JP2019522654A - 親水性ドメインおよび疎水性ドメインならびに処置剤との接着剤マトリックス - Google Patents

親水性ドメインおよび疎水性ドメインならびに処置剤との接着剤マトリックス Download PDF

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Abstract

接着剤マトリックスおよび接着剤調合物について記述されている。接着剤マトリックスは、親水性ドメインおよび疎水性ドメイン、ならびに過飽和安定条件でマトリックス中に含有される処置活性剤から構成される。親水性ドメインおよび疎水性ドメインは、溶媒系に共溶解性であり、活性剤が可溶化される均質ブレンドを提供する。親水性ドメインと疎水性ドメインとの比率は、マトリックスへの活性剤の溶解度を最適化または最大化するように選択される。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、本明細書中にその全体が援用される、２０１６年６月２３日に出願された米国仮出願番号第６２／３５３，８９１号の利益を主張している。
技術分野
本明細書において記述されている主題は、局所および全身送達の両方のための薬物の経皮投与、ならびにそのような方法において使用するための調合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に関する。
背景
皮膚を通しての薬物の送達は、多くの利点を提供し、主として、そのような送達手段は、薬物を投与する快適、便利かつ非侵襲的な手法である。経口処置において遭遇する吸収および代謝の変動率は回避され、他の固有の不便さ、例えば、胃腸刺激等も排除される。経皮薬物送達はまた、任意の特定の薬物の血中濃度に対する高度の制御も可能にする。
皮膚は、人体の最大の器官である。皮膚は、簡単にアクセスでき、優れた血液供給を有し、処置剤を投与するための理想的な場所を提示する。しかしながら、皮膚の主な機能は、体内への分子および不要な化合物の浸透を阻害する選択透過性（ｐｅｒｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）障壁として作用することであり、それにより、皮膚を介する薬物送達を困難にしている。皮膚の障壁特性を克服するために設計された戦略は、化学的浸透増強剤の使用、過飽和、および例えば電気泳動またはイオントフォレーシスによって皮膚の整合性を変化させることを含む。化学的浸透増強剤は、皮膚における薬物の溶解度を増大させ、分配およびそれ故、透過を増強することによって働く。経皮システムにおける処置剤の過飽和は、作用物質の熱力学的活性を増大させて、それにより、透過度を増強する。薬物がビヒクル中で飽和している場合、熱力学的活量は、１（すなわち、単位元（ｕｎｉｔｙ））に等しい。薬物熱力学的活量は、薬物透過度に比例するため、熱力学的活量を増大させれば透過度は増大するはずである。しかしながら、過飽和調合物は、物理的に不安定であり、時間とともに、過飽和溶液中の薬物は沈殿し、溶液からのこの薬物の損失は、最終的に、より安定な飽和状態への逆戻りをもたらす。したがって、これまでのところ、このアプローチは、実際には限られた適用性を見出している。
簡単な要旨
下記の態様および以下で記述し例証するそれらの実施形態は、範囲の限定ではなく、例示的かつ例証的であることを意味する。
一態様では、親水性ドメインおよび疎水性ドメイン、ならびに過飽和条件でその中に含有される処置活性剤から構成される、接着剤マトリックスが提供される。親水性ドメインは、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーから構成され、疎水性ドメインは、ポリイソブチレンおよびアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーの一方または両方を含む。活性剤は、（ａ）約２５０℃未満の融点または（ｂ）約５００ｍｇ／Ｌ未満の水への溶解度または（ｃ）約２．１から約５の間の油／水分配係数によって特徴付けられる。親水性ドメインおよび疎水性ドメインは、溶媒系に共溶解性（ｃｏ−ｓｏｌｕｂｌｅ）であり、親水性ドメインおよび疎水性ドメインの比率は、マトリックスへの活性剤の溶解度を最適化または最大化するように選択される。一実施形態では、マトリックスは、いずれかのドメイン単独に溶解性である活性剤の量よりも多い量の活性剤を含む。別の実施形態では、マトリックスは、疎水性ドメイン単独に溶解性である活性剤の量よりも多い量の活性剤を含む。別の実施形態では、マトリックスは、親水性ドメイン単独に溶解性である活性剤の量よりも多い量の活性剤を含む。
一実施形態では、疎水性ドメインは、ポリイソブチレンとポリブテンとの組合せを含む。別の実施形態では、疎水性ドメインは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーを含む。
別の実施形態では、接着剤マトリックスは、約１０〜２５ｗｔ％の間の親水性ドメインを含む。また別の実施形態では、接着剤マトリックスは、約３５〜８０ｗｔ％の間の疎水性ドメインを含む。
また別の実施形態では、接着剤マトリックスは、約１５〜２５ｗｔ％の活性剤、約５０〜６０ｗｔ％のアクリレート系接着剤、約７〜１５ｗｔ％のポリイソブチレンとポリブテンとの混合物、ならびに約１０〜２０ｗｔ％のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む。
さらに別の実施形態では、活性剤は、ドネペジル、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、リドカインおよびオキシブチニンからなる薬物の群から選択される。
別の態様では、活性剤の経皮投与のためのデバイスが提供され、ここで、デバイスは、本明細書において記述されている通りの接着剤マトリックス層を含む。
また別の態様では、接着剤マトリックスの調製のための調合物が提供される。調合物は、一実施形態では、約１０〜２５ｗｔ％の間のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよび約４０〜６４ｗｔ％の間のアクリレート系接着剤、ならびに約５〜５０ｗｔ％の活性剤を、溶媒系中に含む。溶媒系は、一実施形態では、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが溶解性であり、ポリビニルピロリドンホモポリマーが不溶性である、有機溶媒を含む。
一実施形態では、調合物は、追加で、約３５〜７５ｗｔ％のポリイソブチレンおよびポリブテンを含む。この実施形態では、溶媒系は、ポリイソブチレンおよびポリブテンならびにポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが溶解性である、溶媒を含む。
別の態様では、接着剤マトリックスの製造のための方法が提供される。一実施形態では、方法は、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを第１の溶媒中に可溶化するステップと；ポリイソブチレンおよびポリブテンを第２の溶媒中に可溶化するステップと；均質溶液を形成するために、上記２つを混合するステップと；接着剤溶液を形成するために、均質溶液に、第３の溶媒中に可溶化したアクリレート系接着剤を添加するステップと；接着剤溶液に活性剤を添加するステップと；活性剤を含む接着剤溶液から接着剤マトリックスを形成するステップとを含む。
別の実施形態では、方法は、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを第１の溶媒中に可溶化するステップと；アクリレート系接着剤を第２の溶媒中に可溶化するステップと；接着剤溶液を形成するために、上記２つを混合するステップと；接着剤溶液に活性剤を添加するステップと；活性剤を含む接着剤溶液から接着剤マトリックスを形成するステップとを含む。
一実施形態では、アクリレート系接着剤は、メタクリレートコポリマーではない。
別の実施形態では、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと、アクリル酸エチルヘキシルではない酢酸ビニルとのコポリマーである。すなわち、アクリレートは、アクリル酸２−エチルヘキシル−ビニルピロリドンコポリマーではない。
一実施形態では、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの線状ランダムコポリマーである。一実施形態では、コポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの６０：４０コポリマーである。また別の実施形態では、アクリレート系接着剤は、メタクリル酸／酢酸ビニルコポリマーを除くアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーである。
さらに別の実施形態では、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーは、架橋剤を含まないものであり、２５℃で測定した場合に約２０００〜８０００ｍＰａ−ｓの間の粘度を有する。
一実施形態では、第１の溶媒は、ポリビニルピロリドンホモポリマーが不溶性であるものである。例えば、一実施形態では、第１の溶媒は、トルエンを含む。別の実施形態では、第１の溶媒は、トルエンとイソ−プロピルアルコールとの混合物を含む。一実施形態では、混合物は、９重量部のトルエンおよび１重量部のイソ−プロピルアルコールを含む。別の実施形態では、混合物は、９体積部のトルエンおよび１体積部のイソ−プロピルアルコールを含む。
別の実施形態では、第２の溶媒は、第１の溶媒と同じである。また別の実施形態では、第１の溶媒は、トルエンを含む混合物であり、第２の溶媒は、トルエンである。
一実施形態では、時に第２の溶媒または第３の溶媒と称されるアクリレート系接着剤のための溶媒は、酢酸エチルである。
一実施形態では、接着剤マトリックスを形成するステップは、活性剤を含む接着剤溶液を基材上に塗布するステップと、５０〜１００℃の間の温度で乾燥させるステップとを含む。
別の実施形態では、接着剤マトリックスは、１５〜２５ｗｔ％の活性剤、５０〜６０ｗｔ％のアクリレート系接着剤、７〜１５ｗｔ％のポリイソブチレンとポリブテンとの混合物、ならびに１０〜２０ｗｔ％のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む。
マトリックス、調合物および方法は、活性剤として、ドネペジル、ロピニロール、リドカインおよびオキシブチニンからなる群から選択される薬物を含み得る。
実施例の参照により、および下記の記述の研究により、上述した例示的な態様および実施形態に加えて、さらなる態様および実施形態が明らかになる。
本発明の方法および組成物等の付加的な実施形態が、下記の記述、実施例および請求項から明らかである。上記および下記の記述から理解できるように、本明細書において記述されているありとあらゆる特色およびそのような特色の２つまたはそれよりも多くのありとあらゆる組合せは、そのような組合せに含まれる特色が相互に矛盾しない限り、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特色または特色の組合せは、本発明の任意の実施形態から具体的に除外されてよい。本発明の付加的な態様および利点は、特に添付の実施例と併せて考慮した場合、下記の記述および請求項に記載されている。
詳細な説明
Ｉ．定義
ここで、以後、種々の態様についてより十分に記述する。しかしながら、そのような態様は、多くの異なる形態で具現化されてよく、本明細書において記載されている実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的かつ完全となり、その範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
値の範囲が提供されている場合、その範囲の上下限間の各介在値ならびにその定められた範囲内にある任意の他の定められたまたは介在値は、本開示に包含されることが意図されている。例えば、１μｍから８μｍの範囲が定められていれば、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍおよび７μｍ、ならびに１μｍより大きいまたはそれに等しい値の範囲および８μｍ未満またはそれに等しい値の範囲も明示的に開示されることが意図されている。
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含む。故に、例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマーおよび２つまたはそれよりも多くの同じまたは異なるポリマーを含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤および２つまたはそれよりも多くの同じまたは異なる賦形剤を含む等である。
ＩＩ．接着剤調合物および接着剤マトリックス
本明細書において記述されている接着剤マトリックスは、親水性ドメインおよび疎水性ドメイン、ならびに過飽和安定条件でマトリックス中に含有される処置活性剤から構成される。親水性ドメインおよび疎水性ドメインは、溶媒系に共溶解性であり、活性剤が可溶化される均質ブレンドを提供する。親水性ドメインおよび疎水性ドメインの比率は、マトリックスへの活性剤の溶解度を最適化または最大化するように選択される。例えば、一実施形態では、マトリックスは、疎水性ドメイン単独に、または別の実施形態では、親水性ドメイン単独に、またはさらに別の実施形態では両方のドメイン単独に溶解性である活性剤の量よりも多い量の活性剤を含む。一実施形態では、マトリックス中における活性剤の量は、疎水性ドメイン単独中、または別の実施形態では、親水性ドメイン単独、またはさらに別の実施形態では、両方のドメイン単独中における活性剤の約飽和濃度である。
親水性ドメインは、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーから構成され、疎水性ドメインは、ポリイソブチレンおよびアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーの一方または両方を含む。
ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、モノマーＮ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）と酢酸ビニル（ＶＡ）とのフリーラジカル重合によって生成される線状ランダムコポリマーである。各モノマーの量は、７０／３０から３０／７０の酢酸ビニル対ビニルピロリドンまで変動する比を持つ生成物コポリマーに変動し得る。一実施形態では、コポリマーは、３０％のビニルピロリドンを含み、別の実施形態では、コポリマーは、５０％のビニルピロリドン含有量を含み、別の実施形態では、コポリマーは、６０％のビニルピロリドン含有量を含み、別の実施形態では、コポリマーは、７０％のビニルピロリドン含有量を含む。一実施形態では、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンモノマーと、アクリル酸エチルヘキシルではない酢酸ビニルモノマーとの重合から生じる。
ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーの分子量は変動してよく、所定範囲の分子量のコポリマーが市販されている。一実施形態では、分子量（重量平均）を持つポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、４０，０００〜６０，０００ダルトンの間であり、別の実施形態では、約２５，０００〜２００，０００ダルトンの間である。
以下に記載されている実施形態では、６０％のビニルピロリドン含有量および４７，０００ダルトンの重量平均分子量から構成されるポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを使用した。
接着剤マトリックス中の疎水性ドメインは、ポリイソブチレンおよびアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーの一方または両方を含む。別の実施形態では、接着剤マトリックス中の疎水性ドメインは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー、および任意選択でポリイソブチレンを含む。
一実施形態では、ポリイソブチレンは、高分子量ポリイソブチレンおよび中間分子量ポリイソブチレンのブレンドまたは混合物である。用語「高分子量ポリイソブチレン」は、約４５０，０００から約２，１００，０００ダルトン、好ましくは約５００，０００から約１，５００，０００ダルトンまでの範囲内の平均分子量を有するポリイソブチレンを指す。用語「中間分子量ポリイソブチレン」は、約１０，０００から約４５０，０００ダルトン、好ましくは約２５，０００から約１００，０００ダルトンまでの範囲内の平均分子量を有するポリイソブチレンを指す。
以下に記載されている実施形態では、１，０００，０００ダルトンの高分子量ポリイソブチレンおよび約５０，０００ダルトンの中間分子量ポリイソブチレンを、１：５の比でブレンドした。別の言い方をすれば、１００重量基準で、マトリックスは、１７：８３の高分子量ポリイソブチレン対中間分子量ポリイソブチレンの比を含んでいた。他の実施形態では、接着剤マトリックスは、約５〜４０：９５〜６０の間、または約１０〜２５：９０〜７５の間、または約１０〜２０：９０〜８０の間の高分子量ポリイソブチレン対中間分子量ポリイソブチレン比を含有する。
別の実施形態では、疎水性ドメイン中のポリイソブチレン（ポリイソブチレン（ｐｏｌｙｉｓｏｂｕｔｙｌｅｎｅｎ）ブレンドとも称される）は、ポリブテンをさらに含む。ポリブテンは、１−および２−ブテンと少量のイソブチレンとの共重合によって調製される、粘性非乾燥液体ポリマーである。ポリブテンは、一実施形態では、約７５０〜６０００ダルトンの間、好ましくは約９００〜４０００ダルトンの間、好ましくは約９００〜３０００ダルトンの間の分子量を有する。以下の実施形態では、疎水性ドメインの一部の実施形態は、ポリイソブチレンブレンド中に４０重量パーセントで存在する２５００ダルトン分子量のポリブテンを含んでいた。より一般的には、ポリブテンは、２０〜５０重量パーセントの間、または２５〜４５重量パーセントの間の量で疎水性ドメインのポリイソブチレンブレンド中に存在する。
接着剤マトリックスの疎水性ドメインは、アクリルポリマー感圧接着剤を含む。アクリルポリマー感圧接着剤は、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルから選択されるモノマー（１つまたは複数）のポリマーまたはコポリマーである、ポリアクリレート系接着剤を意味する。アクリル酸および酢酸ビニル等の他のモノマーが存在してよい。一実施形態では、アクリレート系接着剤は、メタクリレートコポリマーではない、すなわち、ポリアクリレート系接着剤は、メタクリル酸モノマー単位を除く。好ましくは、アクリルポリマー感圧接着剤は、ポリマー鎖に結合しているペンダント（ｐｅｎｄｅｎｔ）カルボキシル（−ＣＯＯＨ）またはヒドロキシル（−ＯＨ）官能基を有する。
一実施形態では、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーは、架橋剤を含まないものである。エステル化、エステル交換、酸化および付加等のいくつかの化学反応の触媒として作用する、金属を含有する架橋剤、特に遷移金属架橋剤の除外により、マトリックス中における活性剤との化学的相互作用の可能性ならびに効力を失う可能性、不純物形成および安定性の問題を回避する。好ましくは、接着剤マトリックス層は、アクリルポリマーのための架橋剤として作用する成分を含有しない。
一実施形態では、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーは、２５℃で測定した場合に約２０００〜８０００ｍＰａ−ｓの間の粘度を有する。
接着剤マトリックスは、当該技術分野において一般的であるような添加剤および賦形剤を含み得る。例として、マトリックスは、６〜２０の炭素数を有する脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテルまたはアミド、芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステルまたはエーテル（飽和または不飽和、および環式、直鎖または分枝鎖状のいずれか）、さらに、乳酸エステル、酢酸エステル、モノテルペン化合物、セスキテルペン化合物、アゾン、アゾン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、ショ糖脂肪酸エステル等の浸透増強剤を含み得る。８またはそれよりも多い炭素数を有する脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸等）、および脂肪族アルコール（オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール等）が企図されている。増強剤の量は、活性成分の皮膚への十分な浸透性および接着パッチ剤としての皮膚刺激を考慮して、接着剤マトリックスの重量に対し、約１〜１０ｗｔ％、または約２〜８ｗｔ％、およびまたは約３〜６ｗｔ％の間である。
酸化防止剤、充填剤、保存剤および紫外線吸収剤等の添加剤を、接着剤マトリックス中にブレンドしてよい。酸化防止剤としては、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸−ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアイアレチン（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃ）酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が好ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、シリケート（ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が好ましい。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル等が好ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が好ましい。これらの添加剤は、接着剤マトリックス中に、好ましくは１０ｗｔ％またはそれ未満、より好ましくは５ｗｔ％またはそれ未満、とりわけ好ましくは２ｗｔ％またはそれ未満の量で存在してよい。
接着剤マトリックスはまた、処置活性剤も含む。活性剤は、（ａ）約２５０℃未満の融点または（ｂ）約５００ｍｇ／Ｌ未満の水への溶解度または（ｃ）約２．１から約５の間の油／水分配係数によって特徴付けられる。活性剤の例は、以下の表に記載されており、ドネペジル、ロピニロール、リドカインおよびオキシブチニンを含む。
Figure 2019522654
上述した概念を例証するために、接着剤調合物およびマトリックスを調製した。実施例１〜１０は、活性剤ドネペジル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ）を、その塩基形態でモデル薬物として使用して、例示的な調合物および得られた接着剤マトリックスを記載するものである。
実施例１において、６６ｗｔ％の疎水性ドメインおよび１４％の親水性ドメインを含む接着剤マトリックスを調製し、活性剤はマトリックス中に２０ｗｔ％で存在していた。活性剤は、親水性ドメインの存在に起因して、疎水性ドメイン単独中におけるその飽和濃度を上回る濃度で存在し、これは、活性剤のための疎水性ドメインの溶解度（ｓｏｌｕｂｌｉｔｙ）を低下させた。したがって、活性剤は、接着剤マトリックス中に過飽和濃度で存在して、それにより、皮膚を横切る作用物質の透過のための最大駆動力を提供するための単位元よりも大きい熱力学的活性を提供した。実施例１の例示的な接着剤マトリックス中における疎水性ドメインは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと、高分子量ポリイソブチレン、中間分子量ポリイソブチレンおよびポリブテンのポリイソブチレン混合物との均質ブレンドから構成されていた。ブレンドは、８６部のアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーおよび１４部のポリイソブチレン混合物を有していた。
実施例２において、６２ｗｔ％の疎水性ドメインおよび１３％の親水性ドメインを含む接着剤マトリックスを調製し、活性剤はマトリックス中に２０ｗｔ％で存在していた。活性剤は、親水性ドメインの存在に起因して、疎水性ドメイン単独中におけるその飽和濃度を上回る濃度で存在し、これは、活性剤のための疎水性ドメインの溶解度を低下させた。したがって、活性剤は、接着剤マトリックス中に過飽和濃度で存在して、それにより、皮膚を横切る作用物質の透過のための最大駆動力を提供するための単位元（ｕｎｉｔｙ）よりも大きい熱力学的活量を提供した。実施例２の例示的な接着剤マトリックス中における疎水性ドメインは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと、高分子量ポリイソブチレン、中間分子量ポリイソブチレンおよびポリブテンのポリイソブチレン混合物との均質ブレンドから構成されていた。ブレンドは、９３部のアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと７部のポリイソブチレンとの混合物を有していた。接着剤マトリックスは、浸透増強剤を追加で含んでいた。
実施例３において、６２ｗｔ％の疎水性ドメインおよび１３％の親水性ドメインを含む接着剤マトリックスを調製し、活性剤はマトリックス中に２０ｗｔ％で存在していた。実施例３の例示的な接着剤マトリックス中における疎水性ドメインは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと、高分子量ポリイソブチレン、中間分子量ポリイソブチレンおよびポリブテンのポリイソブチレン混合物との均質ブレンドから構成されていた。ブレンドは、８５部のアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーおよび１５部のポリイソブチレン混合物を有していた。接着剤マトリックスは、浸透増強剤を追加で含んでいた。
実施例４において、６２ｗｔ％の疎水性ドメインおよび５ｗｔ％の親水性ドメインを含む接着剤マトリックスを調製し、活性剤はマトリックス中に２０ｗｔ％で存在していた。実施例４の例示的な接着剤マトリックス中における疎水性ドメインは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと、高分子量ポリイソブチレン、中間分子量ポリイソブチレンおよびポリブテンのポリイソブチレン混合物との均質ブレンドから構成されていた。ブレンドは、７９部のアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと２１部のポリイソブチレンとの混合物を有していた。接着剤マトリックスは、浸透増強剤を追加で含んでいた。
実施例５において、５７ｗｔ％の疎水性ドメインおよび１３ｗｔ％の親水性ドメインを含む接着剤マトリックスを調製し、活性剤はマトリックス中に２０ｗｔ％で存在していた。実施例５の例示的な接着剤マトリックス中における疎水性ドメインは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと、高分子量ポリイソブチレン、中間分子量ポリイソブチレンおよびポリブテンのポリイソブチレン混合物との均質ブレンドから構成されていた。ブレンドは、７７部のアクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（４４／５７）と２２部（１３／５７）のポリイソブチレンとの混合物を有していた。接着剤マトリックスは、浸透増強剤を追加で含んでいた。
実施例６において、４５ｗｔ％の疎水性ドメインおよび１５ｗｔ％の親水性ドメインを含む接着剤マトリックスを調製し、活性剤はマトリックス中に４０ｗｔ％で存在していた。実施例６の例示的な接着剤マトリックス中における疎水性ドメインは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーから構成されていた。
実施例７において、４２ｗｔ％の疎水性ドメインおよび１４ｗｔ％の親水性ドメインを含む接着剤マトリックスを調製し、活性剤はマトリックス中に４０ｗｔ％で存在していた。実施例７の例示的な接着剤マトリックス中における疎水性ドメインは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーから構成されていた。接着剤マトリックスは、浸透増強剤を追加で含んでいた。
実施例８〜１０において、ポリビニルピロリドンホモポリマーの疎水性ドメインおよび親水性ドメインから構成される接着剤マトリックスが記載されている。
以下の表は、実施例１〜１０の例示的な接着剤マトリックス中における疎水性ドメイン対親水性ドメインの重量比をまとめるものであり、薬物対疎水性ドメインの比も示す。
Figure 2019522654
 接着剤マトリックスおよび経皮デバイスの調製
別の態様では、接着剤マトリックスの調製のための調合物が提供される。調合物は、一実施形態では、約１０〜２５ｗｔ％の間のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよび約４０〜６４ｗｔ％のアクリレート系接着剤ならびに約５〜５０ｗｔ％の活性剤を、溶媒系中に含む。一実施形態では、溶媒系は、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが溶解性であり、ポリビニルピロリドンホモポリマーが不溶性である、有機溶媒から構成されている。一実施形態では、溶媒系は、有機溶媒の二成分混合物であり、別の実施形態では、三成分混合物である。
接着剤マトリックスの製造のための方法も提供される。実施例１を参照すると、方法は、（ｉ）ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを第１の溶媒中に可溶化するステップと、（ｉｉ）ポリイソブチレンおよびポリブテン（調合物中に存在する場合）を第２の溶媒中に可溶化するステップと、（ｉｉｉ）均質溶液を形成するために、（ｉ）および（ｉｉ）を混合するステップと、（ｉｖ）接着剤溶液を形成するために、均質溶液に第３の溶媒中に可溶化したアクリレート系接着剤を添加するステップと、（ｖ）接着剤溶液に、本明細書において記述されているような活性剤を添加するステップと、（ｖ）活性剤を含む、接着剤溶液から、約３５〜８０ｗｔ％の間のアクリレート、約０．０１〜３０ｗｔ％の間のポリイソブチレンおよびポリブテンの混合物、約１０〜２５ｗｔ％の間のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ならびに約５〜５０ｗｔ％の間の活性剤を含む接着剤マトリックスを形成するステップとを含む。
別の実施形態では、方法は、（ｉ）ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを第１の溶媒中に可溶化するステップと、（ｉｉ）アクリレート系接着剤を第２の溶媒中に可溶化するステップと、（ｉｉｉ）均質溶液を形成するために、（ｉ）および（ｉｉ）を混合するステップと、（ｉｖ）均質溶液に、本明細書において記述されている通りの活性剤を添加するステップと、（ｖ）（ｉｖ）の溶液から接着剤マトリックスを形成するステップとを含む。一実施形態では、溶液から形成された接着剤マトリックスは、約３５〜８０ｗｔ％の間のアクリレート、約１０〜２５ｗｔ％の間のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、および約５〜５０ｗｔ％の間の活性剤を含む。
接着剤マトリックスを形成するステップにおいて、調合物を剥離ライナーフィルム等の適切なフィルムにキャストし、５０℃から１００℃の間の範囲内の温度（１つまたは複数）で乾燥させて、すべての揮発性化合物を排除する。
経皮デバイスを形成するために、次いで、接着剤マトリックスを、適切なフィルムに、概してバッキングフィルムに積層する。バッキングフィルムは、当業界において公知であり、接着剤層に支持を提供し、活性剤に不浸透性または実質的に不浸透性であるものすべてを使用することができる。これは、可撓性であっても非可撓性であってもよい。適切な材料は、当業者に周知であり、限定されないが、ポリエチレンテレフタレート、種々のナイロン、ポリプロピレン、金属化ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデンおよびアルミニウム箔を含む。他の実施形態では、経皮デバイスは、接着剤マトリックス中に布または結合層を含んでよく、任意の伸縮性または非伸縮性材料が使用され得る。例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデンおよびポリエチレン等のポリエステルを含む布および不織布材料が使用され得る。
ＩＩＩ．実施例
下記の例は、本質的に例証的なものであり、何ら限定を意図していない。
（実施例１）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
親水性ドメインの調合物は、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（プラスドンＳ−６３０）を、トルエンとイソプロピルアルコールとの９：１の混合物に溶解して、３５ｗｔ％のポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーを含む溶液を得ることによって調製した。疎水性ドメインの調合物は、高分子量ポリイソブチレンホモポリマー（オパノールＢ−１００；１，０００，０００ダルトン分子量）および中間分子（ｍｏｌｅｃｕｌｅａｒ）量ポリイソブチレンホモポリマー（オパノールＢ−１２；５０，０００ダルトン分子量）とポリブテン（インドポールＨ−１９００）とのブレンドを、トルエン中１：５：４の比で溶解することによって調製し、ここで、ポリイソブチレンブレンドは、６０ｗｔ％の濃度であった。
アクリレート系接着剤溶液は、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（デュロタック８７−２０１５）を酢酸エチルに５１．５ｗｔ％の濃度で溶解することによって調製した。
接着剤調合物は、次の通りに調製した。２．０１７ｇの親水性ドメイン調合物を、０．７８４ｇの疎水性ドメイン調合物と、均質溶液が形成されるまで混合した。追加で２．４９ｇのトルエンおよび０．７２ｇのイソプロピルアルコールを添加し、溶液をよく混合した。次に、５．４８３ｇのアクリレート系接着剤溶液を、均質になるまで混合しながら添加した。次いで、１．００ｇのドネペジル塩基を添加し、ボルテックスしながら溶解した。
接着剤マトリックスは、接着剤調合物をシリコンコーティングされた剥離ライナーに２０ミルの湿潤厚さでコーティングし、次いで、７０℃で２０分間にわたって乾燥させることによって調製した。接着剤マトリックスは、次の通りの最終組成を有していた。
Figure 2019522654
次いで、バッキング層（スコッチパック９７３２）をマトリックスに積層し、１０ｃｍ２の経皮デバイスを積層体から打ち抜き加工した。
（実施例２）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
接着剤調合物を、実施例１に記述されている通りに調製して、下記の組成を持つ接着剤マトリックスを得た。
Figure 2019522654
 （実施例３）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
接着剤調合物を、実施例１に記述されている通りに調製して、下記の組成を持つ接着剤マトリックスを得た。
Figure 2019522654
 （実施例４）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
接着剤調合物を、実施例１に記述されている通りに調製して、下記の組成を持つ接着剤マトリックスを得た。
Figure 2019522654
（実施例５）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
接着剤調合物を、実施例１に記述されている通りに調製して、下記の組成を持つ接着剤マトリックスを得た。
Figure 2019522654
 （実施例６）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
接着剤調合物を、実施例１に記述されている通りに調製して、下記の組成を持つ接着剤マトリックスを得た。
Figure 2019522654
 （実施例７）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
接着剤調合物を、実施例１に記述されている通りに調製して、下記の組成を持つ接着剤マトリックスを得た。
Figure 2019522654
 （実施例８）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
接着剤調合物を、実施例１に記述されている通りに調製して、下記の組成を持つ接着剤マトリックスを得た。
Figure 2019522654
 （実施例９）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
接着剤調合物を、実施例１に記述されている通りに調製して、下記の組成を持つ接着剤マトリックスを得た。
Figure 2019522654
 （実施例１０）
ドネペジルを含む、接着剤調合物、接着剤マトリックスおよび経皮デバイス
接着剤調合物を、実施例１に記述されている通りに調製して、下記の組成を持つ接着剤マトリックスを得た。
Figure 2019522654
若干数の例示的な態様および実施形態について上記で論じてきたが、当業者ならば、それらのある特定の修正、置換、追加および部分的組合せを認識し得る。したがって、下記の添付の請求項および今後導入される請求項は、すべてのそのような修正、置換、追加および部分的組合せを、それらの真の趣旨および範囲内にあるとして含むと解釈されることが意図されている。
若干数の例示的な態様および実施形態について上記で論じてきたが、当業者ならば、それらのある特定の修正、置換、追加および部分的組合せを認識し得る。したがって、下記の添付の請求項および今後導入される請求項は、すべてのそのような修正、置換、追加および部分的組合せを、それらの真の趣旨および範囲内にあるとして含むと解釈されることが意図されている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む親水性ドメインと、
ポリイソブチレンおよびアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーの一方または両方を含む疎水性ドメインと、
（ａ）約２５０℃未満の融点または（ｂ）約５００ｍｇ／Ｌ未満の水への溶解度または（ｃ）約２．１から約５の間の油／水分配係数によって特徴付けられる活性剤と
を含む接着剤マトリックスであって、
前記親水性ドメインおよび前記疎水性ドメインが、溶媒系に共溶解性であり、いずれかのドメイン単独に溶解性である活性剤の量よりも多い量の活性剤を可溶化するために、前記接着剤マトリックス中に互いに比例して存在する、
接着剤マトリックス。
（項目２）
前記疎水性ドメインが、ポリイソブチレンおよびポリブテンの組合せを含む、項目１に記載の接着剤マトリックス。
（項目３）
前記疎水性ドメインが、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーを含む、項目２に記載の接着剤マトリックス。
（項目４）
１０〜２５ｗｔ％の間の親水性ドメインを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス。
（項目５）
約３５〜８０ｗｔ％の間の疎水性ドメインを含む、項目１から４のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス。
（項目６）
約１５〜２５ｗｔ％の活性剤、約５０〜６０ｗｔ％のアクリレート系接着剤、約７〜１５ｗｔ％のポリイソブチレンおよびポリブテンの混合物、ならびに約１０〜２０ｗｔ％のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス。
（項目７）
前記活性剤が、ドネペジル、ロピニロール、リドカインおよびオキシブチニンからなる薬物の群から選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス。
（項目８）
活性剤の経皮投与のためのデバイスであって、項目１から６のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス層を含む、デバイス。
（項目９）
約１０〜２５ｗｔ％のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、約３５〜７５ｗｔ％のポリイソブチレンおよびポリブテン、約４０〜６４ｗｔ％のアクリレート系接着剤、ならびに約５〜５０ｗｔ％の活性剤を、前記ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、前記ポリイソブチレンおよびポリブテンが溶解性である有機溶媒から構成される溶媒系中に含む、接着剤マトリックスの調製のための調合物であって、前記活性剤が、（ａ）約２５０℃未満の融点または（ｂ）約５００ｍｇ／Ｌ未満の水への溶解度または（ｃ）約２．１から約５の間の油／水分配係数によって特徴付けられる、調合物。
（項目１０）
接着剤マトリックスの製造のための方法であって、
（ｉ）ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを第１の溶媒中に可溶化するステップと、
（ｉｉ）ポリイソブチレンおよびポリブテンを第２の溶媒中に可溶化するステップと、
（ｉｉｉ）均質溶液を形成するために、（ｉ）および（ｉｉ）を混合するステップと、
（ｉｖ）接着剤溶液を形成するために、前記均質溶液に第３の溶媒中に可溶化したアクリレート系接着剤を添加するステップと、
（ｖ）前記接着剤溶液に、（ａ）約２５０℃未満の融点または（ｂ）約５００ｍｇ／Ｌ未満の水への溶解度または（ｃ）約２．１から約５の間の油／水分配係数によって特徴付けられる活性剤を添加するステップと、
（ｖ）前記活性剤を用いて、前記接着剤溶液から、約３５〜８０ｗｔ％のアクリレート、約０．０１〜３０ｗｔ％の間のポリイソブチレンおよびポリブテンの混合物、約１０〜２５ｗｔ％の間のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ならびに約５〜５０ｗｔ％の間の活性剤を含む接着剤マトリックスを形成するステップと
を含む、方法。
（項目１１）
前記アクリレート系接着剤が、メタクリレートコポリマーではない、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが、ｎ−ビニル−２−ピロリドンとアクリル酸エチルヘキシルではない酢酸ビニルとのコポリマーである、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの線状ランダムコポリマーである、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
前記コポリマーが、ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルの６０：４０コポリマーである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記アクリレート系接着剤が、メタクリル酸／酢酸ビニルコポリマーを除くアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーである、項目１０に記載の方法。
（項目１６）
前記アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーが、架橋剤を含まないものであり、２５℃で測定した場合に約２０００〜８０００ｍＰａ−ｓの間の粘度を有する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記第１の溶媒が、ポリビニルピロリドンホモポリマーが不溶性であるものである、項目１０に記載の方法。
（項目１８）
前記第１の溶媒が、トルエンを含む、項目１０または項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記第１の溶媒が、トルエンとイソ−プロピルアルコールとの混合物を含む、項目１０または項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記混合物が、９部のトルエンと１部のイソ−プロピルアルコールとを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記第２の溶媒が、前記第１の溶媒と同じである、項目１０に記載の方法。
（項目２２）
前記第１の溶媒が、トルエンを含む混合物であり、前記第２の溶媒が、トルエンである、項目１０に記載の方法。
（項目２３）
前記第３の溶媒が、酢酸エチルである、項目１０に記載の方法。
（項目２４）
接着剤マトリックスを形成するステップが、前記活性剤を含む前記接着剤溶液を基材上に塗布するステップと、５０〜１００℃の間の温度で乾燥させるステップとを含む、項目１０に記載の方法。
（項目２５）
前記接着剤マトリックスが、１５〜２５ｗｔ％の活性剤、５０〜６０ｗｔ％のアクリレート系接着剤、７〜１５ｗｔ％のポリイソブチレンとポリブテンとの混合物、ならびに１０〜２０ｗｔ％のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記活性剤が、ドネペジル、ロピニロール、リドカインおよびオキシブチニンからなる薬物の群から選択される、項目１０から２５のいずれか一項に記載の方法。

Claims (26)

  1. ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む親水性ドメインと、
    ポリイソブチレンおよびアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーの一方または両方を含む疎水性ドメインと、
    （ａ）約２５０℃未満の融点または（ｂ）約５００ｍｇ／Ｌ未満の水への溶解度または（ｃ）約２．１から約５の間の油／水分配係数によって特徴付けられる活性剤と
    を含む接着剤マトリックスであって、
    前記親水性ドメインおよび前記疎水性ドメインが、溶媒系に共溶解性であり、いずれかのドメイン単独に溶解性である活性剤の量よりも多い量の活性剤を可溶化するために、前記接着剤マトリックス中に互いに比例して存在する、
    接着剤マトリックス。
  2. 前記疎水性ドメインが、ポリイソブチレンおよびポリブテンの組合せを含む、請求項１に記載の接着剤マトリックス。
  3. 前記疎水性ドメインが、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーを含む、請求項２に記載の接着剤マトリックス。
  4. １０〜２５ｗｔ％の間の親水性ドメインを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス。
  5. 約３５〜８０ｗｔ％の間の疎水性ドメインを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス。
  6. 約１５〜２５ｗｔ％の活性剤、約５０〜６０ｗｔ％のアクリレート系接着剤、約７〜１５ｗｔ％のポリイソブチレンおよびポリブテンの混合物、ならびに約１０〜２０ｗｔ％のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス。
  7. 前記活性剤が、ドネペジル、ロピニロール、リドカインおよびオキシブチニンからなる薬物の群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス。
  8. 活性剤の経皮投与のためのデバイスであって、請求項１から６のいずれか一項に記載の接着剤マトリックス層を含む、デバイス。
  9. 約１０〜２５ｗｔ％のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、約３５〜７５ｗｔ％のポリイソブチレンおよびポリブテン、約４０〜６４ｗｔ％のアクリレート系接着剤、ならびに約５〜５０ｗｔ％の活性剤を、前記ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、前記ポリイソブチレンおよびポリブテンが溶解性である有機溶媒から構成される溶媒系中に含む、接着剤マトリックスの調製のための調合物であって、前記活性剤が、（ａ）約２５０℃未満の融点または（ｂ）約５００ｍｇ／Ｌ未満の水への溶解度または（ｃ）約２．１から約５の間の油／水分配係数によって特徴付けられる、調合物。
  10. 接着剤マトリックスの製造のための方法であって、
    （ｉ）ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを第１の溶媒中に可溶化するステップと、
    （ｉｉ）ポリイソブチレンおよびポリブテンを第２の溶媒中に可溶化するステップと、
    （ｉｉｉ）均質溶液を形成するために、（ｉ）および（ｉｉ）を混合するステップと、
    （ｉｖ）接着剤溶液を形成するために、前記均質溶液に第３の溶媒中に可溶化したアクリレート系接着剤を添加するステップと、
    （ｖ）前記接着剤溶液に、（ａ）約２５０℃未満の融点または（ｂ）約５００ｍｇ／Ｌ未満の水への溶解度または（ｃ）約２．１から約５の間の油／水分配係数によって特徴付けられる活性剤を添加するステップと、
    （ｖ）前記活性剤を用いて、前記接着剤溶液から、約３５〜８０ｗｔ％のアクリレート、約０．０１〜３０ｗｔ％の間のポリイソブチレンおよびポリブテンの混合物、約１０〜２５ｗｔ％の間のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ならびに約５〜５０ｗｔ％の間の活性剤を含む接着剤マトリックスを形成するステップと
    を含む、方法。
  11. 前記アクリレート系接着剤が、メタクリレートコポリマーではない、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが、ｎ−ビニル−２−ピロリドンとアクリル酸エチルヘキシルではない酢酸ビニルとのコポリマーである、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの線状ランダムコポリマーである、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記コポリマーが、ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルの６０：４０コポリマーである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記アクリレート系接着剤が、メタクリル酸／酢酸ビニルコポリマーを除くアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーである、請求項１０に記載の方法。
  16. 前記アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーが、架橋剤を含まないものであり、２５℃で測定した場合に約２０００〜８０００ｍＰａ−ｓの間の粘度を有する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記第１の溶媒が、ポリビニルピロリドンホモポリマーが不溶性であるものである、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記第１の溶媒が、トルエンを含む、請求項１０または請求項１７に記載の方法。
  19. 前記第１の溶媒が、トルエンとイソ−プロピルアルコールとの混合物を含む、請求項１０または請求項１７に記載の方法。
  20. 前記混合物が、９部のトルエンと１部のイソ−プロピルアルコールとを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記第２の溶媒が、前記第１の溶媒と同じである、請求項１０に記載の方法。
  22. 前記第１の溶媒が、トルエンを含む混合物であり、前記第２の溶媒が、トルエンである、請求項１０に記載の方法。
  23. 前記第３の溶媒が、酢酸エチルである、請求項１０に記載の方法。
  24. 接着剤マトリックスを形成するステップが、前記活性剤を含む前記接着剤溶液を基材上に塗布するステップと、５０〜１００℃の間の温度で乾燥させるステップとを含む、請求項１０に記載の方法。
  25. 前記接着剤マトリックスが、１５〜２５ｗｔ％の活性剤、５０〜６０ｗｔ％のアクリレート系接着剤、７〜１５ｗｔ％のポリイソブチレンとポリブテンとの混合物、ならびに１０〜２０ｗｔ％のポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記活性剤が、ドネペジル、ロピニロール、リドカインおよびオキシブチニンからなる薬物の群から選択される、請求項１０から２５のいずれか一項に記載の方法。
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