KR20190021317A - 친수성 및 소수성 도메인 및 치료제가 포함된 접착성 매트릭스 - Google Patents

친수성 및 소수성 도메인 및 치료제가 포함된 접착성 매트릭스 Download PDF

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Abstract

접착성 매트릭스 및 접착제 제형이 기술된다. 접착성 매트릭스는 친수성 도메인 및 소수성 도메인, 및 매트릭스에 과포화된, 안정적인 상태로 함유된 치료적 활성제로 구성된다. 친수성 도메인 및 소수성 도메인은, 활성제가 용해되어 있는 균질한 블렌드를 제공하기 위하여, 용매 시스템에 동시에 용해될 수 있다. 친수성 도메인 및 소수성 도메인의 비율은 매트릭스 중의 활성제의 용해도를 최적화, 또는 최대화하기 위하여 선택된다.

Description

친수성 및 소수성 도메인 및 치료제가 포함된 접착성 매트릭스
본 출원은 2016년 6월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 62/353,891의 유익을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본원에 기술된 주제는 국소 및 전신성 전달 둘 다를 위한 약물의 경피 투여, 및 그러한 방법에 사용하기 위한 제형(formulation)에 관한 것이다.
피부를 통한 약물의 전달은 많은 장점을 제공한다; 주로, 그런 전달 수단은 약물을 투여하는 쾌적하고, 편리하며 비침습성인 방법이다. 구강 치료시 부딪히는 흡수 및 대사의 가변적인 속도를 피할 수 있고, 다른 고유의 불편함 - 예컨대 위장 염증 등 - 또한 제거된다. 경피 약물 전달은 또한 고도의 대조군이 임의의 특정 약물의 혈중 농도보다 높아지는 것을 가능하게 만든다.
피부는 신체의 가장 큰 기관이다. 그것은 쉽게 접근할 수 있고, 우수한 혈액 공급을 가지며, 치료제를 투여하기 위한 이상적인 위치를 제공한다. 그러나, 피부의 주된 기능은 선택투과성 장벽(permoselective barrier)으로서 작용하여 분자 및 원하지 않는 화합물의 신체 안으로의 침투를 억제하고, 그로써 피부를 통한 약물 전달을 어렵게 만든다. 피부의 장벽 특성을 극복하기 위해 설계된 전략은 화학적 침투 향상제의 사용, 과포화(supersaturation), 및, 예를 들어 전기영동 또는 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 피부의 온전성을 변경시키는 것을 포함한다. 화학적 침투 향상제는 피부의 약물 용해도를 증가시키고, 분할 및 따라서 침투를 향상시킴으로써 작용한다. 치료제의 경피 시스템에서의 과포화는 작용제의 열역학 활성을 증가시킴으로써 침투 속도를 향상시킨다. 약물이 비히클에 포화될 때, 열역학 활성은 1과 같아진다 (즉 통합). 약물 열역학 활성이 약물 침투 속도에 비례하기 때문에, 열역학 활성을 증가시키는 것은 침투 속도를 증가시킬 것이다. 그러나, 과포화 제형(supersaturated formulation)은 물리적으로 불안정하고, 시간이 지남에 따라, 과포화 용액 중의 약물은 침전할 것이며, 용액으로부터의 이런 약물 손실은 궁극적으로는 더 안정적인 포화 상태로 복귀되는 것을 초래할 것이다. 따라서, 지금까지, 이런 접근법은 실제 적용하기에는 제한적인 것으로 나타났다.
하기에 기술되고 예시된 다음의 측면들 및 그것들의 구체예들은 범주를 제한하지 않는, 보기가 되고 예시적인 것을 의미한다.
한 측면으로, 친수성 도메인 및 소수성 도메인으로 구성되고, 그 안에 치료적 활성제가 과포화 상태로 함유된 접착성 매트릭스(adhesive matrix)가 제공된다. 친수성 도메인은 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머로 구성되고 소수성 도메인은 폴리아이소부틸렌 및 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 중 어느 하나 또는 둘 다를 포함한다. 활성제는 (a) 약 250℃ 미만의 융점 또는 (b) 약 500 mg/L 미만의 수중 용해도 또는 (c) 약 2.1 내지 약 5의 오일/물 분배 계수를 특징으로 한다. 친수성 도메인 및 소수성 도메인은 용매 시스템에서 동시에 용해될 수 있고 친수성 도메인 및 소수성 도메인의 비율은 매트릭스 중의 활성제의 용해도를 최적화, 또는 최대화하기 위해 선택된다. 한 구체예에서, 매트릭스는 어느 하나의 도메인 단독에서 가용성인 활성제의 양보다 많은 양의 활성제를 포함한다. 다른 구체예에서, 매트릭스는 소수성 도메인 단독에서 가용성인 활성제의 양보다 많은 양의 활성제를 포함한다. 다른 구체예에서, 매트릭스는 친수성 도메인 단독에서 가용성인 활성제의 양보다 많은 양의 활성제를 포함한다.
한 구체예에서, 소수성 도메인은 폴리아이소부틸렌과 폴리부텐의 조합을 포함한다. 다른 구체예에서, 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
다른 구체예에서, 접착성 매트릭스는 약 10 내지 25 중량%의 친수성 도메인을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 접착성 매트릭스는 약 35 내지 80 중량%의 소수성 도메인을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 접착성 매트릭스는 약 15 내지 25 중량%의 활성제, 약 50 내지 60 중량%의 아크릴레이트 접착제, 약 7 내지 15 중량%의 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐 혼합물, 및 약 10 내지 20 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 활성제는 도네페질(donepezil), 로핀롤(ropinrole), 리도카인(lidocaine), 및 옥시부티닌(oxybutynin)으로 구성되는 약물 군으로부터 선택된다.
다른 측면으로, 활성제의 경피 투여를 위한 디바이스가 제공되는데, 이때 디바이스는 본원에 기술되는 접착성 매트릭스 층을 포함한다.
또 다른 측면으로, 접착성 매트릭스의 제조를 위한 제형이 제공된다. 제형은, 한 구체예에서, 약 10 내지 25 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머 및 약 40 내지 64 중량%의 아크릴레이트 접착제, 및 약 5 내지 50 중량%의 활성제를 용매 시스템 중에 포함한다. 용매 시스템은, 한 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머는 가용성이고 폴리비닐피롤리돈 호모폴리머는 불용성인 유기 용매를 포함한다.
한 구체예에서, 제형은 추가적으로 약 35 내지 75 중량%의 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐을 포함한다. 이 구체예에서, 용매 시스템은 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐 및 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머가 가용성인 용매를 포함한다.
다른 측면으로, 접착성 매트릭스의 제조 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 방법은 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 제 1 용매에 용해시키는 단계; 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐을 제 2 용매에 용해시키는 단계; 두 가지를 혼합하여 균질한 용액을 형성하는 단계; 그 균질한 용액을 제 3 용매에 용해된 아크릴레이트 접착제에 첨가하여 접착제 용액을 형성하는 단계; 그 접착제 용액을 활성제에 첨가하는 단계; 및 활성제가 포함된 접착제 용액으로부터 접착성 매트릭스를 형성하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 방법은 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 제 1 용매에 용해시키는 단계; 아크릴레이트 접착제를 제 2 용매에 용해시키는 단계; 두 가지를 혼합하여 접착제 용액을 형성하는 단계; 접착제 용액을 활성제에 첨가하는 단계; 및 활성제가 포함된 접착제 용액으로부터 접착성 매트릭스를 형성하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 아크릴레이트 접착제는 메타크릴레이트 코폴리머가 아니다.
다른 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머는 에틸헥실 아크릴레이트가 아닌 n-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 코폴리머이다. 즉, 아크릴레이트는 2-에틸헥실 아크릴레이트-비닐 피롤리돈 코폴리머가 아니다.
한 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머는 n-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 선형 랜덤 코폴리머이다. 한 구체예에서, 코폴리머는 n-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 60:40 코폴리머이다. 또 다른 구체예에서, 아크릴레이트 접착제는 메타크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머를 배제한 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머이다.
또 다른 구체예에서, 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머는 가교결합제가 없고 25℃에서 측정했을 때 약 2000 내지 8000 mPa-s의 점도를 가지는 것이다.
한 구체예에서, 제 1 용매는 폴리비닐피롤리돈 호모폴리머가 불용성인 것이다. 예를 들어, 및 한 구체예에서, 제 1 용매는 톨루엔을 포함한다.
다른 구체예에서, 제 1 용매는 톨루엔과 아이소-프로필 알코올의 혼합물을 포함한다. 한 구체예에서, 혼합물은 중량/중량으로, 9부의 톨루엔 및 1부의 아이소-프로필 알코올을 포함한다. 다른 구체예에서, 혼합물은 부피/부피로, 9부의 톨루엔 및 1부의 아이소-프로필 알코올을 포함한다.
다른 구체예에서, 제 2 용매는 제 1 용매와 동일하다. 또 다른 구체예에서, 제 1 용매는 톨루엔을 포함하는 혼합물이고 제 2 용매는 톨루엔이다.
한 구체예에서, 때로 제 2 용매 또는 제 3 용매로서도 언급되는 아크릴레이트 접착제에 대한 용매는 에틸 아세테이트이다.
한 구체예에서, 접착성 매트릭스를 형성하는 단계는 활성제가 포함된 접착제 용액을 기질 위에 적용하는 단계 및 50 내지 100℃의 온도에서 건조시키는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 접착성 매트릭스는 15 내지 25 중량%의 활성제, 50 내지 60 중량%의 아크릴레이트 접착제, 7 내지 15 중량%의 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐 혼합물 및 10 내지 20 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
매트릭스, 제형 및 방법은 활성제로서 도네페질, 로핀롤, 리도카인, 및 옥시부티닌으로 구성되는 군으로부터 선택된 약물을 포함할 수 있다.
상기 기술된 예시의 측면 및 구체예들에 더불어, 추가의 측면 및 구체예들은 실시예들을 참조하고 다음의 설명을 연구함으로써 드러나게 될 것이다.
본 방법 및 조성물의 추가적인 구체예들, 등은 다음의 설명, 실시예, 및 청구범위로부터 드러나게 될 것이다. 전술한 설명 및 이어지는 설명으로부터 인지될 수 있는 것과 같이, 본원에 기술된 각각의 및 모든 특징, 및 그러한 특징의 둘 이상의 각각의 및 모든 조합은 그러한 조합에 포함된 특징들이 상호 모순되지 않는 한 본 개시의 범주 내에 포함된다. 게다가, 임의의 특징 또는 특징들의 조합이 본 발명의 임의의 구체예로부터 특별히 배제될 수 잇다. 본 발명의 추가적인 측면 및 장점은, 특히 첨부되는 실시예와 함께 고려될 때 다음의 설명 및 청구범위에서 나타난다.
I. 정의
다양한 측면들이 이제 이하에서 더욱 충분히 기술될 것이다. 그러나, 그러한 측면들은 많은 상이한 형태에 포함될 수 있고, 본원에서 제시된 구체예들에 한정되는 것으로 해석되지 않아야 하며; 오히려, 이런 구체예들은 본 개시가 철저하며 완전할 것이고, 그 범주를 당업자들에게 전체적으로 전달할 수 있도록 제공된다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 그 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 개입되어 있는 값 및 그 진술된 범위의 임의의 다른 진술된 또는 개입되어 있는 값이 그 개시 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 만약 1 mm 내지 8 mm의 범위가 진술된다면, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 및 7 mm가 또한 분명하게 개시되며, 또한 1 mm 이상의 값의 범위 및 8 mm 이하의 값의 범위가 분명하게 개시되는 것으로 의도된다.
단일 형태를 나타내는 용어들은 맥락이 분명하게 다르게 나타내지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "폴리머"에 대한 언급은 단일한 폴리머뿐만 아니라 2개 이상의 동일하거나 상이한 폴리머를 포함하며, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제뿐만 아니라 2개 이상의 동일하거나 상이한 부형제를 포함하는 식이다.
II. 접착제 제형 및 접착성 매트릭스
본원에 기술된 접착성 매트릭스는 친수성 도메인 및 소수성 도메인, 및 과포환된 안정적인 상태로 매트릭스에 함유된 치료적 활성제를 포함한다. 친수성 도메인 및 소수성 도메인은 용매 시스템에 동시에 용해될 수 있어서, 활성제가 용해된 균질한 블렌드가 제공된다. 친수성 도메인 및 소수성 도메인의 비율은 매트릭즈 중의 활성제의 농도를 최적화하거나, 최대화하기 위해 선택된다. 예를 들어, 및 한 구체예에서, 매트릭스는 소수성 도메인 단독에, 또는 다른 구체예에서는 친수성 도메인 단독에, 또는 또 다른 구체예에서는 두 가지 도메인 단독에 가용성인 활성제의 양보다 많은 양의 활성제를 포함한다. 한 구체예에서, 매트릭스 중의 활성제의 양은 소수성 도메인 단독에서의, 또는 다른 구체예에서는 친수성 도메인 단독에서의, 또는 또 다른 구체예에서는 두 가지 도메인 단독에서의 활성제의 포화 농도 정도이다.
친수성 도메인은 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머로 구성되고 소수성 도메인은 폴리아이소부틸렌 및 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머는 모노머들인 N-비닐-2- 피롤리돈 (NVP) 및 비닐 아세테이트 (VA)의 유리-라디칼 중합화에 의해 제조된 선형의, 랜덤 코폴리머이다. 각 모노머의 양은 70/30 내지 30/70의 비닐 아세테이트 대 비닐피롤리돈의 다양한 비율을 가지는 코폴리머를 제조하기 위해 달라질 수 있다. 한 구체예에서, 코폴리머는 30%의 비닐피롤리돈을 포함하고; 다른 구체예에서, 코폴리머는 50%의 비닐피롤리돈 함량을 포함하며; 다른 구체예에서, 코폴리머는 60%의 비닐피롤리돈 함량을 포함하고; 또 다른 구체예에서, 코폴리머는 70%의 비닐피롤리돈 함량을 포함한다. 한 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머는 에틸헥실 아크릴레이트가 아닌 n-비닐-2-피롤리돈 모노머 및 비닐 아세테이트 모노머의 중합화로부터 유발된다.
폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머의 분자량은 달라질 수 있고, 광범위한 분자량의 코폴리머들이 상업적으로 시판중이다. 한 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머의 분자량은 40,000 내지 60,000 달톤이고, 다른 구체예에서는 약 25,000 내지 200,000 달톤이다.
하기에 제시되는 작업 실시예에서, 60%의 비닐피롤리돈 함량 및 47,000 달톤의 중량 평균 분자량으로 구성된 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머가 사용되었다.
접착성 매트릭스 중의 소수성 도메인은 폴리아이소부틸렌 및 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 다른 구체예에서, 접착성 매트릭스 중의 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머, 및 선택적으로, 폴리아이소부틸렌을 포함한다.
한 구체예에서, 폴리아이소부틸렌은 고분자량 폴리아이소부틸렌과 중간 분자량 폴리아이소부틸렌의 블렌드 또는 혼합물이다. 용어 "고분자량 폴리아이소부틸렌"은 약 450,000 내지 약 2,100,000 달톤, 바람직하게는 약 500,000 내지 약 1,500,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지는 폴리아이소부틸렌을 나타낸다. 용어 "중간 분자량 폴리아이소부틸렌"은 약 10,000 내지 약 450,000 달톤, 바람직하게는 약 25,000 내지 약 100,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지는 폴리아이소부틸렌을 나타낸다.
하기에 제시되는 작업 실시예에서, 1,000,000 달톤의 고분자량 폴리아이소부틸렌 및 약 50,000 달톤의 중간 분자량 폴리아이소부틸렌이 1:5의 비율로 블렌딩되었다. 다르게 표현하면, 100 중량을 기준으로, 매트릭스는 17:83의 고분자량 폴리아이소부틸렌 대 중간 분자량 폴리아이소부틸렌의 비율을 포함하였다. 다른 구체예에서, 접착성 매트릭스는 약 5 내지 40:95 내지 60, 또는 약 10 내지 25:90 내지 75 또는 약 10 내지 20:90 내지 80의 고분자량 폴리아이소부틸렌 대 중간 분자량 폴리아이소부틸렌 비율을 함유한다.
다른 구체예에서, 소수성 도메인 중의 폴리아이소부틸렌 (또한 폴리아이소부틸렌 블렌드)은 추가로 폴리부텐을 포함한다. 폴리부텐은 1- 및 2-부텐과 소량의 아이소부틸렌의 공중합화에 의해 제조된 점성의, 비-건조, 액체 폴리머이다. 폴리부텐은 한 구체예에서 약 750 내지 6000 달톤, 바람직하게는 약 900 내지 4000 달톤, 및 바람직하게는 약 900 내지 3000 달톤의 분자량을 가진다. 하기의 작업 실시예에서, 소수성 도메인의 일부 구체예는 폴리아이소부틸렌 블렌드에 40 중량%로 존재하는 2500 달톤 분자량의 폴리부텐을 포함하였다. 보다 일반적으로, 폴리부텐은 소수성 도메인 중의 폴리아이소부틸렌 블렌드에 20 내지 50 중량%, 또는 25 내지 45 중량%의 양으로 존재한다.
접착성 매트릭스의 소수성 도메인은 아크릴계 폴리머 압력 민감성 접착제를 포함한다. 아크릴계 폴리머 압력 민감성 접착제는 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르로부터 선택된 모노머 또는 모노머들의 폴리머 또는 코폴리머인 폴리아크릴레이트 접착제를 의미한다. 다른 모노머, 예컨대 아크릴산 및 비닐 아세테이트도 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 아크릴레이트 접착제는 메타크릴레이트 코폴리머가 아니다; 즉, 폴리아크릴레이트 접착제는 메타크릴산 모노머 단위를 배제한다. 바람직하게 아크릴계 폴리머 압력 민감성 접착제는 폴리머 사슬에 부착된 펜던트 카르복실 (-COOH) 또는 하이드록실 (-OH) 작용기를 가진다.
한 구체예에서, 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머는 가교결합제가 없는 것이다. 여러 화학 반응, 예컨대 에스테르화, 에스테르 교환 반응, 산화 및 첨가 반응의 촉매로서 작용하는 가교결합제 함유 금속, 특히 전이 금속 가교결합제의 배제로, 매트릭스 중의 활성제와 화학적 상호작용할 가능성 및 효능의 가능한 손실, 불순물 형성 및 안정성 문제를 피할 수 있다. 바람직하게 접착성 매트릭스 층은 아크릴계 폴리머에 대한 가교결합제로서 작용하는 성분을 함유하지 않는다.
한 구체예에서, 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머는 25℃에서 측정했을 때 약 2000 내지 8000 mPa-s의 점도를 가진다.
접착성 매트릭스는 당업계에서 공통적인 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스는 6 내지 20의 탄소수를 가지는 지방산, 지방족 알코올, 지방산 에스테르 또는 에테르 또는 아미드, 방향족 유기산, 방향족 알코올, 방향족 유기산 에스테르 또는 에테르 (포화되거나 불포화된, 및 고리형이거나, 직쇄형이거나 분지형 중 하나임), 나아가, 락트산 에스테르, 아세트산 에스테르, 모노테르펜 화합물, 세스퀴테르펜 화합물, 아존, 아존 유도체, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 경솨 캐스터유 (HCO), 수크로오스 지방산 에스테르 등과 같은 침투 향상제를 포함할 수 있다. 8 이상의 탄소수를 가지는 지방산 (예컨대 카프릴산, 카프린산, 미리스트산, 팔미트산, 올레산, 스테아르산, 등), 및 지방족 알코올 (예컨대 올레일 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 옥틸 알코올, 데실 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 등)이 고려된다. 향상제의 양은, 접착제 패치로서 피부 및 피부 염증으로의 활성 구성요소들의 충분한 투과도를 고려할 때, 접착성 매트릭스의 중량에 비해 약 1 내지 10 중량%, 또는 약 2 내지 8 중량%, 또는 약 3 내지 6 중량%이다.
항산화제, 충전제, 보존제 및 자외선 흡수제와 같은 첨가제들이 접착성 매트릭스에 블렌딩될 수 있다. 항산화제로서는, 토코페롤 및 그것의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산-스테아르산 에스테르, 노르다이하이드로구아이아레트산, 다이부틸 하이드록시 톨루엔 (BHT), 부틸 하이드록시 아니솔 등이 바람직하다. 충전제로서는, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 규산염 (예컨대 규산 알루미늄, 규산 마그네슘 등), 규산, 황산 바륨, 황산 칼슘, 아연산 칼슘, 산화 아연, 산화 티타늄 등이 바람직하다. 보존제로서는, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 부틸 p-하이드록시벤조에이트 등이 바람직하다. 자외선 흡수제로서는, p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 다이옥산 유도체 등이 바람직하다. 이런 첨가제들은 접착성 매트릭스에 바람직하게는 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 5 중량% 이하, 특히 바람직하게는 2 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
접착성 매트릭스는 또한 치료적 활성제를 포함한다. 활성제는 (a) 약 250℃ 미만의 융점 또는 (b) 약 500 mg/L 미만의 수중 용해도 또는 (c) 약 2.1 내지 약 5의 오일/물 분배 계수를 특징으로 한다. 활성제의 예들을 하기 표에 나타내며, 도네페질, 로핀롤, 리도카인, 및 옥시부티닌을 포함한다.
Figure pct00001
상기 기술된 개념을 예시하기 위하여 접착제 제형 및 매트릭스가 제조되었다. 실시예 1 내지 10은 예시적인 제형들 및 모델 약물로서, 활성제 도네페질을 그것의 염기 형태로 사용한 그 결과의 접착성 매트릭스를 제시한다.
실시예 1에서, 66 중량%의 소수성 도메인 및 14%의 친수성 도메인을 포함하는 접착성 매트릭스가 제조되었고, 이때 활성제는 매트릭스에 20 중량%로 존재하였다. 활성제는 소수성 도메인 단독에서는, 활성제에 대한 소수성 도메인의 용해도를 강하시키는 친수성 도메인의 존재로 인해, 그것의 포화 농도보다 높은 농도로 존재하였다. 따라서, 활성제는 접착성 매트릭스에 과포화 농도로 존재하였고, 그로써 피부를 가로지르는 작용제의 투과를 위해 최대 구동력을 제공하기 위해 유니티보다 큰 열역학 활성을 제공하였다. 실시예 1의 예시의 접착성 매트릭스의 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 및 고분자량 폴리아이소부틸렌, 중간 분자량 폴리아이소부틸렌, 및 폴리부텐의 폴리아이소부틸렌 혼합물의 균질한 블렌드로 구성되었다. 블렌드는 86부의 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 및 14부의 폴리아이소부틸렌 혼합물을 가졌다.
실시예 2에서, 62 중량%의 소수성 도메인 및 13%의 친수성 도메인을 포함하는 접착성 매트릭스가 제조되었고, 이때 활성제는 매트릭스에 20 중량%로 존재하였다. 활성제는 소수성 도메인 단독에서는, 활성제에 대한 소수성 도메인의 용해도를 강하시키는 친수성 도메인의 존재로 인해, 그것의 포화 농도보다 높은 농도로 존재하였다. 따라서, 활성제는 접착성 매트릭스에 과포화 농도로 존재하였고, 그로써 피부를 가로지르는 작용제의 투과를 위해 최대 구동력을 제공하기 위해 유니티보다 큰 열역학 활성을 제공하였다. 실시예 2의 예시의 접착성 매트릭스의 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 및 고분자량 폴리아이소부틸렌, 중간 분자량 폴리아이소부틸렌, 및 폴리부텐의 폴리아이소부틸렌 혼합물의 균질한 블렌드로 구성되었다. 블렌드는 93부의 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 및 7부의 폴리아이소부틸렌 혼합물을 가졌다. 접착성 매트릭스는 추가적으로 침투 향상제를 포함하였다.
실시예 3에서, 62 중량%의 소수성 도메인 및 13%의 친수성 도메인을 포함하는 접착성 매트릭스가 제조되었고, 이때 활성제는 매트릭스에 20 중량%로 존재하였다. 실시예 3의 예시의 접착성 매트릭스의 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 및 고분자량 폴리아이소부틸렌, 중간 분자량 폴리아이소부틸렌, 및 폴리부텐의 폴리아이소부틸렌 혼합물의 균질한 블렌드로 구성되었다. 블렌드는 85부의 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 및 15부의 폴리아이소부틸렌 혼합물을 가졌다. 접착성 매트릭스는 추가적으로 침투 향상제를 포함하였다.
실시예 4에서, 62 중량%의 소수성 도메인 및 5 중량%의 친수성 도메인을 포함하는 접착성 매트릭스가 제조되었고, 이때 활성제는 매트릭스에 20 중량%로 존재하였다. 실시예 4의 예시의 접착성 매트릭스의 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 및 고분자량 폴리아이소부틸렌, 중간 분자량 폴리아이소부틸렌, 및 폴리부텐의 폴리아이소부틸렌 혼합물의 균질한 블렌드로 구성되었다. 블렌드는 79부의 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 및 21부의 폴리아이소부틸렌 혼합물을 가졌다. 접착성 매트릭스는 추가적으로 침투 향상제를 포함하였다.
실시예 5에서, 57 중량%의 소수성 도메인 및 13 중량%의 친수성 도메인을 포함하는 접착성 매트릭스가 제조되었고, 이때 활성제는 매트릭스에 20 중량%로 존재하였다. 실시예 5의 예시의 접착성 매트릭스의 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 및 고분자량 폴리아이소부틸렌, 중간 분자량 폴리아이소부틸렌, 및 폴리부텐의 폴리아이소부틸렌 혼합물의 균질한 블렌드로 구성되었다. 블렌드는 77부의 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 (44/57) 및 22부 (13/57)의 폴리아이소부틸렌 혼합물을 가졌다. 접착성 매트릭스는 추가적으로 침투 향상제를 포함하였다.
실시예 6에서, 45 중량%의 소수성 도메인 및 15 중량%의 친수성 도메인을 포함하는 접착성 매트릭스가 제조되었고, 이때 활성제는 매트릭스에 40 중량%로 존재하였다. 실시예 6의 예시의 접착성 매트릭스의 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머로 구성되었다.
실시예 7에서, 42 중량%의 소수성 도메인 및 14 중량%의 친수성 도메인을 포함하는 접착성 매트릭스가 제조되었고, 이때 활성제는 매트릭스에 40 중량%로 존재하였다. 실시예 7의 예시의 접착성 매트릭스의 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머로 구성되었다. 접착성 매트릭스는 추가적으로 침투 향상제를 포함하였다.
실시예 8 내지 10에서, 소수성 도메인 및 폴리비닐피롤리돈 호모폴리머의 친수성 도메인으로 구성된 접착성 매트릭스가 제시된다.
하기 표는 실시예 1 내지 10의 예시의 접착성 매트릭스 중의 소수성 도메인 대 친수성 도메인의 중량비를 요약한 것이며, 또한 소수성 도메인에 대한 약물의 비율도 나타낸다.
Figure pct00002
접착성 매트릭스 및 경피 디바이스의 제조
다른 측면으로, 접착성 매트릭스의 제조를 위한 제형이 제공된다. 제형은, 한 구체예에서, 약 10 내지 25 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머 및 약 40 내지 64 중량%의 아크릴레이트 접착제 및 약 5 내지 50 중량%의 활성제를 용매 시스템에 포함한다. 한 구체예에서, 용매 시스템은 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머는 가용성이고 폴리비닐피롤리돈 호모폴리머는 불용성인 유기 용매로 구성된다. 한 구체예에서, 용매 시스템은 유기 용매의 2개 한 조의 혼합물이고, 다른 구체예에서는 3개 한 조의 혼합물이다.
접착성 매트릭스의 제조 방법이 또한 제공된다. 실시예 1을 참조하면, 방법은 (i) 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 제 1 용매에 용해시키는 단계; (ii) 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐 (제형에 존재하는 경우)을 제 2 용매에 용해시키는 단계; (iii) (i) 및 (ii)를 혼합하여 균질한 용액을 형성하는 단계; (iv) 그 균질한 용액을 제 3 용매에 용해된 아크릴레이트 접착제에 첨가하여 접착제 용액을 형성하는 단계; (v) 그 접착제 용액을 활성제에 첨가하는 단계; 및 (vi) 활성제가 포함된 접착제 용액으로부터 약 35 내지 80 중량%의 아크릴레이트, 약 0.01 내지 30 중량%의 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐 혼합물, 약 10 내지 25 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 및 약 5 내지 50 중량%의 활성제를 포함하는 접착성 매트릭스를 형성하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 방법은 (i) 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 제 1 용매에 용해시키는 단계; (ii) 아크릴레이트 접착제를 제 2 용매에 용해시키는 단계; (iii) (i) 및 (ii)를 혼합하여 균질한 용액을 형성하는 단계; (iv) 그 균질한 용액을 본원에서 기술된 활성제에 첨가하는 단계; 및 (v) (iv)의 용액으로부터 접착성 매트릭스를 형성하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 용액으로부터 형성된 접착성 매트릭스는 약 35 내지 80 중량%의 아크릴레이트, 약 10 내지 25 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 및 약 5 내지 50 중량%의 활성제를 포함한다.
접착성 매트릭스를 형성할 때, 제형은 적합한 필름, 예컨대 방출 라이너 필름 위로 주조되고, 모든 휘발성 화합물을 제거하기 위하여 50℃ 내지 100℃ 범위의 온도 또는 온도들에서 건조된다.
경피 디바이스를 형성하기 위하여, 접착성 매트릭스는 그런 후에 적합한 필름, 보통 백킹 필름 (backing film)에 적층된다. 백킹 필름은 산업 분야에서 공지이며 접착제 층을 위한 지지를 제공하고 활성제에 대해 불투과성인 또는 실질적으로 불투과성인 것이면 어느 것이든지 사용될 수 있다. 그것은 가요성이거나 비가요성일 수 있다. 적합한 물질은 당업계에 잘 알려져 있고, 제한 없이, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 다양한 나일론, 폴리프로필렌, 금속화된 폴리에스테르 필름, 폴리비닐리덴 클로라이드, 및 알루미늄 호일을 포함한다. 다른 구체예에서, 경피 디바이스는 접착성 매트릭스에 직물 또는 타이 층(tie layer)을 포함할 수 있고, 임의의 신장성 또는 비신장성 물질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드 및 폴리에틸렌을 포함하여, 직물 및 부직 직물 물질이 사용될 수 있다.
III. 실시예
다음의 실시예들은 본질상 예시적인 것이고 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
친수성 도메인을 위한 제형을, 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 코폴리머 (Plasdone S-630)를 톨루엔과 아이소프로필 알코올의 9:1 혼합물에 용해시켜서, 35 중량%의 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한 용액을 형성함으로써 제조하였다. 소수성 도메인을 위한 제형을, 고분자량 폴리아이소부틸렌 호모폴리머 (Oppanol B-100; 1,000,000 달톤 분자량) 및 중간 분자량 폴리아이소부틸렌 호모폴리머 (Oppanol B-12; 50,000 달톤 분자량)의 폴리부텐 (Indopol H-1900)과의 블렌드를 톨루엔에서 1:5:4 비율로 용해시킴으로써 제조하였고, 이때 폴리아이소부틸렌 블렌드는 60 중량%의 농도로 있었다.
아크릴레이트 접착제 용액을, 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 (DuroTak 87-2015)을 에틸 아세테이트에 51.5 중량%의 농도로 용해시킴으로써 제조하였다.
접착제 제형을 다음과 같이 제조하였다. 2.017 g의 친수성 도메인 제형을 0.784 g의 소수성 도메인 제형과 균질한 용액이 형성될 때까지 혼합하였다. 추가적인 2.49 g의 톨루엔 및 0.72 g의 아이소프로필 알코올을 첨가하고 톨루엔을 잘 혼합하였다. 다음에, 5.483 g의 아크릴레이트 접착제 용액을 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하였다. 그런 후, 1.00 g의 도네페질 염기를 첨가하고 소용돌이를 일으키면서 용해시켰다.
접착성 매트릭스를, 접착제 제형을 규소-코팅된 방출 라이너 위에 20 mil의 습식 두께로 코팅한 후 70℃에서 20분 동안 건조시킴으로써 제조하였다. 접착성 매트릭스는 다음과 같은 최종 조성을 가졌다:
접착성 매트릭스 번호 1
Figure pct00003
그런 다음 지지층 (backing layer)(Scotchpak 9732)을 매트릭스 위에 적층하고 10 cm2의 경피 디바이스를 라미네이트로부터 다이 절단하였다.
실시예 2
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
접착제 제형을 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조하여 다음의 조성을 가지는 접착성 매트릭스를 얻었다:
접착성 매트릭스 번호 2
Figure pct00004
실시예 3
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
접착제 제형을 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조하여 다음의 조성을 가지는 접착성 매트릭스를 얻었다:
접착성 매트릭스 번호 3
Figure pct00005
실시예 4
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
접착제 제형을 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조하여 다음의 조성을 가지는 접착성 매트릭스를 얻었다:
접착성 매트릭스 번호 4
Figure pct00006
실시예 5
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
접착제 제형을 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조하여 다음의 조성을 가지는 접착성 매트릭스를 얻었다:
접착성 매트릭스 번호 5
Figure pct00007
실시예 6
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
접착제 제형을 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조하여 다음의 조성을 가지는 접착성 매트릭스를 얻었다:
접착성 매트릭스 번호 6
Figure pct00008
실시예 7
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
접착제 제형을 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조하여 다음의 조성을 가지는 접착성 매트릭스를 얻었다:
접착성 매트릭스 번호 7
Figure pct00009
실시예 8
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
접착제 제형을 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조하여 다음의 조성을 가지는 접착성 매트릭스를 얻었다:
접착성 매트릭스 번호 8
Figure pct00010
실시예 9
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
접착제 제형을 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조하여 다음의 조성을 가지는 접착성 매트릭스를 얻었다:
접착성 매트릭스 번호 9
Figure pct00011
실시예 10
도네페질을 포함하는 접착제 제형, 접착성 매트릭스 및 경피 디바이스
접착제 제형을 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조하여 다음의 조성을 가지는 접착성 매트릭스를 얻었다:
접착성 매트릭스 번호 10
Figure pct00012
많은 예시의 측면 및 구체예가 상기에서 논의되었지만, 당업자들은 그것들의 특정 변형, 순열, 추가 및 하위-조합들을 인식할 것이다. 그러므로 다음의 첨부되는 청구범위 및 이하 소개되는 청구범위는 모든 그러한 변형, 순열, 추가 및 하위-조합이 발명의 진정한 사상 및 범주 내에 있는 것으로서 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (26)

  1. 접착성 매트릭스로서,
    폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함하는 친수성 도메인;
    폴리아이소부틸렌 및 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 소수성 도메인; 및
    (a) 약 250℃ 미만의 융점 또는 (b) 약 500 mg/L 미만의 수중 용해도 또는 (c) 약 2.1 내지 약 5의 오일/물 분배 계수를 특징으로 하는 활성제
    를 포함하고,
    친수성 도메인 및 소수성 도메인은 용매 시스템에서 동시에 용해될 수 있으며 접착성 매트릭스에, 어느 하나의 도메인 단독에 용해될 수 있는 활성제의 양보다 많은 활성제의 양을 용해시키기 위해 서로 비례하여 존재하는 접착성 매트릭스.
  2. 제 1 항에 있어서, 소수성 도메인은 폴리아이소부틸렌과 폴리부텐의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 접착성 매트릭스.
  3. 제 2 항에 있어서, 소수성 도메인은 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 접착성 매트릭스.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 25 중량%의 친수성 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 접착성 매트릭스.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 35 내지 80 중량%의 소수성 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 접착성 매트릭스.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 15 내지 25 중량%의 활성제, 약 50 내지 60 중량%의 아크릴레이트 접착제, 약 7 내지 15 중량%의 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐 혼합물, 및 약 10 내지 20 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 접착성 매트릭스.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제는 도네페질, 로핀롤, 리도카인, 및 옥시부티닌으로 구성되는 약물의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접착성 매트릭스.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따르는 접착성 매트릭스 층을 포함하는, 활성제의 경피 투여를 위한 디바이스.
  9. 접착성 매트릭스의 제조를 위한 제형으로서,
    약 10 내지 25 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 약 35 내지 75 중량%의 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐, 약 40 내지 64 중량%의 아크릴레이트 접착제, 및 약 5 내지 50 중량%의 활성제를, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐이 가용성인 유기 용매로 구성된 용매 시스템 중에 포함하고, 여기서 활성제는 (a) 약 250℃ 미만의 융점 또는 (b) 약 500 mg/L 미만의 수중 용해도 또는 (c) 약 2.1 내지 약 5의 오일/물 분배 계수를 특징으로 하는, 제형.
  10. 접착성 매트릭스의 제조 방법으로서,
    (i) 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 제 1 용매에 용해시키는 단계;
    (ii) 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐을 제 2 용매에 용해시키는 단계;
    (iii) (i) 및 (ii)를 혼합하여 균질한 용액을 형성하는 단계;
    (iv) 그 균질한 용액을 제 3 용매에 용해된 아크릴레이트 접착제에 첨가하여 접착제 용액을 형성하는 단계;
    (v) 그 접착제 용액을 (a) 약 250℃ 미만의 융점 또는 (b) 약 500 mg/L 미만의 수중 용해도 또는 (c) 약 2.1 내지 약 5의 오일/물 분배 계수를 특징으로 하는활성제에 첨가하는 단계; 및
    (vi) 활성제가 포함된 접착제 용액으로부터 약 35 내지 80 중량%의 아크릴레이트, 약 0.01 내지 30 중량%의 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐 혼합물, 약 10 내지 25 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 및 약 5 내지 50 중량%의 활성제를 포함하는 접착성 매트릭스를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 아크릴레이트 접착제는 메타크릴레이트 코폴리머가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머는 n-비닐-2-피롤리돈 및 에틸헥실 아크릴레이트가 아닌 비닐 아세테이트의 코폴리머인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머는 n-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 선형 랜덤 코폴리머인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 코폴리머는 n-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 60:40 코폴리머인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 10 항에 있어서, 아크릴레이트 접착제는 메타크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머를 제외한, 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 아크릴산/비닐 아세테이트 코폴리머는 가교결합제가 없는 것이고 25℃에서 측정했을 때 약 2000 내지 8000 mPa-s의 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 10 항에 있어서, 제 1 용매는 폴리비닐피롤리돈 호모폴리머가 불용성인 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 10 항 또는 제 17 항에 있어서, 제 1 용매는 톨루엔을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 10 항 또는 제 17 항에 있어서, 제 1 용매는 톨루엔과 아이소-프로필 알코올의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 혼합물은 9부의 톨루엔 및 1부의 아이소-프로필 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 10 항에 있어서, 제 2 용매는 제 1 용매와 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 10 항에 있어서, 제 1 용매는 톨루엔을 포함하는 혼합물이고 제 2 용매는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 10 항에 있어서, 제 3 용매는 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 10 항에 있어서, 접착성 매트릭스를 형성하는 단계는 활성제를 포함한 접착제 용액을 기질 위에 적용하고 50 내지 100℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 접착성 매트릭스는 15 내지 25 중량%의 활성제, 50 내지 60 중량%의 아크릴레이트 접착제, 7 내지 15 중량%의 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐 혼합물 및 10 내지 20 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 10 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제는 도네페질, 로핀롤, 리도카인, 및 옥시부티닌으로 구성되는 약물의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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