JPH09511987A - 溶解度増強剤としてポリビニルピロリドンを含む経皮部材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 可溶性ポリビニルピロリドンを含む少なくとも３種類のポリマーと薬剤との混合物は経皮ドラッグデリバリーシステム用感圧接着剤組成物を与え、該感圧接着剤がヒト皮膚に接触した状態にあると感圧接着剤組成物から及び真皮を介して該薬剤が送達される。可溶性ポリビニルピロリドンは、該組成物の粘着性又は該感圧接着剤組成物からの薬剤送達速度に悪影響を及ぼさずに薬剤溶解度を増大させる。

Description

【発明の詳細な説明】 溶解度増強剤としてポリビニルピロリドンを含む経皮部材 発明の背景 本発明は、一般的には、経皮ドラッグデリバリーシステムに関し、更に詳細に は、経皮薬剤送達組成物であって、ポリマーの混合物が薬剤溶解度及び該組成物 からの薬剤送達速度に影響するように利用される組成物に関する。更に詳細には 、可溶性ポリビニルピロリドン(“ＰＶＰ”)を含む、好ましくは相互に混ざり合 わない複数のポリマーが該混合物中の該薬剤の最大有効濃度を増大させることが でき、もって、所望の送達性及び粘着性を維持しつつ治療レベルを達成するため に要求された該システムのサイズの主要な減少を可能にする。 実質的に一定の速度で皮膚を介して薬剤送達することを制御する手段として経 皮組成物、例えば、薬剤、即ち、薬剤又は他の生物活性剤を含む感圧接着剤の使 用は周知である。そのような既知のデリバリーシステムは、薬物をポリマーマト リックスのような担体に組込むこと及び／又は感圧接着剤組成物を含んでいる。 感圧接着剤は、皮膚に効果的に粘着しかつ担体から薬物を皮膚を介して及び患者 の血流に移動することを可能にしなければならない。 単一の経皮デリバリーシステムにおける薬剤濃度は、使用される薬剤及びポリ マーにかなり左右されることがある。接着剤における低濃度薬剤は、薬物の許容 しうる送達速度、好ましくはゼロ次数速度論に近い速度を達成するのに困難を生 じることがある。一方、高薬剤濃度は、接着剤の粘着性に影響を及ぼすことがよ くあり、結晶化を促進する傾向がある。皮膚を通過するほとんどの薬剤が感圧接 着剤にあまり可溶性或いは懸濁性でないことから、種々の程度に応じて結晶化が 起こる。 経皮ドラッグデリバリーシステムにおいて、結晶（薬剤又は他の添加剤又はそ の両方）の存在は一般に望ましくない。薬剤が結晶形で存在すると、該システム からの放出が得られないので、送達に利用できない。更に、薬剤結晶がまず溶解 し、次に該システムから放出するが、そのようなプロセスは、一般に速度制限で あり、経皮浸透速度を減じる傾向がある。 皮膚を介して薬剤を浸透する単純な拡散モデルは、その浸透速度が濃度依存性 であること、即ち、感圧接着剤組成物の中の薬剤の量及び飽和度の双方に依存す ることを示している。ポリアクリレート接着剤は多くの薬剤に高親和性であるの で、ゴム接着剤より高い薬剤濃度を可溶化する傾向があるが、許容しうる浸透速 度及び粘着性を達成するにあたっての困難はシステムにおいて唯一の感圧接着剤 として用いた場合に生じる。感圧接着剤組成物が浸透を最大にするために薬剤で 飽和される最小濃度は、薬剤に対して溶解性のほとんど又は全くないゴム接着剤 をポリアクリレート接着剤にブレンドすることにより達成される。しかしながら 、そのような多ポリマー系における薬剤の溶解度の低下及び過飽和度の上昇は薬 剤の結晶化に良い環境を生じる。 高濃度の溶解した有効成分は、いわゆる過飽和システムの報告によく示されて いるように、皮膚を介する該有効成分のフラックスを高めるために用いられる。 従って、結晶サイズ及び分布は、最大薬剤送達を達成するために制御されなけ ればならない重要なパラメーターになるものである。しかしながら、これらのパ ラメーターは一般に制御が難しい。結晶サイズ及び分布を制御できないと、製造 プロセスによって製造される生成物の外観が制御下でないものを示す生成物を生 じることがある。更に重要なことは、大きな結晶、特に過剰量での存在が粘着型 経皮剤に有害であることがある。感圧接着剤システムの表面上の結晶は粘着のロ スを生じることがある。更に、表面の結晶は、皮膚と直接接触することになり、 皮膚刺激を引き起こすことがある。 可溶性ＰＶＰは経皮製剤の結晶化阻害剤として既知である。しかしながら、Ｐ ＶＰは治療レベルの薬剤の送達の許容しうる浸透速度及び感圧接着剤の粘着性を 減じ、十分に高濃度では破壊する。“結晶化阻害剤を含有する経皮治療システム ”と称する Schering AGの1992年10月21日に出願の欧州特許出願第 WO 93/08793 号公報には、単一ポリマー接着剤システムにおいて結晶化阻害剤としてＰＶＰを 記載している。“経皮送達用固体マトリックスシステム”と称するCygnusの1993 年10月12日に特許付与された第 5,252,334号には、増強剤のない単一ポリマー接 着剤システムにおいてＰＶＰの使用が示されている。 “溶解度パラメーターに基づくドラッグデリバリーシステム及び薬剤飽和濃度 を変える方法”と称する Noven Pharmaceuticals，Inc.の1992年６月22日出願の PCT 第US92/05297号には、２種類の異なったポリマーを含む単一の経皮送達感圧 接着剤システムが記載されている。溶解度パラメーターの低いゴムは、感圧接着 剤組成物中の薬剤の溶解度を減じる傾向があり、もって、可溶化された薬剤の濃 度を低下させる。 ポリアクリレート接着剤中の薬剤にゴムを加えることにより、システムにおけ る薬剤の飽和度の上昇、即ち、飽和又は過飽和の結果として経皮浸透速度が増大 することができることは、いずれの異種特許及び特許公報にも示されていない。 しかしながら、この飽和度の上昇は薬剤の結晶化を生じることがある。またこれ らの特許及び特許公報には、結晶化の程度を最小にするために浸透速度の増大を 犠牲にする必要がなく、結晶化の課題を可溶性ＰＶＰの添加により、多ポリマー 接着剤混合物の中に薬剤を全て過飽和濃度で可溶化しかつ治療レベルの薬剤の送 達を維持しかつ組成物の粘着性を保持するのに十分な量で改善することができる ことも示されていない。 発明の要約 そこで、可溶性ＰＶＰは、多ポリマー接着剤系において経皮浸透速度に悪影響 を及ぼさずにポリアクリレートポリマー系単独で可溶化されるものと同じ量で薬 剤を可溶化しかつ感圧接着剤系混合物が要求された粘着性を保持することを可能 にする狭い範囲で用いられることが見出された。 前述の及び他の目的は、少なくとも２種類のポリマーの混合物中に可溶性ＰＶ Ｐを含むことによる本発明によって達成される。可溶性ＰＶＰは、感圧接着剤組 成物中の薬剤の充填増加を可能にする。可溶性ＰＶＰの使用量は、望ましくない 結晶化がなくしかも薬剤の浸透速度又は組成物の粘着性を実質的に減じることな く薬剤を可溶化するのに十分でなければならない。少なくとも２種類のポリマー の混合物は、上記Noven Pharmaceuticals，Inc．PCT 第US92/05297号に記載され ている。 本発明の１態様によれば、改良された感圧接着剤組成物は、（１）ゴム、（２ ）ポリアクリレート、（３）薬剤及び（４）可溶性ＰＶＰを含む。 薬剤に対して用いられる“過飽和”という語は、薬剤の存在量が可溶性ＰＶＰ を欠く多ポリマー接着剤系に過剰の溶解度又は分散度にあることを意味する。 “ポリビニルピロリドン”或いは“ＰＶＰ”という語は、モノマー単位の１つ としてＮ−ビニルピロリドンを含むホモポリマー或いはコポリマーのポリマーを 意味する。典型的なＰＶＰポリマーは、ホモポリマーＰＶＰ及び酢酸ビニルとビ ニルピロリドンのコポリマーである。ホモポリマーＰＶＰは、一般的な名称ポリ （１−ビニル−２−ピロリドン）及び商標ポビドン(Povidone)、ポリビドン(Pol yvidone)、ポリビドナム(Polyvidonum)を含む種々の呼称によって製薬業界に既 知である。酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマーは、コポリビドン(Copolyv idon，Copolyvidone)及びコポリドナム(Copolyvidonum)として製薬業界に既知で ある。適切なＰＶＰポリマーとしては、BASF AG、ルドウィグシャフェン、ドイ ツから商標コリドン(Kollidon)として販売されているものが含まれる。Kollidon 17PF、25、30、90及び VA 64が好ましい。 ＰＶＰに対して用いられる“可溶性”という語は、ポリマーが水に可溶性であ り通常は実質的に架橋されてなく、約２,０００,０００未満の分子量を有するこ と PHARMACEUTICAL INDUSTRY，BASF AG（1992）参照。 ＰＶＰは多ポリマー接着剤系の中の薬剤の溶解度又は分散度を高めることがで きるが、ＰＶＰの増加量は薬剤のフラックスの低下かつ該系の粘着性の低下を招 く。即ち、選択された可溶性ＰＶＰの量は薬剤を全て可溶化するのに十分である が該系からの薬剤のフラックスを実質的に遅らせるには不十分でなければならな い。この薬剤量は、実験的に求めることができるが、ＰＶＰに対する薬剤の重量 比は、通常約１：１０〜約１０：１、好ましくは約１：５〜約５：１、最適には 約１：３〜約３：１である。 特に好適な実施態様としては、ゴムと可溶性ＰＶＰを含む混合物であって、該 ゴムがポリシロキサンである混合物が含まれる。 ポリシロキサンは、感圧接着剤組成物中に感圧接着剤組成物の約９〜約９７重 量％の範囲の量で存在することが好ましく、ポリアクリレートは約９５％までの 範囲の量で存在することが好ましい。ゴムに対するポリアクリレートの重量比は 、 好ましくは約２：９８〜約９６：４、更に好ましくは約２：９８〜約８６：１４ である。ポリアクリレートに対するゴムの最適比は、感圧接着剤組成物の粘着性 及び組成物からの薬剤の浸透速度に悪影響を及ぼさずに、ほぼゼロ次数速度論を 達成するために要求されかつ薬剤全てを可溶化するのに十分な可溶性ＰＶＰを有 する薬剤の最高濃度を可能するものである。 可溶性ＰＶＰは、感圧接着剤組成物に上記で説明した薬剤に対する重量比で全 組成物の約１〜約２０重量％の範囲の量で存在させることが好ましい。添加され るべき可溶性ＰＶＰの最小量は、同じ二成分系であるがゴムのない薬剤の溶解度 に対して三成分系の薬剤の溶解度を高めるために要求された量である。この量は 、薬剤の所望量をポリアクリレートに溶解し、次にゴムの所望量を加え、次に薬 剤を可溶化するのに十分なＰＶＰを加えることにより実験的に求められる。用い られるべき実際量は、該系に左右され、ゴムをポリアクリレートに添加すること から生じる薬剤の溶解度の低下を少なくとも補償するのに十分な可溶性ＰＶＰを 混合物に添加することにより実験的に求められる。 添加されるべき可溶性ＰＶＰの最大量は、該系からの薬剤の治療量を、好まし くはほぼゼロ次数速度論で送達することを可能にしかつ経皮適用に要求された該 系の粘着性を有意に減じない量である。また、この量は該系からのフラックス又 は経皮浸透速度の測定及び該系の粘着性の測定により実験的に求めることができ る。 本発明の感圧接着剤組成物は、ゴム好ましくは約９〜約９７重量％、最適には 約１４〜約９４重量％、ポリアクリレート約５〜約８５重量％及び可溶性ＰＶＰ 好ましくは約１〜約２０重量％、更に好ましくは約３〜約１５重量％、最適には 約５〜約１５重量％の混合物を含む。 多ポリマー接着剤系は、感圧接着剤組成物の約５０〜約９９重量％を含む。多 ポリマー接着剤系は、薬剤と感圧接着剤組成物の約０.１〜５０重量％、最適に は約０.３〜約３０重量％の量で混合される。薬剤用共溶媒（３０重量％まで） 及び増強剤（２０重量％まで）のような任意の添加剤も全組成物中に含まれる。 特に好適な実施態様においては、薬剤はステロイド、例えば、エストロゲン又 はプロゲステロン活性剤又はその組合わせである。他の好適実施態様においては 、 薬剤はβ₂-アドレナリン性作動薬、例えば、アルブテロール又は心臓作用剤、例 えば、ニトログリセリンであることができる。また、他の実施態様においては、 薬剤はコリン作動薬、例えば、ピロカルピン、抗精神病薬、例えば、ハロペリド ール、精神安定剤／鎮静剤、例えば、アルプラゾラム又は麻酔剤又は鎮痛剤であ る。また、ＣＮＳ影響剤、例えば、ニコチン及びセレギリンが本発明の範囲内で 経皮投与されることが最近確認された。 感圧接着剤組成物は、更に、経皮薬剤送達組成物に有用な当該技術において既 知である増強剤、充填剤、共溶媒及び賦形剤を含むことができる。 図面の簡単な説明 本発明の理解は、下記の詳細な説明を添付の図面と共に読み取ることにより容 易である。 図１は、本発明の単一の経皮薬剤送達部材の略図である。 図２は、正味の溶解度パラメーターに対する拡散係数のプロットである。 図３は、可溶性ＰＶＰを含有する本発明の２種類の組成物の平均エストラジオ ールフラックスを示すグラフである。 図４は、本発明のＰＶＰ組成物からヒト表皮を介するエストラジオールフラッ クスを示すグラフである。 図５は、エストラジオール及び可溶性ＰＶＰを含有する本発明の組成物におけ るヒト表皮を介するノルエチンドロンフラックスを示すグラフである。 図６は、種々の濃度の可溶性ＰＶＰを含有する本発明の組成物からの平均エス トラジオール及び酢酸ノルエチンドロンフラックスを示すグラフである。 図７は、ヒト表皮を介するエストラジオールフラックスに関する可溶性ＰＶＰ の影響を示すグラフである。 図８は、種々の可溶性ＰＶＰを含有する本発明の組成物からのエストラジオー ル及び酢酸ノルエチンドロンの累積した浸透を示すグラフである。 図９は、本発明の組成物からヒト表皮を介するエストラジオール及び酢酸ノル エチンドロンに関する可溶性ＰＶＰ濃度の影響を示すグラフである。 図１０は、種々の濃度の可溶性ＰＶＰを含有する本発明の組成物からの平均エ ストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンフラックスに関する可溶性ＰＶＰの影 響を示すグラフである。 好適実施態様の詳細な説明 本発明は、少なくとも２種類のポリマーの混合物、可溶性ＰＶＰ及び薬剤を含 む感圧接着剤組成物に関する。少なくとも２種類のポリマーの混合物は、本明細 書では多ポリマー接着剤系と呼ぶ。本明細書で用いられる“ブレンド”という語 は、多ポリマー接着剤系中の異種ポリマー間で化学反応又は架橋（簡単なＨ結合 以外のもの）がない或いは実質的にないことを意味する。 本明細書で用いられる“感圧接着剤”という語は、極めてわずかな圧力を加え てほとんどの基質に瞬間的に粘着しかつ永続的に粘着性が保たれる粘弾性材料を 意味する。ポリマーは、それ自体感圧接着剤の性質をもっているか又は粘着付与 剤、可塑剤又は他の添加剤と混合して感圧接着剤として機能する場合には本明細 書で用いられる語の意味の範囲内の感圧接着剤である。感圧接着剤という語とし ては、異種ポリマーの混合物及び種々の分子量のポリイソブチレン（ＰＩＢ）の ようなポリマーの混合物も含まれ、得られた混合物は感圧接着剤である。後者の 場合には、混合物中低分子量のポリマーは“粘着付与剤”であると考えられず、 前記用語は分子量以外でそのポリマーと異なるそれに添加される添加剤を含んで いる。 本明細書で用いられる“ゴム”という語は、感圧接着剤の性質をもちかつ少な くとも１種の天然又は合成のゴム状ポリマーを含む粘弾性材料を意味する。適切 なゴムとしては、ポリシロキサン、ポリイソブチレン及び天然ゴムが挙げられる 。 本明細書で用いられる“薬剤”及びその等価物、“生物活性剤”及び“薬物” という語は、生物に送達されて所望の、通常は有益な効果を生じる治療的に、予 防的に及び／又は薬理学的に又は生理学的に有益な活性物質を含む最も広範囲の 物質を意味する。 更に詳細には、本来植物又は動物において治療、診断或いは予防に無関係に局 所的又は全身的薬理応答を生じることができる薬剤は本発明の企図の範囲内であ る。殺虫剤、防虫剤、紫外線防御物質、化粧剤等の生物活性剤も本発明の範囲内 である。薬剤及び／又は生物活性剤は、単独で又は２種以上の薬剤の混合物とし て及び疾患又は他の症状を場合によって予防、治療、診断又は処置するのに十分 な量で用いられることは留意されなければならない。 薬剤は、“薬理学的に有効な量”で用いられる。後者の用語は、経皮剤形が好 ましくはゼロ次数速度論で用いられる期間にわたって送達される薬剤の治療レベ ルを生じるような薬剤濃度であることを意味する。そのような送達は、薬剤、個 別の投薬単位が用いられる期間、系からの薬剤のフラックス速度及び他の多くの 可変部分を含む多数の可変部分に左右される。薬剤の必要量は、増強剤の存在又 は不在下で用いられる場合の系及び皮膚を介する薬剤のフラックス速度に基づい て実験的に求めることができる。要求されたフラックス速度を求めると、経皮デ リバリーシステムは治療上の使用の期間にわたる放出速度が少なくともフラック ス速度と同じであるように設計される。経皮デリバリーシステムの表面積が薬剤 のシステムからの送達に影響することは当然のことである。 薬剤は、本明細書で定義される“過飽和”量で存在する。過飽和量は、系内に 可溶化された薬剤の濃度を高めるために必要である。即ち、可溶性ＰＶＰは過飽 和系内に薬剤を可溶化するのに必要である。 通常、治療上の薬剤量は、約０.１〜約５０重量％の薬剤を含有する組成物か ら送達される。しかしながら、本発明の組成物は比較的低濃度、特に全組成物の ０.３〜３０％に用いられる薬剤に特に有効である。 可溶性ＰＶＰは薬剤を可溶化するのに効果的な量で用いられ、前記量はゴムを 含まない同じ組成物において薬剤を可溶化するのに要求されたものより大きい。 しかしながら、可溶性ＰＶＰの最大使用量は、治療レベルの薬剤の送達を維持す ることができるもの、好ましくはゼロ次数速度論を達成するもの及び経皮用感圧 接着剤組成物の粘着性を保持することができるものより大きくしてはならない。 例として、１７β−エストラジオール又は酢酸ノルエチンドロンのようなステロ イドは、典型的なポリアクリレート感圧接着剤に添加ＰＶＰを存在させないで約 ２〜４％の量で可溶性であるが、Schering AG の1992年10月12日出願の PCT第WO 93/08793号特許公報に言及されているように、結晶化はＰＶＰの不在下で生じる 傾向があり、室温及び圧力下で放置すると加速される。本発明者らは、ゴムを混 合物に加えるとゴムの添加量に比例してポリアクリレート中のステロイドの溶解 度が減じることを見出した。即ち、ポリアクリレートを含有する系においては、 ゴムの添加によって生じた溶解度の不足を補償するように十分なＰＶＰを可溶化 剤として用いなければならない。更に、ＰＶＰの増加量が治療レベルの薬剤を送 達するために許容しうる浸透速度及び所望の粘着性の損失を招くので、可溶性Ｐ ＶＰの最少量のみ感圧接着剤組成物に添加しなければならない。 本発明は、感圧接着剤からの薬剤の経皮浸透速度が系内の薬剤の溶解度を調製 することにより選択的に変えることができるという発見から発展した。本明細書 で用いられる“経皮浸透速度”という語は、皮膚を介する薬剤の通過速度を意味 し、当該技術において既知であるように、薬剤の担体からの放出速度によって影 響されることもされないこともある。 多ポリマーの混合物を形成することにより、固有の“正味の溶解度パラメータ ー”を有する接着剤系が得られ、その選択が薬剤の多ポリマー接着剤系内の溶解 度を調整することにより薬剤の送達速度の選択可能な変調を可能にすることは有 利なことである。 本明細書で“ＳＰ”とも呼ばれる溶解度パラメーターは、多数の化学種の相互 溶解度の程度に実験的に関係している分子内親和力全ての合計として定義されて いる。溶解度パラメーターの総説は、Vaugha,“化粧品処方における溶解度パラ メーターの使用”，J．Soc．Cosmet．Chem.，Vol.36，p.319-333（1985）による 論文に見られる。 多ポリマー接着剤系は、室温において感圧接着性でありかつ経皮薬剤送達技術 において用いられる接着剤として他の望ましい特性を有するように処方されるこ とが好ましい。そのような特性としては、皮膚に対して良好な粘着、皮膚に対し て実質的な外傷がなく剥離或いは除去される能力、老化による粘着の保持等が挙 げられる。通常、多ポリマー接着剤系は、示差走査熱量測定法を用いて測定され たガラス転移温度（Ｔ_g）約−７０〜０℃を有しなければならない。 “アクリルポリマー”という語は、当該技術におけるようにポリアクリレート 接着剤、ポリアクリル接着剤及びアクリル接着剤と同じ意味に本明細書で用いら れる。アクリル系ポリマーとシリコン系ポリマーは、各々好ましくは約２：９８ 〜約９６：４、更に好ましくは約２：９８〜約９０：１０、なお更に好ましくは 約２：９８〜約８６：１４重量比である。アクリル系（以後広くポリアクリレー トと呼ばれる）ポリマーとシリコン系ポリマー（以後広くポリシロキサンと呼ば れる）の量は、システムから及び皮膚を介して薬剤を送達する速度に影響するた めに三成分からなる多ポリマー接着剤系内の薬剤の飽和濃度を変えるように選ば れる。 本発明の特に改良された実施態様においては、ポリアクリレートは感圧接着剤 組成物の約５〜８５重量％の範囲の量で存在し、ポリイソブチレンは全組成物の 約１４〜９４重量％の範囲の量で存在する。また他の好適実施態様においては、 ポリイソブチレンは全組成物の約１０〜９０重量％の範囲の量で存在し、ポリア クリレートは全組成物の約５〜９５重量％の範囲の量で存在する。 薬剤の感圧接着剤組成物中の濃度は、好ましくは約０.１〜約５０重量％、更 に好ましくは約０.１〜約４０重量％、最適には約０.３〜約３０重量％であり、 前記％は感圧接着剤組成物の全重量に対するものである。本発明は、低濃度、例 えば、組成物の１０％、５％で或いは３％でさえ用いられるべき薬剤に特に有効 である。経皮ドラッグデリバリーシステムへの薬剤の充填が高いか低いかに関係 なく、本発明の感圧接着剤組成物は許容しうるずれ、粘着及び剥離粘着性を維持 するように処方される。 本発明の好適実施態様の実施においては、ポリアクリレートは種々のアクリル 酸のホモポリマー、コポリマー、ターポリマー等のいずれかであることができる 。その好適実施態様においては、ポリアクリレートは感圧接着剤組成物の全重量 の好ましくは約９５％まで、更に好ましくは約３〜約９０％、最も好ましくは約 ５〜約８５％を構成し、ポリアクリレート量は使用される薬剤の量及び種類に左 右される。 本発明を実施するのに有効なポリアクリレートは、アクリル酸及び他の共重合 可能なモノマーの１種以上のポリマーである。また、ポリアクリレートとしては 、アルキルアクリレート及び／又はメタクリレート及び／又は共重合可能な二次 モノマー又は官能基を有するモノマーのコポリマーが挙げられる。各種類のモノ マーの添加量を変動させることにより、得られたポリアクリレートの凝集性を当 該技術において既知であるように変えることができる。通常、ポリアクリレート はアクリレート又はアルキルアクリレートモノマーの少なくとも５０重量％、ア ク リレートと共重合可能な官能性モノマー０〜２０％及び他のモノマーの０〜４０ ％から構成される。 本発明の実施に適切なアクリル接着剤の詳細と例は、更にSatas,“アクリル接 着剤”, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology，2nd ed.，pp. 396-456(D．Satas，ed.),ヴァンノストランドレインホールド、ニューヨーク州( 1989)に記載されている。 適切なアクリル接着剤は、市販されており、National Starch & Chemical Cor p．、ブリッジウォーター、ニュージャージーから商標 Duro-Tak 80-1194、80-1 196、80-1197、2287、2516及び2852として販売されているポリアクリレート接着 剤が含まれる。他の適切なアクリル接着剤は、商標Gelva-多ポリマー溶液GMS 73 7、788、1151及び1430（Monsanto; セントルイス、ミズーリ州）として販売され ているものである。 本発明を実施するのに有効なゴム接着剤としては、天然及び合成ポリイソプレ ン、ポリブチレン及びポリイソブチレンのような炭化水素ポリマー、スチレン／ ブタジエンポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、ブ チルゴムのような炭化水素ポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリテトラフルオ ロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン及びポリクロロピエンのよう なハロゲン含有ポリマー、及びポリシロキサン及び他のそのコポリマーが挙げら れる。 適切なポリシロキサンとしては、２つの主成分: ポリマー又はエラストマーと 粘着樹脂に基づくシリコン感圧接着剤が含まれる。ポリシロキサン接着剤は、通 常、エラストマー、典型的には高分子量ポリジオルガノシロキサンを樹脂で架橋 して適切な有機溶媒中の縮合反応により三次元シロキサン構造を生じることによ り調製される。エラストマーに対する樹脂の比は、ポリシロキサン接着剤の物理 的性質を変えるために調整される最も重要な要因である。Sobieskiら,“シリコ ン感圧接着剤”, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology，2nd ed. ，pp.508-517(D．Satas，ed.)，ヴァンノストランドレインホールド、ニュー ヨーク州（1989）。 本発明の実施に有効なシリコン感圧接着剤の詳細及び例は、更に、次の米国特 許第 4,591,622号; 同第 4,584,355号; 同第 4,585,836号; 及び同第 4,655,767 号に記載されている。 適切なシリコン感圧接着剤は、市販されており、Dow Corning Corp.,Medical Products、ミッドランド、ミシガン州から商標 BIO-PSA X7-3027、X7-4203、Q7- 4503、X7-4603、X7-4301、X7-4303、X7-4919、X7-2685、及び X7-3122として販 売されているシリコン接着剤が含まれる。BIO-PSA X7-4203、X7-4301及び X7-43 03は、アルブテノールのようなアミン官能性薬剤を含有する製剤に使用するのに 特に適切である。 本発明の好適実施態様の実施においては、ポリシロキサンは感圧接着剤の全重 量の好ましくは約９〜約９７％、更に好ましくは約１２〜約９７％、最も好まし くは約１４〜約９４％を構成する。 一般に薬剤が本発明に用いられる。 これらの薬剤としては、Merck Index, 11th ed．Merck & Co．ラーウェイ、ニュ ージャージー州(1989)のp.ther-5〜ther-29 に示されている薬剤の種類及び物質 が含まれる。本発明の新規な経皮ドラッグデリバリーシステムによって投与され る薬剤の例としては下記のものが含まれるが、これらに限定されない。 １．β−アドレナリン性作動薬、例えば、アルブテロール、バンブテロール、 ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、デノ パミン、ジオキセテドリン、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エタ フェドリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキ ソプレナリン、イボパミン、イソエタリン、イソプロテレナール、マブテロール 、メタプロテレノール、メトキシフェナミン、オキシフェドリン、ピルブテロー ル、プレナルテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール、リ ミテロール、リトドリン、ソテレノール、テルブテロール及びキサモテロール。 ２．β−アドレナリン性遮断薬、例えば、アセブトロール、アルプレノロール 、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロ ール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ベフ ェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン 、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプ ロ ロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモ ロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メ チプラナロール、メトプロロール、モプロロール、ナドキソロール、ニフェナロ ール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、 プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナ ロール、タリノロール、テルタトロール、チモロール、トリプロロール及びキシ ベノロール。 ３．鎮痛剤、例えば、クロロブタノール；麻薬性鎮痛剤、例えば、アルフェン タニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィ ン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コ デイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デソモルフィン 、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、エノー ル酢酸ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプ タノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタ ゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エト ニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペンチジ ン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリ ジン、メプタジノール、メタゾシン、塩酸メタドン、メトポン、モルフィネ、モ ルフィネ誘導体、ミロフィネ、ナルブフィネ、ナルセイン、ニコモルフィネ、ノ ルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィネ、ノルピパノン、阿片、オ キシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、 フェナゾシン、フェオペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、 プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル 及びチリジン並びに非麻薬性鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン、アセチルサ リチルサリチル酸及びアルクロフェナック。 ４．抗狭心症薬、例えば、アセブトロール、アルプレノロール、アミノダロン 、アムロジピン、アロチノロール、アテノロール、ベプリジル、ベバントロール 、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロ ール、カロゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、マレ イ ン酸シネパゼット、ジルチアゼム、エパノロール、フェロジピン、ガロパミル、 イモールアミン、インデノロール、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、リマプ ロスト、メピンドロール、メトプロロール、モルシドミン、ナドロール、ニカル ジピン、ニフェジピン、ニフェナロール、ニルバジピン、ニプラジロール、ニソ ルジピン、ニトログリセリン、オキシプレノロール、オキシフェドリン、オザグ レル、ペンブトロール、四硝酸ペンタエリスリトール、ピンドロール、プロネタ ロール、プロプラノロール、ソタロール、テロジリン、チモロール、トリプロロ ール及びベラパミル。 ５．抗不整脈薬、例えば、アセブトール、アセカイン、アデノシン、アジマリ ン、アルプレノロール、アミオダロン、アモプロキサン、アプリンジン、アロチ ノロール、アテノロール、ベバントロール、トシル酸ブレチリウム、ブブモロー ル、ブフェトロール、ブナフチン、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチ ドリン、ブトベンジン、カポベン酸、カラゾロール、カルテオロール、シフェン リン、クロラノロール、ジソピラミド、エンカイニド、エスモロール、フレカイ ニド、ガロパミル、ヒドロキニジン、インデカイニド、インデノロール、臭化イ プラトロピウム、リドカイン、ロラジミン、ロルカイニド、メオベンチン、メチ プラノロール、メキシレチン、モリシジン、ナドキソロール、ニフェナロール、 オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ピルメノール、プラクト ロール、プラジマリン、塩酸プロカインアミド、プロネタロール、プロパフェノ ン、プロプラノロール、ピリノリン、硫酸キニジン、キニジン、ソタロール、タ リノロール、チモロール、トカイニド、ベラパミル、ビクイジル及びキシベノロ ール。 ６．抗うつ薬： 二環系、例えば、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、イ ンダルピン、フェンカミン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシ ン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼ シム、トラゾドン及びゾメタピン； ヒドラジド／ヒドラジン系、例えば、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロ ニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン及びフェネルジン ； ピロリドン系、例えば、コチニン、ロリシプリン及びロリプラム； 四環系、例えば、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン及びオキサ プロチリン。 三環系、例えば、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド 、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプ ラミン、ジベンゼピン、ジメトラクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジ ン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミ ン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプ ラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チア ネプチン及びトリミプラミン；及び その他、例えば、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン 、デアノール、アセグルミン酸デアノール、アセトアミド安息香酸デアノール、 ジオキサドロール、エトペリドン、フェバルマメート、フェモキセチン、フェン ペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ハイ パーシニン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミナプリン、モクロベミド 、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、塩化ル ビジウム、スルピリド、スルトプリド、テニロキサジン、トザリノン、トフェナ シン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ビロキサジン 及びジメルジン。 ７．抗エストロゲン剤、例えば、酢酸デルマジノン、エタモキシトリフェトー ル、タモキシフェン及びトレミフェン。 ８．抗ゴナドトロピン剤、例えば、ダナゾール、ゲストリノン及びパロキシプ ロピオン。 ９．抗高血圧剤： アリールエタノールアミン誘導体、例えば、アモスラロール、ブフラロール、 ジレバロール、ラベタロール、プロネタロール、ソタロール及びスルフィナロー ル； アリールオキシプロパノールアミン誘導体、例えば、アセブトロール、アルプ レノロール、アロチノロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール 、 ビソプロロール、ボピンドロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブトフィ ロロール、カラゾロール、カルテゾロール、カルベジロール、セリプロロール、 セタモロール、エパノロール、インデノロール、メピンドロール、メチプラノロ ール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ニプラジロール、オキシプ レノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、タリノロール 、テトラオロール、チモロール及びトリプロロール； ベンゾチアジアジン誘導体、例えば、アルチアジド、ベンドロフルメチアジド ベンズチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ブチアジド、クロロチアジド 、クロルタリドン、シクロペンチアジド、シクロチアジド、ジアゾキシド、エピ チアジド、エチアジド、フェンクイゾン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメ チアジド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポ リチアジド、テトラクロルメチアジド及びトリクロルメチアジド； Ｎ−カルボキシアルキル（ペプチド／ラクタム）誘導体、例えば、アラセプリ ル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラッ ト、ホシノプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリ ル及びラミプリル； ジヒドロピリジン誘導体、例えば、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピ ン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニソルジピン及びニトレンジ ピン； グアニジン誘導体、例えば、ベタニジン、デブリソクイン、グアナベンズ、グ アナクリン、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアンファシン、グ アノクロル、グアノキサベンズ及びグアノキサン； ヒドラジン及びフタラジン系、例えば、ブドララジン、カドララジン、ジヒド ララジン、エンドララジン、ヒドラカルバジン、ヒドララジン、フェニプラジン 、ピルドララジン及びトドララジン； イミダゾール誘導体、例えば、クロニジン、ロフェキシジン、フェントルアミ ン、チアメニジン及びトロニジン； 四級アンモニウム化合物、臭化アザメトニウム、塩化クロルイソンダミン、ヘ キサメトニウム、ビス（硫酸メチル）ペンタシニウム、臭化ペンタメトニウム、 酒石酸ペントリニウム、塩化フェナクトピニウム及びメト硫酸トリメチジウナム ； キナゾリン誘導体、例えば、アルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラ ソシン、テラゾシン及びトリマゾシン； レセルピン誘導体、ビエタセルピン、デセルピジン、レシンナミン、レセルピ ン及びシロシンゴピン； スルホンアミド誘導体、例えば、アンブシド、クロパミド、フロセミド、イン ダパミド、キネタゾン、トリパミド及びキシパミド；及び その他、例えば、アジマリン、γ−アミノ酪酸、ブフェニオード、クロルタリ ドン、シクレタイン、シクロシドミン、タンニン酸クリプテナミン、フェノルド パム、フロセクイナン、インドラミン、ケタンセリン、メトブタメート、メカミ ルアミン、メチルドーパ、メチル４−ピリジルケトンチオセミカルバルゾン、メ トラゾン、ミノキシジル、ムゾリミン、パルジリン、ペンピジン、ピナシジル、 ピペロキサン、プリマペロン、プロトベラトリネス、ラウバシン、レシメトール 、リルメニデン、サララシン、ニトロプルシッドナトリウム、チクリナフェン、 トリメタファン、カムシレート、チロシナーゼ及びウラピジル。 １０．抗炎症（非ステロイド系）剤： アミノアリールカルボン酸誘導体、例えば、エンフェナム酸、エトフェナメー ト、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メファナム酸、ニフル ム酸、タルニフルメート、テロフェナメート及びトルフェナム酸； アリール酢酸誘導体、例えば、アセメタシン、アルクロフェナック、アンフェ ナック、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラック、ジクロフェナックナ トリウム、エトドラック、フェルビナック、フェンクロフェナック、フェンクロ ラック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、グルカメタシン、イブフェナッ ク、インドメタシン、イソフェゾラック、イソキセパック、ロナゾラック、メチ アジン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダック、チアラミド、ト ルメチン及びゾメピラック； アリール酪酸誘導体、例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン及 びキセンブシン； アリールカルボン酸誘導体、例えば、クリダナック、ケトロラック及びチノリ ジン； アリールプロピオン酸誘導体、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフ ェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェ ン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン 、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサ プロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン 酸、スプロフェン及びチアプロフェン酸； ピラゾール系、例えば、ジフェナミゾール及びエピリゾール； ピラゾロン系、例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェ ブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニブタゾン、ピペブゾン、プ ロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン及びチアゾリノブタゾン； サリチル酸誘導体、例えば、アセタミノサロール、アスピリン、ベノリレート 、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサ レート、フェンドサル、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミ ダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサルアミン、サリチル酸モルホリン、 サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フ ェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミンｏ−酢酸、サリチ ル硫酸、サルサレート及びスルファサラジン； チアジンカルボキサミド系、例えば、ドロキシカム、イソキシカム、ピロキシ カム及びテノキシカム；及び その他、例えば、ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、 ３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミ ン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアヤズレ ン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、 ペリソキサール、ピホキシム、プロクアゾン、プロキサゾール及びテニダップ。 １１．抗腫瘍剤： ２−アミノレブリン酸及びアルキル化剤： スルホン酸アルキル系、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポ スルファン； アジリジン系、例えば、ベンゾデパ、カルボクオン、メツレデパ及びウレデパ ； エチレンイミン及びメチルメラミン系、例えば、アルトレタミン、トリエチレ ンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及 びトリメチロロメラミン； ナイトロジェンマスタード系、例えば、クロルアンブシル、クロルナファジン 、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン 、塩酸メクロルエタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン、フェネステリ ン、プレドニムスチン、トロホスファミド及びウラシルマスタード； ニトロソウレア系、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、 ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；及び その他、例えば、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラ クトール及びピポブロマン； 抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ₁、アントラマ イシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジ ノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ −５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトマイシ ン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、 プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ス トレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン及びゾルビシン ； 抗代謝剤： 葉酸類縁体、例えば、デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン及び トリメトレキセート； プリン類縁体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン 及びチオグアナイン；及び ピリミジン類縁体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン 、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリ ジン、フルロオウラシル及びテガフール； 酵素、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ；及び その他、例えば、アセグラトン、アンサクリン、ベストラブシル、ビサントレ ン、カルボプラチン、シスプラチン、デホファミド、デメコルシン、ジアジクオ ン、エルホルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、エトポシド、硝酸ガ リウム、ヒドロキシウレア、インターフェロン−α、インターフェロン−β、イ ンターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、ミトグ アゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フ ェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチチドラジド、プロカルバ テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２,２′,２″−トリクロロトリエ チルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシン； 抗腫瘍（ホルモン性）剤： アンドロゲン系、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エ ピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン； 抗副腎系、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン及びトリロスタン； 抗アンドロゲン系、例えば、フルタミド及びニルタミド；及び 抗エストロゲン系、例えば、タモキシフェン及びトレミフェン。 １２．抗パーキンソン剤、例えば、アマンタジン、ベンセラジド、ビエタナウ チン、ビペリデン、ブロモクリプチン、ブジピン、カルビドーパ、デプレニル、 デキセチミド、ジエタジン、ドロキシドーパ、エトプロパジン、エチルベンズヒ ドラミン、レボドーパ、ナキサゴリド、ペルゴリド、ピロヘプチン、プリジノー ル、プロジピン、テルグリド、チグロイジン及び塩酸トリヘキシフェニジル。 １３．抗前立腺肥大症剤、例えば、カプロン酸ゲストノロン、メパルトリシン 、 １４．抗精神病薬： ブチロフェノン系、例えば、ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペリド ール、フルアニゾン、ハロペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、 スニペロン、チミペロン及びトリフルペリドール； フェノチアジン系、例えば、アセトフェナジン、ブタペラジン、カルフェナジ ン、クロルプロエタジン、クロルプロマジン、クロスピラジン、シアメマジン、 ジキシラジン、フルフェナジン、イミクロパジン、メパジン、メソリダジン、メ トキシプロマジン、メトフェナゼート、オキサフルマジン、ペラジン、ペリシア ジン、ペリメタジン、ペルフェナジン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロク ロルペラジン、プロマジン、スルホリダジン、チオプロパゼート、チオリダジン 、トリフルオペラジン及びトリフルプロマジン； チオキサンテン系、例えば、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フル ペンチキソール及びチオチキセン； 他の三環系、例えば、ベンズキナミド、カルピプラミン、クロカプラミン、ク ロマクラン、クロチアピン、クロザピン、オピプラモール、プロチペンジル、テ トラベナジン及びゾテピン；及び その他、例えば、アリザプリド、アミスルプリド、ブラメート、フルスピリレ ン、モリンドン、ペンフルリドール、ピモジド、スピリレン及びスルピリド。 １５．鎮痙剤、例えば、アリベンドール、アンブセタミド、アミノプロマジン 、アポアトロピン、硫酸メチルベボニウム、ビエタミベリン、ブタベリン、臭化 ブトロピウム、臭化Ｎ−ブチルスコポルアンモニウム、カロベリン、臭化シメト ロピウム、シンナメドリン、クレボプリド、臭酸コニイン、塩酸コニイン、ヨウ 化シクロニウム、ジフェメリン、ジイソプロミン、酪酸ジオキサフェチル、臭化 ジポニウム、ドロフェニン、臭化エメプロニウム、エタベリン、フェクレミン、 フェナラミド、フェノベリン、フェンピプラン、臭化フェンピベリニウム、臭化 フェントニウム、フラボキセート、フロプロピオン、グルコン酸、グアイアクタ ミン、ヒドラミトラジン、ヒメクロモン、レイオピロール、メベベリン、モキサ ベリン、ナフィベリン、オクタミラミン、オクタベリン、ペンタピペリド、塩酸 フェナマシド、フロログルシノール、臭化ピナベリウム、ピペリレート、塩酸ピ ポキソラン、プラミベリン、臭化プリフィニウム、プロペリジン、プロピバン、 プロピロマジン、プロザピン、ラセフェミン、ロシベリン、スパスモリトール、 ヨウ化スチロニウム、スルトロポニウム、ヨウ化チエモニウム、臭化チキジウム 、チロプラミド、トレピブトン、トリクロミル、トリホリウム、トリメブチン、 Ｎ,Ｎ−１−トリメチル−３,３−ジフェニルプロピルアミン、トロペンジル、塩 化トロスピウム及び臭化キセニトロピウム。 １６．抗不安薬： アリールピペラジン系、例えば、ブスピロン、ゲピロン及びイプサピロン； ベンゾジアゼピン誘導体、例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、カマゼパ ム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロラゼペート、コチアゼパム、クロ キサゾラム、ジアゼパム、エチルロフラゼペート、エチゾラム、フルイダゼパム 、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ロ キサピン、メダゼパム、メタクラゼパム、メキサゾラム、ノルダゼパム、オキサ ゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム及びトフィソパム； カルバメート系、例えば、シクラルバメート、エミルカメート、ヒドロキシフ ェナメート、メプロバメート、フェンプロバメート及びチバメート；及び その他、例えば、アルピデン、ベンゾクタミン、カプトジアミン、クロルメザ ノン、エチホキシン、フルオレゾン、グルタミン酸、ヒドロキシジン、メクロラ ルウレア、メフェノキサロン、オキサナミド、フェナグリコドール、スリクロン 。 ３０．ベンゾジアゼピン拮抗薬、例えば、フルマゼニル。 ３１．気管支拡張剤： エフェドリン誘導体、例えば、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロ ール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、ジオキセテドリ ン、エフェドリン、エピニフリン、エプロジノール、エタフェドリン、エチルノ ルエピネフリン、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソエタリン、イソプロ テレノール、マブテロール、メタプロテレノール、Ｎ−メチルエフェドリン、ピ ルブテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール、リミテロー ル、ソテレノール、テルブタリン及びツロブテロール； 四級アンモニウム化合物、例えば、硫酸メチルベボニウム、臭化クルトロピウ ム、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム； キサンチン誘導体、例えば、アセフィリン、アセフィリンピペラジン、アンブ フィリン、アミノフィリン、バミフィリン、コリンテオフィリネート、ドキソフ ィリン、ダイフィリン、エンプロフィリン、エタミフィリン、エトフィリン、グ アイチリン、プロキシフィリン、テオブロミン、１−テオブロミン酢酸及びテオ フィリン；及び その他、例えば、フェンスピリド、メジバジン、メトキシフェナミン及びトレ トキノール。 １７．カルシウム調節剤、例えば、カルシフェジオール、カルシトニン、カル シトリオール、クロドロン酸、ジヒドロタキステロール、エルカトニン、エチド ロン酸、イプリフラボン、パミドロン酸、パラチロイドホルモン及び酢酸テリパ ラチド。 １８．強心剤、例えば、アセフィリン、アセチルジギチトキシン、２−アミノ −４−ピコリン、アンリノン、ベンフロジルセミコハク酸塩、ブクラスデシン、 セルベロシド、カンホタミド、コンバラトキシン、シマリン、デノパミン、デス ラノシド、ジタリン、ジギタリス、ジギトキシン、ジゴキシン、ドブタミン、ド ーパミン、ドペキアミン、エノキシモン、エリスロフレイン、フェナルコミン、 ギタリン、ギトキシン、グリコシアミン、ヘプタミノール、ヒドラスチニン、イ ボパミン、ラノトジセス、メタミバム、ミルリノン、ネリイホリン、オレアンド リン、ウーアバイン、オキシフェドリン、プレナルテロール、プロシラリジン、 レシブホゲニン、シラレン、シラレニン、ストロファンチン、スルマゾール、テ オブロミン及びキサモテロール。 １９．キレート化剤、例えば、デフェロジミン、ジチオカルブナトリウム、エ デト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、 エデト酸三ナトリウム、ペニシルアミン、ペンテン酸カルシウム三ナトリウム、 ペンテクチン酸、スクシメール及びトリエンチン。 ２０．ドーパミンレセプター作動薬、例えば、ブロモクリプチン、ドペキサミ ン、フェノルドパム、イボパミン、リスリド、ナキサゴリド及びペルゴリド。 ２１．酵素誘導物質（肝）、例えば、フルメシノール。 ２２．エストロゲン： 非ステロイド系エストロゲン、例えば、ベンゼストロール、ブロパロエストロ ール、クロロトリアニセン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、 ジプロピオン酸ジエチルスチルベストロール、ジメストロール、ホスフェストロ ール、ヘキセストロール、メタレンストリル及びメテストロール；及び ステロイド系エストロゲン、例えば、コルポルモン、接合エストロゲンホルモ ン、エクイレニン、エクイリン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール 、 １７β−シピオン酸エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニル エストラジオール、メストラノール、メキセストロール、ミタトリエンジオール 、キネストラジオール及びキネストロール。 ２３．グルココルチコイド、例えば、２１−アセトキシプレフネノロン、アア ルクロメタゾン、アルゲストン、アミシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン 、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタソール、ブロベタゾン、クロコル トロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、 デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン 、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フ ルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアトニド、フルオ シノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸 フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリ ド、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロ コルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチ ゾン、２１−コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、テブト酸ヒドロコルチゾン 、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチオルプレドニゾロン、フラ ン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、２１− ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾンナトリウム、コハク酸 プレドニゾロンナトリウム、２１−ｍ−スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウ ム、２１−ステアロイルグルコール酸プレドニゾロン、テブト酸プレドニゾロン 、２１−トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレド ニリデン、２１−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルタール、トリ アンシノロン、トリアンシノロンアセトニド、トリアンシノロンベネトニド及び トリアンシノロンヘキサセトニド。 ２４．ミネラルコルチコイド、例えば、アルドステロン、デオキシコルチコス テロン、酢酸デオキシコルチコステロン及びフルドロコルチゾン。 ２５．モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、デプレニル、イプロクロジド 、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、オクトモキシン、パル ギリン、フェネルジン、フェノキシプロパジン、ピバリルベンズヒドラジン、プ ロ ジピン、トロキサトン及びトラニルシプロミン。 ２６．筋弛緩剤（骨格）、例えば、アフロクアロン、アルクロニウム、ベシル 酸アトラクリウム、バクロフェン、ベンゾクタミン、塩化ベンゾキノニウム、Ｃ −カレバッシン、カリソプロドール、クロルメザノン、カルバミン酸クロルフェ ネシン、クロルプロエタジン、クロゾキサゾン、クラレ、シクラルバメート、シ クロベンザプリン、ダントロレン、臭化デカメトニウム、ジアゼパム、エペリゾ ン、臭化ファザジニウム、フルメトラミド、トリエトヨウ化ガラミン、臭化ヘキ サカルバコリン、臭化ヘキサフルオレニウム、イドロシラミド、硫酸メチルラウ エキシウム、レプトダクチリン、メマンチン、メフェネシン、メフェノキサロン 、メタキサロン、メトカルバモール、ヨウ化メトクリン、ニメタゼパム、オルフ ェナドリン、臭化パンクロニウム、フェンプロバメート、フェニラミドール、臭 化ピペクリウム、プロモキソラン、硫酸キニン、スチラメート、臭化スクシニル コリン、塩化スクシニルコリン、ヨウ化スクシニルコリン、臭化スキセトニウム 、テトラゼパム、チオコルキコシド、チザニジン、トルペリゾン、塩化ツボクラ リン、臭化ベクロニウム及びゾキソラミン。 ２７．麻薬拮抗薬、例えば、アミフェナゾール、シクラゾシン、レバロルファ ン、ナジド、ナルムフェン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ナロキ ソン及びナルトレキソン。 ２８．プロゲストーゲン、例えば、アリルエストレノール、アナゲストン、酢 酸クロルマジノン、酢酸デルマジノン、デメゲストン、デソゲストレル、ジメチ ステロン、ジドロゲステロン、エチステロン、エチノジオール、酢酸フルロゲス トン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ハロプロゲステロン、１７−ヒド ロキシ−１６−メチレンプロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、 カプロン酸１７α−ヒドロキシゲステロン、リネストレノール、メドロゲストン 、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、ノル エチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲ ストレル、ノルゲストリエノン、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、プロゲ ステロン、プロメゲストン、キンゲストロン及びトレンゲストン及びそのエステ ル。 ２９．血管拡張剤（冠動脈）、例えば、アモトリフェン、ベンダゾール、ヘミ スクシン酸ベンフロジル、ベンジオダロン、クロアシジン、クロモナール、クロ ベンフロール、クロニトレート、ジラゼップ、ジピリダモル、ドロプレニラミン 、エフロキセート、エリトリトール、四硝酸エリトリチル、エタフェノン、フェ ンジリン、フロレジル、ガングレフェン、ヘキセストロールビス（β−ジエチル アミノエチルエーテル）、ヘキソベンジン、トシル酸イトラミン、ケリン、リド フラジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、ニコランジル、ニトログリセリン 、四硝酸ペンタエリトリトール、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフ ィリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、ピリドフィリン、トラピジル、トリク ロミル、トリメタジジン、リン酸トロルニトレート及びビスナジン及び 末梢血管拡張剤、例えば、ニコチン酸アルミニウム、バメタン、ベンシクラン 、ベタヒスチン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブホニオード、ブフロメジル 、ブタラミン、セチエジル、シクロニケート、シネパジド、シンナリジン、シク ランデレート、ジクロル酢酸ジイソプロピルアミン、エレドイシン、フェノキシ ジル、フルナリシン、ヘロニケート、イフェンプロジル、ナイアシン酸イノシト ール、イソキシスプリン、カリジン、カリクレイン、モキシシリテ、ナフロニル 、ニカメテート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニコチニルアルコール、ニリ ドリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ピリベジル、プロタグランジン Ｅ₁、スロクチジル及びナイアシン酸キサンチナール。 薬剤又はその混合物は、種々の形で組成物中に存在させることができ、その形 は最適送達特性を生じる形に左右される。即ち、薬剤の場合には、その遊離塩基 又は酸の形又は塩、エステル又は他の薬理学的に許容しうる誘導体の形又は分子 複合体の成分とすることができる。 組成物中に組込まれるべき薬剤量は、具体的な薬剤、所望の治療効果及び部材 が治療を与えるべき期間に左右されて変動する。ほとんどの薬剤の場合、皮膚を 介して薬剤を通過させると、送達では速度制限段階となる。即ち、薬剤量及び放 出速度は、典型的には長時間、ゼロ次数の時間依存を特徴とする経皮送達を与え るように選ばれる。システム内の薬剤の最少量は、部材が治療を与えるべき期間 内に皮膚を通過する薬剤量に基づいて選ばれる。システム内の薬剤量は、通常約 ０.１〜約５０重量％、本発明が可能とした低薬剤投与量の場合、最適には約０. ３ 〜約３０％に変動させることができる。 経皮ドラッグデリバリーシステムの組成物は、また、皮膚を介して薬剤を送達 することを促進することが既知の物質を含有することができることは当然のこと である。これらの物質は、皮膚浸透増強剤、促進剤、補助剤及び収着促進剤と呼 ばれており、本明細書では集団的に“増強剤”と呼ばれる。この種類の物質とし ては、多ポリマーの中の薬剤の溶解度及び拡散率を改善するという機能をもつも の及び経皮吸収を改善するもの、例えば、角質層の水分保持能を変えること、皮 膚を柔軟にすること、皮膚の浸透性を改善すること、浸透助剤又は毛嚢開放剤と して作用すること又は境界層を含む皮膚の状態を変えることによるものを含む種 々の作用機序を有するものが含まれる。これらの物質は、１以上の作用機序を有 するものもあるが、本質的に薬剤の送達を高めるように働くものである。増強剤 は、ドラックデリバリーシステム内に約２０重量％まで含まれる。増強剤を含む 場合には、その増強剤は約１〜約１０重量％の量で存在させることが好ましい。 増強剤の例は、薬剤溶解度を高めるジプロピレングリコール、プロピレングリコ ール及びポリエチレングリコールのような多価アルコール；オリーブ油、スクア レン及びラノリンのような油；セチルエーテル及びオレイルエーテルのようなポ リエチレングリコールエーテル及び脂肪エーテル；薬剤拡散率を高めるミリスチ ン酸イソプロピルのような脂肪酸エステル；オレイルアルコールのような脂肪酸 アルコール；ケラチンの水分保持能に影響するアラントインのような尿素及び尿 素誘導体；ケラチン浸透性に影響するジメチルデシルホスホキシド、メチルオク チルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビ トール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシ ド及びジメチルホルムアミドのような極性溶媒；ケラチンを柔軟にするサリチル 酸；浸透助剤であるアミノ酸；毛嚢開放剤であるニコチン酸ベンジル；及び皮膚 及び投与薬剤の表面状態を変えるラウリル硫酸塩のような高分子量脂肪族界面活 性剤である。他の物質としては、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、 パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリ ル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、パルミチン酸イソプロピル 、オレアミド、ICI Americas，Inc.から商標Brij 30,93及び97として販売されて い るポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレ イルエーテル及びポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、及びICI Amer icas，Inc.から商標Tween 20として販売されているポリソルベート２０が含まれ る。 本発明のある実施態様においては、感圧接着剤組成物の粘着特性を改善するよ うに可塑剤又は粘着剤が製剤に組込まれる。粘着剤は、薬剤がポリマーを可塑化 しない実施態様において特に有効である。適切な粘着剤は、（１）脂肪族炭化水 素；（２）混合脂肪族及び芳香族炭化水素；（３）芳香族炭化水素；（４）置換 芳香族炭化水素；（５）水素化エステル；（６）ポリテルペン；及び（７）水素 化木材樹脂又はロジンを含む当該技術において既知のものである。使用される粘 着剤は、ポリマーの混合物と適合しうることが好ましい。好適実施態様において は、粘着剤はシリコーン液(例えば、Dow Corning Corp.製、ミッドランド、ミシ ガン州の360 Medical Fluid)又は鉱油である。シリコーン液は、主成分としてポ リシロキサンを含む混合物に有効である。他の実施態様においては、合成ゴムが 例えば主成分である場合には、鉱油が好ましい粘着剤である。アクリル樹脂はオ レイン酸塩、オレイン酸、オレイルアルコール及び他の脂肪酸誘導物質で粘着付 与される。 血管拡張剤ニトログリセリンのような薬剤は、系を含むポリマーにある程度ま で可溶性であるので組成物中で可塑剤として作用する。ポリマー系に易溶性でな い薬剤分子の場合、薬剤とポリマーに対する共溶媒が添加される。レシチン、レ チノール誘導体、トコフェノール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、プ ロピレングリコール、飽和及び不飽和脂肪酸、鉱油、シリコーン液、アルコール 、フタル酸ブチルベンジル等の共溶媒は、本発明の実施において有効であり、多 ポリマー誘導体接着剤系の中の薬剤の溶解度に左右される。 纏めると、ゴム及びポリアクリレート実施態様に好適及び最適な組成物は次の 通りである。 本発明の組成物は、更に、種々の粘度付与剤、充填剤及び経皮ドラッグデリバ リーシステムに有用な既知の他の添加剤が含まれる。組成物が水を吸収する傾向 がある場合、例えば、レシチンが共溶媒として用いられると、親水性物質が特に 有効である。巧く使用された親水性物質の１種はクレーである。クレーを添加す ると、経皮製剤の粘着性を薬剤送達速度を減じることなく改善することが見出さ れた。適切なクレーとしては、バオリナイト、アナウキサイト、ディッカイト及 びナクライトのようなカオリナイト、モントモリロナイト、ベントナイト、ベル デライト及びモントロナイトのようなモントモリロナイト、イライト及びグラウ コナイトのようなイライト／マスコバイト、クロライト、アタパルジャイト、ハ ロイサイト、メタボロイサイト、アロファン及びケイ酸アルミニウムクレーのよ うなポリゴルシャイトが挙げられる。 本発明の部材態様においては、感圧接着剤は経皮ドラッグデリバリーシステム （例えば、リザーバ部材）の接着剤部分として用いられ、単一の接着剤部材を含 むこともできる。本発明の成分は、更に、経皮薬剤送達組成物が感圧接着剤でな くかつ薬剤リザーバを含む実施態様にもあてはまることは当然のことである。 図１は、本発明の単一の接着部材１０の略図を示す図である。経皮ドラッグデ リバリーシステムは、単一の本体１１の一方の面に放出保護ライナー１２及びも う一方の面に裏打ち層１３を有する画成された幾何学的形の単一の本体１１を含 むものである。放出ライナー１２を除去すると、薬剤担体マトリックスとして及 び患者に該システムを適用する手段として共に機能する多ポリマー感圧接着剤組 成物が曝される。 本発明の部材又は個別の投薬単位は、当業者に既知の方法で製造される。皮膚 組成物が形成された後に、当業者に既知の方法で裏打ち層に接触させることがで きる。かかる手法としては、カレンダーコーティング、ホットメルトコーティン グ、溶液コーティング等が含まれる。裏打ち材料は、当該技術において周知であ エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン等のプラスチ ックフィルム、金属ホイル、不織布、クロス、上記の共押出物又は積層物及び市 販の積層物を含むことができることは当然のことである。裏打ち材料は、通常、 ２〜１０００マイクロメートルの範囲の厚さがあり、皮膚組成物は、通常、約１ ２〜２５０マイクロメートル厚の範囲の厚さの裏打ち材料上に配置される。 る。ポリシロキサンが多ポリマー接着剤系の一部である好適実施態様の場合、放 出ライナーはシリコーン接着剤と適合しうるものでなければならない。適切な市 販のライナーの例は、3Mの1022 ScotchPakである。 本発明の経皮送達システムの構造は、必要又は所望な形又はサイズにあること ができる。具体的には、単一投薬単位の表面積は１〜２００cm²の範囲であるこ とができる。好適サイズは、５〜６０cm²である。 本発明の方法の態様においては、異なる溶解度パラメーターを有する複数のポ リマーは、可溶性ＰＶＰとブレンド（化学的に反応又は架橋されない）されて組 込まれた薬剤を表皮に及び表皮を介して送達することを制御する感圧接着剤組成 物を生じる。ポリマーのブレンディングにより、ポリマー系中の薬剤の飽和濃度 の調整が得られ、経皮薬剤送達速度の選択的変調が可能である。“ブレンディン グ”という語は、適切なポリマー成分及びその割合を選んで所望の効果を達成す ることを取り入れることは当然のことである。 本発明の好適実施態様においては、経皮ドラッグデリバリーシステムは、可溶 性ＰＶＰ、ポリアクリレート、ポリシロキサン、薬剤、共溶媒及び粘着剤、必要 であれば、適切な揮発性溶媒中で混合し、次にその混合物を注型し、蒸発により 溶媒を除去してフィルムを形成することにより調製される。 適切な揮発性溶媒としては、イソプロパノール及びエタノールのようなアルコ ール；キシレン及びトルエンのような芳香族化合物；ヘキサン、シクロヘキサン 及びヘプタンのような脂肪族化合物；及び酢酸エチル及び酢酸ブチルのようなア ルカン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。 具体的な一般調製方法は次の通りである。 １．可溶性ＰＶＰ、溶媒、増強剤及び有機溶媒（例えば、トルエン）の適量を 合わせ、容器中で一緒に十分に混合する。 ２．次に、その混合物に薬剤を加え、薬剤が均一に混合されるまで攪拌する。 ３．次に、この薬剤混合液にポリシロキサンとポリアクリレートの適量を加え 、十分に混合する。 ４．次に、この製剤をコーティング操作に移し、放出保護ライナー上に制御さ れた指定の厚さに被覆する。次に、被覆された生成物を全揮発性処理溶媒を除去 するためにオーブンに通過させる。 ５．次に、放出ライナー上の乾燥生成物を裏打ち材料に結合し、貯蔵のために 巻いてロールにする。 ６．そのロール材料から適切なサイズ及び形の“システム”をダイカットする 。 工程順序、成分の量及び攪拌又は混合の量と時間は重要なプロセス可変部分で あることができ、製剤中に用いられる個々のポリマー、薬剤、共溶媒及び増強剤 に左右される。これらの要因は、均一な製品を供給するという目的を考慮しつつ 当業者によって調整することができる。工程の順序を変えることがあるものを含 む他の多数の方法を実施することもできかつ所望の結果を生じると考えられる。 種々の形であるほかに、製造する投薬単位は種々のサイズになることができる。 １〜２００平方センチメートルの範囲の表面積が企図され、現在好ましいサイズ は５、１０、１５、２０、３０、３０及び６０平方センチメートルである。 前記ＰＶＰの分子量は、好ましくは約２,０００〜１,１００,０００、更に好 ましくは２,０００〜１,０００,０００、なお更に好ましくは５,０００〜１００ ,０００、最も好ましくは７,０００〜５４,０００である。 好適実施態様は、可溶性ＰＶＰを感圧接着剤ゴム及びポリアクリレートと共に 含んでいる。特に好ましい混合物としては、ポリアクリレート、ポリシロキサン 及び可溶性ＰＶＰの混合物が含まれる。 可溶性ＰＶＰは、本発明の粘着型経皮ドラッグデリバリーシステムにおいて薬 剤の可溶化に極めて効果的であることがわかった。特に、可溶性ＰＶＰは酢酸ノ ルエチンドロン（ＮＥＴＡ）システム及び実質的に結晶を含まないＮＥＴＡ／エ ストラジオールシステムを維持するのに有効であった。可溶性ＰＶＰが本発明に 従って特に有効に使用される他の具体的な薬剤としては、アルブテロール、エス トラジオール、ハロペリドール及びアルプラゾラムが挙げられる。 前述の好適実施態様において要した可溶性ＰＶＰの量と種類は、接着剤中に存 在する薬剤の量と種類及び接着剤の種類に左右される。例えば、ゴム接着剤を薬 剤とポリアクリレート接着剤の混合物に加えると、薬剤溶解度の低下、引き続き 過飽和の結果として薬剤結晶化が生じる。しかしながら、可溶性ＰＶＰを混合物 に加えると、薬剤の見掛け上の溶解度を上げることができる。言い換えると、ゴ ム接着剤が存在すると、混合物の可溶化可能な薬剤の充填が減少し、可溶性ＰＶ Ｐが存在すると、この負の作用が補償される。 従って、経皮ドラッグデリバリーシステム内の可溶性ＰＶＰの至適濃度はゴム 接着剤による薬剤の溶解度低下を補償するのに十分な可溶性ＰＶＰ量である。可 溶性ＰＶＰの至適濃度は、通常の実験により容易に求めることができる。そのＰ ＶＰは、典型的には約１〜約２０重量％、更に好ましくは約３〜約１５重量％、 最適には約５〜約１５重量％の量で存在させる。 例えば、薬剤が酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）である場合、可溶性ＰＶＰ 約１０重量％の至適濃度は多ポリマー接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキ サン）からのＮＥＴＡフラックスに悪影響を及ぼさずにＮＥＴＡの結晶形成を阻 害することがわかった。薬剤がエストラジオールである場合、製剤中に可溶性Ｐ ＶＰ５〜１０％含むとエストラジオールフラックスが増大するばかりでなく、皮 膚を介するエストラジオールの全量が増加する。薬剤がアルブテロールである場 合、至適濃度は約５重量％であることがわかった。 多量の可溶性ＰＶＰは、薬剤フラックスの低下を引き起こすことがある。例え ば、ＰＶＰが約２０重量％を超える量で存在すると、ＮＥＴＡフラックが下がり 始める。 本発明に従って使用される可溶性ＰＶＰは、本発明の混合物の１種以上の追加 のポリマー材料と共に溶解される。 可溶性ＰＶＰの種類及び量は、また、仕上げ製品の粘着性に顕著な効果を有す ることができる。ずれ特性の高い接着剤においては、低分子量の可溶性ＰＶＰを 含むことが有利であるが、ずれ特性の低い接着剤においては、高分子量の可溶性 ＰＶＰが好ましい。 下記の個々の実施例は、本発明の範囲内で感圧接着剤組成物及び経皮ドラッグ デリバーシステム並びにその製造方法を具体的に説明するものとして含まれる。 これらの実施例は、決して本発明の範囲を限定するものでない。 実施例の多ポリマー接着剤系を含む混合物においては、下記の市販の接着剤を 用いた。 有機溶液中のアクリル接着剤（ポリアクリレート）の“Duro-Tak 80-1194、80 -1196、80-1054、80-1074、80-1058、80-2434、80-1070、80-6172、80-1197、87 -2287、87-2516、及び87-2852”は、National Starch & Chemical Corp.製、ブ リッジウォーター、ニュージャージー州の商標である。 有機溶液中のシリコーン接着剤（ポリシロキサン）の“BIO-PSA X7-3027、X7- 4919、X7-2685、X7-3122、X7-4603、X7-4301、X7-4303、Q7-4503、Q7-4501及びQ 7-4502”は、Dow Corning Corp.，Medical Products 製、ミッドランド、ミシガ ン州の商標である。BIO-PSA X7-4303は、下記実施例においてアルブテロール及 びピロカルピンのようなアミン機能性薬剤を含有する製剤に使用するのに特に適 切である。 有機溶液中のアクリル接着剤の“Gelva多ポリマー溶液（ＧＭＳ）737、788、1 151、1753、1430及び2480”はMonsanto社製、セントルイス、ミズーリ州の商標 である。 フローリー分子量４２,６００〜４６,１００を有するポリイソブチレンポリマ ーの“Vistanex LM-LS-LC”は、Exxon Chemical社製、ヒューストン、テキサス 州の商標である。 前述のポリマー接着剤は、固形分重量％が次の通りである溶液として供給又は 調製される。 ポリジメチルシロキサン液の“360 Medical Fluid”は、Dow Corning Corp.の 商標である。本発明のある実施態様においては、360 Medical Fluidは最終製品 の粘着特性を改善する粘着剤として添加される。 実施例１ 適当な容器で１.０部のエストラジオール、６.０部のジプロピレングリコール 、８.０部のオレイン酸、３５.０部のトルエン、５.０部のポリビニルピロリド ン(Kollidon 30)及び１２９.０３部のポリアクリレート接着剤(GMS 737)を合わ せ、混合液が完全に均質になるまで十分に混合することにより、エストラジオー ル-ポリマー混合液を調製した。次に、６６.６７部のポリシロキサン接着剤(BIO -PSA Q7-4503)を加え、この混合物を十分に混合した。得られた組成物は、下記 に示される“乾燥”基準による、即ち、揮発性プロセス溶媒を除去した後の成分 濃度を有する。 下記の実施例において、適量の出発物質と共に実施例１の方法を用いて下記の 成分濃度を有する組成物を得た。 実施例２及び実施例３のシステムからの試験管内ヒト表皮を介するエストラジ オール浸透を図３に示す。このグラフは、本発明の処方がどのように を送達したかを示すものである。 実施例４ 適当な容器で０.０５部のエストラジオール、３.０部の酢酸ノルエチンドロン 、４.０部のジプロピレングリコール、６.０部のオレイン酸、１０.０部のトル エン、１０.０部のポリビニルピロリドン(Kollidon 30)、１.０部のブチル化ヒ ドロキシアニソール及び６２.０部のポリアクリレート接着剤(GMS 737)を合わせ 、混合液が完全に均質になるまで十分に混合することにより、エストラジオール ／酢酸エチンドロン−ポリマー混合液を調製した。次に、９３.０部のポリシロ キサン接着剤(BIO-PSA Q7-4503)を加え、この混合物を十分に混合した。得られ た組成物は、下記に示される“乾燥”基準による、即ち、揮発性プロセス溶媒を 除去した後の成分濃度を有する。 下記の実施例においては、適量の出発物質と共に実施例４の方法を用いて下記 の成分濃度を有する組成物を得た。 実施例４〜実施例１１のシステム（エストラジオール０.０５〜１.０％を含む ）からの試験管内ヒト表皮を介するエストラジオールフラックスを図４に示す。 このグラフは、エストラジオールフラックスの広範囲がエストラジオール濃度を 変えることによる本発明の処方によってどのように達成されたかを示すものであ る。酢酸ノルエチンドロンフラックスはエストラジオール濃度によって影響され ず、約０.８μg/hrで一定のままであった。図５参照。 実施例１２ 適切な容器内で０.２部のエストラジオール、３.０部の酢酸ノルエチンドロン 、４.０部のジプロピレングリコール、６.０部のオレイン酸、６０.０部のトル エン、０.０部のポリビニルピロリドン(Kollidon 30)、１.０部のブチル化ヒド ロキシアニソール及び６４.５２部のポリアクリレート接着剤(GMS 737)を合わせ 、混合液が完全に均質になるまで十分に混合することにより、エストラジオール ／酢酸ノルエチンドロン−ポリマー混合液を調製した。次に、９３.０部のポリ シロキサン接着剤(BIO-PSA Q7-4503)を加え、この混合物を十分に混合した。得 られた組成物は、下記に示される“乾燥”基準による、即ち、揮発性プロセス溶 媒を除去し た後の成分濃度を有する。 下記の実施例においては、適量の出発物質と共に実施例１２の方法を用いて下 記の成分濃度を有する組成物を得た。 実施例１５ 図６は、種々のレベルのポリビニルピロリドン（０〜１０％）を含むシステム が実質的に同じ薬剤（エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン）フラックス をどのように有したかを示すものである、実施例６、１２〜１４。しかしながら 、ポリビニルピロリドンはこれらのシステムの薬剤再結晶に対して効果があるこ とがわかった。即ち、結晶形成の頻度は、ポリビニルピロリドン濃度が増大する につれて減少した；表 III参照。 実施例１６ 適切な容器内で２０.０部のジ硝酸イソソルビド、４.０部のジプロピレングリ コール、４.０部のオレイン酸、１０.０部のポリビニルピロリドン(Kollidon 30 )及び６７.０部のポリアクリレート接着剤(Duro-Tak 80-1196)を合わせ、混合液 が完全に均質になるまで十分に混合することにより、ジ硝酸イソソルビド−ポリ マー混合液を調製する。本実施例では、ジ硝酸イソソルビドはポリアクリレート 接着剤と共に混合したトルエン中の溶液として加える。次に、５３.０部のポリ シロキサン接着剤(BIO-PSA Q7-4503)を加え、この混合物を十分に混合する。得 られた組成物は、下記に示される“乾燥”基準による、即ち、揮発性プロセス溶 媒を除去した後の成分濃度を有する。 実施例１７ 適切な容器内で３.０部の酢酸ノルエチンドロン、４.０部のジプロピレングリ コール、６.０部のオレイン酸、６０.０部のトルエン、１０.０部のポリビニル ピロリドン(Kollidon 30)、１.０部のブチル化ヒドロキシアニソール及び６４. ５２部のポリアクリレート接着剤(GMS 737)を合わせ、混合液が完全に均質にな るまで十分に混合することにより、酢酸ノルエチンドロン−ポリマー混合液を調 製する。次に、９５.００部のポリシロキサン接着剤(BIO-PSA X7-4603)を加え、 この混合物を十分に混合した。得られた組成物は、下記に示される“乾燥”基準 による、即ち、揮発性プロセス溶媒を除去した後の成分濃度を有する。下記の実 施態様は酢酸ノルエチンドロンを２.０〜３.０％含むが、好適範囲は約１〜約１ ２重量％である。 下記の実施例においては、適量の出発物質と共に実施例１７の方法を用いて下 記の成分濃度を有する組成物を得る。 実施例２６ 実施例２７ 適切な容器内で２.０部のエストラジオール、４.０部のジプロピレングリコー ル、４.０部のオレイン酸、３.０部のレシチン及び５.０部のポリビニルピロリ ドン(Kollidon 17PF)を合わせ、混合液が完全に均質になるまで十分に混合する ことにより、エストラジオール−ポリマー混合液を調製した。本実施例において は、エストラジオールを６７.０部のポリイソブチレン(Vistanex LM-LS-LC)と共 に （一緒に混合したトルエン中溶液として）添加する。次に、１２４.０部のポリ シロキサン接着剤(BIO-PSA Q7-4301)を加え、この混合物を十分に混合した。得 られた組成物は、下記に示される“乾燥”基準による、即ち、揮発性プロセス溶 媒を除去した後の成分濃度を有する。 下記の実施例においては、適量の出発物質と共に実施例２７の方法を用いて下 記の成分濃度を有する組成物を得る。 実施例２８ 実施例２９ 実施例３０ 適切な容器内で１.６部のエストラジオール、６.０部のジプロピレングリコー ル、 ８.０部のオレイン酸、４.８部のポリビニルピロリドン(Kollidon 30)、５０.０ 部のポリアクリレート接着剤(GMS 1430)、１７.０部のポリシロキサンＡ接着剤( BIO-PSA X7-4603)及び８２.０部のポリシロキサンＢ接着剤（BIO-PSA Q7-4503） を合わせ、混合液が完全に均質になるまで十分に混合することにより、エストラ ジオール−ポリマー混合液を調製する。得られた組成物は、下記に示される“乾 燥”基準による、即ち、揮発性プロセス溶媒を除去した後の成分濃度を有する。 下記の実施例においては、適量の出発物質と共に実施例３０の方法を用いて下 記の成分濃度を有する組成物を得る。 実施例３１ 実施例３２ 実施例３３ 本発明を個々の実施態様について記載してきたが、当業者は本教示を考慮して 請求の範囲の本発明の範囲を超えることなく或いは本発明の真意から逸脱するこ となく追加の実施態様を作成することができる。従って、本開示中の図面及び説 明は本発明の理解を容易にするためのものであり、その範囲を限定するように解 釈されてはならないことは理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 サブロッキー スティーヴン アメリカ合衆国 フロリダ州 33175 マ イアミ サウスウェスト ワンハンドレッ ドアンドエイティーンス テラス 9245

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．経皮デリバリーシステムに使用するのに適切な感圧接着剤であって、（１） ゴム、（２）ポリアクリレート、（３）過飽和の薬理学的に有効な量の薬剤、及 び（４）治療レベルの薬剤の送達を維持すると共に該組成物の粘着性を保持しつ つ、薬剤を全て可溶化しかつ該ゴムの混合から生じる薬剤溶解度の低下を補償す るのに十分な量の可溶性ポリビニルピロリドンの混合物を含む組成物。 ２．画成された幾何学的形のシートである請求項１記載の組成物。 ３．個別の投薬単位の形にある請求項２記載の組成物。 ４．該薬剤に実質的に不浸透性である、該組成物の一方の表面上に載置された裏 打ち材料及び該裏打ち材料と反対の該組成物の表面上に載置された放出ライナー を更に含む請求項１記載の組成物。 ５．全組成物の重量％に基づいて、ポリシロキサン約９４〜約１４％、ポリビニ ルピロリドン約５〜約１５％、共溶媒約０〜２０％、増強剤約０〜約１５％及び 薬剤約０.３〜約３０％を含む請求項１記載の組成物。 ６．該ポリビニルピロリドンの分子量が約７,０００〜約５４,０００である請求 項１記載の組成物。 ７．該薬剤がステロイド剤、β₂−アドレナリン性作動薬、心臓作用剤、コリン 作動薬、精神安定剤、麻酔剤、鎮痛剤、抗腫瘍剤、中枢神経系作用薬及び血管拡 張剤からなる群より選ばれる請求項１記載の組成物。 ８．少なくとも２種類の薬剤を含む請求項７記載の組成物。 ９．エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、 エクイリン、メストラノール、エストン、エストリオール、エチニルエストラジ オール及びジエチルスチルベストロールの群より選ばれたエストロゲン；プロゲ ステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロ ン、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、酢酸メドロキシプロ ゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、二酢酸エチノジオール、ノ ルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ダイドロゲステロン、ジ メチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロ メゲストン及び酢酸メゲストロールからなる群より選ばれたプ ロゲステロン活性剤；メタプロテレノール、テルブタリン、アルブテロール、カ ルブテロール、リミテロール、サルメファモル、フェノテロール、ソテレノール 、トラトキノール及びキンテレノールからなる群より選ばれたβ₂−アドレナリ ン性作動薬；ニトログルセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、硫 酸キニジン、プロカインアミド、ベンジドロフルメチアジド、ベンドロフルメチ アジド、クロロチアジド、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ジルチア ゼム、チモロール、プロプラノロール、カンプトプリル、クロニジン及びプラゾ シンからなる群より選ばれた心臓作用剤；コリン、アセチルコリン、メタコリン 、カルバコール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン及びアレコリンから なる群より選ばれたコリン作動薬；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ク ロラゼプテート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フル ラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパムからなる群より選ばれた精 神安定剤；チオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリ ダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、 ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラチキセン、チオチキセン、ハ ロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン及びモリンドン；リドカイン、テ トラカイン、ダイクロニン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン 、ブピバカイン、エチドカイン、プリロガイン及びベンゾカインからなる群より 選ばれた麻酔剤；フェンタニル、ブプレノルフィン及びコデインからなる群より 選ばれた鎮痛剤；ニコチンからなる群より選ばれた中枢神経系作用薬；及びパパ ベリンからなる群より選ばれた血管拡張剤である請求項７記載の組成物。 10．ポリビニルピロリドンを約５〜１０％含む請求項６記載の組成物。 11．ポリシロキサン約７０％、ポリクリレート約５％、ポリビニルピロリドン約 １０％、酢酸ノルエチンドロン約３％及びエストラジオール約０.７％を含む請 求項８記載の組成物。 12．ポリシロキサン約６０％、ポリクリレート約２０〜約２５％、ポリビニルピ ロリドン約１０％及び酢酸ノルエチンドロン約４％を含む請求項９記載の組成物 。 13．ポリシロキサン約２５％、ポリアクリレート約４５％、ポリビニルピロリド ン約１０％、アルプラゾラム約７％及び増強剤約１０％を含む請求項９記載の組 成物。 14．ポリシロキサン約１０％、ポリアクリレート約６０％、ポリビニルピロリド ン約５％及びアルブテノール約１０％を含む請求項９記載の組成物。 15．ポリシロキサン約７０％、ポリアクリレート約７０％、ポリビニルピロリド ン約５％及びδ−アミノレブリン酸約１０％を含む請求項９記載の組成物。 16．ポリシロキサン約５０％、ポリアクリレート約２０％、ポリビニルピロリド ン約１０％及びフェンタニル約５％を含む請求項９記載の組成物。 17．ポリシロキサン約６５％、ポリアクリレート約１５％、ポリビニルピロリド ン約５％及びニコチン約１５％を含む請求項９記載の組成物。 18．ポリシロキサン約６５％、ポリアクリレート約１５％、ポリビニルピロリド ン約１５％及びセレギリン約１５％を含む請求項９記載の組成物。 19．ポリシロキサン約５％、ポリアクリレート約６０％、ポリビニルピロリドン 約５％及びケトプロフェン３０％を含む請求項９記載の組成物。 20．ポリシロキサン約６０％、ポリアクリレート約２０％、ポリビニルピロリド ン約５％及び１７β−エストラジオール約２％を含む請求項９記載の組成物。 21．薬剤を経皮的に送達する方法であって、（１）ゴム、（２）ポリアクリレー ト、（３）過飽和の薬理学的に有効な量の薬剤、及び（４）治療レベルの薬剤の 送達を維持すると共に該組成物の粘着性を保持しつつ、薬剤を全て可溶化しかつ 該ゴムの混合から生じる薬剤溶解度の低下を補償するのに十分な量の可溶性ポリ ビニルピロリドンの混合物を表皮に適用することを含む方法。 22．経皮薬剤送達用感圧接着剤組成物の調製方法であって、（１）ゴム、（２） ポリアクリレート、（３）過飽和の薬理学的に有効な量の薬剤、及び（４）治療 レベルの薬剤の送達を維持すると共に該組成物の粘着性を保持しつつ、薬剤を全 て可溶化しかつ該ゴムの混合から生じる薬剤溶解度の低下を補償するのに十分な 量の可溶性ポリビニルピロリドンをブレンドすることを含む方法。