JPH0780757B2 - 経皮適用製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は皮膚刺激及び皮膚障害を著しく緩和させた経皮
適用の新規硬膏剤に関するものである。

（ロ）従来の技術 従来経皮より薬物を投与する手段として、軟膏剤、パッ
プ剤、硬膏剤、リニメント剤、ローション剤等の剤型が
知られ繁用されている。この中でも近年硬膏剤タイプの
密封療法（ODT療法）を利用した局所療法又は全身療法
が特に注目されるようになった。例えば局所療法の代表
的なものとして非ステロイドあるいはステロイド系の抗
炎症剤を含有させた貼付剤、又全身療法の代表的なもの
としてスコポラミン、ニトログリセリン、硝酸イソソル
ビド等の薬物を含有させた貼付剤が挙げられる。

しかしながら、これらの貼付剤が多く使用される反面、
新たな問題を生じる原因となった。つまり、これらの貼
付剤は長時間にわたり皮膚を密封貼付するため、皮膚呼
吸並びに発汗した汗の蒸散、更には汗腺の機能に支障を
きたし、皮膚刺激及び皮膚障害（接触皮膚炎、汗疹、
痒等）の副作用発現の原因となっているもので、これら
の副作用報告例が多くみられるようになった。これらの
副作用は特に夏場にふえる傾向にある。その理由として
夏場では気温が30℃以上に上昇する為、身体における輻
射や伝導による熱の放出はほとんど行われず、大部分が
発汗によって体温が調節され、そのため貼付剤により貼
付された皮膚は完全に密封された状態となり、皮膚温度
が更に高まり、汗腺より多くの汗が発汗され、しかも発
汗された汗は皮膚表面と貼付剤の間に貯留されるはめと
なり、これが原因となり更に汗腺の開口部の狭小あるい
は閉塞を来たし、上記の副作用発現の原因と考えられて
いる。

一方、これらの副作用を解決する手段として種々の試み
がなされている。

例えば、特公昭58−52251号公報には膏体に通気孔をあ
ける方法、特開昭58−4721号公報、特開昭60−56911号
公報、特開昭60−23312号公報等においては、カブレ防
止あるいは皮膚刺激低減のための薬物配合、特公昭59−
19528号公報には基剤には特殊な処理をほどこし、皮膚
刺激を低減させる方法、特公昭54−44688号公報、特開
昭60−123416号公報には、水不溶性高分子に水溶性高分
子を配合し、基剤に透湿性及び親水性を付与する方法、
更に実公昭60−38644号公報には、消炎、鎮痛、しっぷ
等の効用を有する薬効物質（例えば、サリチル酸メチ
ル、メントール、塩酸ジフェンヒドラミン、カラン末
等）と分子量50万以上の多糖類ガム（例えば、カラムガ
ム、トラガントガム、ザンタンガム等）及び多価アルコ
ール（例えば、グリセリン、グリコール等）を主成分と
した膏体物質との混練物質からなる吸汗性貼付剤等の従
来技術が知られているものの、これらのいずれの場合に
おいても充分満足しうる貼付剤とは言い難いものであ
る。

そこで、皮膚刺激及び皮膚障害を発現することなく、し
かも発汗による粘着力の低下を生じない実用性のある貼
付剤が強く望まれているのが現状である。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 本発明者らは上記副作用の発現防止並びに粘着力の低下
防止をはかるため、皮膚の汗腺より発汗される汗を完全
に吸引し、しかも吸汗した汗で粘着力が損なわれること
なく、さらには基剤中の薬効成分の放出に影響を及ぼさ
ない新規処方の吸汗性貼付剤を開発することを目的とす
るものである。

（ニ）問題点を解決するための手段 そこで本発明者らは上記目的の吸汗性貼付剤を開発すべ
く、吸汗性貼付剤の処方について鋭意研究を重ねたとこ
ろ、親油性ポリマー、水溶性高分子及びエポキシ化合物
よりなる基剤成分に薬効成分を配合することにより、目
的とする貼付剤を完成するに至った。

尚、特開昭53−6421号公報、特開昭56−154421号公報、
特開昭57−21317号公報、特開昭57−24308号公報、特開
昭57−133415号公報、特開昭57−142912号公報、特公昭
58−57406号公報等に水溶性高分子及びエポキシ化合物
を配合し、更に水、多価アルコール、界面活性剤及び薬
物を配合したパップ剤が知られているが、これらのパッ
プ剤は最初から多量の水を含有させ、うちみ、ねんざ等
の冷却シップを目的とするもので本発明の貼付剤、つま
り吸汗性を目的とする硬膏剤とは製剤的処方において明
らかに相違するものである。

従って、本発明の親油性ポリマー、水溶性高分子エポキ
シ化合物及び薬効成分よりなる吸汗性硬膏剤並びにその
配合処方は全く文献未載の新規知見であり、本発明者ら
の鋭意研究の結果始めて見出されたものである。

次に本発明の硬膏剤の各基剤について具体的に説明す
る。

親油性ポリマーは常温で粘着性を有するものが好まし
く、例えば天然ゴム、スチレン−イソプレン−スチレン
ゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンゴム、合成ポリ
イソプレンゴム、ポリスチレン−ポリブタジエンゴム、
ポリイソプレンゴム、シリコーンゴム、ポリイソブチレ
ンゴム、流動パラフィン、アクリル酸アルキルエステル
重合体又はその他のアクリル酸重合体、（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステル重合体又はその他の（メタ）アク
リル酸重合体又はこれらの混合物である。

尚、これらの親油性ポリマーは膏体100重量部に対し
て、52〜99.4重量部、好ましくは60〜95重量部である。

水溶性高分子は常温でエポキシ基と反応性を有し、官能
基としてカルボキシル基又は水酸基あるいはこれらの基
がナトリウム、カリウム等の無機塩基で置換された基を
有する水溶性ポリマーである。

例えば、ポリアクリル酸あるいはその塩、無水マレイン
酸−メチルビニルエーテル共重合体又はその半エステル
体又はその塩、無水マレイン酸−イソブチレン共重合体
又はその半エステル体又はその塩、ポリ（メタ）アクリ
ルアミド、（メタ）アクリルアミド−（メタ）アクリル
酸共重合体、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸
エステル共重合体、スチレン−マレイン酸共重合体、
（メタ）アクリルアミド−アクリルニトリル−（メタ）
アクリル酸共重合体、（メタ）アクリルアミド−アクリ
ルニトリル−（メタ）アクリル酸エステル共重合体等が
挙げられる。尚水溶性高分子は膏体100重量部に対して
0.5〜30重量部、好ましくは１〜20重量部である。

エポキシ化合物は分子中に少なくとも２個以上のエポキ
シ基を有する化合物であり、例えば、ポリエチレングリ
コールジグリシジルエーテル、エチレングリコールグリ
シジルエーテル、グリセリンジグリシジルエーテル、グ
リセリントリグリシジルエーテル、トリグリシジルイソ
シアヌレート、アリルグリシジルエーテル、２−エチル
ヘキシルグリシジルエーテル、メチルグリシジルエーテ
ル、フェニルグリシジルエーテル、プロピレングリコー
ルジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジ
グリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシ
ジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、
トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル、ペン
タエリスリトールポリグリジルエーテル、ソルビトール
ポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグ
リシジルエーテル等が挙げられる。なおエポキシ化合物
は膏体100重量部に対して0.01〜３重量部、好ましくは
0.1〜2.5重量部である。

又、薬効成分としては、経皮吸収性薬物であれば特に限
定されるものでなく、膏体100重量部に対して0.01〜15
重量部配合される。

尚、本願貼付剤に配合される薬効成分としては、例え
ば、サリチル酸、サリチル酸メチル、サルチル酸グリコ
ール、−メントール、カンフル、ハッカ油、チモー
ル、ニコチン酸ベンジルエステル、トウガラシエキス、
カプサイシン、オキシフェンブタゾン、ペンタゾシン、
エプタゾシンフェナゾール、メピリゾール、ピロキシカ
ム、イソキシカム、ベンジダミン、チアラミド、ブフェ
キサマック、アセトアミノフェノン、イブプロフェン、
アルクロフェナック、アセメタシン、ケトプロフェン、
フルルビプロフェン、ジクロフェナック、フエノプロフ
ェン、ピルプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、
ブノキサプロフェン、メフェナム酸、トルメチン、メチ
アジン酸、プロチジン酸、プラノプロフェン、ゾンター
ル、フェンブフェン、フェンチアザック、ジフルニザー
ル、ゾメピラック、ピメプロフェン、ベンダザック、ミ
ロプロフェン、アンフェナク、スプロフェン、フルフェ
ナム酸ブチル、ロキソプロフェン、トルフェナム酸、チ
アプロフェン酸、４−ビフェニル酢酸、ブトルファノー
ル、オキサプロジン、並びにこれらのエステル誘導体で
ある皮膚刺激剤及び鎮痛消炎剤、コディン、エスタゾラ
ム、フルラゼパム、トリアゾラム、ニトラゼパム、ニメ
タゼパム、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、フルラ
ゼパム等の睡眠鎮静剤、スコポラミン、臭化水素酸スコ
ポラミン等の鎮痙剤、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコ
ルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニ
ド、デキサメタゾンリン酸エステル、メチルプレドニゾ
ロン、酢酸ダイクロリゾン、酢酸メチルプレドニゾロ、
フルオシノロンアセトニド、酢酸デキサメタゾン、デキ
サメタゾン、フルオロメソロン、ベタメタゾンリン酸ナ
トリウム、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ピバル
酸フルメタゾン、プロピオン酸ベタクロメタゾン、フル
ドロキシコルチド、酢酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオ
ン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、プロピオン酸クロ
ベタゾール、吉草酸ジフルコルトロン、ハルシノニド、
アムシノニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン等の副腎皮質
ホルモン剤、リドカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香
酸エチル、塩酸プロカイン、ジブカイン、プロカイン等
の局所麻酔剤、塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニ
ラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレ
マスチン、グリチルレチン酸、等の抗ヒスタミン剤、ペ
ニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン、クロルテトラサイクリン、クロラムフェニコール、
スルホンアマイド、オキシテトラサイクリン、硫酸フラ
ジオマイシン、エリスロマイシン、塩酸テトラサイクリ
ン、フラジオマイシン、ロイコマイシン、セファロスポ
リン、セファレキシン、ネオマイシン硫酸塩、バシトラ
シン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイ
シン、グラミジンＳ、ミカマイシン、コリスチン等の抗
生物質、塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイ
スタチン、アセトフルファミン、クロトリマゾール、ナ
リジクス、スルファメチゾール、トリナフテート、ペン
タマインシン、アムホテリシンＢ、ピロールニトリン、
ウンデシレン酸、ミコナゾール、トリコマイシン、バリ
オチン、ハロプロミジン、塩酸ジマゾール、チオコナゾ
ール、トルシクラート、スルコナゾール、オキシコナゾ
ール、クロコナゾール、イソコナゾール等の抗菌・抗真
菌剤、サリチル酸、モクタール、クリサロビン等の角質
軟化剤、ニトログリセリン、イソシトールヘキサニコチ
ネート、硝酸イソソルビド、ニコランジル、シンナリジ
ン、ジピリダモール、ニフェジピン、フェルナリジン、
血管拡張剤、アルプレノール、インデノロール、オクス
プレノロール、カルテオロール、ブクモール、ブフェト
ロール、ブプラノロール、プロプラノール、ピンドロー
ル等の不整脈用剤、カルバマゼピン、クロナゼパム、テ
オリダジン、ジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプ
ロマジン等の精神安定剤、ブレオマイシン、アクラシノ
マイシン、アドリアマイシン、ペプレオマイシン、５−
フルオロウラシル及びその誘導体、マイトマイシン等の
抗悪性腫瘍剤、ジギタリス、ジゴキシン、ジギトキシ
ン、ユビデカレノン等の強心剤、テトステロン、エナン
ト酸テトステロン、トリエチルステロン、メチルエスト
レノロン、メストラノール、吉草酸エストラジオール、
エチニルエストラジオール等の性ホルモン剤、エチアジ
ド、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベン
ジルヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、
ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、フ
ロセミド、ブメタニド、メトラゾン、メフルシド等の利
尿剤、レセルピン、クロニジン、プラゾシン、酢酸グア
ナベンズ、アロチノロール、ナドロール、ブタゾシン、
ペンブトロール等の血圧降下剤、ビタミンＡ、ビタミン
Ｄ、ビタミンＥ、又はその他のビタミン類及びエルゴカ
ルシフェロール、コレカルシフェロール、オタトチミ
ン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン剤、リン酸
コディン、サルブタモノール、ツロブテロール、トリメ
トキノール、プロカテロール、トラニラスト、ケトチフ
ェン、フマル酸フオルモテロール等の鎮咳去たん剤、リ
ゾチール及びその他の消炎酵素剤、インシュリン及びそ
の他の糖尿病治療剤、Ｄ−ペニシラミン、ベスタチン、
レバミゾール、ロベンザリートジナトリウム、プラトニ
ン等の免疫に関与する薬剤、その他コルヒチン、又は抗
けいれん剤、抗マラニア剤、プロスタグランディン類、
すい臓ホルモン、生薬エキス、抗潰瘍剤等が挙げられ、
これら薬効成分は一種又は二種以上が適宜配合されて用
いられる。

本硬膏剤を皮膚に対して貼付するに際して、保護剤とな
す伸縮性及び非伸縮性支持体としては、例えばポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸
ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイ
ロン、ポリウレタン等のフィルム又はシート、あるいは
これらの多孔質体、発泡体として紙、布、不織布等より
選ばれる。

製造法としては従来実施されている方法でも良いが、下
記の製造が一例として挙げられる。

撹拌装置のついた混合機に粘着剤を入れ、水溶性高分子
を添加、あるいは予め水に溶解して添加、よく分散混合
した後、エポキシ化合物を添加、これに必要に応じて薬
効成分等を添加、テープあるいはシート基材に直接展延
するかもしくはいったん剥離処理のほどこされた紙、フ
ィルム等に展延し、その後使用する基材に圧着転写して
製造することもできる。

（ホ）実施例 以下に本発明の実施例及び試験例を挙げ、具体的に説明
する。

実施例１ アクリル系粘着剤ニカゾールTS−644（日本カーボイト
工業製）固型分76.2重量部、無水マレイン酸−イソブチ
レン共重合体（イソバン110（株）クラレ製）10.0重量
部、エチレングリコールジグリシジルエーテル0.9重量
部を混合、ついでサリチル酸グリコール5.5重量部、
−メントール3.2重量部、dl−カンフル0.8重量部を配合
し、ポリエステルナイロン基布に厚さ80μｍになるよう
に展延、ついでシリコン処理のほどこされたポリプロピ
レンフィルムで覆い所望の形に切断し、本発明の無刺激
製貼付剤とした。

本貼付剤を貼付したところ、薬効による強い刺激が持続
し、剥離時における毛の引っぱりもなく、剥離後の皮膚
の発赤、気触れ等は皆無であった。

実施例２ アクリル系粘着剤プライマルＮ−580S（日本アクリル化
学製）固型分90.3重量部、無水マレイン酸−イソブチレ
ン共重合体（イソバン110（株）クラレ製）4.5重量部、
グリセリングリシジルエーテル0.3重量部を添加混合
し、ついでイソソルバイトジナイトレート5.0重量部を
配合し、ポリエステルフィルムに厚さ60μｍになるよう
に展延、所望の形に切断し本発明の貼付剤とした。

実施例３ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体カリ
フレックスTR−1107（シェル化学製）32.8重量部、アル
コンＰ−100（粘着付与樹脂 荒川化学製）37.5重量
部、流動パラフィン16.9重量部よりなる粘着剤に、予め
水で練った無水マレイン酸−イソブチレン共重合体（イ
ソバン10 （株）クラレ製）9.4重量部とエチレングリ
コールジグリシジルエーテル0.1重量部を添加、ついで
クロニジン3.3重量部を配合し、ポリエステルフィルム
に厚さ100μｍで展延し、所望の形に切断し本発明の無
刺激性貼付剤とした。

実施例４ アクリル系粘着剤プライマルＮ−580S（日本カーバイト
工業製）固型分88.9重量部、無水マレイン酸−イソブチ
レン共重合体（イソバン104 （株）クラレ製）10重量
部、ソルビトールポリグリシジルエーテル0.1重量部を
混合し、ついでインドメタシン1.0重量部を配合し、ポ
リエチレンフィルムに展延、所望の形に切断し本発明の
無刺激性貼付剤とした。

実施例５ アクリル系粘着剤プライマルＮ−580S（日本アクリル化
学製）固型分82.85重量部、無水マレイン酸−イソブチ
レン共重合体（イソバン110 （株）クラレ製）16重量
部、エチレングリコールジグリシジルエーテル0.15重量
部を混合し、ついでケトプロフェン1.0重量を配合し、
エチレンビニルアルコール共重合体フィルムに厚さ80μ
ｍになるように展延、所望の形に切断し本発明の無刺激
性貼付剤とした。

実施例６ スチレン−イソプレンスチレンブロック共重合体（カリ
フレックスTR−1107 シェル化学製）27.5重量部、エス
テルガム36.4重量部、流動パラフィン27.3重量部よりな
る粘着剤に、予め水で練った無水マレイン酸−イソブチ
レン共重合体（イソバン110 （株）クラレ製）８重量
部とグリセリンジグリシルエーテル0.8重量部を添加、
ついで吉草酸ベタメタゾン0.01重量部を配合し、剥離処
理のほどこされたポリプロピレンフィルムに厚さ60μｍ
で展延、ポリ塩化ビニルのフィルムで覆い所望の形に切
断し本発明の無刺激性貼付剤とした。

実施例７ アクリル系粘着剤ニカゾールTS−444（日本カーバイト
工業製）固型分81重量部、無水マレイン酸−イソブチレ
ン共重合体（イソバン104 （株）クラレ製）15重量
部、エチレングリコールジクリシジルエーテル２重量部
を混合し、ついでニフエジピン２重量部を配合し、ポリ
エステルフィルムに厚さ50μｍで展延、所望の形に切断
し本発明の無刺激性貼付剤とした。

実施例８ アクリル系粘着剤プライマルＮ−580S（日本アクリル化
学製）固型分82.9重量部、無水マレイン酸−メチルビニ
ルエーテル共重合体（ガントレットAN GAF社製）８重
量部とエチレングリコールジグリシジルエーテル0.8重
量部を添加、ついでクロニジン8.3重量部を配合し、ポ
リエステルフィルムに厚さ80μｍになるように展延、所
望の形に切断し本発明の無刺激性貼付剤とした。

実施例９ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（カ
リフレックスTR−1107 シェル化学製）30.2重量部、ア
ルコンＰ−85（粘着付与樹脂 荒川化学製）24.0重量
部、流動パラフィン30.0重量部よりなる粘着剤に、ポリ
アクリル酸（30℃粘度1200センチポイズ）溶液12重量部
とグリセリンジグリシジルエーテル0.8重量部を添加、
ついでケトプロフェン３重量部を配合し、シリコーン処
理のほどこされたポリエチレンフィルムを覆い圧着転写
させ、所望の形に切断し本発明の無刺激性貼付剤とし
た。

実施例10 アクリル系粘着剤プライマルＮ−580S（日本アクリル化
学製）固型分89重量部に、ポリアクリル酸ナトリウム
（重合度20000）7.5重量部、エチレングリコールジグリ
シジルエーテル0.5重量部を添加混合し、ついでフルル
ビプロフェン３重量部を配合し、エチレン−酢ビフィル
ムに厚さ60μｍになるように展延、所望の形に切断し本
発明の無刺激性貼付剤とした。

試験例１ 吸水力比較試験 試験方法： 各被験サンプル５×6cmのものを水中に浸し、１時間後
に取り出しその重量部を測定し、増加した重量部を元の
重量部で除く、吸水した量を表１に示す。

参考例1,2,3は対応する実施例1,2,3に水溶性高分子とエ
ポキシ化合物を添加しなかったものである。

本試験例より明らかな如く、本発明の貼付剤はきわだっ
た吸水力を示している。

試験例２ 皮膚刺激試験 30名の被験者に本発明の実施例1,2及び参考例1,2の４種
を用いて背部に48時間貼付、剥離後１時間及び24時間経
過後の皮膚変化程度を観察し、皮膚刺激度を判定した。

その結果を表２に示す。

（皮膚刺激判定基準は下記の通りである） 変化なし ； − 微弱な発赤 ； ± 明瞭な発赤 ； ＋ 重篤な気触 ； ＋＋ 以上の結果より明らかな如く、本発明の硬膏剤は参考例
と比較し、著しく皮膚刺激性の発現率が低く、極めて安
全性の高い貼付剤としての有用性を十分に示すものであ
る。

（ヘ）作用・効果 前述した如く、本発明の硬膏剤は親油性ポリマー中に分
散された水溶性高分子のカルボキシ基又は水酸基等の官
能基とエポキシ化合物が反応して、網鎖状に架橋される
ため吸水能力が一段と高められるものと推察される。そ
のために、本発明の硬膏剤は前記試験例から明らかな如
く、顕著な吸水能力並びに皮膚刺激及び皮膚障害の発現
を著しく抑制する効果を具備するものである。

更に、本発明では粘着力の低下防止あるいは剥離時の痛
みの緩和等の予期せぬ効果をも有するものである。

更に、本発明では基剤中に汗が吸汗されても薬効の放出
に悪影響はなく、逆に好ましい効果を有するものであ
る。

以上詳述した如く、本発明の吸汗性を有する経適用硬膏
剤は、優れた効果を十分に有し、医薬品として産業上有
用なものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】基剤成分として親油性ポリマー、水溶性高
   分子及びエポキシ化合物を必須成分とし、上記基剤成分
   に薬効成分を配合し、製剤上必要とされる以上の水を含
   有していない硬膏剤。