DE69228313T2 - Entzündungshemmendes, analgetisches pflaster - Google Patents

Entzündungshemmendes, analgetisches pflaster

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Description

    [Technisches Gebiet]
  • Die Erfindung bezieht sich auf ein neues entzündungshemmendes, analgetisches Pflaster für eine therapeutische Benutzung, das wenigstens ein nicht steroides, entzündungshemmendes, analgetisches pharmazeutisches Präparat aus der Gruppe Ketoprofen, Flurbiprofen, Loxoprofen, Ketorolac sowie deren Esterderivaten oder Salzen und einen Lösungsvermittler in einer Kombination eines Kolophoniumesterderivats mit -Menthol umfaßt und ein Polyestergewebe als Trägermaterial aufweist.
    • [Technischer Hintergrund]
  • Es wurden bereits umfangreiche Versuche gemacht, sogenannte Pflasterbinden mit einem in einem öligen Haftklebstoff aufgenommenen, nicht steroiden, antiphlogistischen (oder entzündungshemmenden), analgetischen Präparat für eine therapeutische Benutzung zu verwenden. Beispielsweise ist in der japanischen Offenlegungsschrift 227819/1984 der Versuch beschrieben, ein nicht steroides, antiphlogistisches, analgetisches pharmazeutisches Präparat zu verabreichen, das in einem Acrylhaftklebstoff, der auf einem Verbundstoffträger aus einem Fließstoff und einer Folie angeordnet ist, enthalten ist. Des weiteren ist in der japanischen Offenlegungsschrift 139615/1985 der Versuch beschrieben, Ketoprofen, das in einem Haftklebstoff enthalten ist und einen kolophoniummodifizierten Polyisobuthylen-Paraffin-Glycerinester umfaßt, zu verabreichen, um eine perkutane Aufnahme des Ketoprofen zu bewirken. In der japanischen Offenlegungsschrift 227524/1988 ist der Versuch beschrieben, Flurbiprofen zusammen mit einem öligen Basisstoff zu verabreichen. Des weiteren ist in der japanischen Offenlegungsschrift 40420/1989 der Versuch beschrieben, ein nicht steroides, antiphlogistisches, analgetisches pharmazeutisches Präparat mit einer Carboxylgruppe zusammen mit einem öligen Grundstoff zu verabreichen.
  • Keiner dieser Versuche ist indessen mit Bezug auf die Abgabeeigenschaften des pharmazeutischen Präparats oder die perkutanen Absorptionseigenschaften zufriedenstellend. Es ist daher dringend erforderlich, eine Zubereitung mit ausgezeichneteren Eigenschaften zu entwickeln.
  • Die vorliegende Erfindung bezweckt, ein entzündungshemmendes, analgetisches Pflaster mit den nachstehenden, merklich verbesserten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen:
  • (1) Verbesserung der perkutanen Absorption (Verbesserungen bei der Löslichkeit und der Abgabe eines in einem Grundstoff enthaltenen, nicht steroiden, antiphlogistischen, analgetischen pharmazeutischen Präparats),
  • (2) Verbesserung der Abgabefähigkeit des pharmazeutischen Präparats (Auswahl eines Trägers, der keine nicht steroiden, entzündungshemmenden, analgetischen pharmazeutischen Präparate absorbiert),
  • (3) Vermeidung von durch wiederholtes Anbringen des Pflasters verursachten Nebenwirkungen, einschließlich Hautausschlag (Verwendung eines sicheren Grundstoffs und Suche nicht nach Anhaften, sondern Klebrigkeit aufgrund der Herstellung eines geeigneten Zusammensetzungsverhältnisses des Grundmaterials) und
  • (4) bequeme Anwendbarkeit auf dem Heilsektor (Erreichen einer solchen Dehnbarkeit, daß eine Haftung an sich beugenden Gliedmaßen erreicht wird).
    • [Darstellung der Erfindung]
  • Um die vorgenannten Ziele zu erreichen, haben die vorliegenden Erfinder ausgedehnte Untersuchungen mit Ketoprofen, Flurbiprofen, Loxoprofen und Ketorolac durchgeführt, die nicht steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparate sind, und zwar in der Kategorie von Carbonsäuren und Esterderivaten oder Salzen. Als Ergebnis dieser Untersuchungen haben sie erfolgreich die Entwicklung eines entzündungshemmenden, analgetischen Pflasters entsprechend der vorliegenden Erfindung beendet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die folgenden Bestandteile (a) bis (e) als wesentliche Bestandteile umfaßt.
  • Dementsprechend umfaßt das erfindungsgemäße entzündungshemmende, analgetische Pflaster folgende wesentlichen Bestandteile:
  • (a) wenigstens ein nicht steroides, entzündungshemmendes, analgetisches pharmazeutisches Präparat aus der Gruppe Ketoprofen, Flurbiprofen, Loxoprofen, Ketorolac sowie deren Esterderivaten oder Salzen,
  • (b) einen Lösungsvermittler, der eine Kombination eines Kolophonium-Esterderivats mit -Menthol umfaßt,
  • (c) ein Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer, verwendet als Basispolymer,
  • (d) einen Weichmacher und
  • (e) einen Träger, der ein Polyestergewebe umfaßt.
  • Als mit der vorliegenden Erfindung zu verwendender Träger ist ein Polyestergewebe ausgewählt, das die Abgabe des nicht steroiden, entzündungshemmenden, analgetischen pharmazeutischen Präparats nicht beeinflußt. Unter anderem ist ein Gewebe aus PET (Polyethylenterephthalat) oder PBT (Polybutylentherephthalat) bevorzugt. Um eine ausgezeichnete Abgabe des nicht steroiden, entzündungshemmenden, analgetischen pharmazeutischen Präparats zu erreichen, ist es unbedingt erforderlich, daß der Träger nicht in Wechselwirkung mit dem nicht steroiden, entzündungshemmenden, analgetischen pharmazeutischen Präparat eintritt, nämlich niemals das Präparat adsorbiert.
  • Als Ergebnis der Untersuchung von Trägern mit verschiedensten Zusammensetzungen haben die vorliegenden Erfinder herausgefunden, daß PET oder PBT die geeignetste Polymerzusammensetzung für den Träger ist. Durch die Verwendung eines PET oder PBT umfassenden Trägers wird eine ausgezeichnete Abgabe erreicht, ohne daß das Präparat auf dem Träger adsorbiert wird.
  • Das erfindungsgemäße, entzündungshemmende, analgetische Pflaster ist derartig dehnbar, daß eine durchschnittliche Spannung von 0,3 kg/cm oder darunter auftritt, wenn es in Längs- oder Querrichtung um 50% gedehnt wird, so daß es möglich ist, das entzündungshemmende, analgetische Pflaster sogar auf sich beugende Gliedmaßen anzubringen. Diese Dehnbarkeit macht es nicht nur möglich, das erfindungsgemäße entzündungshemmende, analgetische Pflaster bequem zu benutzen, sondern auch die Reibung und den Druck beim Aufbringen des Pflasters zu vermindern, da das Pflaster den Hautbewegungen folgt, wodurch Nebenwirkungen (Hautausschlag) vermindert werden.
  • Die vorliegende Erfindung ist besonders dadurch gekennzeichnet, daß herausgefunden wurde, daß ein Kolophoniumesterderivat, das den Fachleuten auf diesem Gebiet als ein Klebrigkeit vermittelndes Harz bekannt war, als ein Lösungsvermittler für das nicht steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparat dient, wenn es in einem bestimmten Verhältnis mit -Menthol versetzt wird. Es wurde ferner herausgefunden, daß das so gemischte Kolophoniumesterderivat die Freigabe des nicht steroiden, entzündungshemmenden, analgetischen pharmazeutischen Präparats erheblich verbessert. Um das nicht steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparat zufriedenstellend aufzulösen und freizugeben, ist das nicht steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparat mit dem Kolophoniumesterderivat und -Menthol im Gewichtsverhältnis 1,0 : 3,0-11,0 : 1,0-4,0 gemischt. Innerhalb des Bereichs der besagten Verhältnisse weist das nicht steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparat eine zufriedenstellende Löslichkeit und Abgabefähigkeit auf.
  • Das so benutzte Kolophoniumesterderivat bezieht sich auf diejenigen, die durch Verestern von verschiedenen Kolophoniumsorten mit nachfolgender Hydrierung oder Reinigung gewonnen werden. Abhängig von dem Typ der Ester können Methylester, Glycerinester und Pentaerythritolester erwähnt werden. Besondere Beispiele davon sind Ester Gums A, AA-G, H und HP (eingetragene Marken der Arakawa Kagaku K. K.), Hariester L, S und P (Marken der Harima Chemicals Inc.), Superester A-75 (Marke der Arakawa Kagaku K. K.), KE-311 (Marke der Arakawa Kagaku K. K.), Hercolyn D (Marke der Hercules) und Foral 85 und 105 (Marke der Hercules).
  • Ferner läßt sich das Basispolymer der vorliegenden Erfindung geeigneterweise aus bekannten, im Hinblick auf seine Hautverträglichkeit, die Abgabefähigkeit des Präparats und die Haftfähigkeit auf der Haut auswählen. Im Hinblick auf die Abgabefähigkeit des nicht steroiden, entzündungshemmenden, analgetischen pharmazeutischen Präparats ist es besonders bevorzugt, als Basispolymer ein Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer mit einer niedrigen Polarität zu verwenden. Besondere Beispiele eines solchen Blockcopolymers umfassen Cariflex TR-1107, TR-1111, TR-1112 und TR-1117 (Marken der Shell Chemical) und Solpren 428 (Marke der Phillips Petroleum).
  • Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer als Basispolymer, wie vorstehend beschrieben, verwendet, und es ist des weiteren möglich, andere Polymere wie Polyisobutylen damit zusammen zu verwenden.
  • Ein Weichmacher ist eine Substanz, die in der Lage ist, das als Basispolymer verwendete Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer zu plastifizieren und zu erweichen, um auf diese Weise zum Erhalt einer geeigneten Haftfähigkeit des Blockcopolymers auf der Haut beizutragen. Der Weichmacher umfaßt Mandelöl, Olivenöl, Kamelienöl, persisches Öl (persic oil), Erdnußöl, Olefinsäuren oder flüssiges Paraffin.
  • Der Weichmacher wird vorzugsweise mit einem Mischungsverhältnis von 150 bis 350 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteilen des Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymers verwendet.
  • Obwohl der Anteil des nicht steroiden, entzündungshemmenden, analgetischen pharmazeutischen Präparats im Pflaster nicht besonders eingeschränkt ist, liegt der Bereich vorzugsweise zwischen 100 und 430 ug/cm² im Hinblick auf die Abgabefähigkeit und die Gebrauchsfähigkeit des Präparats in einer solchen Menge, daß ein wirksamer Beitrag zur Behandlung und zur Bioverfügbarkeit erreicht wird.
  • In der Pflasterzubereitung als Ganzes werden das nicht steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparat, das Kolophoniumesterderivat, das -Menthol, das Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer und der Weichmacher jeweils in den nachfolgend angegebenen Mengen verwendet:
  • nicht steroides, entzündungshemmendes, analgetisches Präparat 0,5-10,0 Gewichtsprozent,
  • Kolophoniumesterderivat 5,0-70,0 Gewichtsprozent,
  • -Menthol 0,5-15,0 Gewichtsprozent,
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer 5,0-40,0 Gewichtsprozent,
  • Weichmacher 10,0-75,0 Gewichtsprozent,
  • wobei die Gesamtmenge aller Bestandteile 100 Gewichtsprozent ergibt.
  • Es ist unnötig, darauf zu verweisen, daß das entzündungshemmende, analgetische Pflaster entsprechend der Erfindung, falls erforderlich, zusätzliche Bestandteile wie anorganische Füllstoffe, Antioxidantien, UV-Absorber, Antihistamine, antibakterielle Wirkstoffe und Parfums ohne Einschränkung enthalten kann, wobei diese Bestandteile auf diesem Gebiet öffentlich bekannt sind.
  • Das erfindungsgemäße entzündungshemmende, analgetische Pflaster läßt sich mit üblichen Verfahren leicht herstellen. Beispielsweise wird das Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer erwärmt und mit dem Weichmacher sowie dem Kolophoniumesterderivat in einer Mischvorrichtung wie einem Kneter oder Mischer bei einer Temperatur von 120 bis 160ºC zum Erreichen einer Mischung gemischt. Danach werden das nicht steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparat und das -Menthol der Mischung hinzugefügt und für das Herstellen der Zubereitung gemischt. Danach wird die hergestellte Zubereitung direkt auf das Polyestergewebe oder ein Vlies aufgebracht. Alternativ läßt sich die Zubereitung vorübergehend auf einem mit Trennmittel behandelten Papier oder einer Folie ausbreiten, wonach sie mit dem gewünschten Träger bedeckt und dann gepreßt wird, um die Übertragung der ausgebreiteten Zubereitung auf den Träger zu bewirken.
  • Wie nachfolgend in den Ausführungsbeispielen und Versuchsbeispielen beschrieben, handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen entzündungshemmenden, analgetischen Pflaster sicher um ein ideales Pflaster mit den nachfolgenden Eigenschaften, das äußerst brauchbar auf dem industriellen Gebiet ist:
  • (1) verbesserte perkutane Absorptionsfähigkeit,
  • (2) verbesserte Abgabefähigkeit des pharmazeutischen Präparats,
  • (3) Verminderung von Nebenwirkungen einschließlich Hautausschlag bei wiederholter Anwendung und
  • (4) bequeme Verwendung auf dem Heilsektor (Verleihung einer solchen Dehnbarkeit, daß das Pflaster auch an sich beugenden Gliedmaßen klebt).
    • [Kurze Beschreibung der Zeichnung]
  • Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die das Ergebnis von Untersuchungen des Eindringens in die Haut an Nacktmäusen zeigt.
    • [Die beste Weise, die Erfindung auszuführen]
  • Um die vorliegende Erfindung in näheren Einzelheiten darzustellen, werden die nachfolgenden Ausführungsbeispiele, Testbeispiele usw. angegeben. Wenn nicht anders angegeben, sind in diesen Ausführungsbeispielen, Vergleichsbeispielen und Referenzbeispielen alle Bestandteile als Gewichtsbestandteile angegeben.
    • Beispiel 1
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 25,0 Teile,
  • Flüssiges Paraffin 68,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Ester Gum AA-G) 5,0 Teile,
  • -Menthol 1,5 Teile,
  • Ketoprofen 0,5 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde das Pflaster gemäß dem vorerwähnten Verfahren hergestellt. Das heißt, das Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer wurde erwärmt und mit dem Weichmacher sowie dem Kolophoniumesterderivat in einem als Mischvorrichtung benutzten Kneter bei einer Temperatur von 120 bis 160ºC gemischt, um eine Mischung zu erzielen. Danach wurden das nicht steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparat (Ketoprofen) und das -Menthol der so erhaltenen Mischung hinzugefügt und gemischt, um die Zubereitung zu erhalten. Die erhaltene Zubereitung wurde direkt auf ein Polyestergewebe (PET) ausgebreitet und dann in Stücke von gewünschter Größe zerschnitten.
    • Beispiel 2
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 20,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 43,5 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 28,5 Teile,
  • -Menthol 3,0 Teile,
  • Ketoprofen 3,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 3
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 21,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 63,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 8,0 Teile,
  • -Menthol 4,0 Teile,
  • Ketoprofen 2,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 4
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 30,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 57,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Ester Gum H) 7,0 Teile,
  • -Menthol 3,0 Teile,
  • Ketoprofen 1,0 Teil.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 5
  • Styrol-/Isopren-/ Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 15,0 Teile
  • Polyisobutylen (hergestellt durch Exxon Co.) 5,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 23,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Ester Gum H) 40,0 Teile,
  • -Menthol 10,0 Teile,
  • Ketoprofen 5,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 6
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1112) 18,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 54,5 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Foral 105) 16,5 Teile,
  • -Menthol 6,0 Teile,
  • Ketoprofenethylester 3,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 7
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Solprene 418) 28,0 Teile,
  • Polybuten 5,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 57,7 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 5,0 Teile,
  • -Menthol 1,8 Teile,
  • Flurbiprofen 0,5 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 8
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 21,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 66,8 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 8,0 Teile,
  • -Menthol 1, 2 Teile,
  • Flurbiprofen 1,0 Teil.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 9
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 11,0 Teile,
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 11,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 44,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Ester Gum AA-G) 20,0 Teile,
  • -Menthol 7,0 Teile,
  • Flurbiprofen 5,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 10
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 30,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 56,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 8,0 Teile,
  • -Menthol 3,0 Teile,
  • Loxoprofen 1,0 Teil.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 11
  • Styrol-/Isopren-/ Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 12,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 26,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Ester Gum H) 40,0 Teile,
  • -Menthol 12,0 Teile,
  • Loxoprofen 8,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 12
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1112) 21,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 50,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Ester Gum H) 20,5 Teile,
  • -Menthol 3,5 Teile,
  • Loxoprofen 3,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 13
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 5,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 11,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 65,0 Teile,
  • -Menthol 10,0 Teile,
  • Loxoprofen-Natrium 7,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 14
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 20,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 45,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Ester Gum H) 21,0 Teile,
  • -Menthol 9,0 Teile,
  • Loxoprofen-Natrium 3,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 15
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 22,0 Teile,
  • Polyisobutylen (hergestellt von Exxon Co.) 5,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 52,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat
  • (Marke: Hercolyn D) 10,0 Teile,
  • 7,0 Teile,
  • -Menthol
  • Loxoprofen 2,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 16
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 20,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 38,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 28,0 Teile,
  • -Menthol 8,0 Teile,
  • Ketorolac 4,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 17
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1107) 28,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 57,5 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Ester Gum H) 9,0 Teile,
  • -Menthol 2,5 Teile,
  • Ketorolac 1,0 Teil.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 18
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1112) 21,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 59,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Ester Gum H) 10,0 Teile,
  • -Menthol 6,0 Teile,
  • Ketorolac-Trometamol 2,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 19
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 33,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 58,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: Foral 105) 5,0 Teile,
  • -Menthol 1,5 Teile,
  • Ketorolac 0,5 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 20
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 20,0 Teile,
  • Polyisobutylen (hergestellt von Exxon Co.) 5,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 58,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 10,0 Teile,
  • -Menthol 3,0 Teile,
  • Ketoprofen 2,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 21
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 15,0 Teile,
  • Polyisobutylen (hergestellt von Exxon Co.) 14,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 36,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 25,0 Teile,
  • -Menthol 5,0 Teile,
  • Ketoprofen 3,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 22
  • Styrol-/Isopren-I Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 22,0 Teile,
  • Polyisobutylen (hergestellt von Exxon Co.) 8,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 50,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 1,0 Teil,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke KE-311) 14,0 Teile,
  • -Menthol 3,0 Teile,
  • Ketorolac 2,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 23
  • Styrol-/Isopren-/Styrol-Blockcopolymer (Marke: Cariflex TR-1111) 15,0 Teile,
  • Polyisobutylen (hergestellt von Exxon Co.) 12,0 Teile,
  • flüssiges Paraffin 25,0 Teile,
  • Butylhydroxytoluol 2,0 Teile,
  • Kolophoniumesterderivat (Marke: KE-311) 38,0 Teile,
  • -Menthol 4,0 Teile,
  • Ketorolac 4,0 Teile.
  • In Übereinstimmung mit dieser Zusammensetzung wurde ein Pflaster mit demselben Verfahren wie bezüglich Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
    • Vergleichsbeispiel 1
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit dem vorstehenden Beispiel 4 beschrieben hergestellt, außer daß kein Kolophoniumesterderivat (Ester Gum H) hinzugefügt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 2
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit dem vorstehenden Beispiel 4 beschrieben hergestellt, außer daß kein -Menthol hinzugefügt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 3
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit dem vorstehenden Beispiel 8 beschrieben hergestellt, außer daß kein Kolophoniumesterderivat (KE-311) hinzugefügt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 4
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit dem vorstehenden Beispiel 8 beschrieben hergestellt, außer daß kein -Menthol hinzugefügt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 5
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit dem vorstehenden Beispiel 10 beschrieben hergestellt, außer daß kein Kolophoniumesterderivat (KE-311) hinzugefügt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 6
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit dem vorstehenden Beispiel 10 beschrieben hergestellt, außer daß kein -Menthol hinzugefügt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 7
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit dem vorstehenden Beispiel 17 beschrieben hergestellt, außer daß kein Kolophoniumesterderivat (Ester Gum H) hinzugefügt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 8
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit dem vorstehenden Beispiel 17 beschrieben hergestellt, außer daß kein -Menthol hinzugefügt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 9
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit Bezug auf das obige Beispiel 4 beschrieben hergestellt, außer daß das Polyestergewebe (PET-Gewebe), das als Träger verwendet wurde, durch ein Polyurethangewebe ersetzt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 10
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit Bezug auf das obige Beispiel 8 beschrieben hergestellt, außer daß das Polyestergewebe (PET-Gewebe), das als Träger verwendet wurde, durch ein Polyurethangewebe ersetzt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 11
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit Bezug auf das obige Beispiel 10 beschrieben hergestellt, außer daß das Polyestergewebe (PET-Gewebe), das als Träger verwendet wurde, durch ein Polyurethangewebe ersetzt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 12
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit Bezug auf das obige Beispiel 17 beschrieben hergestellt, außer daß das Polyestergewebe (PET-Gewebe), das als Träger verwendet wurde, durch ein Polyurethangewebe ersetzt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 13
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit Bezug auf das obige Beispiel 4 beschrieben hergestellt, außer daß das Polyestergewebe (PET-Gewebe), das als Träger verwendet wurde, durch eine PVC-Folie ersetzt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 14
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit Bezug auf das obige Beispiel 8 beschrieben hergestellt, außer daß das Polyestergewebe (PET-Gewebe), das als Träger verwendet wurde, durch eine PVC-Folie ersetzt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 15
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit Bezug auf das obige Beispiel 10 beschrieben hergestellt, außer daß das Polyestergewebe (PET-Gewebe), das als Träger verwendet wurde, durch eine PVC-Folie ersetzt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 16
  • Es wurde ein Pflaster derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie mit Bezug auf das obige Beispiel 17 beschrieben hergestellt, außer daß das Polyestergewebe (PET-Gewebe), das als Träger verwendet wurde, durch eine PVC-Folie ersetzt wurde.
    • Referenzbeispiel 1
  • 96 Teile eines Acrylhaftklebstoffs Nissetsu PE-300 (Marke des Herstellers Nippon Carbide Industries Co., Ltd.) wurden mit 4 Teilen Ketoprofen gemischt. Die sich ergebende Mischung wurde auf eine Polyesterfolie ausgebreitet, die mit einem Trennmittel versehen war. Danach wurde ein Polyestergewebe auf die ausgebreitete Mischung gepreßt, um die Mischung zu übertragen, wonach das hergestellte Produkt in Stücke von gewünschter Größe zerschnitten wurde, um Pflasterstreifen zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 2
  • Ein Pflaster wie mit derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie bezüglich des Referenzbeispiels 1 beschrieben wurde hergestellt, außer daß das Ketoprofen durch Flurbiprofen ersetzt wurde.
    • Referenzbeispiel 3
  • Ein Pflaster wie mit derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie bezüglich des Referenzbeispiels 1 beschrieben wurde hergestellt, außer daß das Ketoprofen durch Loxoprofen ersetzt wurde.
    • Referenzbeispiel 4
  • Ein Pflaster wie mit derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie bezüglich des Referenzbeispiels 1 beschrieben wurde hergestellt, außer daß das Ketoprofen durch Ketorolac ersetzt wurde.
    • Versuchsbeispiel 1 (Lösungs-Stabilitätsprüfung)
  • Die Pflaster gemäß den Beispielen 4, 8, 10 und 17 sowie den Vergleichsbeispielen 1 bis 8 wurden benutzt, um einen Stabilitätsversuch durchzuführen, indem diese Pflaster einen Monat bei 5ºC gelagert wurden. Tabelle 1 faßt die Ergebnisse zusammen. Tabelle 1
  • x: schlecht; O: gut
    • Versuchsbeispiel 2 (Präparat-Abgabeversuch 1)
  • Mit den Pflastern der Beispiele 4, 8, 10 und 17 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 8 wurde ein Versuch bezüglich der Abgabe des Präparats in Wasser ausgeführt, um das Präparat-Abgabeverhältnis aus jedem Pflaster zu bestimmen. Tabelle 2 faßt die Ergebnisse zusammen.
    • Tabelle 2 Beispiel Nr. Präparat-Abgabeverhältnis nach 4 Stunden (%)
  • Beisp. 4 53,10 ± 2,89
  • Beisp. 8 46,77 ± 3,14
  • Beisp. 10 48,82 ± 2,55
  • Beisp. 17 40,92 ± 3,66
  • Vergleichsbeisp. 1 21,60 ± 1,07
  • Vergleichsbeisp. 2 27,72 ± 2,32
  • Vergleichsbeisp. 3 24,13 ± 1,98
  • Vergleichsbeisp. 4 26,95 ± 1,91
  • Vergleichsbeisp. 5 19,97 ± 1,84
  • Vergleichsbeisp. 6 25,98 ± 2,83
  • Vergleichsbeisp. 7 20,12 ± 2,80
  • Vergleichsbeisp. 8 19,92 ± 2,66
  • Die in den vorstehenden Tabellen 1 und 2 angegebenen Ergebnisse zeigen deutlich, daß die kombinierte Benutzung eines Kolophoniumesterderivats mit -Menthol wesentlich für die Zubereitung der erfindungsgemäßen Pflaster ist.
    • Versuchsbeispiel 3 (Präparat-Abgabeversuch 2)
  • Mit den Pflastern der Vergleichsbeispiele 9 bis 12 wurde ein Versuch bezüglich der Abgabe des Präparats in Wasser in derselben Weise durchgeführt wie bei dem vorstehenden Testbeispiel 2, um das Präparat-Abgabeverhältnis für jedes Pflaster zu ermitteln. Tabelle 3 faßt die Ergebnisse zusammen. Zum Vergleich sind die Werte für die Pflaster der Beispiele 4, 8, 10 und 17, die im Versuchsbeispiel 2 erreicht wurden, ebenfalls aufgeführt.
    • Tabelle 3 Beispiel Nr. Präparat-Abgabeverhältnis nach 4 Stunden (%)
  • Beisp. 4 53,10 ± 2, 89
  • Beisp. 8 46,77 ± 3,14
  • Beisp. 10 48,82 ± 2,55
  • Beisp. 17 40,92 ± 3,66
  • Vergleichsbeisp. 9 15,21 ± 2,00
  • Vergleichsbeisp. 10 13,19 ± 0,98
  • Vergleichsbeisp. 11 13,57 ± 1,69
  • Vergleichsbeisp. 12 19,26 ± 2,94
  • Die in der vorstehenden Tabelle 3 angegebenen Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Präparat-Abgabefähigkeit offensichtlich verbessert ist, wenn ein Polyestergewebe (PET-Gewebe) als Träger verwendet wird. Wenn ein PBT-Gewebe als Polyestergewebe verwendet wird, werden ähnliche Ergebnisse erzielt.
    • Versuchsbeispiel 4 (Hauteindringversuch mit Nacktmäusen)
  • Mit den Pflastern der Beispiele 4, 8, 10 und 17 und den Referenzbeispielen 1 bis 4 wurde ein Hauteindringversuch mit Nacktmäusen durchgeführt. Fig. 1 zeigt die Ergebnisse.
  • Wie Fig. 1 zeigt, sind die Pflaster der Beispiele 4, 8, 10 und 17 offensichtlich denen der Referenzbeispiele 1 bis 4 mit Bezug auf Präparat-Abgabeverhältnis und Bioverfügbarkeit (Hauteindringverhältnis) überlegen.
    • Versuchsbeispiel 5 (Haftversuch)
  • Die Pflaster des Beispiels 4 und des Vergleichsbeispiels 13 wurden auf die Ellbogen von 30 gesunden, männlichen Personen während 8 Stunden aufgeklebt. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 4
  • O: gut; x: schlecht
  • Ebenso wurden die Pflaster der Beispiele 8, 10 und 17 und der Vergleichsbeispiele 14 bis 16 in der gleichen, vorstehenden Weise geprüft. Hieraus ergab sich, daß mit den Pflastern der Beispiele 8, 10 und 17 nahezu dieselben Ergebnisse wie mit dem Beispiel 4 erzielt wurden, während die Ergebnisse mit den Pflastern der Vergleichsbeispiele 14 bis 16 gleich denen des Vergleichsbeispiels 13 waren.
    • Versuchsbeispiel 6 (Hautverträglichkeitstest)
  • Die Pflaster der Beispiele 2 und 4, des Vergleichsbeispiels 10 und des Referenzbeispiels 1 sowie ein Klebepflaster der The Pharmacopoeia of Japan wurden auf den oberen Rückenbereich von 30 gesunden männlichen Personen während 8 Stunden täglich für 7 Tage lang geklebt. Tabelle 5 faßt die Ergebnisse zusammen. Der Zustand nach den Versuchen wurde nach den folgenden Kriterien bewertet:
  • ±: leichte Hautrötung,
  • +: offensichtliche Hautrötung,
  • ++: schwerer Hautausschlag. Tabelle 5
  • Aus den in den vorstehenden Tabellen 4 und 5 angegebenen Ergebnissen zeigt sich klar, daß das erfindungsgemäße entzündungshemmende, analgetische Pflaster hervorragend in seiner bequemen Anwendung und äußerst sicher ist.
    • [Industrielle Anwendbarkeit]
  • Wie vorstehend beschrieben, werden die Löslichkeits- und Abgabeeigenschaften eines nicht steroiden, entzündungshemmenden, analgetischen pharmazeutischen Präparats durch die vorliegende Erfindung verbessert, wodurch es möglich ist, eine hohe Medikamentenwirksamkeit zu erreichen und zusätzlich in bemerkenswerter Weise Hautausschlag zu vermeiden. Daher läßt sich das erfindungsgemäße entzündungshemmende, analgetische Pflaster auf industriellem Gebiet bequem benutzen und ist äußerst brauchbar.

Claims (1)

1. Entzündungshemmendes, analgetisches Pflaster, das als wesentliche Bestandteile umfaßt:
(a) wenigstens ein nicht steroides, entzündungshemmendes, analgetisches pharmazeutisches Präparat aus der Gruppe Ketoprofen, Flurbiprofen, Loxoprofen, Ketorolac sowie deren Esterderivaten oder Salzen,
(b) einen Lösungsvermittler, der eine Kombination eines Kolophoniumesterderivats mit -Menthol,
(c) ein Styrol/Isopren/Styrol-Blockcopolymer, verwendet als ein Basispolymer,
(d) einen Weichmacher und
(e) einen Träger, der ein Polyestergewebe umfaßt, wobei das nicht steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparat, das Kolophoniumesterderivat, das -Menthol, das Styrol/Isopren/Styrol- Blockcopolymer und der Weichmacher in jeweiligen Mischungsverhältnissen in Gewichtsprozent von 0,5 bis 10,0%, von 5,0 bis 70,0%, von 0,5 bis 15,0%, von 5,0 bis 40,0% und von 10,0 bis 75,0% in dieser Reihenfolge vorhanden sind und die Mengen aller dieser Bestandteile 100 Gewichts-% ergibt und wobei das nicht-steroide, entzündungshemmende, analgetische pharmazeutische Präparat, das Kolophoniumesterderivat und das -Menthol in einem Mischungsverhältnis von 1,0 : 3,0-11,0 : 1,0-4,0 vorhanden sind.
DE69228313T 1991-08-30 1992-08-10 Entzündungshemmendes, analgetisches pflaster Expired - Lifetime DE69228313T2 (de)

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