DE69815263T2 - Stabile zubereitung auf basis von acetylsalicylsäure zur äusseren anwendung - Google Patents

Stabile zubereitung auf basis von acetylsalicylsäure zur äusseren anwendung Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Zubereitung zur äußeren Anwendung, die Aspirin (Acetylsalicylsäure) enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Technik zur stabilen Langzeitlagerung einer Zubereitung zur äußeren Anwendung, die Acetylsalicylsäure enthält, gekennzeichnet durch Zusammenmischen von Acetylsalicylsäure mit Crotamiton.
  • Hintergrund der Erfindung/Stand der Technik
  • Acetylsalicylsäure wird bereits seit langem als entzündungshemmendes, fiebersenkendes Analgetikum verwendet. Es wird im Allgemeinen in Form von Tabletten, Granulaten usw. oral verabreicht.
  • Jedoch wurde vor Kurzem aufgrund der intestinalen Schädigungen durch Acetylsalicylsäure ihre äußere Anwendung untersucht. Die Ergebnisse sind in den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 3-72426, 6-72879, 6-183980 und 9-503755, usw. angegeben.
  • Diese Techniken sind die Folgenden: eine, die sich auf die transdermale Absorption bezieht, aber die Stabilität der Acetylsalicylsäure nicht beachtet; eine, die die Stabilität von Acetylsalicylsäure über einen kürzeren Zeitraum sicherstellt, aber nicht notwendigerweise über einen längeren Zeitraum; ein Verfahren, gekennzeichnet durch die einmalige Verwendung von Pflastern, das sehr schwierig auf Zubereitungen angewendet werden kann, die aus einer Packung bestehen, die oft geöffnet und geschlossen wird, z. B. Cremes, Lösungen usw.; ein solcher Fall, wie bei der Anwendung von Zubereitungen, wie Salben, wobei aufgrund der Anwesenheit von Kristallen das Gefühl bei der Anwendung extrem unangenehm ist und es zu einer Irritation aufgrund der Rauhigkeit kommt und es daher sehr schwierig ist, die Zubereitung auf die verletzte Haut, wie verbrannte Haut, aufzubringen. Es gibt viele Punkte, die bei diesen Techniken zu verbessern sind.
  • Des Weiteren wurden Techniken mit Acetylsalicylsäure enthaltenden Pflastern in den japanischen Offenlegungsschriften Nrn. 8-104624, 8-104625 und 8-113531 offenbart, jedoch wird dort keine Technik zur Langzeitstabilisierung von Acetylsalicylsäure in den Pflastern offenbart.
  • Die Druckschriften, die Verfahren zur Stabilisierung von Acetylsalicylsäure in Zubereitungen, mit Ausnahme von Zubereitungen zur äußeren Anwendung, beschreiben, umfassen die japanischen Offenlegungsschriften Nrn. 56-32425, 62-89619, 4-346930 usw.
  • Da Acetylsalicylsäure bereits in Gegenwart von geringen Mengen an Wasser leicht hydrolysiert wird und des Weiteren durch Additive, in Abhängigkeit der Art der Additive, beschleunigt hydrolysiert wird, beschreiben diese Druckschriften zur Vermeidung des Kontakts mit dem Additiv die Verwendung einer Schutzschicht aus Saccharose oder die Verwendung eines Bindemittels, in dem Wasser soweit wie möglich ausgeschlossen ist, und die Zugabe eines gehärteten Öls als Schmiermittel. Jedoch ist es kaum möglich, eine solche Technik bei Zubereitungen zur äußeren Anwendung anzuwenden. Z. B. ist es sehr schwierig, eine Schutzschicht zwischen Acetylsalicylsäure und einer Salbengrundlage zu bilden.
  • Es wurden für Zubereitungen zur äußeren Anwendung mit Acetylsalicylsäure Techniken zur weitestgehenden Vermeidung von Wasser in Zubereitungen und zur Lagerung in Verpackungen, aus denen Wasser weitestgehend eliminiert wurde, um die Stabilität von Acetylsalicylsäure bei der Herstellung der Zubereitungen zur äußeren Anwendung zu gewährleisten, gefunden, aber die Technik, die auf alle Zubereitungen zur äußeren Anwendung angewendet werden kann und um eine ausreichende Stabilität sicherzustellen, wurde nicht gezeigt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wurde unter Berücksichtigung der vorstehend angegebenen Probleme gemacht und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zubereitung zur äußeren Anwendung, die Acetylsalicylsäure enthält, wobei die Zubereitung eine bessere Stabilität und bessere transdermale Absorption aufweist und über einen langen Zeitraum gelagert werden kann.
  • Die vorstehend angegebenen Probleme wurden durch Zusammenmischen von Acetylsalicylsäure mit Crotamiton gelöst und somit wurde die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
  • Die Menge an Acetylsalicylsäure als Wirkstoff in einer Zubereitung zur äußeren Anwendung gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt 0,001 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge, vorzugsweise 0,01 bis 20 Gew.-% und insbesondere 0,05 bis 15 Gew.-%. Bei der Verwendung von mehr als 30 Gew.-% Acetylsalicylsäure erfolgt die Hydrolyse der Acetylsalicylsäure aufgrund des Anstiegs des stabilisierenden Effekts durch das Stabilisierungsmittel. Andererseits zeigt die Zubereitung bei einem Gehalt von weniger als 0,001 Gew.-% Acetylsalicylsäure kaum eine pharmakologische Wirksamkeit der Acetylsalicylsäure. Keine der beiden Erscheinungen ist gewünscht.
  • Das Stabilisierungsmittel Crotamiton der vorliegenden Erfindung ist ausgewählt aus Substanzen mit dem Vermögen, Acetylsalicylsäure aufzulösen.
  • Das Stabilisierungsmittel der vorliegenden Erfindung stabilisiert nicht nur Acetylsalicylsäure, sondern löst auch Acetylsalicylsäure auf. Durch das Zumischen des Stabilisierungsmittels zu den Zubereitungen zur äußeren Anwendung hat das Stabilisierungsmittel daher einen verstärkenden Effekt auf die Absorption von Acetylsalicylsäure durch die Haut und ist besonders bevorzugt.
  • Die Menge an Stabilisierungsmittel beträgt vorzugsweise das 0,1- bis 20-Fache der Menge an Acetylsalicylsäure, besonders bevorzugt das 0,5- bis 15-Fache. Unterhalb des 0,1-Fachen löst sich die Acetylsalicylsäure nicht vollständig auf und als Folge davon tritt die verstärkende Wirkung auf die transdermale Absorption nicht auf. Andererseits treten im Falle eines mehr als 20-Fachen Überschusses Hautirritationen auf. Die Menge an Stabilisierungsmittel pro Gesamtgewicht hängt von der Form der Zubereitungen ab, beträgt aber vorzugsweise 0,01 bis 50 Gew.%. Wird das Stabilisierungsmittel in einer Menge von mehr als 50 Gew.-% in Pflastern verwendet, ist es schwierig, deren Form beizubehalten und in Kataplasmen oder Cremes tritt eine Trennung von den hydrophilen Substanzen usw. auf und eine Hautirritation erfolgt, was nicht gewünscht ist. Bei einem Gehalt von weniger als 0,01 Gew.-% ist es insbesondere bei Zubereitungen, bei denen Wasser zugesetzt wird, schwierig, die Stabilität der Acetylsalicylsäure sicherzustellen.
  • Um die Hydrolyse von Acetylsalicylsäure in der Zubereitung der vorliegenden Erfindung weitestgehend zu vermeiden, sollte auf den Wassergehalt geachtet werden. Z. B. ist es wünschenswert, kein Wasser zuzusetzen oder auch im Falle der Zugabe von Wasser ist es wünschenswert, dass die Menge an Wasser pro Gesamtgewicht unterhalb von 10%, vorzugsweise unterhalb von 5%, liegt. Innerhalb dieses Bereiches zeigt das Stabilisierungsmittel seine stabilisierende Wirkung auf Acetylsalicylsäure und die Hydrolyse der Acetylsalicylsäure kann vermieden werden. Liegt die Menge an zuzusetzendem Wasser oberhalb 10 Gew.-%, zeigt sich die stabilisierende Wirkung auf die Acetylsalicylsäure durch das Stabilisierungsmittel nicht in ausreichendem Maße und die Hydrolyse der Acetylsalicylsäure wird beschleunigt und daher ist diese nicht wünschenswert. Die Art der Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die Acetylsalicylsäure enthalten, ist nicht eingeschränkt, sofern diese normalerweise als Zubereitungen zur äußeren Anwendung verwendet werden, wie Kataplasmen, Pflaster, Salben, Cremes, Puder zur äußeren Anwendung, usw.
  • Neben dem Stabilisierungsmittel der vorliegenden Erfindung können weitere Inhaltsstoffe, die in herkömmlichen Zubereitungen zur äußeren Anwendung verwendet werden, angewendet werden. Jedoch sollten Substanzen, die die Stabilisierung von Acetylsalicylsäure verhindern, vermieden werden oder nur in einer geringstmöglichen Menge verwendet werden.
  • Im Falle von Kataplasmen wird die Acetylsalicylsäure und das Stabilisierungsmittel zu einer nachfolgend beschriebenen Klebstoff-Gel-Grundlage gegeben, um Kataplasmen herzustellen. Die Klebstoff-Gel-Grundlage enthält 4 bis 20 Gew.-% eines Klebrigmachers, wie Polyacrylsäure, Polyacrylsäurecopolymer, usw., 1 bis 5 Gew.-% eines Vernetzungsmittels, wie Aluminiumsulfat, Aluminiumkaliumsulfat, Aluminiumchlorid, Aluminiummagnesiummetasilicat, Dihydroxyaluminiumacetat, usw., 1 bis 15 Gew.-% eines Viskositätsverbesserers bzw. -erhöhers, wie Natriumpolacrylat, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Natriumalginat, usw., und 30 bis 80 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, wie Glycerin, Polyethylenglykol (Macro gol), Propylenglykol, 1,3-Butandiol, usw. Des Weiteren kann der Klebstoff-Gel-Grundlage ein Tensid, wie ein Polyoxyethylenderivat, usw., ein Duftstoff, wie 1-Menthol, usw., ein Konservierungsmittel, wie ein p-Hydroxybenzoat, usw. und eine kleine Menge an Wasser, usw. zugemischt werden.
  • Im Falle von Pflaster werden die Acetylsalicylsäure und das Stabilisierungsmittel zu einem nachstehend beschriebenen Klebstoffgrundmaterial zur Herstellung der Pflaster gegeben. Klebstoffgrundmaterial, enthaltend 20 bis 40 Gew.-% eines Klebrigmachers, wie ein Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, ein Acrylatharz, usw., 25 bis 45 Gew.-% eines klebrigmachenden Harzes, wie ein cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoff, ein gehärtetes bzw. hydriertes Kollophonium, usw., 5 bis 30 Gew.-% eines Weichmachers, wie ein flüssiger Gummi, usw., und 1 bis 5 Gew.-% eines Antioxidationsmittels, wie Dibutylhydrotoluol, usw. 0,1 bis 5 Gew.-% einer hochmolekularen Verbindung, die dazu in der Lage ist, Wasser zu enthalten, wie das Natriumsalz der Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol und eine geringe Menge an Wasser können dem vorstehend angegebenen Klebstoff-Grundmaterial zugesetzt werden, um ein Wasserenthaltendes Pflaster herzustellen. Des Weiteren kann ein mehrwertiger Alkohol, wie Propylenglykol, usw., ein Absorptionsbeschleuniger, wie Ölsäure, usw., und ein oberflächenaktives Mittel, wie ein Polyoxyethylenderivat, usw. zugemischt werden.
  • Im Falle von Salben oder Cremes werden Acetylsalicylsäure und das Stabilisierungsmittel zu 30 bis 99,8 Gew.-% einer Grundlage gegeben, wie weiße Vaseline (Petrolatum), gelbe Vaseline (Petrolatum), Lanolin, gereinigtes Bienenwachs, Cetanol, Stearylalkohol, gehärtetes bzw. hydriertes Öl, Kohlenwasserstoffgel, Polyethylenglykol, usw., um Salben herzustellen, und des Weiteren werden 0,1 bis 7 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels, wie Sorbitansesquioleat, Glycerinmonostearat, Polysorbat 80, usw., und eine geringe Menge an Wasser zugemischt, um Cremes herzustellen. Diese Zubereitungen können ein Antioxidationsmittel, wie ein Tocopherolderivat, usw., und ein Konservierungsmittel, wie einen p-Hydroxybenzoesäureester, usw, enthalten.
  • Im Falle von Pudern zur äußeren Anwendung werden die Zubereitungen hergestellt durch Vermischen von 50 bis 99,8 Gew.-% eines Füllstoffs, wie Kartoffelstärke, Reisstärke, Maisstärke, Talk, Zinkoxid, usw., mit Acetylsalicylsäure und dem Stabilisierungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur äußeren Anwendung, die Acetylsalicylsäure enthalten, werden nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen zur äußeren Anwendung hergestellt. Z. B. werden Salben hergestellt durch Schmelzen einer Grundlage und des Stabilisierungsmittels unter Erwärmen, deren homogenes Vermischen und, gegebenenfalls der Zugabe eines Additivs, wie einem Antioxidationsmittel, einem Konservierungsmittel, einem oberflächenaktiven Stoff, gereinigtem Wasser, usw:, und anschließender Zugabe von Acetylsalicylsäure in Pulverform unter Rühren.
  • Kataplasmen werden hergestellt durch Auflösen eines Klebrigmachers, wie Polyacrylsäure, usw., und eines Viskositätsverbesserers bzw. -erhöhers in einem mehrwertigen Alkohol, wie Glycerin, usw., durch Erhitzen, Zugabe von Acetylsalicylsäure, des Stabilisierungsmittels und weiterer Additive nach dem Abkühlen, homogenes Vermischen dieser Stoffe und anschließende Zugabe eines Vernetzungsmittels, um Klebstoff-Gel-Grundlagen herzustellen. Anschließend werden die Kataplasmen durch Ausbreiten der so erhaltenen Grundlagen auf einem entsprechenden Trägerstoff, wie Filz, und Schneiden in die gewünschte Größe erhalten.
  • Die Pflaster werden wie folgt hergestellt: Vermischen eines Klebrigmachers, wie Acrylat, usw., eines Klebrigmacherharzes, wie hydriertes Kollophonium; usw., eines Weichmachers, wie flüssiger Gummi, usw. und gegebenenfalls eines Antioxidationsmittels unter Rühren und unter Erwärmen; Zugabe eines getrennt hergestellten Gemisches aus Acetylsalicylsäure und eines Stabilisierungsmittels und Kneten dieser Mischung; Ausbreiten der Mischung auf Trennpapier bzw. Schutzpapier; nach dem Trocknen Laminieren mit einem weichen Trägermaterial, wie Polyurethanfilm, Polyethylenfilm, Vinylchloridfilm, Textilgewebe, Filz, usw.; und Schneiden in die gewünschte Größe.
  • Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt die Wirksamkeit von Salben, die Acetylsalicylsäure enthalten, gegen Dermal-Kolobom von Ratten.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • Beispiel 1 bis 7 (Salben)
  • Weiße Vaseline oder Kohlenwasserstoffgel und ein Stabilisierungsmittel bzw. die Stabilisierungsmittel entsprechend den Angaben in Tabelle 1 wurden unter Erwärmen auf einem Wasserbad geschmolzen. Hierzu wurde Acetylsalicylsäure gegeben und das Gemisch wurde gut gerührt, um die Acetylsalicylsäure zu dispergieren und unter Rühren weiter abgekühlt, um Salben herzustellen. In diesem Verfahren wurden Maschinen verwendet, wie ein Vakuumemulgator (T.K.ROBO MIXER, hergestellt von Tokusyukika Kogyo), eine Mühle, ein Planetenmischer, usw.
  • Tabelle 1. Inhaltsstoffe der Salben, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00090001
  • Die Beispiele 1 bis 3 und 6, die kein Crotamiton enthalten, sind lediglich Vergleichsbeispiele.
  • Beispiele 8 bis 14 (Cremes) (Vergleichsbeispiele)
  • Weiße Vaseline, gelbe Vaseline oder Kohlenwasserstoffgel und ein Stabilisierungsmittel bzw. die Stabilisierungsmittel wurden entsprechend der Angabe in Tabelle 2 unter Erwärmung auf einem Wasserbad geschmolzen. Hierzu wurde Acetylsalicylsäure gegeben und das Gemisch wurde gut gerührt, um die Acetylsalicylsäure zu dispergieren. Unabhängig davon wurde ein oberflächenaktives Mittel zu gereinigtem Wasser gegeben und die Lösung wurde gut gerührt. Diese Lösung wurde zu der vorstehend hergestellten Dispersion mit Acetylsalicylsäure gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und abgekühlt, um Cremes herzustellen. Bei diesem Verfahren wurde ein Vakuumemulgator (T.K.ROBO MIXER, hergestellt von Tokusyukika Kogyo) verwendet.
  • Tabelle 2. Inhaltsstoffe von Cremes, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00100001
  • Beispiele 15 bis 20 (Pflaster) (Vergleichsbeispiele)
  • Gemäß den in Tabelle 3 angegebenen Inhaltsstoffen wurden ein Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, ein cyclisches gesättigtes Kohlenwasserstoffharz, ein flüssiger Gummi (Polybuten, Polyisoprengummi), ein Antioxidationsmittel (Dibutylhydroxytoluol) oder flüssiges Paraffin in einem erwärmten Kneter gegeben und durch Erwärmen unter Rühren geschmolzen. Getrennt davon wurden Acetylsalicylsäure, Isopropylmyristat und hydrierter Kollophoniumglycerinester miteinander vermischt und gerührt und das Gemisch wurde zu dem zuvor hergestellten Gemisch gegeben und unter Rühren gut geknetet. Im Falle der Beispiele 15 bis 18 wurden die so hergestellten Klebstoffe auf einem geeigneten Trägermaterial ausgebreitet und in die gewünschte Größe zugeschnitten, um Pflaster, die Acetylsalicylsäure enthalten, herzustellen. Im Falle der Beispiele 19 und 20 wurde Natriumpolyacrylat unter Rühren in erwärmtem gereinigtem Wasser aufgelöst. Diese Lösung wurde zu den vorstehend hergestellten Ölklebrigmachern gegeben und das Gemisch wurde homogen gerührt und anschließend auf einem geeigneten Trägermaterial ausgebreitet und auf die gewünschte Größe zugeschnitten, um Pflaster, die Acetylsalicylsäure enthalten, herzustellen.
  • Tabelle 3. Inhaltsstoffe von Pflastern, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00110001
  • Beispiele 21 bis 27 (Kataplasmen)
  • Polyacrylsäure und Polyvinylpyrrolidon wurden dispergiert und anschließend in Propylenglykol, Macrogol 200, Macrogol 400 oder 1,2-Butandiol unter Erwärmen gelöst. Getrennt davon wurde Acetylsalicylsäure dispergiert und in Isopropyl myristat, Crotamiton oder Rhizinusöl aufgelöst und diese Lösung wurde zu der vorstehend hergestellten Grundlösung gegeben und geknetet und anschließend wurde Aluminiummagnesiummetasilicat oder Polysorbat 80 zugegeben und geknetet. Der resultierende Klebstoff wurde auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Filz, ausgebreitet, um Kataplasmen, die Acetylsalicylsäure enthalten, herzustellen.
  • Tabelle 4. Inhaltsstoffe von Kataplasmen, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00120001
  • Beispiele 28 bis 32 (Pulver zur äußeren Anwendung) (Vergleichsbeispiele)
  • Acetylsalicylsäure und Isopropylmyristat, Sojobohnenöl oder flüssiges Paraffin wurden gut durchmischt und das Gemisch wurde zu Kartoffelstärke, Maisstärke, Talk oder Zinkoxid gegeben und homogen vermischt. Auf diese Art und Weise wurden Pulver zur äußeren Verabreichung (bzw. Anwendung), die Acetylsalicylsäure enthalten, erhalten.
  • Tabelle 5. Inhaltsstoffe für Pulver zur äußeren Verabreichung, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00130001
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Weiße Vaseline und Isostearinsäure wurden in den nachstehend angegebenen Mengen unter Erwärmen auf dem Wasserbad geschmolzen. Hierzu wurde Acetylsalicylsäure in der nachstehend angegebenen Menge gegeben und das Gemisch wurde gerührt, um es gut zu dispergieren, und abgekühlt, um eine Salbe herzustellen. In diesem Verfahren wurde ein Vakuumemulgator (T.K.ROBO MIXER, hergestellt von Tokusyukika Kogyo) verwendet.
    Inhaltsstoffe Gehalt
    Acetylsalicylsäure 0,5 g
    Weiße Vaseline 97,0 g
    Isostearinsäure 2,5 g
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Das Verfahren gemäß Vergleichsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Oleylalkohol anstatt Isostearinsäure bei der Herstellung der Salbe verwendet wurde.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • Das Verfahren gemäß Vergleichsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Benzylalkohol anstatt Isostearinsäure bei der Herstellung der Salbe verwendet wurde.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • Entsprechend den nachstehend angegebenen Mengen wurde Acetylsalicylsäure in einer geringen Menge an Ethanol aufgelöst und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein feines Pulver erhalten wurde. Hierzu wurde Polysorbat 80 und ein Kohlenwasserstoffgel gegeben und das Gemisch wurde homogen vermischt, um eine Salbe herzustellen.
    Inhaltsstoffe Gehalt
    Acetylsalicylsäure 0,5 g
    Kohlenwasserstoffgel (japanische pharmazeutische Hilfsstoffe) 94,5 g
    Polysorbat 80 5,0 g
  • Vergleichsbeispiel 5
  • Entsprechend den nachstehend angegebenen Mengen wurden Acetylsalicylsäure, Kohlenwasserstoffgel und Carnauba-Wachs homogen vermischt, um eine Salbe herzustellen.
    Inhaltsstoffe Gehalt
    Acetylsalicylsäure 0,5 g
    Kohlenwasserstoffgel (japanische pharmazeutische Hilfsstoffe) 98,5 g
    Carnauba-Wachs 5,0 g
  • Experiment 1
  • Die auf der Basis der Zusammensetzungen 1 bis 42 hergestellten Salben (Zubereitungen 18, 25 bis 28, 30, 41 und 42 sind Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung) (vergleiche Tabellen 6 bis 8) und die gemäß den Vergleichsbeispielen 1 bis 4 hergestellten Salben wurden auf ihre Lagerstabilität bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit bei 40°C und bei 50°C getestet. Die Testproben wurden bei den jeweiligen Bedingungen für einen oder zwei Monate gelagert. Nach der Probennahme wurde der verbleibende Gehalt an Acetylsalicylsäure in jeder Probe bestimmt und der verbleibende Prozentgehalt, bezogen auf den Anfangsgehalt, wurde berechnet und ist in den Tabellen 9 bis 10 angegeben.
  • Wie in den Tabellen 9 und 10 gezeigt, wurde für die Zubereitungen gemäß der Vergleichsbeispiele bei einer Lagerung von zwei Monaten von 40°C und 50°C ein Zerfall von mindestens etwa 20% Acetylsalicylsäure bzw. der gesamten Acetylsalicylsäure bei der letztgenannten Temperatur beobachtet. Im Gegensatz dazu verbleiben bei den Stabilisierungsmittel enthaltenden Zubereitungen der vorliegenden Erfindung unter den gleichen Lagerbedingungen mindestens 93% Acetylsalicylsäure bei 40°C und etwa 70% Acetylsalicylsäure sogar bei 50°C. Demnach konnte festgestellt werden, dass die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung eine hervorragende stabilisierende Wirkung auf Acetylsalicylsäure im Vergleich mit den Zubereitungen der Vergleichsbeispiele zeigen.
  • Experiment 2
  • Die gemäß Vergleichsbeispiel 14 hergestellte Creme, die gemäß der Vergleichsbeispiele 16 und 18 hergestellten Pflaster und das gemäß Vergleichsbeispiel 29 hergestellte Pulver zur äußeren Anwendung wurden auf ihre Stabilität bei einer Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C in der gleichen Art und Weise wie im Experiment 1 untersucht. Der Gehalt an Acetylsalicylsäure wurde bestimmt und die Ergebnisse sind in der Tabelle 11 dargestellt.
  • Experiment 3
  • Unter Verwendung der auf der Basis der Zusammensetzungen 18, 20, 25, 27, 28, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40 und 41 hergestellten Salben (vergleiche Tabellen 6 bis 8) und der in den Vergleichsbeispielen 4 und 5 hergestellten Salben wurde ein in vitro-Hautpermeabilitätstest durchgeführt. Abdominale Haut von Wistar-Ratten (6 Wochen alt) wurde entnommen und wurde nach der Entfernung von subkutanem Fett auf einer Frantsu-Typ Expansionszelle fixiert (Zellvolumen eines Auffangbehälters: 10 cm3, wirksame Expansionsoberfläche: 2,27 cm2). Es wurde eine Phosphatpufferlösung (pH 7,2) in den Auffangbehälter gefüllt und Salben (100 mg) wurden auf der Seite des Koriums verteilt. 4, 8 und 24 Stunden nach der Verteilung wurde eine Lösung aus dem Auffangbehälter entnommen und der Gehalt an Acetylsalicylsäure und Salicylsäure in der Lösung wurde bestimmt. Die Menge an Salicylsäure wurde in die Menge an Acetylsalicylsäure umgerechnet. Beide Mengen wurden addiert und durch die Menge an Acetylsalicylsäure in der Salbe geteilt und mit 100 multipliziert. Die Werte sind in Tabelle 12 angegeben.
  • Wie in Tabelle 12 angegeben, betrug die maximale Hautpermeationsrate für die Zubereitungen gemäß der Vergleichsbeispiele höchstens etwa 20%, wohingegen die Permeationsrate für die Salben gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen ein Stabilisierungsmittel verwendet wurde, mindestens 20% und in einigen Fällen mehr als 70% betrug. Daher ist die Salbe gemäß der vorliegenden Erfindung der des Vergleichsbeispiels hinsichtlich der Hautpermeation überlegen.
  • Experiment 4
  • Die Wirksamkeit der Salben, die Acetylsalicylsäure enthalten, bei Ratten mit Hautverletzungen
  • Es wurde eine Gruppe, bestehend aus 6 Wistar-Ratten (400 bis 450 g) verwendet. Nach der Entfernung der Haare auf dem Rücken der Ratten wurde der Rücken mit Isodine® (Popidon-Iodid) sterilisiert und die Haut auf dem Rücken wurde mittels eines runden Stempels (innerer Durchmesser: 12 mm) unter Narkose mittels Ether ausgestanzt, um zwei Bereiche medialwärts symmetrischer Verletzungen zu machen. Beginnend einen Tag nach der Zufügung der Verletzungen wurden Salben auf der Basis der Zusammensetzungen 1, 18, 30, 31, 31 und 40 in einer Menge von 0,2 g pro Verletzungsbereich einmal täglich 14 Tage lang auf die verletzten Bereiche aufgetragen. Die Kontrollgruppe wurde nicht behandelt. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte wie folgt: die Hauptachse und die kleine Achse der Verletzungen wurden bestimmt und die Fläche und die Änderung der Fläche wurde mittels der nachstehenden Formel berechnet, um eine Kurve der sich verändernden Fläche zu erhalten. Die Fläche unter der so erhaltenen Kurve wurde berechnet und der Wert war der Index (therapeutischer Index). Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.
  • Wie sich deutlich aus 1 ergibt, zeigt die Salbe gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung eines Stabilisierungsmittels eine therapeutische Wirksamkeit gegen Hautverletzungen von Ratten.
  • Änderung der Fläche = [Hauptachse × kleine Achse der Verletzung am Beobachtungstag]/[Hauptachse × kleine Achse einer Verletzung einen Tag nach der Zufügung der Verletzung] × 100
  • Tabelle 6. Zusammensetzung von Salben, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00180001
  • Fortsetzung
    Figure 00180002
  • Tabelle 7. Zusammensetzung der Salben, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00190001
  • Fortsetzung
    Figure 00190002
  • Tabelle 8. Zusammensetzung der Salben, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00200001
  • Fortsetzung
    Figure 00200002
  • Tabelle 9. Testergebnisse für die Stabilität der Salben, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00210001
  • Tabelle 10. Testergebnisse für die Stabilität der Salben, die Acetylsalicylsäure enthalten Fortsetzung
    Figure 00220001
  • Tabelle 11. Testergebnisse für die Stabilität der Zusammensetzungen, die Acetylsalicylsäure enthalten
    Figure 00230001
  • Tabelle 12. Ergebnisse der Bestimmung der in-vitro-Hautpermeabilität von Acetylsalicylsäure
    Figure 00230002
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die Zubereitungen zur äußeren Anwendung gemäß der vorliegenden Erfindung, die Acetylsalicylsäure enthalten, können über einen längeren Zeitraum Acetylsalicylsäure stabilisieren und zeigen eine überlegene transdermale Absorption von Acetylsalicylsäure durch die Haut.

Claims (1)

  1. Stabile Zubereitung zur äußeren Anwendung, die Acetylsalicylsäure enthält, gekennzeichnet durch Zusammenmischen von Acetylsalicylsäure mit Crotamiton.
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