat vorliegt. Außerdem wird, um die inneren kohäsiven Eigenschaften des Copolymers zu verbessern, vorzugsweise ein mehrfunktionelles Monomer in einem Anteil von 0,005 bis 0,5 Gew%, bezogen auf die Gesamtmenge der Monomerbestandteile des Copolymers, eingeschlossen. Die verwendbaren mehrfunktionellen Monomere schließen (Meth)acrylate, Tri(meth)acrylate und Tetra(meth)-acrylate, z.B. Hexamethylenglykoldimethacrylat, Trimethylolpropantriacrylat, usw. ein.
- Der Wirkstoffbestandteil in der perkutanen pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist Estradiol und/oder die Ester davon. Estradiolester schließen Benzoat, Valerat, Cipionat und Propionat, usw. ein. Der Wirkstoffanteil am Gesamtgewicht der Klebstoffschicht sollte wie nachfolgend beschrieben (d.h. Gesamtgewicht des Klebstoffgrundmaterials, Wirkstoffbestandteil und, wenn erforderlich, Mittel zur Steigerung der perkutanen Absorption, usw.) von 6 bis 25 Gew%, vorzugsweise 8 bis 20 Gew% und besonders bevorzugt 10 bis 14 Gew% sein. Wenn dieser Anteil übermäßig niedrig ist, ist die Wirkung des Wirkstoffes unzureichend und wenn der Anteil übermäßig hoch ist, kann der Wirkstoff innerhalb des Klebstoffgrundmaterials kristallisieren und wird nicht ausreichend freigesetzt.
- Falls erforderlich, kann ein Mittel zur Beschleunigung der perkutanen Absorption dem Klebstoffgrundmaterial zusätzlich hinzugefügt werden. Als Mittel zur Beschleunigung der perkutanen Absorption ist zumindest eines ausgewählt aus der folgenden Gruppe von Verbindungen insbesondere verwendbar; Verbindungen, die zumindest eine Amidbindung enthalten, Milchsäureester, Milchsäure, Salze der Milchsäure, Dicarboxylsäuren, Salze von Dicarboxylsäuren, Zitronensäure, Salze der Zitronensäure, O-Alkyl(polyoxyethyl)phosphate und Ester von höheren Fettsäuren.
- Neben den oben erwähnten, sind Verbindungen, die zumindest eine Amidbindung enthalten und erfindungsgemäß verwendet werden können, N-Acylsarkasin, Fettsäureethanolamide, usw. Die Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe des N-Acylsarkosin sollte vorzugsweise 6 bis 18 sein. Zum Beispiel ist N- Lauroylsarkosin für die vorliegende Aufgabe geeignet. Als oben erwähnte Fettsäureethanolamide können beide Mono- oder Diethanolamide eingesetzt werden. Außerdem können die Alkylen- Oxid Adukte von diesen Verbindungen verwendet werden. Die Fettsäurekomponenten der oben erwähnten Fettsäureethanolamide sollten vorzugsweise 12 bis 16 Kohlenstoffatome enthalten. Die Zusammensetzungen, die zumindest eine Amidbindung enthalten, schließen, N-(2-Hydroxyethyl)lauramid, N-(2-Hydroxyethyl)palmitamid, N,N-Di(2-hydroxyethyl)myristamid, eine Mischung von N,N-Di(2-hydroxyethyl)lauramid und N,N-Di(2-hydroxyethyl)myristamid, Kokosnußölfettsäuremonoethanolamid, N-(Polyoxyethylenethanol)lauramid, Polyoxyethylenaddukte von Kokosnußölfettsäuremonoethanolamid, N,N-Di(2-Hydroxyethyl)lauramid, Kokosnußölfettsäurediethanolamid, N,N-Di(polyoxyethylenethanol)lauramid und Polyoxyethylenaddukte von Kokosnußölfettsäurediethanolamid ein. Die geeignete Molzahl von Polyoxyethylen in den oben erwähnten Polyoxyethylen Addukten ist 1 bis 40. Die Molzahl 1 zeigt hier an, daß in dem Fall von Monoethanolamiden ein Molekül Alkylenoxid und in den Fällen von Diethanolamiden zwei Moleküle Alkylenoxid für jedes Molekülethanolamid hinzugefügt werden. Es sollten 30 Gewichtsteile oder weniger dieser Verbindungen mit Amidbindungen und besonders bevorzugt 0,05 bis 30 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt werden.
- Von den zuvor erwähnten, die perkutane Absorption beschleunigende Mittel, werden die Ester der Milchsäure aus Milchsäure und einem Alkohol mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen erhalten. Solche Ester schließen Myristyllactat, Cetyllactat usw. ein.
- Es werden 30 oder weniger Gewichtsteile Milchsäureester, vorzugsweise 0,5 bis 30 Gewichtsteile und besonders bevorzugt 1 bis 10 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt.
- Geeignete Milchsäuresalze schließen zum Beispiel Natriumlactat, Kaliumlactat, Calziumlactat usw. ein. Es werden 30 oder weniger Gewichtsteile der Milchsäure und/oder der Milchsäuresalze, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gewichtsteile und besonders bevorzugt 3 bis 7 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt.
- Die Dicarboxylsäuren, die als Beschleunigungsmittel zur perkutanen Absorption verwendet werden können, sollten 2 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Salze dieser Dicarboxylsäuren können gleichwertig gut verwendet werden. Die Dicarboxylsäuren schließen Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure sowie Terephthalsäure usw. ein. Die geeigneten Salze dieser Säuren schließen Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium sowie Aluminiumsalze usw. ein. Besonders geeignet sind Fumarsäure und/oder deren Salze. Es werden 30 oder weniger Gewichtsteile der Dicarboxylsäure und/oder deren Salze, bevorzugt 0,1 bis 30 Gewichtsteile und besonders bevorzugt 3 bis 7 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt.
- Die O-Alkyl(polyoxyethyl)phosphate, die als Beschleunigungsmittel zur perkutanen Absorption verwendet werden können, werden durch Veresterung von Polyoxyethylenalkylether mittels Phosphorsäure erhalten, wobei der Polyoxyethylenalkylether durch Addition von Ethylenoxid an Alkohole erhalten wird. Die zugegebene Menge an Ethylenoxid sollte 2 bis 10 Moleküle je Alkoholmolekül sein. Die geeignete Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe des Polyoxyethylenalkylethers (d.h. die Alkylgruppe des vorher erwähnten Alkohols) ist 1 bis 20. Die Alkylgruppe schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Lauryl, Stearyl, Palmityl, Myristyl, Isopropyl, Cetyl, t-Butyl usw. ein. Besonders geeignet sind O-Lauryl(tetraoxyethyl)phosphat und/oder Salze davon. Geeignete Salze dieser Verbindungen schließen Natrium, Kalium, Magnesium, Calciumsalz und dergleichen ein. Es werden 30 Gew.% oder weniger der zuvor erwähnten O-Alkyl(polyoxyethyl)phosphate (einschließlich deren Salze), vorzugsweise 0,1 bis 30 Gew.% und besonders bevorzugt 1 bis 20 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Klebstoffmaterials, hinzugefügt.
- Die höheren Fettsäureester, die als Beschleunigungsmittel zur perkutanen Absorption verwendet werden können, werden aus höheren Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen mit Alkoholen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen erhalten. Insbesondere wird die, die perkutane Absorption beschleunigende Wirkung gesteigert, wenn die Verbindung in Kombination mit zumindest einem der vorhergehend erwähnten Mitteln zur Beschleunigung der perkutanen Absorption verwendet wird. Geeignete höhere Fettsäureester für die vorliegende Aufgabe schließen Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, usw., wobei Isopropylmyristat besonders erwünscht ist, ein. Es werden 80 Gewichtsteile oder weniger des höheren Fettsäureesters und bevorzugt 1 bis 80 Gewichtsteile zu jeweilig 100 Gewichtsteilen des vorhergehend erwähnten Klebstoffgrundmaterials hinzugefügt.
- Wenn der Anteil dieser, die Absorption beschleunigenden Mittel übermäßig groß ist, führt das zu einer schlechten Haftfähigkeit, da dadurch die die Absorption beschleunigenden Mittel in dem Klebstoffgrundmaterial nicht in einem gelösten Zustand vorliegen können.
- Bezüglich der Zubereitung des Trägers können für die vorliegende Erfindung Trägerarten verwendet werden, die gewöhnlich für medizinische Pflaster eingesetzt werden und für das Arzneimittel undurchlässig sind. Die für diese Träger geeigneten Rohmaterialien schließen Celluloseacetat, Ethylcellulose, Polyethylenterephthalat, Vinylacetat-Vinylchlorid Copolymere, Nylon, Ethylen-Vinylacetat Copolymere, Weich-Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyethylen, Polyvinylidenchlorid und Aluminium, usw. ein. Diese Materialien können entweder in Form einer Einzel-Schichtfolie (Film) oder in Form eines Laminats von zwei oder mehr Schichten verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße perkutane pharmazeutische Zubereitung wird durch die Bildung einer Klebstoffschicht auf der Oberfläche von dem zuvor erwähnten Träger erhalten, wobei die Klebstoffschicht aus einer Mischung des Klebstoffgrundmaterials plus Estradiol und/oder der Ester davon und gegebenenfalls einem, die perkutane Absorption beschleunigenden Mittel und/oder anderen Zusatzstoffen besteht. Zahlreiche Beschichtungsverfahren sind für die Bildung der Klebstoffschicht, einschließlich der Lösemittelbeschichtungsverfahren, Heißschmelzbeschichtungsverfahren, usw. eingesetzt worden; unter diesen ist insbesondere die Lösemittelbeschichtungsmethode für die vorliegende Aufgabe geeignet. Um die Klebstoffschicht nach dem Lösemittelbeschichtungsverfahren auszubilden wird zum Beispiel das Klebstoffgrundmaterial mit einem geeigneten Lösemittel verdünnt, und dann der vorhergehend erwähnte Wirkstoff und gegebenenfalls ein die Absorption beschleunigendes Mittel und/oder andere Zusatzstoffe hinzugefügt. Diese Bestandteile werden gleichmäßig vermischt und die resultierende Lösung wird auf den Träger aufgebracht und getrocknet. Alternativ, eher als daß die Lösung direkt auf die Oberfläche des Trägers aufgebracht wird, wird die Lösung erst auf ein mit Silikonharz vorbeschichtetes Trennpapier aufgetragen und nach dem Trocknen wird das beschichtete Trennpapier an dem Träger befestigt. Die Dicke der Klebstoffschicht ist nicht begrenzt, gewöhnlich beträgt die Dicke aber 30 bis 200 um.
- Das in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Klebstoffgrundmaterial ist zur Lösung von Estradiol und/oder der Ester davon in einer hohen Konzentration geeignet. Folglich ist die Menge an freigesetztem Wirkstoff je Flächeneinheit und Zeiteinheit, sowie die Übertragungsrate des Wirkstoffs durch die Haut und in das subdermale Gewebe extrem hoch. Außerdem wird eine ausgezeichnete Regulation erhalten, wenn die Zubereitung auf der Haut angelegt wird, d.h., die in der Zubereitung enthaltenen Wirkstoffbestandteile werden über eine ausgedehnte Zeitperiode zu vorgeschriebenen Raten freigesetzt. Folglich liefert die erfindungsgemäße Zubereitung, verglichen mit früheren Zubereitungsarten für die Verabreichung von Estradiol, für einen gegebenen Bereich größere Wirkdosen oder gleichbedeutend, die Zubereitung dieser Erfindung kann dieselbe verabreichte Arzneimittelwirkung mit einer kleineren Fläche als frühere Ausführungsarten liefern.
- Wenn in der Klebstoffschicht außerdem ein Mittel zur Beschleunigung der perkutanen Absorption enthalten ist, wird die Übertragungsrate des Arzneimittels in die subdermale Zone sogar höher (d.h., Arzneimittelfreisetzung wird weiter verbessert). Dieses ist auf eine Änderung der physikalischen Eigenschaften des Klebstoffgrundmaterials oder der Haut durch das vorhergehend erwähnte, die Absorption beschleunigende Mittel zurückzuführen, wodurch eine Änderung des Verteilungskoeffizienten des Wirkstoffes zwischen der Klebstoffschicht und dem Hautgewebe, oder eine Änderung in der Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffbestandteils verursacht wird. Folglich wird durch Zugabe von einem die Absorption beschleunigenden Mittel eine perkutane pharmazeutische Zubereitung in Form eines Haftstreifens erhalten, womit eine hohe Konzentration des Wirkstoffbestandteils im Blut mit einer kleinen Fläche über einen ausgedehnten Zeitraum erhalten werden kann. Im Gegensatz dazu, wenn herkömmliche Klebstoffgrundmaterialien mit geringer Arzneimittellöslichkeit verwendet werden, wachsen makroskopisch sichtbare Kristalle des Wirkstoffbestandteils in der Klebstoffschicht und wenn das Arzneimittel bei der Herstellung der Zubereitung in einem übergesättigten Zustand vorliegt, führt das zu einem Wachstum von Wirkstoffkristallen während der Lagerung. Im Falle der Kristallisation des Arzneimittels wird sogar die Diffusion von gelöstem Wirkstoff behindert, so daß folglich die Rate und Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffes vermindert wird. Darüberhinaus wird das Arzneimittel nicht mit der vorgeschriebenen Rate freigesetzt und nachdem die Zubereitung auf die Haut aufgebracht wurde, sinkt die Freisetzungsrate mit ablaufender Zeit.
- Darüberhinaus ist das für die vorliegende Erfindung verwendete Klebstoffgrundmaterial hoch hydrophil und enthält keine Säuremonomere wie (Meth)acrylsäure, und folglich wird durch die vorliegenden Zubereitungsarten die Hautreizung beträchtlich reduziert. Zusätzlich, wie oben dargestellt, weil eine gleiche Dosis des Wirkstoffes mit einer kleinen Fläche erhalten wird, läßt sich eine Hautrötung selbst bei Individuen vermeiden, die eine besondere Hautreizungsempfindlichkeit aufweisen. Da darüberhinaus die erforderliche Fläche der Zubereitung klein ist, ist die Handhabung zur Aufbringung einfach und das unangenehme Gefühl, verursacht durch die Verabreichung der Zubereitung, wird vermindert. Aufgrund der monolaminaren und einfachen Struktur der Klebstoffschicht wird die Herstellung der Zubereitung vereinfacht, so daß die Zubereitung in einer sehr dünnen Form hergestellt werden kann. Darüberhinaus enthält die erfindungsgemäße Zubereitung keine flüchtigen Bestandteile, wie Ethanol, welche, wie in der vorhergehenden Beschreibung des Standes der Technik ausgeführt, in den vorherigen vorhandenen Zubereitungsarten enthalten sind. Deshalb vermindert sich die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Zubereitung nicht während der Lagerung und die vorgeschriebene Eigenschaft der Zubereitung bleibt über einen ausgedehnten Zeitraum erhalten.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele beschrieben.
- Zuerst wurden 302,0 g (65 mol%) 2-Ethylhexylacrylat (EHA), 98,0 g (35 mol%) Vinylpyrrolidon (VP) und 40,0 mg (0,01 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomere) Hexamethylenglykoldimethacrylat in einen separaten Kolben gegeben und 70,6 g Ethylacetat wurden, um eine Lösung mit einer monomeren Konzentration von 85 Gew.% zu erhalten, hinzugefügt. Dann wurde diese Lösung bei 60ºC unter Stickstoffatmosphäre erhitzt, Lauroylperoxid (als ein Polymerisationsinitiator) und Ethylacetat wurden in kleinen Portionen hinzugegeben und die Polymerisationsreaktion wurde für 32 Stunden durchgeführt, wobei eine Ethylacetatlösung von einem Polymer (d.h., ein Klebstoffmaterial) mit einem Feststoffgehalt von 35% erhalten wurde. Es wurde eine 17 β-Estradioltetrahydrofuran-Lösung zu der oben erhaltenen Polymerlösung zugefügt, so daß der Feststoffgehalt (d.h., die Summe aus den Gewichten des Polymers und des Estradiols) 22 Gew.% betrug, und die Estradiolkonzentration innerhalb des Feststoffs 10,5 Gew.% war. Diese Bestandteile wurden dann in einem Löser einheitlich vermischt. Zusätzliche Lösungen wurden auf ähnliche Weise so hergestellt, daß die Estradiolkonzentrationen 12 und 15 Gew.% betrugen (in dieser Reihenfolge). Jede dieser Lösungen wurde dann auf Trennpapier mit einer Dicke von 38 um bestehend aus Polyethylenterephthalat (PET) Film, behandelt mit Silikontrennbeschichtung, (in dieser Reihenfolge) aufgebracht, so daß die Dicke jeder Beschichtung nach dem Trocknen etwa 40 um betragen. Dann wurde jede dieser Beschichtungen getrocknet und die gewünschte perkutane pharmazeutische Zubereitung wurde durch Aufbringung eines PET- Filmträgers mit einer Dicke von 38 um auf die getrocknete Beschichtung erhalten. Die Komponenten, die die in diesem Beispiel erhaltene Klebstoffschicht der perkutanen Zubereitung bilden, sowie die im Beispiel 2-14 erhaltenen Zubereitungen und Vergleichsbeispiele 1-3, wie unten beschrieben, sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Durch Einsetzung von 215,2 g (45 mol%) EHA, 129,7 g (45 mol%) VP, 55,1 g (10 mol%) Decylmethacrylat und 40,0 mg (0,01 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des Monomers) Trimethylolpropantriacrylat wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 eine Polymerlösung erhalten. Das selbe Verfahren wie in Beispiel 1 wurde, mit der Ausnahme, daß die oben erwähnte Polymerlösung anstelle der in Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung eingesetzt wurde, wiederholt.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol und Isopropylmyristat so hinzugefügt, daß der Feststoffanteil in der Lösung (d.h., die Summe der vorher erwähnten Bestandteile und des Polymers) 25 Gew.% betragen und der 17 β-Estradiolanteil 10,5 Gew.% und der von Isoprpylmyristat 5,0 Gew.% vom Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Die Mischung wurde in einem Löser einheitlich gerührt und die perkutane Zubereitung wurde dann durch das selbe Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der im Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol, N-Lauroylsarkosin und Isopropylmyristat so zugegeben, daß der Feststoffanteil in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 25 Gew.% ausmacht und daß der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von N-lauroylsarkosin 3,0 Gew.% sowie der von Isopropylmyristat 3,0 Gew.% vom Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung wurden 17 β-Estradiol und Myristyllactat so zugegeben, daß der Feststoffanteil in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von Myristyllactat 5,0 Gew.% am Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung), erhalten nach Beispiel 1, wurden 17 β-Estradiol, Myristyllactat und Isopropylmyristat so zugefügt, daß der Anteil der Feststoffe in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und von Myristyllactat 3,0 Gew.% sowie der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% am Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Mischer einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., Klebstoffmateriallösung) wurde 17 β-Estradiol und Milchsäure so zugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von Milchsäure 5,0 Gew.% am Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol, Milchsäure und Isopropylmyristat so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 25 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von Milchsäure 5,0 Gew.% sowie der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% von dem Gesamtfeststoffgehalt ausmacht. Die Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol und Fumarsäure so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β- Estradiol 10,5 Gew.% und der von Fumarsäure 5,0 Gew.% innerhalb des Gesamtfeststoffgehalts ausmacht. Die Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol, Fumarsäure und Isopropylmyristat hinzugefügt, so daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 25 Gew.% ausmacht, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.%, der von Fumarsäure 5,0 Gew.% und der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% innerhalb des Gesamtfeststoffgehalts ausmacht. Die Mischung wurde einheitlich in einem Löser verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol und Zitronensäure so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β- Estradiol 10,5 Gew.% und der von Zitronensäure 5,0 Gew.% innerhalb des Gesamtfeststoffgehalts ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewanft, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol, Zitronensäure und Isopropylmyristat so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.%, der von Zitronensäure 5,0 Gew.% und der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% innerhalb des gesamten Feststoffgehalts ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 β-Estradiol und O-Laury(tetraoxyethyl)natriumphosphat so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von O-Lauryl(tetraoxyethyl)natriumphosphat 5,0 Gew.% innerhalb des gesamten Feststoffgehalts ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Zu der nach Beispiel 1 erhaltenen Polymerlösung (d.h., die Klebstoffmateriallösung) wurden 17 (β-Estradiol, O-Lauryl (tetraoxyethyl)natriumphosphat zusammen mit Isopropylmyristat so hinzugefügt, daß der Anteil von Feststoffen in der Lösung (d.h., die Summe der vorhergehend erwähnten Bestandteile und des Polymers) 22 Gew.% beträgt, und der Anteil von 17 β-Estradiol 10,5 Gew.% und der von O-Lauryl(tetraoxyethyl)natriumphosphat 5,0 Gew.% sowie der von Isopropylmyristat 5,0 Gew.% innerhalb des gesamten Feststoffgehalts ausmacht. Diese Mischung wurde in einem Löser einheitlich verrührt und die perkutane Zubereitung wurde dann nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, erhalten.
- Durch Verwendung von 188,7 g (35 mol%) EHA und 211,3 g (65 mol%) VP wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 angegeben ein Polymer erzeugt und danach wurden vier perkutane Zubereitungen nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, mit der Ausnahme, daß der Anteil von 17 β-Estradiol in den Zubereitungen auf 16, 18, 20 und 22 Gew.% eingestellt wurde (in dieser Reihenfolge), hergestellt.
- Durch Verwendung von 377,5 g (85 mol%) EHA und 40,1 g (15 mol%) VP wurde ein Polymer in der selben Weise wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt, und danach wurden vier perkutane Zubereitungen nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 angewandt, hergestellt, mit der Ausnahme, daß der Anteil von 17 β-Estradiol in der Zubereitung auf 4, 6, 8 und 10,5 Gew.% (in dieser Reihenfolge) eingestellt wurde.
- Durch Verwendung von 306,4 g (80 Mol%) EHA, 41,2 g (10 mol%) 2-Ethylhexylmethacrylat (EHMA), 52,5 g (10 mol%) Dodecylmethacrylat und 80 mg (0,02 mol%) 1,6-Hexanglykoldimethacrylat wurde in der selben Weise wie in Beispiel 1 angegeben eine Polymerisation durchgeführt. Durch Verwendung des so erhaltenen Polymers wurden vier perkutane Zubereitungsvarianten erhalten, worin der Estradiolanteil an den Feststoffbestandteilen auf 0,01, 0,3, 4,0 und 10,5 Gew% (in dieser Reihenfolge) eingestellt wurde. Tabelle 1 Absorption beschleunigendes Mittel (Gew%) EHA (mol%) VP (mol%) 17 β-Estradiol (Gew%¹) Mittel Isopropylmyristat Beispiel N-Lauroylsarcosin Myristyllactat Milchsäure Fumarsäure Zitronensäure Beispiel Vergleichsbeispiel Zitronensäure O-Lauryl (tetraoxyethyl)natriumphosphat Gewichtsprozent bezogen auf das Klebstoffgrundmaterial
- Durch Einsatz der in den vorhergehend erwähnten Beispielen 1 und 2 und Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen wurde die Sättigungslöslichkeit von 17 β-Estradiol in den Klebstoffschichten der Zubereitungen berechnet.
- Die Berechnung der Sättigungslöslichkeit wurde auf die folgende Weise durchgeführt. Ein Teil des Trennpapiers auf der Zubereitung wurde abgelöst und fein pulverisiertes 17 β-Estradiol wurde auf der Klebstoffoberfläche der Zubereitung plaziert. Das abgelöste Trennpapier wurde auf die Oberfläche zurückgelegt und dann wurde die Zubereitung in eine aus einem Aluminiumlaminatfilm hergestellte Tasche eingeschlossen; diese wurde bei Raumtemperatur für einen Monat gelagert und dann wurde die Sättigungslöslichkeit durch Betrachtung des Kristallwachstums mit einem optischen Mikroskop bei einer 200-fachen Vergrößerung berechnet.
- Die Klebstoffeigenschaften der Zubereitungen wurden mittels der perkutanen pharmazeutischen Zubereitung, die in den vorhergehenden Beispielen 1 und 2 und Vergleichsbeispielen 1-3 erhalten wurde, berechnet.
- Die Klebstoffeigenschaften wurden durch Messung des Kugelhaftwerts gemäß dem JIS-Z0237 spezifizierten Testverfahren für Klebstoffstreifen und Klebstoffolien bei Raumtemperatur unverzüglich nach der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung berechnet.
- Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 2 gezeigt. In der das Kristallwachstum angebenden Spalte zeigen die Kreise an, daß kein Kristallwachstum beobachtet wurde, Dreiecke geben an, daß ein Kristallwachstum unsicher ist und die Kreuze geben an, daß ein Kristallwachstum deutlich beobachtet wurde. In der Spalte, die die Klebstoffeigenschaften angibt, kennzeichnen die Kreise gute Klebstoffeigenschaften während die Kreuze eine unzureichende Haftfähigkeit kennzeichnen. Tabelle 2 Estradiol (Gew%) Kristallwachstum Klebstoffeigenschaften Beispiel Vergleichsbeispiel
- Tabelle 2 zeigt, daß die erfindungsgemäße perkutane pharmazeutische Zubereitung vergleichsweise eine hohe Estradiol-Konzentration in einem gelösten Zustand für eine ausgedehnte Zeitperiode beibehält und ausgezeichnete Klebstoffeigenschaften besitzt. Im Gegensatz dazu enthält die perkutane pharmazeutische Zubereitung des Vergleichsbeispiels 1 einen hohen VP Anteil in dem Klebstoffgrundmaterial und schlechte Klebstoffeigenschaften. Auf der anderen Seite hat die Zubereitung des Vergleichsbeispiels 2, die einen hohen EHA Anteil in dem Klebstoffgrundmaterial enthält (und einen geringen VP Anteil), sowie die Zubereitung im Vergleichsbeispiel 3, bei der ein Klebstoffgrundmaterial verwendet wird, das nur aus Acrylatmonomeren synthetisiert ist, eine schlechte Estradiollöslichkeit.
- In diesem Versuch werden pharmazeutische Zubereitungen, erhalten aus den Beispielen 1-14 und Vergleichsbeispiel 2 und 3, mit einem 17 β-Estradiolgehalt von 10,5 Gew% verwendet. Der 17 β-Estradiolgehalt in jeder dieser Zubereitungen war 4 mg/10 cm². Als Vergleichsbeispiel 4 wurde die im Handel erhältliche Estradiolzubereitung Estraderm 0,05 verwendet (Hersteller Ciba-Geigy, Schweiz; weist die selbe Struktur wie die in dem japanischen offengelegten Patent Nr. 57-154122 offenbarte Zubereitung auf).
- Die perkutanen pharmazeutischen Zubereitungen, erhalten in den oben beschriebenen Beispielen der Erfindung und Vergleichsbeispielen, sowie das oben erwähnte Estraderm (nach Öffnung der verschlossenen Aluminiumverpackung der letztgenannten) wurden unter Luftaussetzung für 30 Tage gelagert. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Kristallwachstum von 17 β- Estradiol mit einem optischen Mikroskop mit einer 200-fachen Vergrößerung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Kristallbildung Beispiel Vergleichsbeispiel keine Beobachtung beobachtet
- Als nächstes wurde der Hautpenetrationsgrad des Wirkstoffes, bei Verwendung dieser Zubereitungen, bestimmt. Es wurde eine Diffusionszelle 10 mit der in Figur 1 gezeigten Struktur beschafft. Diese Diffusionszelle 10 besitzt ein zylinderförmiges Rezeptorgefäß 1 mit einem Boden und ein zylinderförmiges Donatorgefäß 2, das einen Boden mit einer Öffnung 21 aufweist. Das Donatorgefäß 2 ist über dem Rezeptorgefäß angeordnet, wobei die beiden Gefäße miteinander luftdicht und in konzentrischer Form mittels eines Paars von O-Ringen 31 und 32 gesichert sind. Das Rezeptorgefäß 1 weist einen Probenkanal 11 auf, der seitlich aus der Gefäßwand herausragt. Die in dem Test verwendete Hautprobe 4 wurde zwischen den O-Ringen 31 und 32 angeordnet, wobei die Öffnung 21 des Donatorgefäßes 2 vollständig bedeckt wurde.
- Eine haarlose Maus (männlich, 6 Wochen alt) wurde durch Luxation des Halswirbels geopfert, die Haut wurde abgelöst, das Unterhautfettgewebe entfernt, so daß man folglich Hautproben in einer Größe von ungefähr 5 cm x 5 cm erhielt. Eine der vorhergehend erwähnten Zubereitungen (10 cm²) wurde auf die Probe 41 aufgebracht und diese wurde dann zwischen den zwei O- Ringen 31 und 32 in der vorhergehend beschriebenen Diffusionszelle angeordnet. Das Rezeptorgefäß 1 wurde mit der unten beschriebenen Rezeptorlösung gefüllt und diese Rezeptorlösung wurde mit einer Rührvorrichtung 12 gerührt.
- Es wurde eine Pufferlösung, bestehend aus 5 x 10&supmin;&sup4; M NaH&sub2;PO&sub4;, 2 x 10&supmin;&sup4; M Na&sub2;HPO&sub4;, 1,5 x 10&supmin;¹ M NaCl und 10 ppm Gentamicin, in destilliertem Wasser auf pH 7,2 mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Rezeptorlösung wurde durch Zusatz von Polyethylenglykol 400 und zwar so, daß die Konzentration des Polyethylenglykols 20 Gew% beträgt, erhalten.
- Die Diffusionszelle 10 wurde in einem auf 37ºC gehaltenen Temperaturbad plaziert, und ein 1 ml Aliquot der Rezeptorlösung wurde durch den Probenkanal zu vorher bestimmten Zeiten entnommen und diese Probenlösung wurde durch 1 ml frische Rezeptorlösung ersetzt. Die Arzneimittelkonzentration von jeder Gruppe Rezeptorlösung wurde gemessen und die Menge an penetriertem Arzneimittel wurde bestimmt. Dieser Test wurde für 3 Proben jedes Zubereitungstyps durchgeführt und der Mittelwert der so erhaltenen Werte wurde bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in den Figuren 2 bis 7 gezeigt.
- Die Figuren 2 bis 7 zeigen auf, daß die erfindungsgemäßen perkutanen pharmazeutischen Zubereitungen denen von jedem Vergleichsbeispiel bezüglich der perkutanen Permeationsrate von 17 β-Estradiol überlegen sind. Darüberhinaus behalten die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ihre ausgezeichneten Eigenschaften während der Lagerung selbst ohne besondere Bedingungen wie hermetisches Versiegeln, usw. bei.
- Es wurde eine perkutane pharmazeutische Zubereitung (10 cm²), von dem selben Typ wie die in dem Vergleichsbeispiel 2 verwendet, auf die Arme von drei menschlichen Subjekten gebracht (gesunde Männer), und nach 72 Stunden abgelöst und rückgeführt. Die rückgeführten Zubereitungen wurden einer Methanolextraktion ausgesetzt und die Konzentrationen von 17 β- Estradiol wurden mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. In dem Fall des Vergleichsbeispiels 4, nach Ablösung, wurde die Zubereitung in kleine Fragmente vor der Methanolextraktion geschnitten. Nach Ablösung wurde die Menge an zurückgebliebenem Arzneimittel in der Zubereitung durch die gemessenen Estradiolkonzentrationen berechnet und die Differenz zwischen der gemessenen Menge und des anfänglichen Estradiolgehalts der Zubereitung wurde als die perkutan übertragene Menge an Estradiol angegeben. Für jede Zubereitung ist die Menge an perkutan übertragenem Estradiol in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 perkutan übertragene Estradiolmenge (ug/Tag) Beispiel 1 Vergleichsbeispiel
- Tabelle 4 zeigt, daß für einen gegebenen Bereich und eine gegebene Zeit die Menge perkutan übertragenen Arzneimittels von den erfindungsgemäßen Zubereitungen wesentlich größer ist als die entsprechende Menge des Vergleichsbeispiels.
Claims (12)
1. Perkutane pharmazeutische Zusammensetzung, die einen für
einen Wirkstoff nichtdurchlässigen elastischen Träger und
eine auf dein elastischen Träger gebildete
Klebstoffschicht umfaßt; wobei die Klebstoffschicht als
Grundmaterial einen Klebstoff und einen mit dem
Klebstoffgrundmaterial kompatiblen Wirkstoff umfaßt, worin das
Klebstoffgrundmaterial im wesentlichen aus einem Copolymer
besteht, welches 2-Ethylhexylacrylat in einer
Konzentration von 45 bis 80 Mol% und N-Vinyl-2-Pyrrolidon in einer
Konzentration von 20 bis 55 Mol% enthält und der
Wirkstoff Estradiol, und/oder Ester davon ist und in einer
Konzentration von 6 bis 25 Gew.-% bezogen auf die
Gesamtmenge des Klebstoffgrundmaterials und des Wirkstoffs,
enthalten ist.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, worin das
Copolymer 2-Ethylhexylacrylat in einer Konzentration von
55 bis 70 Mol% und N-Vinyl-2-pyrrolidon in einer
Konzentration von 30 bis 45 Mol% enthält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin
die Klebstoffschicht ein die perkutane Absorption
beschleunigendes Mittel enthält.
4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel einen Fettsäureester einer höheren
Fettsäure mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen mit einem
Alkohol mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen umfaßt.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel eine Verbindung mit mindestens
einer Amidbindung enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel einen Milchsäureester, erhalten aus
Milchsäure und einem Alkohol mit 1 bis 20
Kohlenstoffatomen, umfaßt.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel Milchsäure und/oder die Salze davon
umfaßt.
8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel eine Dicarbonsäure mit 2 bis 10
Kohlenstoffatomen und/oder die Salze davon umfaßt.
9. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 8, worin die
Dicarbonsäure Fumarsäure ist.
10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel Zitronensäure und/oder die Salze
davon umfaßt.
11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin das
Beschleunigungsmittel O-Alkyl-(polyoxyethyl)-phosphat
und/oder die Salze davon umfaßt.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welches ein
Beschichten einer Lösung, aus dem Klebstoffgrundmaterial
und dem Estradiol und/oder Estern davon, auf den Träger
oder auf das mit Silikonharz vorbeschichtete
Trennpapier, Trocknen der Beschichtungslösung und, wenn die
Beschichtung auf dem Trennpapier erfolgt, Befestigen des
beschichteten Tremipapiers an dem Träger, umfaßt.
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|---|---|---|---|---|
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| EP0409383B1 (de) * | 1989-07-21 | 1994-04-06 | Izhak Blank | Östradiol enthaltende Mittel und Verfahren zur topischen Anwendung |
| JP3273430B2 (ja) * | 1989-12-28 | 2002-04-08 | 日東電工株式会社 | エストロゲン含有ゲル製剤 |
| JP2820306B2 (ja) * | 1990-02-27 | 1998-11-05 | 積水化学工業株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
| AU692504B2 (en) * | 1993-12-27 | 1998-06-11 | Akzo Nobel N.V. | Percutaneously absorbable preparation |
| DE4400770C1 (de) * | 1994-01-13 | 1995-02-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| PT781122E (pt) | 1994-09-14 | 2000-11-30 | Minnesota Mining & Mfg | Matriz para a distribuicao transdermica de farmacos |
| US5573778A (en) * | 1995-03-17 | 1996-11-12 | Adhesives Research, Inc. | Drug flux enhancer-tolerant pressure sensitive adhesive composition |
| DE19629468A1 (de) * | 1996-07-11 | 1998-01-15 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme |
| US5783208A (en) * | 1996-07-19 | 1998-07-21 | Theratech, Inc. | Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6495229B1 (en) * | 1999-09-17 | 2002-12-17 | Avery Dennison Corporation | Pattern coated adhesive article |
| EP1265638A1 (de) * | 1999-11-12 | 2002-12-18 | Pharmaderm Laboratories Ltd. | Arzneizubereitungen zur transdermalen oder transmucosalen verabreichung von wirkstoffen |
| USRE44145E1 (en) | 2000-07-07 | 2013-04-09 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US7988991B2 (en) | 2001-03-07 | 2011-08-02 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive patch |
| DE60239528D1 (de) * | 2001-05-01 | 2011-05-05 | Corium International Redwood City | Zweiphasige, wasserabsorbierende bioadhäsive zusammenstezung |
| US8206738B2 (en) | 2001-05-01 | 2012-06-26 | Corium International, Inc. | Hydrogel compositions with an erodible backing member |
| US20050215727A1 (en) * | 2001-05-01 | 2005-09-29 | Corium | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
| ATE438418T1 (de) * | 2001-05-01 | 2009-08-15 | Av Topchiev Inst Petrochemical | Hydrogel-zusammensetzungen |
| US8541021B2 (en) | 2001-05-01 | 2013-09-24 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media |
| US20050113510A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
| US8840918B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
| US20040241240A1 (en) * | 2001-08-10 | 2004-12-02 | Takaaki Terahara | Percutaneous absorption preparations |
| JP3884433B2 (ja) * | 2001-11-10 | 2007-02-21 | キム、デシック | 表面プラスモン光学装置及びフォトリソグラフィー用光放出表面プラスモンソース |
| WO2004054544A1 (fr) * | 2002-12-10 | 2004-07-01 | Besins International Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant un progestatif et un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations |
| FR2848112B1 (fr) * | 2002-12-10 | 2007-02-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations |
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| JP4422430B2 (ja) * | 2003-05-14 | 2010-02-24 | 帝國製薬株式会社 | エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤 |
| CN1929819B (zh) | 2004-01-30 | 2012-02-29 | 考里安国际公司 | 递送活性剂的快速溶解膜 |
| KR100791574B1 (ko) * | 2004-05-10 | 2008-01-03 | 막스-보른 인스티튜트 푸트 니히트리네아데 옵틱 운트 쿠르짜이트쉬펙트로시코피 | 표면 플라즈몬 광학장치 및 포토리소그라피용 빛방출표면플라즈몬 소스 |
| CA2576158C (en) * | 2004-08-05 | 2020-10-27 | Corium International, Inc. | Adhesive composition |
| WO2006036899A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Corium International, Inc. | Transdermal systems for the delivery of estrogens and progestins |
| RS52671B (en) | 2005-10-12 | 2013-06-28 | Unimed Pharmaceuticals Llc | IMPROVED TESTOSTERON GEL AND USE PROCEDURE |
| WO2010083035A2 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
| US10080760B2 (en) | 2009-10-27 | 2018-09-25 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents |
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| ATE42901T1 (de) * | 1984-03-05 | 1989-05-15 | Nitto Denko Corp | Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption. |
| AU563054B2 (en) * | 1984-10-24 | 1987-06-25 | Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Percutaneous tape of isdn |
| DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
| US4818540A (en) * | 1985-02-25 | 1989-04-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal fertility control system and process |
| US4751087A (en) * | 1985-04-19 | 1988-06-14 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal nitroglycerin delivery system |
| ATE109357T1 (de) * | 1988-02-26 | 1994-08-15 | Riker Laboratories Inc | Transdermales estradiol als therapeutisches sytem. |
-
1989
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