WO2016035808A1 - ビスホスホネート剤を含む細胞性免疫用ワクチン医薬組成物 - Google Patents
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- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
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- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
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- A61K9/7061—Polyacrylates
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a vaccine pharmaceutical composition for inducing cellular immunity.
- a widely used vaccine administers a pathogen such as a microorganism or a virus or a part thereof for the purpose of inducing immunity for preventing infection.
- a cancer vaccine aimed at recognizing cancer cell-specific antigens to the cellular immune mechanism and inducing specific attacks on cancer cells by the immune system, and is one of the means of cancer treatment It is used.
- injection such as subcutaneous or intradermal injection or intramuscular injection is generally used.
- the vaccine needs to be administered invasively into the body.
- adjuvants or immunostimulants used for immunization by injection aluminum salts such as aluminum hydroxide, aluminum phosphate and aluminum chloride, and emulsions containing squalene such as MF59 and AS03 have been put to practical use.
- flagellar components, nucleic acids, cytokines, cationic polymers, polypeptides and the like have been widely studied.
- injection has problems from the viewpoint of QOL of the patient, such as pain, fear, injection scars and subsequent scarring, and repeated visits impose a burden on the patient's life.
- problems become significant.
- only medical personnel are allowed, intracutaneous injection with high immune effect is difficult to administer, there is a risk of accidents involving needle stick infection of medical personnel, and medical care that requires special disposal such as injection needles
- Injection is not always the optimal route of administration due to problems such as the generation of waste.
- most of the adjuvants or immunostimulating agents that have been used so far for immunization by injection induce humoral immunity that produces antibodies for the prevention of infectious diseases.
- Oils and fats that enhance cellular immunity induction such as GM-CSF, IL-2, IL-12, IFN- ⁇ and other Th1 cytokines, and the sustained release of antigens
- cell immunity induction promoter cell immunity induction promoter
- GM-CSF GM-CSF
- IL-2 IL-2
- IL-12 IL-12
- IFN- ⁇ Th1 cytokines
- sustained release of antigens Although Freund's adjuvant, Montanide, and the like, which are adjuvants, have been studied, they are limited types and have not been put into practical use, and there is a problem in the balance between safety and effect.
- Examples of administration routes for vaccines other than injection include transdermal administration (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 1), buccal administration, nasal administration, sublingual administration, and the like (see Non-Patent Document 2, Patent Documents 2 and 3). ) has been attempted. In particular, since there are many Langerhans cells that are antigen-presenting cells in the skin, transdermal administration or transmucosal administration has been studied as one means for solving various problems relating to injection.
- Adjuvants or immunostimulating agents that have been studied for immunization by transdermal or transmucosal administration include aluminum salts such as aluminum hydroxide, aluminum phosphate, and aluminum chloride, cholera toxin, toxins such as Escherichia coli heat-labile toxin, etc. Is mentioned.
- a bisphosphonate agent which is a therapeutic agent for osteoporosis, has a function of stimulating dendritic cells or ⁇ T cells and activating an immune response, and a new use as an immunostimulator is drawing attention.
- ⁇ T cells are present only in 1 to 5% in peripheral blood, and a sufficient therapeutic effect cannot be expected by simply administering a bisphosphonate. Therefore, immune cell therapy is performed in which ⁇ T cells are isolated from patient peripheral blood, stimulated in vitro (in vitro), co-cultured with other immunocompetent cells, and then returned to the patient again (Patent Document 4, 5 and 6).
- Patent Document 7 an example in which sufficient antibody production is induced by injecting a bisphosphonate agent several days ago to stimulate dendritic cells and then administering a virus antigen as a vaccine has been reported (see Patent Document 7). .
- An object of the present invention is to provide a vaccine pharmaceutical composition that can be universally used for induction of cellular immunity against various antigens and exhibits a high cellular immunity induction effect.
- bisphosphonate agents which are osteoporosis therapeutic agents, can stimulate dendritic cells or ⁇ T cells in vitro and induce effective cellular immunity.
- ⁇ T cells secrete Th1 cytokines such as IFN- ⁇ and TNF- ⁇ by antigen stimulation and have a function of inducing cellular immunity.
- Th1 cytokines such as IFN- ⁇ and TNF- ⁇ by antigen stimulation and have a function of inducing cellular immunity.
- ⁇ T cells are present only in 1 to 5% in peripheral blood, and it is considered that sufficient cellular immunity cannot be induced by simply administering a bisphosphonate.
- a large number of ⁇ T cells exist in the mucosal epithelial layer and the dermis, and immediately react to the invasion of external enemies and play a role like innate immunity.
- the present inventors pay attention to this point of view, and administer the first cellular immunity induction promoter, which is a bisphosphonate agent, together with the antigen directly to the living body by administration on the body surface (for example, transdermal administration or transmucosal administration).
- the present inventors have found that antigen-specific cellular immunity can be effectively induced by stimulating dendritic cells or ⁇ T cells.
- the present inventors have found that cellular immunity can be further promoted by using a second cellular immunity induction promoter that is a helper peptide.
- the present inventors have found that cellular immunity can be further promoted by using an antioxidant and / or an anti-inflammatory agent that suppresses inflammation caused by a bisphosphonate agent.
- knowledge obtained in vitro does not necessarily predict biological reactions that occur in vivo.
- the present invention is a vaccine pharmaceutical composition for inducing cellular immunity, comprising an antigen and a first cellular immunity induction promoter that is a bisphosphonate agent.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention preferably further comprises a second cellular immunity induction promoter that is a helper peptide.
- the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate is at least one selected from the group consisting of etidronate, clodronate, tiludronate, pamidronate, alendronate, ibandronate, neridronate, zoledronic acid, risedronate, and minodronate. It is preferable.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention preferably further contains an antioxidant and / or an anti-inflammatory agent.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered on the body surface.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is used for induction of cellular immunity.
- a method for quantitatively measuring the cellular immunity induction effect is not particularly limited, and various methods have been developed. For example, immunity induction experiments using model animals for immunity evaluation and ELISPOT method (IFN- ⁇ ) Can be measured. Examples of the sample for the ELISPOT method include the spleen of a model animal for immunity evaluation.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention comprises an antigen and a first cellular immunity induction promoter that is a bisphosphonate agent.
- a first cellular immunity induction promoter that is a bisphosphonate agent.
- the term “antigen” means any substance capable of inducing an immune response.
- the antigen is not particularly limited, and examples thereof include proteins and peptides.
- an antigen having a low molecular weight for example, a peptide consisting of about 8 to 12 amino acids.
- the antigen is not particularly limited, and examples thereof include cancer antigen peptides and antigens derived from infectious pathogens.
- cancer means abnormal expression of an oncogene.
- examples of the cancer include cancers with overexpression such as hematopoietic tumors and solid cancers.
- abnormal expression of a gene means that the expression level of the gene in a cell is, for example, 2 times or more, 4 times or more, as compared to other cells of the same tissue. It means that it is significantly increased or decreased.
- overexpression means that abnormal expression is an increase in expression levels. The expression level of a gene can be easily measured using any method known in the art.
- oncogene examples include survivin gene, GPC3 gene, HER2 / neu gene, MAGE3 gene, MAGE A1 gene, MAGE A3 / A6 gene, MAGE A4 gene, MAGE12 gene, proteinase-3 gene, AFP gene, CA-125 Gene, CD44 gene, CEA gene, c-Kit gene, c-met gene, c-myc gene, L-myc gene, COX2 gene, CyclinD1 gene, Cytokeratin-7 gene, Cytokeratin-19 gene, Cytokeratin-20 gene, E2F1 Gene, E2F3 gene, EGFR gene, Gli1 gene, hCG ⁇ gene, HIF-1 ⁇ gene, HnRNP A2 / B1 gene, hTERT gene, MDM gene, MD -1 gene, MMP-2 gene, MMP-9 gene, Muc-1 gene, Muc-4 gene, Muc-7 gene, NSE gene, ProGRP gene, PSA gene, RCAS1 gene, SCC gene, thyl
- Cancers with abnormal expression of the survivin gene include, but are not limited to, malignant lymphoma, bladder cancer, lung cancer, colon cancer and the like.
- Cancers with abnormal expression of the GPC3 gene include, but are not limited to, liver cancer, bile duct cancer, gastric cancer and the like.
- Cancers with abnormal expression of the HER2 / neu gene include, but are not limited to, breast cancer, stomach cancer, ovarian cancer, uterine cancer, bladder cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer and the like.
- Cancers with abnormal expression of the MAGE3 gene include, but are not limited to, melanoma, lung cancer, head and neck cancer, bladder cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer and the like.
- Cancers with abnormal expression of the proteinase-3 gene include, but are not limited to, acute myeloid leukemia and pancreatic cancer.
- cancer antigen means a substance such as a protein, peptide, or the like that can be expressed specifically in tumor cells or cancer cells and induce a cellular immune response.
- cancer antigen peptide refers to a partial peptide derived from a cancer antigen protein that can induce a cellular immune response.
- cancer antigen peptides are produced by degradation of cancer antigen proteins, which are products of oncogenes, in cancer cells, and are presented on the surface of cancer cells by MHC class I molecules.
- the cancer antigen peptide may be an endogenous cancer antigen peptide isolated and purified from cancer cells, or a synthetic peptide having the same amino acid sequence as the endogenous cancer antigen peptide.
- the cancer antigen peptide survivin 2B peptide, GPC3 peptide, HER2 / neu_A24 peptide, MAGE3_A24 peptide, PR1 peptide, HER2 / neu_A02 peptide, MAGE3_A02 peptide, HER2 / neu_E75 peptide, MUC1 peptide, or modifications thereof Peptides are preferred.
- survivin 2B peptide refers to a peptide derived from the oncogene product survivin consisting of the sequence Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu (SEQ ID NO: 1).
- GPC3 peptide means a peptide derived from the oncogene product GPC3 consisting of the sequence Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu (SEQ ID NO: 2).
- HER2 / neu_A24 peptide refers to an oncogene product HER2 / neu-derived HLA-A24-restricted peptide consisting of the sequence Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu (SEQ ID NO: 3). means.
- MAGE3_A24 peptide means an HLA-A24-restricted peptide derived from the oncogene product MAGE3, which consists of the sequence Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile (SEQ ID NO: 4).
- PR1 peptide means a peptide derived from the oncogene product proteinase-3 consisting of the sequence Val Leu Gln Glu Leu Asn Val Thr Val (SEQ ID NO: 5).
- HER2 / neu_A02 peptide refers to an HLA-A02 restricted peptide derived from the oncogene product HER2 / neu, consisting of the sequence Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val (SEQ ID NO: 6). means.
- MAGE3_A02 peptide means an HLA-A02-restricted peptide derived from the oncogene product MAGE3, which consists of the sequence Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu (SEQ ID NO: 7).
- HER2 / neu_E75 peptide refers to a peptide derived from the product of the oncogene HER2 / neu (HER2 protein) consisting of the sequence Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu (SEQ ID NO: 8). Means.
- MUC1 peptide consists of the sequence Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val (SEQ ID NO: 9) and is derived from the MUC1 protein, a glycoprotein that is highly expressed on many cancer cells. Means a peptide.
- modified peptide means a peptide in which all or part of the amino acids of the peptide have been modified by substitution or modification.
- the modified peptide is not particularly limited. For example, (a) 1 to several (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) amino acids are substituted or deleted in the amino acid sequence of the peptide. Or a peptide comprising an added amino acid sequence; (b) in the amino acid sequence of the peptide, all or a part of amino acids (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Peptides having an amino acid sequence in which amino acids, 9 or 10 amino acids) are modified.
- the amino acid modification that the modified peptide can have is not particularly limited, and examples thereof include alkylation such as acetylation and methylation, glycosylation, hydroxylation, carboxylation, aldehyde formation, phosphorylation, sulfonylation, formylation, myristoyl Chain modification such as glycation, palmitoylation and stearoylation, octanoylation, esterification, amidation, deamidation, disulfide bond modification such as cystine modification, glutathione modification and thioglycolic acid modification, saccharification, ubiquitination, succinimide Formation, glutamylation, prenylation and the like.
- the modified peptide may contain a combination of one or more amino acid substitutions, deletions or additions and one or more amino acid modifications.
- infectious pathogen-derived antigen means an infectious pathogen or a component thereof or a substance derived therefrom that can induce a cellular immune response. Therefore, an infectious disease can be treated or prevented by administering the infectious pathogen-derived antigen to a subject together with the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate agent.
- infectious pathogen-derived antigen IPEP87 peptide, HBVenv peptide, or a modified peptide thereof is preferable.
- IPEP87 peptide means a peptide derived from the hepatitis C virus (HCV) protein consisting of the sequence Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ala Val (SEQ ID NO: 10).
- HBVenv peptide means a peptide derived from the hepatitis B virus (HBV) protein consisting of the sequence Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val (SEQ ID NO: 11).
- infectious disease means a disease caused by infection, proliferation, etc. of an infectious pathogen.
- the infectious disease is not particularly limited.
- adenovirus for example, human adenovirus
- herpes virus for example, herpes simplex virus, varicella-zoster virus, cytomegalovirus, human herpes virus, Kaposi sarcoma-related herpes Virus
- picornavirus eg, poliovirus, cold virus, hepatitis A virus
- poxvirus eg, variola virus, vaccinia virus, infectious molluscumoma virus
- picornavirus eg, rhinovirus, enterovirus
- Orthomyxovirus eg influenza virus
- paramyxovirus eg parainfluenza virus, mumps virus, measles virus, respiratory syncytial virus (RSV), Newcastle disease virus
- Parvovirus eg, adeno-associated virus
- toga virus eg,
- encephalitis virus eg., Murray Valley encephalitis virus, hepatitis C virus, hepatitis G virus, hepe virus (eg, hepatitis E virus), papilloma virus (eg, Human papillomavirus), calicivirus (eg norovirus), rhabdovirus (eg rabies virus, vesicular stomatitis virus), filovirus (eg ebola hemorrhagic fever virus), arena virus (eg lassa virus, hepatitis D) Virus), bunyavirus (eg, California encephalitis virus, Rift Valley fever virus), reovirus (eg, rotavirus), retrovirus (eg, human immunodeficiency virus (HIV), adult T cell leukemia virus), etc.
- papilloma virus eg, Human papillomavirus
- calicivirus eg norovirus
- rhabdovirus eg
- Viral diseases such as disease affected; Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Shigella, Listeria, Aerobacter, Helicobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia, Mycoplasma, Streptococcus, Neisseria, Clostridium, Bacillus, Bacterial infections such as Corynebacterium, Mycobacterium, Campylobacter, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella, Yersinia, Haemophilus, Bordetella Bacterial diseases such as illnesses such as chlamydia, candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis, cryptococcal meningitis, etc .; malaria, pneumocystis carinii pneumonia, leishmaniasis, cryptosporidiosis, toxoplasmosis, trypan
- the peptides described above can take the free form or any salt form that is pharmacologically acceptable.
- the pharmacologically acceptable salt include acid salts (for example, acetate, TFA salt, hydrochloride, sulfate, phosphate, lactate, tartrate, maleate, fumarate).
- the peptide described above can be synthesized or produced by a well-known method, isolated and purified.
- Examples of the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate include those having a bisphosphonate skeleton that is generally used as a therapeutic agent for osteoporosis and exhibiting a bone resorption inhibitory action. Specific examples include etidronate, clodronate, tiludronate, alendronate, ibandronate, pamidronate, neridronate, olpadronate, zoledronate, risedronate, minodronate, simadronate, incadronate and the like.
- Etidronate, clodronate, and tiludronate which are called the first generation and do not contain a nitrogen atom in the side chain, are preferred in that side effects such as irritation to the administration site and inflammation are less likely to occur.
- the second generation alendronate, ibandronate, pamidronate, neridronate, olpadronate
- the third generation zoledronate, risedronate, minodronate, simadronate) containing a nitrogen atom in the side chain, Incadronate
- these compounds are compounds which take the form of a salt.
- the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate agent is selected from the group consisting of etidronate, clodronate, tiludronate, pamidronate, alendronate, ibandronate, neridronate, zoledronic acid, risedronate, and minodronate. At least one is more preferable.
- salt may be any organic or inorganic acid, but is preferably a pharmacologically acceptable salt.
- pharmaceutically acceptable salt means a salt that does not adversely affect the subject of administration and does not eliminate the pharmacological activity of the ingredients in the vaccine pharmaceutical composition.
- inorganic acid salts for example, hydrochloride, phosphate
- organic acid salts for example, acetate, phthalate, TFA salt
- metal salts for example, alkali metal salts (for example, sodium salt, potassium) Salt
- alkaline earth metal salt eg calcium salt, magnesium salt
- aluminum salt eg triethylamine salt, benzylamine salt, diethanolamine salt, t-butylamine salt, dicyclohexylamine salt, arginine salt, dimethyl
- Ammonium salt ammonium salt
- the content of the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate agent in the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but a preferable lower limit with respect to 1 part by weight of the antigen is 0.001 part by weight, and a preferable upper limit is 1000. Parts by weight. When the content is less than 0.001 part by weight, the cellular immunity induction effect may not be sufficiently obtained. When the content exceeds 1000 parts by weight, safety may be a problem.
- the more preferable lower limit of the content is 0.005 parts by weight, and the more preferable upper limit is 500 parts by weight. The more preferable lower limit is 0.01 parts by weight, and the still more preferable upper limit is 100 parts by weight.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention preferably further comprises a second cellular immunity induction promoter that is a helper peptide.
- Cellular immunity can be further promoted by using together the second cellular immunity induction promoter that is the helper peptide.
- helper peptide means any peptide that activates helper T cells.
- the second cellular immunity induction promoter that is the above-mentioned helper peptide include, for example, tuberculosis-derived helper peptide, measles virus-derived helper peptide, hepatitis B virus-derived helper peptide, hepatitis C virus-derived helper peptide, trachoma chlamydia Helper peptide, tropical malaria parasite sporozoide-derived helper peptide, keyhole limpet haemocyanin-derived helper peptide, tetanus toxin-derived helper peptide, pertussis toxin-derived helper peptide, diphtheria toxin-derived helper peptide, cancer cell-derived helper peptide (eg, IMA-MMP-001) Helper peptide, CEA-006 helper peptide, MMP-001
- Peptide-25 refers to the sequence Phe Gln corresponding to amino acid residues 240-254 of Ag85B, one of the major proteins secreted by Mycobacterium tuberculosis.
- Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe (SEQ ID NO: 12) means a 15 amino acid peptide.
- Peptide-25B is a partial amino acid modification of Peptide-25 to enhance the immunostimulatory effect, and the sequence Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val His Ala Ala His. It means a 15 amino acid peptide consisting of Ala Val Phe (SEQ ID NO: 13).
- PADRE means a 13 amino acid peptide consisting of the sequence D-Ala Lys cyclohexyl-Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Ala Ala Ala D-Ala (SEQ ID NO: 14).
- the content of the second cellular immunity induction promoter that is the helper peptide in the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but a preferable lower limit with respect to 1 part by weight of the antigen is 0.01 parts by weight, and a preferable upper limit is 100. Parts by weight. When the content is less than 0.01 parts by weight, cellular immunity may not be sufficiently promoted. When the content exceeds 100 parts by weight, safety may be a problem.
- the more preferable lower limit of the content is 0.1 parts by weight, and the more preferable upper limit is 10 parts by weight.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention preferably further contains an antioxidant and / or an anti-inflammatory agent. Since the antioxidant and / or anti-inflammatory agent has an effect of suppressing inflammation caused by the bisphosphonate agent, the cellular immunity is further promoted by using the antioxidant and / or anti-inflammatory agent together. be able to.
- antioxidant means a substance that attenuates or eliminates harmful reactions involving oxygen.
- an antioxidant can be used according to the pharmaceutical additive published in the pharmaceutical additive specification.
- the antioxidant is not particularly limited, but sodium nitrite, ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, cysteine hydrochloride, citric acid hydrate, dibutylhydroxytoluene (BHT), soybean lecithin, tocopherol, sodium pyronitrite, dibutylhydroxyanisole At least one selected from the group consisting of (BHA), 1,3-butylene glycol, benzotriazole, propyl gallate and 2-mercaptobenzimidazole is preferred.
- the antioxidants include derivatives of these antioxidants and pharmacologically acceptable salts.
- sodium nitrite, dibutylhydroxytoluene, soybean lecithin, sodium pyronitrite, dibutylhydroxyanisole, and 2-mercaptobenzimidazole are more preferable because they can further promote cellular immunity.
- the content of the antioxidant in the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but a preferable lower limit with respect to 1 part by weight of the first cellular immunity induction promoter as the bisphosphonate is 0.01 part by weight, and a preferable upper limit. Is 100 parts by weight. When the content is less than 0.01 parts by weight, cellular immunity may not be sufficiently promoted. When the content exceeds 100 parts by weight, safety may be a problem.
- the more preferable lower limit of the content is 0.1 parts by weight, and the more preferable upper limit is 50 parts by weight.
- anti-inflammatory agent means a substance that inhibits inflammation.
- the anti-inflammatory agent is not particularly limited, but at least one selected from the group consisting of polyphenols, alkaloids and phospholipase A2 inhibitors is preferred.
- polyphenol include naringenin, epicatechin, epigallocatechin, apigenin, chrysin, myricetin, rutin, quercetin, genistein, nobiletin, curcumin, resveratrol, their derivatives and pharmacologically acceptable salts. It is done.
- alkaloid include coumarin, berberine, derivatives thereof, and pharmacologically acceptable salts.
- Examples of the phospholipase A2 inhibitor include glycyrrhetinic acid, its derivatives and pharmacologically acceptable salts.
- glycyrrhetinic acid its derivatives and pharmacologically acceptable salts.
- epicatechin, chrysin, myricetin, resveratrol, coumarin, berberine, and glycyrrhetinic acid are more preferable because they can further promote cellular immunity.
- a cyclooxygenase inhibitor is also preferable.
- the term “cyclooxygenase inhibitor” means a substance that inhibits the function of cyclooxygenase (COX). Hereinafter, it is also referred to as “COX inhibitor”.
- the COX inhibitor may selectively act on a specific cyclooxygenase (for example, COX-1, COX-2) or may not have selectivity.
- the COX inhibitor is preferably at least one selected from the group consisting of a cyclooxygenase non-selective inhibitor, a cyclooxygenase 1 selective inhibitor, and a cyclooxygenase 2 selective inhibitor.
- COX inhibitor examples include etodolac, loxoprofen, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, remiracoxib, meloxicam, tenoxicam, diclofenac, mefenamic acid, tolfenamic acid, flufenamic acid, meclofenamic acid, niflumic acid, benzudamine, indobufen, Triflusal, tolmetine, fenoprofen, thiaprofenic acid, felbinac, nepafenac, ampenac, pravatoline, zaltoprofen, sulindac, nabumetone, diflunisal, piroxicam, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, aspirin, methyl salicylate, salicylamide, salicylamide , Tolmetin, indomethacin, pro gourmet tacin, acemet
- the content of the anti-inflammatory agent in the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but the preferable lower limit with respect to 1 part by weight of the first cellular immunity induction promoter as the bisphosphonate agent is 0.01 part by weight, and the preferable upper limit. Is 100 parts by weight. When the content is less than 0.01 parts by weight, cellular immunity may not be sufficiently promoted. When the content exceeds 100 parts by weight, safety may be a problem.
- the more preferable lower limit of the content is 0.1 parts by weight, and the more preferable upper limit is 50 parts by weight.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention may contain an additive as necessary.
- an additive as necessary.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention may be administered intradermally, subcutaneously or intramuscularly, but is preferably administered on the body surface, and more preferably transdermally or transmucosally. That is, the vaccine pharmaceutical composition of the present invention may be a vaccine pharmaceutical composition for intradermal, subcutaneous or intramuscular administration, but is preferably a vaccine pharmaceutical composition for transdermal administration or transmucosal administration.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention may be administered intradermally, subcutaneous or intramuscular administration, but is preferably a vaccine pharmaceutical composition for transdermal administration or transmucosal administration.
- the term “subject” means any animal that can be administered a vaccine pharmaceutical composition in a practical stage to induce an immune response.
- the subject is typically a mammal including a human (eg, mouse, rat, dog, cat, rabbit, horse, cow, sheep, pig, goat, monkey, chimpanzee).
- a particularly preferred subject is a human.
- the dosage form of the vaccine pharmaceutical composition for transdermal administration includes, for example, external liquids such as liniments and lotions; external sprays such as aerosols; patches such as gels, tapes and poultices; ointments, It may be a plaster or a cream.
- external liquids such as liniments and lotions
- external sprays such as aerosols
- patches such as gels, tapes and poultices
- ointments It may be a plaster or a cream.
- the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the Japanese Pharmacopoeia 16th edition. Moreover, it does not specifically limit as these materials, A conventionally well-known thing can be used.
- creams and patches are preferable.
- the content of the antigen and the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate in the vaccine pharmaceutical composition for transdermal administration is not particularly limited.
- the antigen content is preferably 0.01 to 40% by weight, more preferably 0.1 to 30% by weight.
- the content of the first cellular immunity induction promoter as the bisphosphonate is preferably 0.001 to 30% by weight, more preferably 0.01 to 20% by weight.
- Base materials used for the liniment include water, ethanol, fatty oil, hard paraffin, soft paraffin, liquid paraffin, glycerin, paraffin oil, beeswax, metal soap, mucilage, natural oil (for example, almond oil, Corn oil, peanut oil, castor oil, olive oil or derivatives thereof (eg, polyoxyl castor oil)), ovine fat or derivatives thereof, fatty acids and / or esters thereof (eg, stearic acid, oleic acid, isopropyl myristate) Can be mentioned.
- natural oil for example, almond oil, Corn oil, peanut oil, castor oil, olive oil or derivatives thereof (eg, polyoxyl castor oil)
- ovine fat or derivatives thereof fatty acids and / or esters thereof (eg, stearic acid, oleic acid, isopropyl myristate) Can be mentioned.
- the lotion preparation contains a combination component (that is, the antigen, the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate agent, and the second cellular immunity induction promoter, if necessary) in an aqueous liquid. It is a finely and homogeneously dispersed preparation and contains a suspension lotion and an emulsion lotion.
- the suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, bentonine and the like.
- the emulsifier include sodium lauryl sulfate and sorbitan fatty acid ester.
- a base material used for the said ointment what is generally used as a hydrophobic base material, such as fats and oils, a wax, a hydrocarbon compound, is mentioned.
- a hydrophobic base material such as fats and oils, a wax, a hydrocarbon compound
- specific examples include mineral base materials such as yellow petrolatum, white petrolatum, paraffin, liquid paraffin, plastibase, and silicone, and animal and plant base materials such as beeswax and animal and vegetable fats and oils.
- Base materials used in the above creams include water / oil type base materials such as hydrophilic ointment and vanishing cream; oils such as hydrophilic petrolatum, purified lanolin, aquahole, euthelin, neothelin, hydrolanolin, cold cream, hydrophilic plastibase, etc.
- oils such as hydrophilic petrolatum, purified lanolin, aquahole, euthelin, neothelin, hydrolanolin, cold cream, hydrophilic plastibase, etc.
- a water-type base material is mentioned.
- the above-mentioned tape preparation contains an adhesive component (that is, the above-mentioned antigen, the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate agent, and the second cellular immunity induction promoter as necessary). And a support that supports the pressure-sensitive adhesive layer. You may further have the release liner which can peel easily from the said adhesive layer at the time of use, without exposing the said adhesive layer before use.
- an adhesive component that is, the above-mentioned antigen, the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate agent, and the second cellular immunity induction promoter as necessary.
- a support that supports the pressure-sensitive adhesive layer. You may further have the release liner which can peel easily from the said adhesive layer at the time of use, without exposing the said adhesive layer before use.
- the pressure-sensitive adhesive forming the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited.
- an acrylic pressure-sensitive adhesive containing an acrylic polymer a rubber pressure-sensitive adhesive containing a rubber elastomer; silicone rubber, dimethylsiloxane base, diphenylsiloxane base Silicone adhesive such as polyvinyl methyl ether, polyvinyl ethyl ether, polyvinyl isobutyl ether, etc .; Vinyl ether adhesive such as vinyl acetate-ethylene copolymer; dimethyl terephthalate, dimethyl isophthalate, dimethyl phthalate, etc.
- polyester-based pressure-sensitive adhesives comprising a carboxylic acid component and a polyhydric alcohol component such as ethylene glycol.
- the content of the pressure-sensitive adhesive in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but the solid content is preferably 10 to 90% by weight, more preferably 20 to 80% by weight, based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer.
- the acrylic pressure-sensitive adhesive preferably contains, as a main component, a polymer containing (meth) acrylic acid alkyl ester as the first monomer.
- the first monomer include (meth) acrylic acid alkyl esters having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms. Among them, (meth) acrylic acid alkyl ester having a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 18 carbon atoms is preferable.
- a linear, branched or cyclic alkyl group having 4 to 8 carbon atoms (Meth) acrylic acid alkyl ester having butyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, etc., preferably butyl, 2-ethylhexyl, cyclohexyl, particularly preferably 2-ethylhexyl) Is more preferable.
- the first monomer examples include butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, cyclohexyl acrylate, and cyclohexyl methacrylate.
- Acrylic acid 2-ethylhexyl is particularly preferred.
- These 1st monomers can be used individually or in combination of 2 or more types.
- the first monomer may be copolymerized with the second monomer, and such a second monomer has a functional group that can serve as a crosslinking point when a crosslinking agent is used.
- a functional group that can serve as a crosslinking point when a crosslinking agent is used Monomer.
- the functional group that can participate in the crosslinking reaction include a hydroxyl group, a carboxyl group, and a vinyl group, and a hydroxyl group and a carboxyl group are preferable.
- the second monomer examples include (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester, (meth) acrylic acid hydroxypropyl ester, N-hydroxyalkyl (meth) acrylamide, (meth) acrylic acid, itaconic acid, Maleic acid, maleic anhydride, mesaconic acid, citraconic acid, glutaconic acid and the like can be mentioned.
- acrylic acid, methacrylic acid and hydroxyethyl acrylate (particularly 2-hydroxyethyl acrylate) are preferred, and acrylic acid is particularly preferred from the viewpoint of availability.
- These 2nd monomers can be used individually or in combination of 2 or more types.
- the first monomer and the second monomer may be further copolymerized with a third monomer.
- the third monomer include vinyl esters such as vinyl acetate and vinyl propionate; vinyl ethers such as methyl vinyl ether and ethyl vinyl ether; vinyl amides such as N-vinyl-2-pyrrolidone and N-vinylcaprolactam. ; (Meth) acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic acid ethoxyethyl ester, (meth) acrylic acid tetrahydrofurfuryl ester, etc.
- (meth) acrylic acid alkoxy ester hydroxypropyl (meth) acrylate, ⁇ -hydroxymethyl acrylate Hydroxyl group-containing monomer such as (not used as a crosslinking point because it is used as a third monomer); (meth) acrylamide, dimethyl (meth) acrylamide, N-butyl (meth) acrylamide, N-methylol (meth) acrylamid (Meth) acrylic acid derivatives having an amide group such as (meth) acrylic acid such as (meth) acrylic acid aminoethyl ester, (meth) acrylic acid dimethylaminoethyl ester, (meth) acrylic acid t-butylaminoethyl ester Aminoalkyl ester; (meth) acrylic acid methoxyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxydiethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxypolyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxypolypropylene
- Alkylene glycol ester (meth) acrylonitrile; styrenesulfonic acid, allylsulfonic acid, sulfopropyl (meth) acrylate, (meth) acryloyloxynaphthalenesulfonic acid, acrylic Monomers having a sulfonic acid such as chloramidomethyl sulfonic acid; vinyl group-containing monomers such as vinyl piperidone, vinyl pyrimidine, vinyl piperazine, vinyl pyrrole, vinyl imidazole, vinyl oxazole and vinyl morpholine. Of these, vinyl esters and vinyl amides are preferable. Vinyl esters are preferably vinyl acetate, and vinyl amides are preferably N-vinyl-2-pyrrolidone. These 3rd monomers can be used individually or in combination of 2 or more types.
- the (meth) The weight ratio between the alkyl acrylate and the vinyl monomer having a functional group capable of participating in the crosslinking reaction is preferably 99 to 85: 1 to 15, more preferably 99 to 90: 1 to 10.
- the weight ratio of the (meth) acrylic acid alkyl ester, the vinyl monomer having a functional group capable of participating in the crosslinking reaction, and other monomers other than these is 40 to 94: 1 to 15: 5 to 50 is preferable, and 50 to 89: 1 to 10:10 to 40 is more preferable.
- the polymerization reaction is not particularly limited, and may be performed by a conventionally known method.
- a polymerization initiator for example, benzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile
- a solvent for example, ethyl acetate
- the acrylic pressure-sensitive adhesive is a copolymer of 2-ethylhexyl acrylate / acrylic acid / N-vinyl-2-pyrrolidone, 2-ethylhexyl acrylate / N- (2-hydroxyethyl) acrylamide / N-vinyl-2-pyrrolidone copolymer, acrylic acid 2-ethylhexyl ester / acrylic acid 2-hydroxyethyl ester / vinyl acetate copolymer, acrylic acid 2-ethylhexyl ester / acrylic acid copolymer It is more preferable to contain a polymer, and it is particularly preferable to contain a copolymer of 2-ethylhexyl acrylate / acrylic acid / N-vinyl-2-pyrrolidone.
- the acrylic pressure-sensitive adhesive may be subjected to physical cross-linking treatment by irradiation with radiation such as ultraviolet irradiation or electron beam irradiation.
- Isocyanate compounds such as trifunctional isocyanate, organic peroxides, organic metal salts, metal alcoholates
- Chemical cross-linking treatment using a cross-linking agent such as a metal chelate compound or a polyfunctional compound (for example, a polyfunctional external cross-linking agent or a polyfunctional internal cross-linking monomer such as di (meth) acrylate) may be performed. .
- the rubber-based elastomer forming the rubber-based pressure-sensitive adhesive is not particularly limited, but is polyisobutylene-polybutene-based, styrene-diene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-based, nitrile-based, chloroprene-based, vinylpyridine-based, poly Examples include isobutylene, butyl, and isoprene-isobutylene.
- polyisobutylene PIB
- styrene-diene-styrene block copolymer for example, styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS), styrene- Isoprene-styrene block copolymer (SIS)
- SBS styrene-butadiene-styrene block copolymer
- SIS styrene- Isoprene-styrene block copolymer
- the rubber-based adhesive can be used by mixing rubber-based elastomers having different average molecular weights with the same component or different components.
- a mixture of a high molecular weight polyisobutylene having an average molecular weight of 150,000 to 5.5 million and a medium molecular weight polyisobutylene having an average molecular weight of 10,000 to 150,000 and / or a low molecular weight polyisobutylene having an average molecular weight of 500 to 4,000 is preferable.
- the blending amount of the high molecular weight polyisobutylene is 10 to 80% by weight, preferably 20 to 70% by weight, based on the total amount of polyisobutylene.
- the blending amount of the medium molecular weight polyisobutylene is 0 to 90% by weight, preferably 10 to 80% by weight, based on the total amount of polyisobutylene.
- the blending amount of the low molecular weight polyisobutylene is 0 to 80% by weight, preferably 10 to 60% by weight, based on the total amount of polyisobutylene.
- average molecular weight refers to the viscosity average molecular weight calculated from the Flory viscosity equation, and the Staudinger index (J0) at 20 ° C. of the capillary 1 of the Ubbelohde viscometer. It is calculated from the flow time by the Schulz-Blaschke equation, and is obtained by the following equation using this J0 value.
- tackifier such as a resin may be blended. These tackifiers can be used alone or in combination of two or more.
- the content of the tackifier is preferably 50% by weight or less, more preferably 5 to 40% by weight based on the total weight of the rubber-based pressure-sensitive adhesive.
- silicone pressure-sensitive adhesive examples include silicone pressure-sensitive adhesives composed of polyorganosiloxane, polydimethylsiloxane, polydimethyldiphenyl-siloxane, and the like. Among them, a commercially available silicone adhesive such as BIO PSA manufactured by Dow Corning Corporation is preferably used.
- the pressure-sensitive adhesive layer may further contain a skin permeability enhancer.
- skin permeability enhancer refers to any substance that can improve the efficiency with which a transdermally administered antigen penetrates the skin.
- the skin permeability enhancer is preferably liquid (that is, has fluidity) at room temperature (25 ° C.). When two or more skin permeability enhancers are mixed and used, it is preferable that the mixture finally becomes liquid at room temperature (25 ° C.) and has a skin permeation promoting effect.
- a hydrophobic liquid component is preferable from the viewpoint of compatibility in the pressure-sensitive adhesive layer.
- the skin permeability enhancer examples include higher alcohols, fatty acid esters, and polyhydric alcohol fatty acid esters.
- the higher alcohol a higher alcohol having 8 to 18 carbon atoms is preferable, and a higher alcohol having 8 to 14 carbon atoms is more preferable.
- the fatty acid ester is preferably a fatty acid ester of a fatty acid having 8 to 18 carbon atoms and a monohydric alcohol having 1 to 18 carbon atoms, and a fatty acid having a fatty acid having 12 to 16 carbon atoms and a monohydric alcohol having 1 to 18 carbon atoms. Esters are more preferred. Of these, fatty acid esters are preferable, and isopropyl myristate, isopropyl palmitate, and diethyl sebacate are particularly preferable.
- the skin permeability enhancer include higher alcohols such as oleyl alcohol and octyldodecanol; polyhydric alcohols such as glycerin, ethylene glycol and polypropylene glycol; higher fatty acids such as oleic acid and caprylic acid; isopropyl myristate Fatty acid esters such as isopropyl palmitate and ethyl oleate; polybasic acid esters such as diethyl sebacate and diisopropyl adipate; diglyceryl triisostearate, sorbitan monooleate, propylene glycol dicaprylate, polyethylene glycol monolaurate, tetraolein Polyhydric alcohol fatty acid esters such as acid polyoxyethylene sorbit; Polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene lauryl ether; Hydrocarbons such as fins; olive, vegetable oils such as castor oil; silicone oils; N- methylpyrrolidone, pyr
- examples of the skin permeability enhancer include, for example, polyvinylpyrrolidone, crospovidone, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylcellulose, or a mixture thereof. Can be used. Of these, polyvinylpyrrolidone, crospovidone, and polypropylene glycol are preferable.
- the content of the skin permeability enhancer in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 70% by weight, more preferably 1 to 65% by weight of the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer. More preferably 60% by weight.
- the content of the skin permeability enhancer is 0.1% by weight or more, a high skin permeation promoting effect is obtained.
- the content of the skin permeability enhancer is 70% by weight or less, a high skin permeation promoting effect can be obtained while suppressing a decrease in the adhesive strength and cohesive strength of the entire pressure-sensitive adhesive layer.
- the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but is preferably 10 to 1000 ⁇ m. By setting it as the thickness of the said range, it becomes easy to make the said adhesive layer contain an effective amount of the said compounding component, to exhibit sufficient adhesive force, and to form the said adhesive layer.
- the support is not particularly limited, but is substantially impermeable to the compounding ingredients, that is, the first cellular immunity induction promotion that is the antigen contained in the adhesive layer and the bisphosphonate agent. It is preferable that the agent, and if necessary, the second cellular immunity induction promoter is lost from the back surface through the support and does not cause a decrease in the content.
- the support include polyester, polyamide, polyvinylidene chloride, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, ethylene-ethyl acrylate copolymer, polytetrafluoroethylene, ionomer resin, a single film such as a metal foil, or the like. A laminated film etc. are mentioned.
- the support is preferably a laminated film of a non-porous plastic film made of the above-described material and a porous film in order to improve adhesiveness (throwing property) with the pressure-sensitive adhesive layer.
- the pressure-sensitive adhesive layer is preferably formed on the porous film side.
- the porous film is not particularly limited as long as the anchoring property with the pressure-sensitive adhesive layer is improved.
- paper, woven fabric, non-woven fabric, knitted fabric, a mechanically perforated sheet, etc. Can be mentioned. Of these, paper, woven fabric, and non-woven fabric are preferable from the viewpoint of handleability and the like.
- the thickness of the porous film is preferably 1 to 200 ⁇ m from the standpoints of improvement in anchoring property, flexibility of the tape agent and sticking operability.
- the basis weight of the porous film is preferably 5 ⁇ 30g / m 2, more preferably 6 ⁇ 15g / m 2.
- a laminated film of a polyester film preferably a polyethylene terephthalate film having a thickness of 1.5 to 6 ⁇ m and a nonwoven fabric made of polyester (preferably polyethylene terephthalate) having a basis weight of 6 to 15 g / m 2 is used. Is preferred.
- the release liner is not particularly limited as long as a release treatment is performed and a sufficiently light release force can be secured.
- the release treatment can be performed by applying a silicone resin, a fluorine resin, or the like on the contact surface with the pressure-sensitive adhesive layer.
- films such as polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, and polyethylene terephthalate, high-quality paper, paper such as glassine paper, high-quality paper, laminated film of glassine paper, and the like, and polyolefin.
- the thickness of the release liner is preferably 10 to 200 ⁇ m, more preferably 25 to 100 ⁇ m.
- the release liner is preferably made of a polyester (particularly, polyethylene terephthalate) resin from the viewpoints of barrier properties and cost. In this case, the thickness is preferably about 25 to 100 ⁇ m from the viewpoint of handleability.
- Vaccine pharmaceutical composition for transmucosal administration examples include sublingual administration, nasal administration, buccal administration, rectal administration, and vaginal administration.
- the dosage form of the above-mentioned vaccine pharmaceutical composition for transmucosal administration includes, for example, semi-solid agents such as gels (jelly agents), creams, ointments, plasters, etc .; liquids; powders, fine granules, granules, films And solid preparations such as tablets and orally disintegrating tablets; sprays for mucous membranes such as aerosols;
- semi-solid agents such as gels (jelly agents), creams, ointments, plasters, etc .
- liquids powders, fine granules, granules, films And solid preparations such as tablets and orally disintegrating tablets
- sprays for mucous membranes such as aerosols
- the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the
- the content of the antigen and the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate agent in the vaccine pharmaceutical composition for transmucosal administration is not particularly limited, but the content of the antigen is 0.01 to 40% by weight. Is preferable, and 0.1 to 30% by weight is more preferable.
- the content of the first cellular immunity induction promoter as the bisphosphonate is preferably 0.001 to 30% by weight, more preferably 0.01 to 20% by weight.
- liquid agent examples include appropriate amounts of water, ethanol, glycerin, propylene glycol and the like.
- a liquid agent can be prepared by dispersing or dissolving the above-described compounding components in these solvents.
- a fluid gel or a moldable gel can be prepared by dissolving these base materials in a solvent and blending the above blending components.
- the solvent is preferably water, but glycerin, propylene glycol and the like can also be used.
- a hydrophilic substrate such as sodium polyacrylate is preferable because of good diffusion and release of the antigen.
- Base materials used in the above creams include water / oil type base materials such as hydrophilic ointment and vanishing cream; oils such as hydrophilic petrolatum, purified lanolin, aquahole, euthelin, neothelin, hydrolanolin, cold cream, hydrophilic plastibase, etc.
- a water-type base material is mentioned.
- a cream can be prepared by putting these base materials in an oil-based solvent or water, stirring at high speed with a homogenizer or the like, and blending the above-described blending components.
- the substrate used for the film is not particularly limited, but polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, carboxymethylcellulose, starch, xanthan gum, karaya gum, sodium alginate, methylcellulose, carboxyvinyl polymer, agar, hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), cellulose acetate phthalate (CAP), carboxymethylethylcellulose (CMEC), ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, tragacanth, gum arabic, locust bean gum, guar gum, carrageenan, dextrin , Dextran, amylose, cal Xymethylcellulose potassium, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, pullulan, chitosan, sodium carboxymethyl starch, plantago seed coat, galactomannan, aminoalkyl methacrylate copolymer E,
- a film agent can be prepared by dissolving these base materials in a polar organic solvent such as water or ethanol, blending the above-described blending components, and drying after thin film coating.
- a hydrophilic substrate such as sodium polyacrylate is preferable because of good diffusion and release of the antigen.
- additives used in the above powders, fine granules, granules, tablets and the like include excipients such as lactose, corn starch, and crystalline cellulose, and binders such as hydroxypropyl cellulose and gum arabic. By adding these additives to a suitable amount of water or a solvent such as ethanol, blending the above ingredients, mixing and stirring, and then combining the steps of granulation, drying, tableting, etc., the above powders and fine granules , Granules, tablets and the like can be prepared. If necessary, lubricants such as magnesium stearate, and coating agents such as hydroxypropyl cellulose and sucrose may be added.
- excipients such as lactose, corn starch, and crystalline cellulose
- binders such as hydroxypropyl cellulose and gum arabic.
- Examples of the base material used in the orally disintegrating tablet include polysaccharides such as gelatin and pullulan.
- a molding agent such as mannitol, trehalose, sorbitol, or glycine may be used.
- An orally disintegrating tablet can be prepared by dissolving these base material and molding agent in water, blending the above-mentioned blending components, and lyophilizing after dispensing.
- fine powders such as a liquid agent, a gel agent with high fluidity, a cream agent, and a powder
- these contents can be efficiently administered to administration sites such as the oral mucosa and the nasal mucosa by dispersing them as solid or liquid fine particles in a gas using a spray device.
- the dosage form of the above-mentioned vaccine pharmaceutical composition for intradermal, subcutaneous or intramuscular administration is, for example, a liquid dosage form, a water-soluble or hydrophobic suspension, a dosage form having a certain fluidity that can be administered by injection. I just need it.
- the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the Japanese Pharmacopoeia 16th edition. Moreover, it does not specifically limit as these materials, A conventionally well-known thing can be used.
- the content of the antigen and the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate in the vaccine pharmaceutical composition for intradermal, subcutaneous or intramuscular administration is not particularly limited, but the content of the antigen is 0. 01 to 40% by weight is preferable, and 0.1 to 30% by weight is more preferable.
- the content of the first cellular immunity induction promoter as the bisphosphonate is preferably 0.001 to 30% by weight, more preferably 0.01 to 20% by weight.
- liquid agent examples include an appropriate amount of water, physiological saline, ethanol, glycerin, propylene glycol and the like.
- a liquid agent can be prepared by dispersing or dissolving the above-described compounding components in these solvents.
- a fluid suspension can be prepared by dissolving these base materials in a solvent and blending the above-described blending components.
- the solvent is preferably physiological saline, but glycerin, propylene glycol and the like can also be used.
- a hydrophilic substrate such as sodium polyacrylate is preferable because of good diffusion and release of the antigen.
- Base materials used for the above-mentioned hydrophobic suspension include water / oil type base materials such as hydrophilic ointment and burnishing cream; hydrophilic petrolatum, purified lanolin, aquahole, euselin, neoserin, hydrolanolin, cold cream, hydrophilic plastibase, etc. And an oil / water type substrate.
- An oil-based suspension can be prepared by putting these base materials in an oil-based solvent or water, stirring at high speed with a homogenizer or the like, and blending the above-described blending components.
- the therapeutically effective amount of the antigen varies widely depending on the severity of the disease, the age and relative health of the subject, other known factors, etc. In general, however, satisfactory results are obtained at a daily dosage of about 0.1 ⁇ g to 1 g / kg body weight.
- the first cellular immunity induction promoter which is the bisphosphonate agent is administered simultaneously or sequentially with the antigen, preferably simultaneously.
- the therapeutically effective amount of the first cellular immunity induction promoter that is the bisphosphonate agent can vary widely depending on the specific bisphosphonate agent used, the presence or absence of other cellular immunity induction promoters, etc. In general, satisfactory results are obtained at a daily dose of about 0.01 ⁇ g to 1 g / kg body weight.
- the daily dose may be administered once, but it may be divided into two or more (for example, 2, 3, 4, 5, etc.). It is preferable that the continuous administration time per time is appropriately selected between 1 minute and 7 days.
- the dosing interval is daily to once a year (eg once a day, once every two days, once every three days, once a week, once every two weeks, once a month, 3 Once a month, once in June, once a year) or longer, depending on the patient's condition, disease severity, therapeutic or preventive purpose, etc. It is preferable.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is administered at a higher frequency and / or a higher dose for the purpose of treating patients who actually have a severe disease, and less frequently and for the purpose of preventing patients without a disease. It is preferable to administer the vaccine pharmaceutical composition of the present invention at a low dose.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention can be administered non-invasively on the body surface (for example, transdermal administration or transmucosal administration), excellent compliance, for example, non-invasive administration (for example, transdermal) Administration or transmucosal administration) or administration to the skin surface with minimally invasive skin surface treatment (for example, keratin exfoliation treatment such as tape stripping, keratin perforation treatment such as microneedle or electroporation))
- minimally invasive skin surface treatment for example, keratin exfoliation treatment such as tape stripping, keratin perforation treatment such as microneedle or electroporation
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a patch such as a tape or a cataplasm, it can reliably administer a predetermined dose, can arbitrarily control the drug release rate, and can be administered to other sites. There is an advantage that it does not adhere to. Furthermore, since the patch can be easily attached and detached, there is an advantage that the patient can immediately stop administration by removing the patch from the application site when a side effect occurs. By administering the vaccine pharmaceutical composition of the present invention, the cellular immunity induction effect is significantly improved as compared with the single administration of the antigen.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention for non-invasive administration on the body surface (for example, transdermal administration or transmucosal administration), strong immunity can be induced as compared with injection administration.
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention synergistically enhances the cellular immunity induction effect by further containing an antioxidant and / or an anti-inflammatory agent.
- Creams for transdermal administration having the compositions shown in Tables 1 to 4 and 6 below were prepared. Specifically, in the blending amounts shown in Tables 1 to 4 and 6 below, the antigen peptide shown below, a first cellular immunity induction promoter that is a bisphosphonate agent, and a helper peptide if necessary Two cellular immunity induction promoters, antioxidants, anti-inflammatory agents (including COX inhibitors), 15% by weight of dimethyl sulfoxide (DMSO) are added, and a base material (base cream) is added thereto for a total of 100 weights % And mixed to obtain a cream for transdermal administration.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the base cream used was prepared by blending ingredients with the composition shown in Table 5 and mixing them.
- White petrolatum, sorbitan monostearate, isostearic acid, benzyl alcohol, stearyl alcohol, polysorbate 60, concentrated glycerin, and dimethyl sulfoxide (DMSO) were purchased from Wako Pure Chemical Industries. Cetanol was purchased from Tokyo Chemical Industry.
- a composite base material was prepared in which a PET film / PET nonwoven fabric laminate (area 0.7 cm 2 ) was bonded to the center of the fixing adhesive tape with the PET film side as the tape side.
- a 4 mg cream for transdermal administration was applied to the non-woven fabric portion of the composite substrate, and this was used as a sample for immunization test.
- Naringenin (polyphenol, manufactured by LKT Laboratories) Epicatechin (polyphenol, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Apigenin (polyphenol, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Chrysin (polyphenol, Wako Pure Chemical Industries) Myricetin (polyphenol, Wako Pure Chemical Industries) Rutin (polyphenol, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Genistein (polyphenol, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Nobiletin (polyphenol, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Curcumin (polyphenol, Wako Pure Chemical Industries) Resveratrol (polyphenol, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Coumarin (alkaloid, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Berberine (berine chloride n-hydrate, alkaloid, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Glycyrrhetinic acid (phosphosulfatechin (
- OVAp OVAp
- Survivin-2B Survivin 2B peptide, cancer antigen peptide
- GPC3 GPC3 peptide, cancer antigen peptide
- HER2 / neu_A24 HER2 / neu_A24 peptide
- cancer antigen peptide MAGE-A3_A24
- IPEP87 IPEP87 peptide, antigen derived from infectious pathogen
- Model animal for immunity evaluation means a model animal for evaluating the immunity induction characteristics of a vaccine pharmaceutical composition (herein, cream for transdermal administration). Specifically, it means a model animal for evaluating the cellular immunity induction level of a cream for transdermal administration.
- a model animal for immunity evaluation it is possible to evaluate the induction of cellular immunity by the antigen in the cream for transdermal administration, considering the compatibility between the antigen in the cream for transdermal administration and the MHC class 1 molecule of the animal Animals were used. That is, when the antigen was HLA-A * 24 type MHC-restricted class 1 peptide, it was evaluated in BALB / c mice.
- the antigen was an HLA-A * 02 type MHC-restricted peptide
- it was evaluated in a genetically modified mouse capable of evaluating cellular immunity induction by the HLA-A * 02 type MHC-restricted peptide.
- the antigen was another HLA type MHC-restricted peptide
- it was evaluated in an animal capable of evaluating the induction of cellular immunity by the HLA type MHC-restricted peptide.
- a protein antigen it was evaluated in an animal having an MHC compatible with a class 1 epitope to be induced for cellular immunity among class 1 epitopes contained in the amino acid sequence of the protein antigen.
- FIG. 1 shows the immunization results of Comparative Example 2 (w / o Adjuvant) and Examples 1-10.
- An immunity induction promoter is blended, and the pressure-sensitive adhesive and organic solvent shown in Table 7 below (ethyl acetate when the pressure-sensitive adhesive is acrylic, toluene when the pressure-sensitive adhesive is PIB), each after drying the organic solvent
- the components and the pressure-sensitive adhesive were blended so that the total amount was 100% by weight and mixed to prepare a pressure-sensitive adhesive solution.
- the obtained pressure-sensitive adhesive solution was spread on a release liner so that the thickness after drying was about 80 ⁇ m, and the organic solvent was removed by drying to form a pressure-sensitive adhesive layer.
- a polyethylene terephthalate (PET) liner (thickness 75 ⁇ m) subjected to silicone release treatment was used.
- a support was bonded to the obtained adhesive layer to obtain a tape for transdermal administration.
- a polyethylene terephthalate (PET) film (thickness 25 ⁇ m) was used.
- PET polyethylene terephthalate
- This transdermal administration tape was cut to an area of 0.7 cm 2 and used as a sample for immunization experiments. At the time of administration, the release liner was peeled off.
- Acrylic 75 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 22 parts of N-vinyl-2-pyrrolidone, 3 parts of acrylic acid and 0.2 part of azobisisobutyronitrile at 60 ° C. in ethyl acetate under an inert gas atmosphere
- Acrylic adhesive solution obtained by solution polymerization PIB (polyisobutylene (OPanol B200, manufactured by BASF) 24 parts, polyisobutylene (OPanol B12, manufactured by BASF) 36 parts and alicyclic petroleum resin (Alcon P-100, manufactured by Arakawa Chemical Co.) 40 parts in toluene PIB adhesive solution obtained by dissolution)
- the vaccine pharmaceutical composition of the present invention can be universally used for induction of cellular immunity against various antigens, exhibits a high cellular immunity induction effect, and is suitably used for transdermal administration or transmucosal administration. Is.
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Abstract
本発明は、様々な抗原に対する細胞性免疫誘導のために普遍的に使用可能であり、高い細胞性免疫誘導効果を発揮するワクチン医薬組成物を提供することを目的とする。 本発明は、細胞性免疫誘導のためのワクチン医薬組成物であって、抗原と、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤とを含むワクチン医薬組成物である。
Description
本発明は、細胞性免疫誘導のためのワクチン医薬組成物に関する。
一般に広く使用されているワクチンは、感染症予防のための免疫を誘導することを目的として、微生物若しくはウイルス等の病原体又はその一部を投与するものである。この他にも、癌細胞特異的抗原を細胞性免疫機構に認識させ、免疫系による癌細胞への特異的な攻撃を誘導することを目的とした癌ワクチンがあり、癌治療手段の一つとして用いられている。
ワクチン投与による免疫には、皮下又は皮内注射、筋肉内注射等の注射が一般的に利用される。特に感染症予防のための免疫の場合、通常、微生物又はウイルスはそのサイズのために皮膚によって体内への侵入が阻止されるため、ワクチンは、侵襲的に体内に投与される必要がある。
注射による免疫に使用されるアジュバント又は免疫賦活化剤としては、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、塩化アルミニウム等のアルミニウム塩、MF59、AS03等のスクワレンを含むエマルション等が実用化されており、この他にも、鞭毛成分、核酸、サイトカイン、カチオンポリマー、ポリペプチド等が広く検討されている。
注射による免疫に使用されるアジュバント又は免疫賦活化剤としては、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、塩化アルミニウム等のアルミニウム塩、MF59、AS03等のスクワレンを含むエマルション等が実用化されており、この他にも、鞭毛成分、核酸、サイトカイン、カチオンポリマー、ポリペプチド等が広く検討されている。
しかしながら、注射には、痛み、恐怖心、注射痕及びそれに続く瘢痕化、繰返し投与を行う場合は通院が患者の生活の負担となること等の患者のQOLの観点からの問題があり、特に投与回数が多い癌ワクチンの場合には、これらの問題が顕著となる。更に、医療従事者にしか許されていないこと、免疫効果の高い皮内注射は投与手技が難しいこと、医療従事者の針刺し感染事故のリスクがあること、注射針等の特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じること等の問題があるため、注射は必ずしも最適な投与経路とはいえない。
また、注射による免疫にこれまでに用いられてきたアジュバント又は免疫賦活化剤のほとんどは、感染症予防のために抗体を産生させる液性免疫を誘導させるものである。細胞性免疫を誘導させるもの(細胞性免疫誘導促進剤)として、GM-CSF、IL-2、IL-12、IFN-γ等のTh1サイトカイン、抗原の徐放性により効果を高めるような油脂系アジュバントであるフロイントアジュバント、モンタナイド等が検討されているが、限られた種類のものであるうえ、実用化には至っておらず、安全性と効果とのバランスにも問題がある。
また、注射による免疫にこれまでに用いられてきたアジュバント又は免疫賦活化剤のほとんどは、感染症予防のために抗体を産生させる液性免疫を誘導させるものである。細胞性免疫を誘導させるもの(細胞性免疫誘導促進剤)として、GM-CSF、IL-2、IL-12、IFN-γ等のTh1サイトカイン、抗原の徐放性により効果を高めるような油脂系アジュバントであるフロイントアジュバント、モンタナイド等が検討されているが、限られた種類のものであるうえ、実用化には至っておらず、安全性と効果とのバランスにも問題がある。
注射以外のワクチンの投与経路として、例えば、経皮投与(特許文献1及び非特許文献1参照)、頬側投与、経鼻投与、舌下投与等(非特許文献2、特許文献2及び3参照)が試みられている。
特に、皮膚には抗原提示細胞であるランゲルハンス細胞が多数存在することから、注射に関する種々の問題点を解決する一つの手段として経皮投与又は経粘膜投与が検討されている。
経皮投与又は経粘膜投与による免疫において検討されているアジュバント又は免疫賦活化剤としては、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、塩化アルミニウム等のアルミニウム塩、コレラトキシン、大腸菌易熱性毒素等の毒素類等が挙げられる。
特に、皮膚には抗原提示細胞であるランゲルハンス細胞が多数存在することから、注射に関する種々の問題点を解決する一つの手段として経皮投与又は経粘膜投与が検討されている。
経皮投与又は経粘膜投与による免疫において検討されているアジュバント又は免疫賦活化剤としては、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、塩化アルミニウム等のアルミニウム塩、コレラトキシン、大腸菌易熱性毒素等の毒素類等が挙げられる。
しかしながら、経皮投与又は経粘膜投与においても、これまでに用いられてきたアジュバント又は免疫賦活化剤のほとんどは液性免疫を誘導させるものであり、細胞性免疫誘導促進剤としては、コレラトキシン、大腸菌易熱性毒素等の毒素類、核酸類等のわずかな報告がある程度である。
また、これまで、抗原の経皮投与による細胞性免疫誘導において用い得る有効な免疫賦活化剤はほとんど報告されておらず、経皮投与では注射と比較して充分な細胞性免疫誘導効果が得られない場合が多い。
また、これまで、抗原の経皮投与による細胞性免疫誘導において用い得る有効な免疫賦活化剤はほとんど報告されておらず、経皮投与では注射と比較して充分な細胞性免疫誘導効果が得られない場合が多い。
一方、近年、骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネート剤が樹状細胞又はγδT細胞を刺激し、免疫応答を活性化する働きがあることが分かり、免疫賦活化剤としての新たな用途が注目されている。
しかしながら、γδT細胞は末梢血中に1~5%しか存在せず、単にビスホスホネート剤を投与しただけでは充分な治療効果は期待できない。そこで、患者末梢血よりγδT細胞を単離し、in vitro(生体外)で刺激し、他の免疫担当細胞と共培養した後、再び患者へ戻す免疫細胞療法が行われている(特許文献4、5及び6参照)。
また、数日前にビスホスホネート剤を注射し、樹状細胞等を刺激した後、ワクチンであるウイルス抗原を投与することで、充分な抗体産生を誘導した例も報告されている(特許文献7参照)。
しかしながら、γδT細胞は末梢血中に1~5%しか存在せず、単にビスホスホネート剤を投与しただけでは充分な治療効果は期待できない。そこで、患者末梢血よりγδT細胞を単離し、in vitro(生体外)で刺激し、他の免疫担当細胞と共培養した後、再び患者へ戻す免疫細胞療法が行われている(特許文献4、5及び6参照)。
また、数日前にビスホスホネート剤を注射し、樹状細胞等を刺激した後、ワクチンであるウイルス抗原を投与することで、充分な抗体産生を誘導した例も報告されている(特許文献7参照)。
Hosoi Akihiro et al.,Cancer Research,68,3941-3949(2008)
Zhengrong Cui et al.,Pharmaceutical Research,Vol.19,No.7,947-953(2002)
本発明は、様々な抗原に対する細胞性免疫誘導のために普遍的に使用可能であり、高い細胞性免疫誘導効果を発揮するワクチン医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネート剤がin vitroにおいて樹状細胞又はγδT細胞を刺激し、効果的な細胞性免疫を誘導できることに着目した。
γδT細胞は、抗原刺激によりIFN-γ、TNF-α等のTh1サイトカインを分泌し、細胞性免疫を誘導する働きを持つ。しかしながら、γδT細胞は末梢血中には1~5%しか存在せず、単にビスホスホネート剤を投与しただけでは充分な細胞性免疫を誘導できないと考えられる。
一方、粘膜上皮層及び真皮内には多数のγδT細胞が存在し、外敵の侵入に即座に反応し、自然免疫のような役割を担っている。
本発明者らは、当該観点に着目し、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤を抗原とともに体表面上の投与(例えば、経皮投与又は経粘膜投与)によって直接生体に投与することで、樹状細胞又はγδT細胞を刺激し、抗原特異的な細胞性免疫を効果的に誘導できることを見出した。また、本発明者らは、ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を併用することで、細胞性免疫を更に促進できることを見出した。また、本発明者らは、ビスホスホネート剤に起因する炎症を抑える抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を併用することで、細胞性免疫を更に促進できることを見出した。
なお、in vitroで得られた知見は、必ずしもin vivoで起こる生体反応を予測させるものではない。
γδT細胞は、抗原刺激によりIFN-γ、TNF-α等のTh1サイトカインを分泌し、細胞性免疫を誘導する働きを持つ。しかしながら、γδT細胞は末梢血中には1~5%しか存在せず、単にビスホスホネート剤を投与しただけでは充分な細胞性免疫を誘導できないと考えられる。
一方、粘膜上皮層及び真皮内には多数のγδT細胞が存在し、外敵の侵入に即座に反応し、自然免疫のような役割を担っている。
本発明者らは、当該観点に着目し、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤を抗原とともに体表面上の投与(例えば、経皮投与又は経粘膜投与)によって直接生体に投与することで、樹状細胞又はγδT細胞を刺激し、抗原特異的な細胞性免疫を効果的に誘導できることを見出した。また、本発明者らは、ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を併用することで、細胞性免疫を更に促進できることを見出した。また、本発明者らは、ビスホスホネート剤に起因する炎症を抑える抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を併用することで、細胞性免疫を更に促進できることを見出した。
なお、in vitroで得られた知見は、必ずしもin vivoで起こる生体反応を予測させるものではない。
即ち、本発明は、細胞性免疫誘導のためのワクチン医薬組成物であって、抗原と、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤とを含むワクチン医薬組成物である。
本発明のワクチン医薬組成物は、ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を更に含むことが好ましい。
上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤は、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、ゾレドロネート、リセドロネート及びミノドロネートからなる群より選択される少なくとも一種であることが好ましい。
本発明のワクチン医薬組成物は、抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を更に含むことが好ましい。
本発明のワクチン医薬組成物は、体表面上に投与されるものであることが好ましい。
以下、本発明について詳述する。
本発明のワクチン医薬組成物は、ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を更に含むことが好ましい。
上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤は、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、ゾレドロネート、リセドロネート及びミノドロネートからなる群より選択される少なくとも一種であることが好ましい。
本発明のワクチン医薬組成物は、抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を更に含むことが好ましい。
本発明のワクチン医薬組成物は、体表面上に投与されるものであることが好ましい。
以下、本発明について詳述する。
本発明のワクチン医薬組成物は、細胞性免疫誘導のために用いられるものである。
細胞性免疫誘導効果を定量的に測定する方法は特に限定されず、様々な方法が開発されているが、例えば、免疫評価用モデル動物を用いた免疫誘導実験及びELISPOT方法(IFN-γ)により測定することができる。ELISPOT方法のためのサンプルとしては、例えば、免疫評価用モデル動物の脾臓が挙げられる。
細胞性免疫誘導効果を定量的に測定する方法は特に限定されず、様々な方法が開発されているが、例えば、免疫評価用モデル動物を用いた免疫誘導実験及びELISPOT方法(IFN-γ)により測定することができる。ELISPOT方法のためのサンプルとしては、例えば、免疫評価用モデル動物の脾臓が挙げられる。
本発明のワクチン医薬組成物は、抗原と、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤とを含む。
上記抗原と、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤とを含むことで、本発明のワクチン医薬組成物は、抗原特異的な細胞性免疫を効果的に誘導することができる。
上記抗原と、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤とを含むことで、本発明のワクチン医薬組成物は、抗原特異的な細胞性免疫を効果的に誘導することができる。
本明細書において使用するとき、用語「抗原」は、免疫応答を誘導しうるあらゆる物質を意味する。上記抗原は特に限定されず、例えば、タンパク質、ペプチド等が挙げられる。抗原の皮膚透過性が求められる経皮投与においては、分子量の小さい抗原を用いることが好ましく、例えば、約8~12個のアミノ酸からなるペプチドを用いることができる。
上記抗原は特に限定されず、例えば、癌抗原ペプチド、感染性病原体由来抗原が挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「癌」は、癌遺伝子の異常な発現を意味する。上記癌としては、例えば、造血器腫瘍、固形癌等の過剰発現を伴う癌が挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「遺伝子の異常な発現」は、ある細胞におけるその遺伝子の発現レベルが、同じ組織の他の細胞と比較して、例えば2倍以上、4倍以上等の倍率で顕著に上昇又は低下していることを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「過剰発現」は、異常な発現が発現レベルの上昇であることを意味する。遺伝子の発現レベルは、当該技術分野で周知のいずれかの方法を用いて、容易に測定できる。
本明細書において使用するとき、用語「遺伝子の異常な発現」は、ある細胞におけるその遺伝子の発現レベルが、同じ組織の他の細胞と比較して、例えば2倍以上、4倍以上等の倍率で顕著に上昇又は低下していることを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「過剰発現」は、異常な発現が発現レベルの上昇であることを意味する。遺伝子の発現レベルは、当該技術分野で周知のいずれかの方法を用いて、容易に測定できる。
上記癌遺伝子としては、例えば、サバイビン遺伝子、GPC3遺伝子、HER2/neu遺伝子、MAGE3遺伝子、MAGE A1遺伝子、MAGE A3/A6遺伝子、MAGE A4遺伝子、MAGE12遺伝子、プロテイナーゼ-3遺伝子、AFP遺伝子、CA-125遺伝子、CD44遺伝子、CEA遺伝子、c-Kit遺伝子、c-met遺伝子、c-myc遺伝子、L-myc遺伝子、COX2遺伝子、CyclinD1遺伝子、Cytokeratin-7遺伝子、Cytokeratin-19遺伝子、Cytokeratin-20遺伝子、E2F1遺伝子、E2F3遺伝子、EGFR遺伝子、Gli1遺伝子、hCGβ遺伝子、HIF-1α遺伝子、HnRNP A2/B1遺伝子、hTERT遺伝子、MDM遺伝子、MDR-1遺伝子、MMP-2遺伝子、MMP-9遺伝子、Muc-1遺伝子、Muc-4遺伝子、Muc-7遺伝子、NSE遺伝子、ProGRP遺伝子、PSA遺伝子、RCAS1遺伝子、SCC遺伝子、サイモグロブリン遺伝子、VEGF-A遺伝子、VEGF-A遺伝子等が挙げられる。
上記サバイビン遺伝子の異常な発現を伴う癌には、悪性リンパ腫、膀胱癌、肺癌、大腸癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記GPC3遺伝子の異常な発現を伴う癌には、肝癌、胆管癌、胃癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記HER2/neu遺伝子の異常な発現を伴う癌には、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、前立腺癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記MAGE3遺伝子の異常な発現を伴う癌には、メラノーマ、肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肝臓癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記プロテイナーゼ-3遺伝子の異常な発現を伴う癌には、急性骨髄性白血病、膵臓癌等が含まれるが、これらに限定されない。
上記サバイビン遺伝子の異常な発現を伴う癌には、悪性リンパ腫、膀胱癌、肺癌、大腸癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記GPC3遺伝子の異常な発現を伴う癌には、肝癌、胆管癌、胃癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記HER2/neu遺伝子の異常な発現を伴う癌には、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、前立腺癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記MAGE3遺伝子の異常な発現を伴う癌には、メラノーマ、肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肝臓癌等が含まれるが、これらに限定されない。上記プロテイナーゼ-3遺伝子の異常な発現を伴う癌には、急性骨髄性白血病、膵臓癌等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において使用するとき、用語「癌抗原」は、腫瘍細胞又は癌細胞特異的に発現し、細胞性免疫応答を誘導しうるタンパク質、ペプチド等の物質を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「癌抗原ペプチド」は、癌抗原タンパク質に由来する部分ペプチドであって、細胞性免疫応答を誘導しうるものをいう。通常、癌抗原ペプチドは、癌遺伝子の産物である癌抗原タンパク質が癌細胞内で分解されることによって生じ、MHCクラスI分子によって癌細胞の表面に提示される。
本明細書において使用するとき、用語「癌抗原ペプチド」は、癌抗原タンパク質に由来する部分ペプチドであって、細胞性免疫応答を誘導しうるものをいう。通常、癌抗原ペプチドは、癌遺伝子の産物である癌抗原タンパク質が癌細胞内で分解されることによって生じ、MHCクラスI分子によって癌細胞の表面に提示される。
上記癌抗原ペプチドは、癌細胞から単離及び精製された内因性の癌抗原ペプチドであってもよく、内因性の癌抗原ペプチドと同じアミノ酸配列を有する合成ペプチドであってもよい。上記癌抗原ペプチドとして、具体的には、サバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチド、PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチド、HER2/neu_E75ペプチド、MUC1ペプチド、又は、それらの改変ペプチドが好ましい。
本明細書において使用するとき、用語「サバイビン2Bペプチド」は、配列Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu(配列番号1)からなる、癌遺伝子産物サバイビン由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「GPC3ペプチド」は、配列Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu(配列番号2)からなる、癌遺伝子産物GPC3由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「HER2/neu_A24ペプチド」は、配列Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu(配列番号3)からなる、癌遺伝子産物HER2/neu由来のHLA-A24拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「MAGE3_A24ペプチド」は、配列Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile(配列番号4)からなる、癌遺伝子産物MAGE3由来のHLA-A24拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「PR1ペプチド」は、配列Val Leu Gln Glu Leu Asn Val Thr Val(配列番号5)からなる、癌遺伝子産物プロテイナーゼ-3由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「HER2/neu_A02ペプチド」は、配列Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val(配列番号6)からなる、癌遺伝子産物HER2/neu由来のHLA-A02拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「MAGE3_A02ペプチド」は、配列Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu(配列番号7)からなる、癌遺伝子産物MAGE3由来のHLA-A02拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「HER2/neu_E75ペプチド」は、配列Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu(配列番号8)からなる、癌遺伝子HER2/neuの産物(HER2タンパク質)に由来するペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「MUC1ペプチド」は、配列Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val(配列番号9)からなり、多くの癌細胞上に高発現する糖タンパクであるMUC1タンパクに由来するペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「改変ペプチド」は、ペプチドの全部又は一部のアミノ酸が置換又は修飾等により改変されたペプチドを意味する。
上記改変ペプチドは特に限定されず、例えば、(a)ペプチドのアミノ酸配列において、1個から数個(例えば、1個、2個、3個、4個又は5個)のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列からなるペプチド;(b)ペプチドのアミノ酸配列において、全部又は一部のアミノ酸(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個)のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド等が挙げられる。
上記改変ペプチドは特に限定されず、例えば、(a)ペプチドのアミノ酸配列において、1個から数個(例えば、1個、2個、3個、4個又は5個)のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列からなるペプチド;(b)ペプチドのアミノ酸配列において、全部又は一部のアミノ酸(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個)のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド等が挙げられる。
上記改変ペプチドが有しうるアミノ酸の修飾は特に限定されず、例えば、アセチル化、メチル化等のアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化等の脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾等のジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。
上記改変ペプチドは、1個以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加と、1個以上のアミノ酸の修飾とを組み合わせて含むものであってもよい。
上記改変ペプチドは、1個以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加と、1個以上のアミノ酸の修飾とを組み合わせて含むものであってもよい。
本明細書において使用するとき、用語「感染性病原体由来抗原」は、感染性病原体若しくはその構成成分又はそれらに由来する物質であって、細胞性免疫応答を誘導しうるものを意味する。従って、上記感染性病原体由来抗原を、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤とともに対象に投与することで、感染性疾患を処置又は予防することができる。
上記感染性病原体由来抗原としては、IPEP87ペプチド、HBVenvペプチド、又は、それらの改変ペプチドが好ましい。
上記感染性病原体由来抗原としては、IPEP87ペプチド、HBVenvペプチド、又は、それらの改変ペプチドが好ましい。
本明細書において使用するとき、用語「IPEP87ペプチド」は、配列Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ala Val(配列番号10)からなる、C型肝炎ウイルス(HCV)タンパク質由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「HBVenvペプチド」は、配列Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val(配列番号11)からなる、B型肝炎ウイルス(HBV)タンパク質由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「感染性疾患」は、感染性病原体の感染、増殖等により引き起こされる疾患を意味する。
上記感染性疾患としては特に限定されず、例えば、アデノウイルス(例えば、ヒトアデノウイルス)、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス)、ピコルナウイルス(例えば、ポリオウイルス、風邪ウイルス、A型肝炎ウイルス)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、伝染性軟属腫ウイルス)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルス、エンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウイルス、はしかウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ニューカッスル病ウイルス)、パルボウイルス(例えば、アデノ随伴ウイルス)、トガウイルス(例えば、風疹ウイルス)、コロナウイルス(例えば、SARSコロナウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、G型肝炎ウイルス)、ヘペウイルス(例えば、E型肝炎ウイルス)、パピローマウイルス(例えば、ヒト乳頭腫ウイルス)、カリシウイルス(例えば、ノロウイルス)、ラブドウイルス(例えば、狂犬病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス)、フィロウイルス(例えば、エボラ出血熱ウイルス)、アレナウイルス(例えば、ラッサウイルス、D型肝炎ウイルス)、ブニヤウイルス(例えば、カリフォルニア脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス)、レオウイルス(例えば、ロタウイルス)、レトロウィルス(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、成人T細胞白血病ウイルス)等のウイルス感染から罹る疾患等のウイルス疾患;エシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、ボルデテラ等の細菌感染から罹る疾患等の細菌疾患;クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎等の真菌疾患;マラリア、ニューモシステイスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染等が挙げられる。
上記感染性疾患としては特に限定されず、例えば、アデノウイルス(例えば、ヒトアデノウイルス)、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス)、ピコルナウイルス(例えば、ポリオウイルス、風邪ウイルス、A型肝炎ウイルス)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、伝染性軟属腫ウイルス)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルス、エンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウイルス、はしかウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ニューカッスル病ウイルス)、パルボウイルス(例えば、アデノ随伴ウイルス)、トガウイルス(例えば、風疹ウイルス)、コロナウイルス(例えば、SARSコロナウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、G型肝炎ウイルス)、ヘペウイルス(例えば、E型肝炎ウイルス)、パピローマウイルス(例えば、ヒト乳頭腫ウイルス)、カリシウイルス(例えば、ノロウイルス)、ラブドウイルス(例えば、狂犬病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス)、フィロウイルス(例えば、エボラ出血熱ウイルス)、アレナウイルス(例えば、ラッサウイルス、D型肝炎ウイルス)、ブニヤウイルス(例えば、カリフォルニア脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス)、レオウイルス(例えば、ロタウイルス)、レトロウィルス(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、成人T細胞白血病ウイルス)等のウイルス感染から罹る疾患等のウイルス疾患;エシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、ボルデテラ等の細菌感染から罹る疾患等の細菌疾患;クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎等の真菌疾患;マラリア、ニューモシステイスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染等が挙げられる。
上述したペプチドは、遊離形又は薬理学的に許容される任意の塩形の形態をとりうる。
上記薬理学的に許容される任意の塩としては、例えば、酸塩(例えば、酢酸塩、TFA塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、グルタル酸塩、種々のアミノ酸塩)、金属塩(例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩)、アルミニウム塩)、アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、t-ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩等)等が挙げられる。なかでも、酢酸塩又はTFA塩が好ましい。
上述したペプチドは、周知の方法で合成又は産生し、単離及び精製したものを用いることができる。
上記薬理学的に許容される任意の塩としては、例えば、酸塩(例えば、酢酸塩、TFA塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、グルタル酸塩、種々のアミノ酸塩)、金属塩(例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩)、アルミニウム塩)、アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、t-ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩等)等が挙げられる。なかでも、酢酸塩又はTFA塩が好ましい。
上述したペプチドは、周知の方法で合成又は産生し、単離及び精製したものを用いることができる。
上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤としては、例えば、骨粗鬆症治療薬として一般に使用されている、ビスホスホネート骨格を有し骨吸収抑制作用を示すものが挙げられる。具体的には例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、ゾレドロネート、リセドロネート、ミノドロネート、シマドロネート、インカドロネート等が挙げられる。投与部位への刺激、炎症等の副作用が起きにくい点では、側鎖に窒素原子を含まない第一世代と呼ばれるエチドロネート、クロドロネート、チルドロネートが好ましい。また、細胞性免疫誘導効果が高い点では、側鎖に窒素原子を含む第二世代(アレンドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート)及び第三世代(ゾレドロネート、リセドロネート、ミノドロネート、シマドロネート、インカドロネート)が好ましい。なお、これらの化合物は、塩の形態をとる化合物である。
なかでも、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤としては、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、ゾレドロネート、リセドロネート及びミノドロネートからなる群より選択される少なくとも一種がより好ましい。
なかでも、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤としては、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、ゾレドロネート、リセドロネート及びミノドロネートからなる群より選択される少なくとも一種がより好ましい。
本明細書において使用するとき、用語「塩」は、任意の有機酸又は無機酸であってよいが、好ましくは薬理学的に許容される塩である。
本明細書において使用するとき、用語「薬理学的に許容される塩」は、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、ワクチン医薬組成物中の配合成分の薬理活性を消失させない塩を意味し、例えば、無機酸塩(例えば、塩酸塩、リン酸塩)、有機酸塩(例えば、酢酸塩、フタル酸塩、TFA塩)、金属塩(例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩)、アルミニウム塩)、アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、t-ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩)等が挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「薬理学的に許容される塩」は、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、ワクチン医薬組成物中の配合成分の薬理活性を消失させない塩を意味し、例えば、無機酸塩(例えば、塩酸塩、リン酸塩)、有機酸塩(例えば、酢酸塩、フタル酸塩、TFA塩)、金属塩(例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩)、アルミニウム塩)、アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、t-ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩)等が挙げられる。
本発明のワクチン医薬組成物における上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原1重量部に対する好ましい下限が0.001重量部、好ましい上限が1000重量部である。上記含有量が0.001重量部未満であると、細胞性免疫誘導効果が充分に得られないことがある。上記含有量が1000重量部を超えると、安全性が問題となることがある。上記含有量のより好ましい下限は0.005重量部、より好ましい上限は500重量部であり、更に好ましい下限は0.01重量部、更に好ましい上限は100重量部である。
本発明のワクチン医薬組成物は、ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を更に含むことが好ましい。
上記ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を併用することで、細胞性免疫を更に促進することができる。
上記ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を併用することで、細胞性免疫を更に促進することができる。
本明細書において使用するとき、用語「ヘルパーペプチド」は、ヘルパーT細胞を活性化するあらゆるペプチドを意味する。
上記ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤としては、例えば、結核菌由来ヘルパーペプチド、麻疹ウイルス由来ヘルパーペプチド、B型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、C型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、トラコーマクラミジア由来ヘルパーペプチド、熱帯性マラリア原虫スポロゾイド由来ヘルパーペプチド、keyhole limpet haemocyanin由来ヘルパーペプチド、破傷風毒素由来ヘルパーペプチド、百日咳毒素由来ヘルパーペプチド、ジフテリア毒素由来ヘルパーペプチド、癌細胞由来ヘルパーペプチド(例えば、IMA-MMP-001ヘルパーペプチド、CEA-006ヘルパーペプチド、MMP-001ヘルパーペプチド、TGFBI-004ヘルパーペプチド、HER-2/neu(aa776-790)ヘルパーペプチド、AE36ヘルパーペプチド、AE37ヘルパーペプチド、MET-005ヘルパーペプチド、BIR-002ヘルパーペプチド)、ユニバーサルヘルパーアナログ(例えば、PADRE)、それらの改変ペプチド等が挙げられる。なかでも、Peptide-25、改変Peptide-25、PADREが好ましい。上記改変Peptide-25としては、例えば、Peptide-25Bが挙げられる。
上記ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤としては、例えば、結核菌由来ヘルパーペプチド、麻疹ウイルス由来ヘルパーペプチド、B型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、C型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、トラコーマクラミジア由来ヘルパーペプチド、熱帯性マラリア原虫スポロゾイド由来ヘルパーペプチド、keyhole limpet haemocyanin由来ヘルパーペプチド、破傷風毒素由来ヘルパーペプチド、百日咳毒素由来ヘルパーペプチド、ジフテリア毒素由来ヘルパーペプチド、癌細胞由来ヘルパーペプチド(例えば、IMA-MMP-001ヘルパーペプチド、CEA-006ヘルパーペプチド、MMP-001ヘルパーペプチド、TGFBI-004ヘルパーペプチド、HER-2/neu(aa776-790)ヘルパーペプチド、AE36ヘルパーペプチド、AE37ヘルパーペプチド、MET-005ヘルパーペプチド、BIR-002ヘルパーペプチド)、ユニバーサルヘルパーアナログ(例えば、PADRE)、それらの改変ペプチド等が挙げられる。なかでも、Peptide-25、改変Peptide-25、PADREが好ましい。上記改変Peptide-25としては、例えば、Peptide-25Bが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「Peptide-25」は、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)によって分泌される主要タンパク質の一つであるAg85Bのアミノ酸残基240~254に対応する、配列Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe(配列番号12)からなる15アミノ酸のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「Peptide-25B」は、免疫賦活効果を高めるためにPeptide-25の一部アミノ酸を改変したものであり、配列Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val His Ala Ala His Ala Val Phe(配列番号13)からなる15アミノ酸のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「PADRE」は、配列D-Ala Lys cyclohexyl-Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala D-Ala(配列番号14)からなる13アミノ酸のペプチドを意味する。
本発明のワクチン医薬組成物における上記ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原1重量部に対する好ましい下限が0.01重量部、好ましい上限が100重量部である。上記含有量が0.01重量部未満であると、細胞性免疫が充分に促進されないことがある。上記含有量が100重量部を超えると、安全性が問題となることがある。上記含有量のより好ましい下限は0.1重量部、より好ましい上限は10重量部である。
本発明のワクチン医薬組成物は、抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を更に含むことが好ましい。
上記抗酸化剤及び/又は抗炎症剤には、上記ビスホスホネート剤に起因する炎症を抑える効果があるため、上記抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を併用することで、細胞性免疫を更に促進することができる。
上記抗酸化剤及び/又は抗炎症剤には、上記ビスホスホネート剤に起因する炎症を抑える効果があるため、上記抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を併用することで、細胞性免疫を更に促進することができる。
本明細書において使用するとき、用語「抗酸化剤」は、酸素が関与する有害な反応を減弱又は除去する物質を意味する。なかでも、医薬品添加物規格に掲載された医薬品添加物に準じて抗酸化剤を用いることができる。
上記抗酸化剤は特に限定されないが、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩酸システイン、クエン酸水和物、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、大豆レシチン、トコフェロール、ピロ亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシアニソール(BHA)、1,3-ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル及び2-メルカプトベンズイミダゾールからなる群より選択される少なくとも一種が好ましい。なお、上記抗酸化剤には、これらの抗酸化剤の誘導体及び薬理学的に許容される塩も含まれる。なかでも、細胞性免疫を更に促進できることから、亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、大豆レシチン、ピロ亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシアニソール、2-メルカプトベンズイミダゾールがより好ましい。
上記抗酸化剤は特に限定されないが、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩酸システイン、クエン酸水和物、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、大豆レシチン、トコフェロール、ピロ亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシアニソール(BHA)、1,3-ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル及び2-メルカプトベンズイミダゾールからなる群より選択される少なくとも一種が好ましい。なお、上記抗酸化剤には、これらの抗酸化剤の誘導体及び薬理学的に許容される塩も含まれる。なかでも、細胞性免疫を更に促進できることから、亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、大豆レシチン、ピロ亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシアニソール、2-メルカプトベンズイミダゾールがより好ましい。
本発明のワクチン医薬組成物における上記抗酸化剤の含有量は特に限定されないが、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤1重量部に対する好ましい下限が0.01重量部、好ましい上限が100重量部である。上記含有量が0.01重量部未満であると、細胞性免疫が充分に促進されないことがある。上記含有量が100重量部を超えると、安全性が問題となることがある。上記含有量のより好ましい下限は0.1重量部、より好ましい上限は50重量部である。
本明細書において使用するとき、用語「抗炎症剤」は、炎症を抑制する物質を意味する。
上記抗炎症剤は特に限定されないが、ポリフェノール、アルカロイド及びホスホリパーゼA2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種が好ましい。
上記ポリフェノールとしては、例えば、ナリンゲニン、エピカテキン、エピガロカテキン、アピゲニン、クリシン、ミリセチン、ルチン、ケルセチン、ゲニステイン、ノビレチン、クルクミン、レスベラトロール、それらの誘導体及び薬理学的に許容される塩が挙げられる。上記アルカロイドとしては、例えば、クマリン、ベルベリン、それらの誘導体及び薬理学的に許容される塩が挙げられる。上記ホスホリパーゼA2阻害剤としては、例えば、グリチルレチン酸、その誘導体及び薬理学的に許容される塩が挙げられる。なかでも、細胞性免疫を更に促進できることから、エピカテキン、クリシン、ミリセチン、レスベラトロール、クマリン、ベルベリン、グリチルレチン酸がより好ましい。
上記抗炎症剤は特に限定されないが、ポリフェノール、アルカロイド及びホスホリパーゼA2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種が好ましい。
上記ポリフェノールとしては、例えば、ナリンゲニン、エピカテキン、エピガロカテキン、アピゲニン、クリシン、ミリセチン、ルチン、ケルセチン、ゲニステイン、ノビレチン、クルクミン、レスベラトロール、それらの誘導体及び薬理学的に許容される塩が挙げられる。上記アルカロイドとしては、例えば、クマリン、ベルベリン、それらの誘導体及び薬理学的に許容される塩が挙げられる。上記ホスホリパーゼA2阻害剤としては、例えば、グリチルレチン酸、その誘導体及び薬理学的に許容される塩が挙げられる。なかでも、細胞性免疫を更に促進できることから、エピカテキン、クリシン、ミリセチン、レスベラトロール、クマリン、ベルベリン、グリチルレチン酸がより好ましい。
また、上記抗炎症剤としては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤も好ましい。本明細書において使用するとき、用語「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ(COX)の機能を阻害する物質を意味する。以下、「COX阻害剤」とも称する。
上記COX阻害剤は、特定のシクロオキシゲナーゼ(例えば、COX-1、COX-2)に選択的に作用するものであっても、選択性を有しないものであってもよい。上記COX阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ非選択的阻害剤、シクロオキシゲナーゼ1選択的阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種が好ましい。
上記COX阻害剤としては、具体的には例えば、エトドラク、ロキソプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、レミラコキシブ、メロキシカム、テノキシカム、ジクロフェナク、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルム酸、ベンジダミン、インドブフェン、トリフルサール、トルメチン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、フェルビナク、ネパフェナク、アンフェナク、プラバトリン、ザルトプロフェン、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アスピリン、サリチル酸メチル、サリチルアミド、サルサラート、アロキシプリン、トルメチン、インドメタシン、プログルメタシン、アセメタシン、フルルビプロフェン、プラノプロフェン、アセトアミノフェン、フロフタフェン、ロルノキシカム、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、デノキシブプロフェン、アルミノプロフェン、ケトロラク、モフェゾラク、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、フェプラゾン、スルフィンブタゾン、エテンザミド、チアラミド、チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン、それらの誘導体及び薬理学的に許容される塩が挙げられる。なかでも、細胞性免疫を更に促進できることから、ロキソプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、インドメタシンが好ましい。
上記COX阻害剤は、特定のシクロオキシゲナーゼ(例えば、COX-1、COX-2)に選択的に作用するものであっても、選択性を有しないものであってもよい。上記COX阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ非選択的阻害剤、シクロオキシゲナーゼ1選択的阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種が好ましい。
上記COX阻害剤としては、具体的には例えば、エトドラク、ロキソプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、レミラコキシブ、メロキシカム、テノキシカム、ジクロフェナク、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルム酸、ベンジダミン、インドブフェン、トリフルサール、トルメチン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、フェルビナク、ネパフェナク、アンフェナク、プラバトリン、ザルトプロフェン、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アスピリン、サリチル酸メチル、サリチルアミド、サルサラート、アロキシプリン、トルメチン、インドメタシン、プログルメタシン、アセメタシン、フルルビプロフェン、プラノプロフェン、アセトアミノフェン、フロフタフェン、ロルノキシカム、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、デノキシブプロフェン、アルミノプロフェン、ケトロラク、モフェゾラク、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、フェプラゾン、スルフィンブタゾン、エテンザミド、チアラミド、チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン、それらの誘導体及び薬理学的に許容される塩が挙げられる。なかでも、細胞性免疫を更に促進できることから、ロキソプロフェン、ピロキシカム、アスピリン、インドメタシンが好ましい。
本発明のワクチン医薬組成物における上記抗炎症剤の含有量は特に限定されないが、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤1重量部に対する好ましい下限が0.01重量部、好ましい上限が100重量部である。上記含有量が0.01重量部未満であると、細胞性免疫が充分に促進されないことがある。上記含有量が100重量部を超えると、安全性が問題となることがある。上記含有量のより好ましい下限は0.1重量部、より好ましい上限は50重量部である。
本発明のワクチン医薬組成物は、必要に応じて、添加剤を含有していてもよい。上記添加剤は、基材の主成分、上記抗原及び上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、等張化剤、防腐殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、pH調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、架橋剤、粘着剤等が挙げられる。これら添加剤は単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明のワクチン医薬組成物は、皮内、皮下又は筋肉内に投与されてもよいが、体表面上に投与されることが好ましく、経皮投与又は経粘膜投与されることがより好ましい。即ち、本発明のワクチン医薬組成物は、皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物であってもよいが、経皮投与用又は経粘膜投与用ワクチン医薬組成物であることが好ましい。本発明のワクチン医薬組成物を経皮投与又は経粘膜投与により対象に投与することで、抗原特異的な細胞性免疫を効果的に誘導することができる。経皮投与の場合は、非侵襲的な投与でも低侵襲的な投与でもよい。
本明細書において使用するとき、用語「対象」は、実用段階においてワクチン医薬組成物を投与して免疫応答を誘導し得るいずれかの動物を意味する。上記対象は、典型的にはヒトを含む哺乳類(例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、チンパンジー)である。特に好ましい対象は、ヒトである。
本明細書において使用するとき、用語「対象」は、実用段階においてワクチン医薬組成物を投与して免疫応答を誘導し得るいずれかの動物を意味する。上記対象は、典型的にはヒトを含む哺乳類(例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、チンパンジー)である。特に好ましい対象は、ヒトである。
<経皮投与用ワクチン医薬組成物>
上記経皮投与用ワクチン医薬組成物の剤型は、例えば、リニメント剤、ローション剤等の外用液剤;エアゾール剤等の外用スプレー剤;ゲル剤、テープ剤、パップ剤等の貼付剤;軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第16版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
上記剤型のなかでも、クリーム剤、貼付剤(テープ剤、パップ剤等)が好ましい。
上記経皮投与用ワクチン医薬組成物中(テープ剤の場合は、粘着剤層中)の上記抗原及び上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原の含有量は0.01~40重量%が好ましく、0.1~30重量%がより好ましい。上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は0.001~30重量%が好ましく、0.01~20重量%がより好ましい。
上記経皮投与用ワクチン医薬組成物の剤型は、例えば、リニメント剤、ローション剤等の外用液剤;エアゾール剤等の外用スプレー剤;ゲル剤、テープ剤、パップ剤等の貼付剤;軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第16版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
上記剤型のなかでも、クリーム剤、貼付剤(テープ剤、パップ剤等)が好ましい。
上記経皮投与用ワクチン医薬組成物中(テープ剤の場合は、粘着剤層中)の上記抗原及び上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原の含有量は0.01~40重量%が好ましく、0.1~30重量%がより好ましい。上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は0.001~30重量%が好ましく、0.01~20重量%がより好ましい。
上記リニメント剤に用いられる基材としては、水、エタノール、脂肪油、硬パラフィン、軟パラフィン、液パラフィン、グリセリン、パラフィン油、蜜蝋、金属石鹸、粘液(mucilage)、天然油(例えば、アーモンド油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油又はそれらの誘導体(例えば、ポリオキシルヒマシ油))、羊脂又はその誘導体、脂肪酸及び/又はそのエステル(例えば、ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル)が挙げられる。
上記ローション剤は、配合成分(即ち、上記抗原、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤、必要に応じて上記第二の細胞性免疫誘導促進剤等)を水性の液中に微細に均質分散した製剤であり、懸濁性ローション剤と、乳濁性ローション剤とを含む。懸濁化剤としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイン等が挙げられる。乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
上記軟膏剤に用いられる基材としては、油脂類、ロウ、炭化水素化合物等の一般に疎水性基材として用いられるものが挙げられる。具体的には、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、シリコーン等の鉱物性基材、ミツロウ、動植物性油脂等の動植物性基材等が挙げられる。
上記クリーム剤に用いられる基材としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水/油型基材;親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油/水型基材が挙げられる。
上記ゲル剤に用いられる基材としては特に限定されないが、カルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、メチルアクリレート-メタクリル酸-メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等のヒドロゲル基材等を用いることができる。抗原の拡散・放出性が良好であることより、ポリアクリル酸ナトリウムのような親水性基材が好ましい。
上記パップ剤に用いられる基材としては特に限定されないが、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カオリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
上記テープ剤は、配合成分(即ち、上記抗原、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤、必要に応じて上記第二の細胞性免疫誘導促進剤等)を含有する粘着剤層と、上記粘着剤層を支持する支持体とを有することが好ましい。使用前に上記粘着剤層を露出させず、使用時に上記粘着剤層から容易に剥離できる剥離ライナーを更に有していてもよい。
上記粘着剤層を形成する粘着剤は特に限定されないが、例えば、アクリル系重合体を含有するアクリル系粘着剤;ゴム系エラストマーを含有するゴム系粘着剤;シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤;ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤;酢酸ビニル-エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤;ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。なかでも、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤が好ましい。
上記粘着剤層中の上記粘着剤の含有量は特に限定されないが、固形分として、上記粘着剤層の総重量の10~90重量%が好ましく、20~80重量%がより好ましい。
上記粘着剤層中の上記粘着剤の含有量は特に限定されないが、固形分として、上記粘着剤層の総重量の10~90重量%が好ましく、20~80重量%がより好ましい。
上記アクリル系粘着剤は、(メタ)アクリル酸アルキルエステルを第1の単量体として含む重合体を主成分として含有することが好ましい。
上記第1の単量体としては、炭素数1~18の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。なかでも、炭素数4~18の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステルが好ましい。更に、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用が更に好適であることから、炭素数4~8の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基(例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、2-エチルヘキシル等が挙げられ、ブチル、2-エチルヘキシル、シクロヘキシルが好ましく、2-エチルヘキシルが特に好ましい)を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。
上記第1の単量体として、具体的には、アクリル酸ブチル、アクリル酸2-エチルへキシル、メタクリル酸2-エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルが好ましく、アクリル酸2-エチルへキシルが特に好ましい。これら第1の単量体は単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
上記第1の単量体としては、炭素数1~18の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。なかでも、炭素数4~18の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステルが好ましい。更に、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用が更に好適であることから、炭素数4~8の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基(例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、2-エチルヘキシル等が挙げられ、ブチル、2-エチルヘキシル、シクロヘキシルが好ましく、2-エチルヘキシルが特に好ましい)を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。
上記第1の単量体として、具体的には、アクリル酸ブチル、アクリル酸2-エチルへキシル、メタクリル酸2-エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルが好ましく、アクリル酸2-エチルへキシルが特に好ましい。これら第1の単量体は単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
上記第1の単量体は、第2の単量体と共重合されていてもよく、このような第2の単量体としては、架橋剤を用いる際の架橋点となりうる官能基を有する単量体が挙げられる。架橋反応に関与できる官能基としては、水酸基、カルボキシル基、ビニル基等が挙げられ、水酸基、カルボキシル基が好ましい。
上記第2の単量体として、具体的には、(メタ)アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、N-ヒドロキシアルキル(メタ)アクリルアミド、(メタ)アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸等が挙げられる。なかでも、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル(特に、アクリル酸2-ヒドロキシエチル)が好ましく、アクリル酸が特に好ましい。これら第2の単量体は単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
上記第2の単量体として、具体的には、(メタ)アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、N-ヒドロキシアルキル(メタ)アクリルアミド、(メタ)アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸等が挙げられる。なかでも、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル(特に、アクリル酸2-ヒドロキシエチル)が好ましく、アクリル酸が特に好ましい。これら第2の単量体は単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
上記第1の単量体及び第2の単量体は、更に、第3の単量体と共重合されていてもよい。
上記第3の単量体としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステル類;メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル類;N-ビニル-2-ピロリドン、N-ビニルカプロラクタム等のビニルアミド類;(メタ)アクリル酸メトキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸エトキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル等の(メタ)アクリル酸アルコキシエステル;ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、α-ヒドロキシメチルアクリレート等の水酸基含有モノマー(第3の単量体としての使用なので架橋点とはしない);(メタ)アクリルアミド、ジメチル(メタ)アクリルアミド、N-ブチル(メタ)アクリルアミド、N-メチロール(メタ)アクリルアミド等のアミド基を有する(メタ)アクリル酸誘導体;(メタ)アクリル酸アミノエチルエステル、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、(メタ)アクリル酸t-ブチルアミノエチルエステル等の(メタ)アクリル酸アミノアルキルエステル;(メタ)アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル等の(メタ)アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル;(メタ)アクリロニトリル;スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル(メタ)アクリレート、(メタ)アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸等のスルホン酸を有するモノマー;ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニル基含有モノマー等が挙げられる。なかでも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はN-ビニル-2-ピロリドンが好ましい。これら第3の単量体は単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
上記第3の単量体としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステル類;メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル類;N-ビニル-2-ピロリドン、N-ビニルカプロラクタム等のビニルアミド類;(メタ)アクリル酸メトキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸エトキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル等の(メタ)アクリル酸アルコキシエステル;ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、α-ヒドロキシメチルアクリレート等の水酸基含有モノマー(第3の単量体としての使用なので架橋点とはしない);(メタ)アクリルアミド、ジメチル(メタ)アクリルアミド、N-ブチル(メタ)アクリルアミド、N-メチロール(メタ)アクリルアミド等のアミド基を有する(メタ)アクリル酸誘導体;(メタ)アクリル酸アミノエチルエステル、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、(メタ)アクリル酸t-ブチルアミノエチルエステル等の(メタ)アクリル酸アミノアルキルエステル;(メタ)アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル等の(メタ)アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル;(メタ)アクリロニトリル;スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル(メタ)アクリレート、(メタ)アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸等のスルホン酸を有するモノマー;ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニル基含有モノマー等が挙げられる。なかでも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はN-ビニル-2-ピロリドンが好ましい。これら第3の単量体は単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
上記(メタ)アクリル酸アルキルエステル(第1の単量体)と、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー(第2の単量体)との共重合体の場合、上記(メタ)アクリル酸アルキルエステルと、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーとの重量比は、99~85:1~15が好ましく、99~90:1~10がより好ましい。
上記(メタ)アクリル酸アルキルエステル(第1の単量体)と、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー(第2の単量体)と、これら以外の他のモノマー(第3の単量体)との共重合体の場合、上記(メタ)アクリル酸アルキルエステルと、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーと、これら以外の他のモノマーとの重量比は、40~94:1~15:5~50が好ましく、50~89:1~10:10~40がより好ましい。
上記(メタ)アクリル酸アルキルエステル(第1の単量体)と、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー(第2の単量体)と、これら以外の他のモノマー(第3の単量体)との共重合体の場合、上記(メタ)アクリル酸アルキルエステルと、上記架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーと、これら以外の他のモノマーとの重量比は、40~94:1~15:5~50が好ましく、50~89:1~10:10~40がより好ましい。
重合反応は特に限定されず、従来公知の方法で行えばよく、例えば、重合開始剤(例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル)を添加して、溶媒(例えば、酢酸エチル)中で上述した単量体を50~70℃で5~48時間反応させる方法が挙げられる。
上記アクリル系粘着剤は、アクリル酸2-エチルへキシルエステル/アクリル酸/N-ビニル-2-ピロリドンの共重合体、アクリル酸2-エチルへキシルエステル/N-(2-ヒドロキシエチル)アクリルアミド/N-ビニル-2-ピロリドンの共重合体、アクリル酸2-エチルへキシルエステル/アクリル酸2-ヒドロキシエチルエステル/酢酸ビニルの共重合体、アクリル酸2-エチルへキシルエステル/アクリル酸の共重合体を含有することがより好ましく、アクリル酸2-エチルへキシルエステル/アクリル酸/N-ビニル-2-ピロリドンの共重合体を含有することが特に好ましい。
上記アクリル系粘着剤には、紫外線照射、電子線照射等の放射線照射による物理的架橋処理を施してもよく、三官能性イソシアネート等のイソシアネート系化合物、有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物(例えば、多官能性外部架橋剤、ジ(メタ)アクリレート等の多官能性内部架橋用モノマー)等の架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。
上記ゴム系粘着剤を形成するゴム系エラストマーとしては特に限定されないが、ポリイソブチレン-ポリブテン系、スチレン-ジエン-スチレンブロック共重合体、スチレン-ブタジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン-イソブチレン系等が挙げられる。なかでも、上記配合成分に対する溶解性及び皮膚接着性の点から、ポリイソブチレン(PIB)、スチレン-ジエン-スチレンブロック共重合体(例えば、スチレン-ブタジエン-スチレンブロック共重合体(SBS)、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体(SIS))が好ましい。これらゴム系エラストマーは単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
上記ゴム系粘着剤には、適度な粘着力及び上記配合成分に対する溶解性を得るために、同一成分又は異なる成分で平均分子量の異なるゴム系エラストマーを混合して使用することができる。例えば、平均分子量15万~550万の高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量1万~15万の中分子量のポリイソブチレン及び/又は平均分子量500~4000の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ポリイソブチレンの全体量に対して、高分子量のポリイソブチレンの配合量は10~80重量%であり、好ましくは20~70重量%である。ポリイソブチレンの全体量に対して、中分子量のポリイソブチレンの配合量は0~90重量%であり、好ましくは10~80重量%である。ポリイソブチレンの全体量に対して、低分子量のポリイソブチレンの配合量は0~80重量%であり、好ましくは10~60重量%である。
本明細書において使用するとき、用語「平均分子量」は、Floryの粘度式から計算される粘度平均分子量を意味し、シュタウディンガーインデックス(J0)を、20℃にてウベローデ粘度計のキャピラリー1のフロータイムからSchulz-Blaschke式により算出し、このJ0値を用いて下記式により求めるものである。
上記ゴム系粘着剤には、適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン-インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン-フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等の粘着付与剤が配合されていてもよい。これら粘着付与剤は単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
上記粘着付与剤の含有量は、上記ゴム系粘着剤の総重量に基づいて50重量%以下が好ましく、5~40重量%がより好ましい。
上記粘着付与剤の含有量は、上記ゴム系粘着剤の総重量に基づいて50重量%以下が好ましく、5~40重量%がより好ましい。
上記シリコーン系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサン系、ポリジメチルシロキサン系、ポリジメチルジフェニル-シロキサン系等からなるシリコーン系粘着剤が挙げられる。なかでも、Dow Corning Corporation社製のBIO PSAのような商業的に入手可能なシリコーン系粘着剤が好ましく使用される。
上記粘着剤層は、皮膚透過性増強剤を更に含有していてもよい。
本明細書において使用するとき、用語「皮膚透過性増強剤」は、経皮投与される抗原が皮膚を透過する効率を改善しうるあらゆる物質を指す。
上記皮膚透過性増強剤としては、室温(25℃)で液状である(即ち、流動性を有する)ことが好ましい。2種以上の皮膚透過性増強剤を混合して用いる場合には、最終的に混合物が室温(25℃)で液状となり、皮膚透過促進効果を有することが好ましい。このような有機液状成分としては、上記粘着剤層における相溶性の観点から、疎水性液状成分が好ましい。
本明細書において使用するとき、用語「皮膚透過性増強剤」は、経皮投与される抗原が皮膚を透過する効率を改善しうるあらゆる物質を指す。
上記皮膚透過性増強剤としては、室温(25℃)で液状である(即ち、流動性を有する)ことが好ましい。2種以上の皮膚透過性増強剤を混合して用いる場合には、最終的に混合物が室温(25℃)で液状となり、皮膚透過促進効果を有することが好ましい。このような有機液状成分としては、上記粘着剤層における相溶性の観点から、疎水性液状成分が好ましい。
上記皮膚透過性増強剤としては、高級アルコール、脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステルが挙げられる。
上記高級アルコールとしては、炭素数8~18の高級アルコールが好ましく、炭素数8~14の高級アルコールがより好ましい。上記脂肪酸エステルとしては、炭素数8~18の脂肪酸と炭素数1~18の1価アルコールとの脂肪酸エステルが好ましく、炭素数12~16の脂肪酸と炭素数1~18の1価アルコールとの脂肪酸エステルがより好ましい。なかでも、脂肪酸エステルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルが特に好ましい。
上記高級アルコールとしては、炭素数8~18の高級アルコールが好ましく、炭素数8~14の高級アルコールがより好ましい。上記脂肪酸エステルとしては、炭素数8~18の脂肪酸と炭素数1~18の1価アルコールとの脂肪酸エステルが好ましく、炭素数12~16の脂肪酸と炭素数1~18の1価アルコールとの脂肪酸エステルがより好ましい。なかでも、脂肪酸エステルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルが特に好ましい。
上記皮膚透過性増強剤は、具体的には、オレイルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール;グリセリン、エチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール;オレイン酸、カプリル酸等の高級脂肪酸;ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル等の脂肪酸エステル;セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の多塩基酸エステル;トリイソステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット等の多価アルコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル;スクアラン、流動パラフィン等の炭化水素;オリーブ油、ヒマシ油等の植物油;シリコーン油;N-メチルピロリドン、N-ドデシルピロリドン等のピロリドン類;デシルメチルスルホキシド等のスルホキシドが挙げられる。これら皮膚透過性増強剤は単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
上記アクリル系粘着剤又は上記ゴム系粘着剤を用いる場合、上記皮膚透過性増強剤として、例えば、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、又は、それらの混合物を用いることができる。なかでも、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ポリプロピレングリコールが好ましい。
上記粘着剤層中の上記皮膚透過性増強剤の含有量は特に限定されないが、上記粘着剤層の総重量の0.1~70重量%が好ましく、1~65重量%がより好ましく、5~60重量%が更に好ましい。上記皮膚透過性増強剤の含有量が0.1重量%以上である場合、高い皮膚透過促進効果が得られる。上記皮膚透過性増強剤の含有量が70重量%以下である場合、上記粘着剤層全体の粘着力、凝集力の低下を抑制しつつ、高い皮膚透過促進効果が得られる。
上記粘着剤層の厚みは特に限定されないが、10~1000μmが好ましい。上記範囲の厚みとすることにより、上記粘着剤層に有効量の上記配合成分を含有させること、充分な粘着力を発揮させること、上記粘着剤層を形成すること等が容易となる。
上記支持体は特に限定されないが、実質的に上記配合成分に対して不透過性を有するもの、即ち、上記粘着剤層に含まれる上記抗原、上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤、必要に応じて上記第二の細胞性免疫誘導促進剤等が支持体を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。
上記支持体としては、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン-アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等が挙げられる。なかでも、上記支持体は、上記粘着剤層との接着性(投錨性)を向上させるために、上述した材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムであることが好ましい。この場合、上記粘着剤層は、多孔質フィルム側に形成されることが好ましい。
上記支持体としては、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン-アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等が挙げられる。なかでも、上記支持体は、上記粘着剤層との接着性(投錨性)を向上させるために、上述した材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムであることが好ましい。この場合、上記粘着剤層は、多孔質フィルム側に形成されることが好ましい。
上記多孔質フィルムとしては、上記粘着剤層との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例えば、紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。なかでも、取り扱い性等の観点から、紙、織布、不織布が好ましい。上記多孔質フィルムの厚みは、投錨性向上、テープ剤の柔軟性及び貼付操作性等の点から、1~200μmが好ましい。また、織布又は不織布の場合、上記多孔質フィルムの目付量は5~30g/m2が好ましく、6~15g/m2がより好ましい。
特に上記支持体としては、厚さ1.5~6μmのポリエステルフィルム(好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム)と、目付量6~15g/m2のポリエステル(好ましくは、ポリエチレンテレフタレート)製不織布との積層フィルムが好ましい。
特に上記支持体としては、厚さ1.5~6μmのポリエステルフィルム(好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム)と、目付量6~15g/m2のポリエステル(好ましくは、ポリエチレンテレフタレート)製不織布との積層フィルムが好ましい。
上記剥離ライナーとしては、剥離処理が施され、充分に軽い剥離力を確保できれば特に限定されず、例えば、上記粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、上質紙又はグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が挙げられる。
上記剥離ライナーの厚みは、10~200μmが好ましく、25~100μmがより好ましい。
特に上記剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル(特に、ポリエチレンテレフタレート)樹脂からなるものが好ましい。この場合、取り扱い性の点から、厚みは25~100μm程度であることが好ましい。
上記剥離ライナーの厚みは、10~200μmが好ましく、25~100μmがより好ましい。
特に上記剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル(特に、ポリエチレンテレフタレート)樹脂からなるものが好ましい。この場合、取り扱い性の点から、厚みは25~100μm程度であることが好ましい。
<経粘膜投与用ワクチン医薬組成物>
上記経粘膜投与として、例えば、舌下投与、経鼻投与、頬側投与、直腸投与、膣投与等が挙げられる。
上記経粘膜投与用ワクチン医薬組成物の剤型は、例えば、ゲル剤(ゼリー剤)、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤等の半固形剤;液剤;散剤、細粒剤、顆粒剤、フィルム剤、錠剤、口腔内崩壊錠等の固形製剤;エアゾール剤等の粘膜用スプレー剤;吸引剤等であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第16版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
上記経粘膜投与用ワクチン医薬組成物中の上記抗原及び上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原の含有量は0.01~40重量%が好ましく、0.1~30重量%がより好ましい。上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は0.001~30重量%が好ましく、0.01~20重量%がより好ましい。
上記経粘膜投与として、例えば、舌下投与、経鼻投与、頬側投与、直腸投与、膣投与等が挙げられる。
上記経粘膜投与用ワクチン医薬組成物の剤型は、例えば、ゲル剤(ゼリー剤)、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤等の半固形剤;液剤;散剤、細粒剤、顆粒剤、フィルム剤、錠剤、口腔内崩壊錠等の固形製剤;エアゾール剤等の粘膜用スプレー剤;吸引剤等であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第16版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
上記経粘膜投与用ワクチン医薬組成物中の上記抗原及び上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原の含有量は0.01~40重量%が好ましく、0.1~30重量%がより好ましい。上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は0.001~30重量%が好ましく、0.01~20重量%がより好ましい。
上記液剤に用いられる溶媒としては、適量の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの溶媒に上記配合成分を分散又は溶解させることで、液剤を調製することができる。
上記ゲル剤(ゼリー剤)に用いられる基材としては特に限定されないが、カルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等のヒドロゲル基材等が挙げられる。これらの基材を溶媒に溶解し、上記配合成分を配合することで、流動性のあるゲル剤又は成形性のあるゲル剤を調製することができる。溶媒としては、好ましくは水であるが、グリセリン、プロピレングリコール等も用いることができる。また、抗原の拡散・放出性が良好であることより、ポリアクリル酸ナトリウムのような親水性基材が好ましい。
上記クリーム剤に用いられる基材としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水/油型基材;親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油/水型基材が挙げられる。これらの基材を油脂系溶媒又は水に入れてホモジナイザー等で高速攪拌させ、上記配合成分を配合することで、クリーム剤を調製することができる。
上記フィルム剤に用いられる基材としては特に限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、メチルアクリレート-メタクリル酸-メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル等が挙げられる。これらの基材を水又はエタノール等の極性有機溶媒に溶解し、上記配合成分を配合し、薄膜塗工後に乾燥させることで、フィルム剤を調製することができる。
また、抗原の拡散・放出性が良好であることより、ポリアクリル酸ナトリウムのような親水性基材が好ましい。
また、抗原の拡散・放出性が良好であることより、ポリアクリル酸ナトリウムのような親水性基材が好ましい。
上記散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤等に用いられる添加剤としては、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等の結合剤等が挙げられる。これらの添加剤を適量の水又はエタノール等の溶媒に添加し、上記配合成分を配合し、混合攪拌した後、造粒、乾燥、打錠等の工程を組み合わせることで、上記散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤等を調製することができる。必要であれば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖等のコーティング剤を添加してもよい。
上記口腔内崩壊錠(凍結乾燥型)に用いられる基材としては、ゼラチン、プルラン等の多糖類が挙げられる。また、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、グリシン等の成形剤を用いてもよい。これらの基材及び成形剤を水に溶解し、上記配合成分を配合し、分注後に凍結乾燥させることで、口腔内崩壊錠(凍結乾燥型)を調製することができる。
上記エアゾール剤としては、内容物として液剤、流動性が高いゲル剤、クリーム剤、散剤等の微粉末が挙げられる。これらの内容物を、噴霧デバイスを用いて気体中に固体又は液体の微粒子として分散させることにより、効率よく口腔粘膜、経鼻粘膜等の投与部位に投与することができる。
<皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物>
上記皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物の剤型は、例えば、液剤、水溶性又は疎水性の懸濁剤、クリーム剤等の注射投与可能なある程度の流動性を有する剤型であればよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第16版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
上記皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物中の上記抗原及び上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原の含有量は0.01~40重量%が好ましく、0.1~30重量%がより好ましい。上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は0.001~30重量%が好ましく、0.01~20重量%がより好ましい。
上記皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物の剤型は、例えば、液剤、水溶性又は疎水性の懸濁剤、クリーム剤等の注射投与可能なある程度の流動性を有する剤型であればよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第16版を参照されたい。また、これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
上記皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物中の上記抗原及び上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原の含有量は0.01~40重量%が好ましく、0.1~30重量%がより好ましい。上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の含有量は0.001~30重量%が好ましく、0.01~20重量%がより好ましい。
上記液剤に用いられる溶媒としては、適量の水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの溶媒に上記配合成分を分散又は溶解させることで、液剤を調製することができる。
上記水溶性懸濁剤に用いられる基材としては特に限定されないが、カルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール、等のヒドロゲル基材等が挙げられる。これらの基材を溶媒に溶解し、上記配合成分を配合することで、流動性のある懸濁剤を調製することができる。溶媒としては、好ましくは生理食塩水であるが、グリセリン、プロピレングリコール等も用いることができる。
また、抗原の拡散・放出性が良好であることより、ポリアクリル酸ナトリウムのような親水性基材が好ましい。
また、抗原の拡散・放出性が良好であることより、ポリアクリル酸ナトリウムのような親水性基材が好ましい。
上記疎水性懸濁剤に用いられる基材としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水/油型基材;親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油/水型基材が挙げられる。これらの基材を油脂系溶媒又は水に入れてホモジナイザー等で高速攪拌させ、上記配合成分を配合することで、油脂系懸濁剤を調製することができる。
本発明のワクチン医薬組成物を対象に投与する際、上記抗原の治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、他の既知の要因等に依存して広範に変化しうるが、一般に、1日用量約0.1μg~1g/kg体重で満足のいく結果が得られる。上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤は、上記抗原と同時又は逐次的に、好ましくは同時に投与される。
上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の治療上有効量は、用いる具体的なビスホスホネート剤、他の細胞性免疫誘導促進剤の有無等に依存して広範に変化しうるが、一般に、1日用量約0.01μg~1g/kg体重で満足のいく結果が得られる。
上記ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤の治療上有効量は、用いる具体的なビスホスホネート剤、他の細胞性免疫誘導促進剤の有無等に依存して広範に変化しうるが、一般に、1日用量約0.01μg~1g/kg体重で満足のいく結果が得られる。
なお、1日用量を1回で投与してもよいが、2回以上(例えば、2回、3回、4回、5回等)の複数回に分けて投与してもよい。1回あたりの連続投与時間は、1分間~7日間の間で適宜選択されることが好ましい。投与間隔は、毎日~1年に1回(例えば、1日1回、2日に1回、3日に1回、1週間に1回、2週間に1回、1月に1回、3月に1回、6月に1回、1年に1回)又はそれより長期の投与間隔から、患者の状態、疾患の重症度、治療目的か予防目的か等に応じて、適宜選択されることが好ましい。一般に、重度の疾患を現実に有する患者の治療目的では、より高頻度及び/又は高用量で本発明のワクチン医薬組成物を投与し、疾患を有さない患者の予防目的では、より低頻度及び/又は低用量で本発明のワクチン医薬組成物を投与することが好ましい。
本発明のワクチン医薬組成物は、非侵襲的な体表面上の投与(例えば、経皮投与又は経粘膜投与)が可能であるため、優れたコンプライアンス、例えば、非侵襲的投与(例えば、経皮投与又は経粘膜投与)、或いは、低侵襲的な皮膚表面上の投与(例えば、テープストリッピング等の角質剥離処理、マイクロニードルやエレクトロポレーション等の角質穿孔処理)を行った皮膚表面への投与)、無痛、注射の恐怖からの解放、投与が簡便なため患者が自ら投与可能であり、医療従事者の針刺し感染事故のリスクも回避でき、繰返し投与を行う場合の通院頻度の低減が可能となり、患者の生活の質の向上に貢献でき、注射針のような特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じないという利点を有する。
本発明のワクチン医薬組成物は、テープ剤、パップ剤等の貼付剤の形態であれば、所定の投与量を確実に投与でき、薬物放出速度を任意に制御でき、また、投与に際して他の部位に付着することがないという利点がある。更に、貼付剤は容易に着脱可能であるため、副作用が生じた場合等に適用部位から貼付剤を除去することによって患者自らが即座に投与を中止することができるという利点も有する。
本発明のワクチン医薬組成物を投与することで、抗原の単独投与と比較して、細胞性免疫誘導効果が顕著に向上する。更に、本発明のワクチン医薬組成物を非侵襲的な体表面上の投与(例えば、経皮投与又は経粘膜投与)に用いることで、注射投与と比較して、強い免疫を誘導することができる。更に、本発明のワクチン医薬組成物は、抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を更に含有したりすることで、細胞性免疫誘導効果が相乗的に増強するものである。
本発明のワクチン医薬組成物は、テープ剤、パップ剤等の貼付剤の形態であれば、所定の投与量を確実に投与でき、薬物放出速度を任意に制御でき、また、投与に際して他の部位に付着することがないという利点がある。更に、貼付剤は容易に着脱可能であるため、副作用が生じた場合等に適用部位から貼付剤を除去することによって患者自らが即座に投与を中止することができるという利点も有する。
本発明のワクチン医薬組成物を投与することで、抗原の単独投与と比較して、細胞性免疫誘導効果が顕著に向上する。更に、本発明のワクチン医薬組成物を非侵襲的な体表面上の投与(例えば、経皮投与又は経粘膜投与)に用いることで、注射投与と比較して、強い免疫を誘導することができる。更に、本発明のワクチン医薬組成物は、抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を更に含有したりすることで、細胞性免疫誘導効果が相乗的に増強するものである。
以下に実施例を示して本発明を更に詳細かつ具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
(実施例1~64、比較例1~51)
(経皮投与用クリーム剤の調製)
下記表1~4及び6の組成を有する経皮投与用クリーム剤を調製した。具体的には、下記表1~4及び6中に示した配合量で、下記に示した抗原ペプチド、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤、必要に応じてヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤、抗酸化剤、抗炎症剤(COX阻害剤を含む)、ジメチルスルホキシド(DMSO)15重量%を配合し、そこに基材(ベースクリーム)を加えて全100重量%とし、混和して、経皮投与用クリーム剤を得た。用いたベースクリームは、表5に記載の組成にて材料を配合し、混和して調製したものとした。白色ワセリン、モノステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート60、濃グリセリン、ジメチルスルホキシド(DMSO)は和光純薬工業から購入した。セタノールは東京化成工業から購入した。
PETフィルム/PET不織布積層品(面積0.7cm2)を固定用粘着テープの中央部にPETフィルム側をテープ側にして貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分に経皮投与用クリーム剤4mgを塗布し、これを免疫試験の投与サンプルとした。
(経皮投与用クリーム剤の調製)
下記表1~4及び6の組成を有する経皮投与用クリーム剤を調製した。具体的には、下記表1~4及び6中に示した配合量で、下記に示した抗原ペプチド、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤、必要に応じてヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤、抗酸化剤、抗炎症剤(COX阻害剤を含む)、ジメチルスルホキシド(DMSO)15重量%を配合し、そこに基材(ベースクリーム)を加えて全100重量%とし、混和して、経皮投与用クリーム剤を得た。用いたベースクリームは、表5に記載の組成にて材料を配合し、混和して調製したものとした。白色ワセリン、モノステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート60、濃グリセリン、ジメチルスルホキシド(DMSO)は和光純薬工業から購入した。セタノールは東京化成工業から購入した。
PETフィルム/PET不織布積層品(面積0.7cm2)を固定用粘着テープの中央部にPETフィルム側をテープ側にして貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分に経皮投与用クリーム剤4mgを塗布し、これを免疫試験の投与サンプルとした。
(ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤)
エチドロネート(LKT Laboratories社製)
クロドロネート(LKT Laboratories社製)
チルドロネート(Sigma-Aldrich社製)
パミドロネート(東京化成工業社製)
アレンドロネート(medichem社製)
イバンドロネート(URQUIMA S.A.社製)
ネリドロネート(Sigma-Aldrich社製)
ゾレドロネート(甲南化工社製)
リセドロネート(Propharma S.A.社製)
ミノドロネート(Ava Chem Scientific社製)
エチドロネート(LKT Laboratories社製)
クロドロネート(LKT Laboratories社製)
チルドロネート(Sigma-Aldrich社製)
パミドロネート(東京化成工業社製)
アレンドロネート(medichem社製)
イバンドロネート(URQUIMA S.A.社製)
ネリドロネート(Sigma-Aldrich社製)
ゾレドロネート(甲南化工社製)
リセドロネート(Propharma S.A.社製)
ミノドロネート(Ava Chem Scientific社製)
(抗酸化剤)
亜硝酸ナトリウム(和光純薬工業社製)
アスコルビン酸(和光純薬工業社製)
亜硫酸水素ナトリウム(和光純薬工業社製)
塩酸システイン(協和発酵バイオ社製)
クエン酸水和物(小松屋社製)
BHT(ジブチルヒドロキシトルエン、和光純薬工業社製)
大豆レシチン(和光純薬工業社製)
トコフェロール(関東化学社製)
ピロ亜硫酸ナトリウム(和光純薬工業社製)
BHA(ジブチルヒドロキシアニソール、関東化学社製)
1,3-ブチレングリコール(1,3-ブタンジオール、和光純薬工業社製)
ベンゾトリアゾール(和光純薬工業社製)
没食子酸プロピル(DSP五協&フードケミカル社製)
2-MBI(2-メルカプトベンズイミダゾール、和光純薬工業社製)
亜硝酸ナトリウム(和光純薬工業社製)
アスコルビン酸(和光純薬工業社製)
亜硫酸水素ナトリウム(和光純薬工業社製)
塩酸システイン(協和発酵バイオ社製)
クエン酸水和物(小松屋社製)
BHT(ジブチルヒドロキシトルエン、和光純薬工業社製)
大豆レシチン(和光純薬工業社製)
トコフェロール(関東化学社製)
ピロ亜硫酸ナトリウム(和光純薬工業社製)
BHA(ジブチルヒドロキシアニソール、関東化学社製)
1,3-ブチレングリコール(1,3-ブタンジオール、和光純薬工業社製)
ベンゾトリアゾール(和光純薬工業社製)
没食子酸プロピル(DSP五協&フードケミカル社製)
2-MBI(2-メルカプトベンズイミダゾール、和光純薬工業社製)
(抗炎症剤)
ナリンゲニン(ポリフェノール、LKT Laboratories社製)
エピカテキン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
アピゲニン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
クリシン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
ミリセチン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
ルチン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
ゲニステイン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
ノビレチン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
クルクミン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
レスベラトロール(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
クマリン(アルカロイド、和光純薬工業社製)
ベルベリン(塩化ベルベリンn水和物、アルカロイド、和光純薬工業社製)
グリチルレチン酸(ホスホリパーゼA2阻害剤、和光純薬工業社製)
ナリンゲニン(ポリフェノール、LKT Laboratories社製)
エピカテキン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
アピゲニン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
クリシン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
ミリセチン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
ルチン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
ゲニステイン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
ノビレチン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
クルクミン(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
レスベラトロール(ポリフェノール、和光純薬工業社製)
クマリン(アルカロイド、和光純薬工業社製)
ベルベリン(塩化ベルベリンn水和物、アルカロイド、和光純薬工業社製)
グリチルレチン酸(ホスホリパーゼA2阻害剤、和光純薬工業社製)
(COX阻害剤(抗炎症剤))
エトドラク(和光純薬工業社製)
ロキソプロフェン(ロキソプロフェンNa、陽進堂社製)
ジクロフェナク(ジクロフェナクナトリウム、和光純薬工業社製)
セレコキシブ(SIGMA社製)
バルデコキシブ(SIGMA社製)
ピロキシカム(SIGMA社製)
アスピリン(アセチルサリチル酸、和光純薬工業社製)
インドメタシン(和光純薬工業社製)
ケトプロフェン(和光純薬工業社製)
イブプロフェン(和光純薬工業社製)
ナプロキセン(和光純薬工業社製)
エトドラク(和光純薬工業社製)
ロキソプロフェン(ロキソプロフェンNa、陽進堂社製)
ジクロフェナク(ジクロフェナクナトリウム、和光純薬工業社製)
セレコキシブ(SIGMA社製)
バルデコキシブ(SIGMA社製)
ピロキシカム(SIGMA社製)
アスピリン(アセチルサリチル酸、和光純薬工業社製)
インドメタシン(和光純薬工業社製)
ケトプロフェン(和光純薬工業社製)
イブプロフェン(和光純薬工業社製)
ナプロキセン(和光純薬工業社製)
(抗原ペプチド)
OVAp(OVAペプチド、配列Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu(配列番号16)の8アミノ酸のペプチド)
Survivin-2B(サバイビン2Bペプチド、癌抗原ペプチド)
GPC3(GPC3ペプチド、癌抗原ペプチド)
HER2/neu_A24(HER2/neu_A24ペプチド、癌抗原ペプチド)
MAGE-A3_A24(MAGE3_A24ペプチド、癌抗原ペプチド)
IPEP87(IPEP87ペプチド、感染性病原体由来抗原)
PR1(PR1ペプチド、癌抗原ペプチド)
HER2_A02(HER2/neu_A02ペプチド、癌抗原ペプチド)
MAGE-A3_A02(MAGE3_A02ペプチド、癌抗原ペプチド)
HBVenv(HBVenvペプチド、感染性病原体由来抗原)
HER2/neu_E75(HER2/neu_E75ペプチド、癌抗原ペプチド)
MUC1(MUC1ペプチド、癌抗原ペプチド)
OVAp(OVAペプチド、配列Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu(配列番号16)の8アミノ酸のペプチド)
Survivin-2B(サバイビン2Bペプチド、癌抗原ペプチド)
GPC3(GPC3ペプチド、癌抗原ペプチド)
HER2/neu_A24(HER2/neu_A24ペプチド、癌抗原ペプチド)
MAGE-A3_A24(MAGE3_A24ペプチド、癌抗原ペプチド)
IPEP87(IPEP87ペプチド、感染性病原体由来抗原)
PR1(PR1ペプチド、癌抗原ペプチド)
HER2_A02(HER2/neu_A02ペプチド、癌抗原ペプチド)
MAGE-A3_A02(MAGE3_A02ペプチド、癌抗原ペプチド)
HBVenv(HBVenvペプチド、感染性病原体由来抗原)
HER2/neu_E75(HER2/neu_E75ペプチド、癌抗原ペプチド)
MUC1(MUC1ペプチド、癌抗原ペプチド)
(ヘルパーペプチド)
Peptide-25(Pep25)
Peptide-25B(Pep25B)
PADRE
Peptide-25(Pep25)
Peptide-25B(Pep25B)
PADRE
<評価1>
実施例、比較例で得られた経皮投与用クリーム剤について、以下の評価を行った。
実施例、比較例で得られた経皮投与用クリーム剤について、以下の評価を行った。
(細胞性免疫誘導効果の評価)
以下の手順に従って、経皮投与用クリーム剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いたマウス免疫試験を行った。その後、ELISPOT法により、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。
以下の手順に従って、経皮投与用クリーム剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いたマウス免疫試験を行った。その後、ELISPOT法により、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。
(1)免疫評価用モデル動物
ここにいう「免疫評価用モデル動物」は、ワクチン医薬組成物(ここでは経皮投与用クリーム剤)の免疫誘導特性を評価するためのモデル動物を意味し、具体的には、経皮投与用クリーム剤の細胞性免疫誘導レベルを評価するためのモデル動物を意味する。
免疫評価用モデル動物としては、経皮投与用クリーム剤中の抗原と、動物のMHCクラス1分子との適合性を考慮し、経皮投与用クリーム剤中の抗原による細胞性免疫誘導が評価可能な動物を用いた。
即ち、抗原がHLA-A*24型MHC拘束性クラス1ペプチドの場合は、BALB/cマウスで評価した。抗原がHLA-A*02型MHC拘束性ペプチドの場合は、HLA-A*02型MHC拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスで評価した。抗原が他のHLA型のMHC拘束性ペプチドの場合は、そのHLA型のMHC拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な動物で評価した。タンパク抗原の場合は、タンパク抗原のアミノ酸配列中に含まれるクラス1エピトープのうち、細胞性免疫誘導したいクラス1エピトープと適合性のあるMHCを有する動物で評価した。
ここにいう「免疫評価用モデル動物」は、ワクチン医薬組成物(ここでは経皮投与用クリーム剤)の免疫誘導特性を評価するためのモデル動物を意味し、具体的には、経皮投与用クリーム剤の細胞性免疫誘導レベルを評価するためのモデル動物を意味する。
免疫評価用モデル動物としては、経皮投与用クリーム剤中の抗原と、動物のMHCクラス1分子との適合性を考慮し、経皮投与用クリーム剤中の抗原による細胞性免疫誘導が評価可能な動物を用いた。
即ち、抗原がHLA-A*24型MHC拘束性クラス1ペプチドの場合は、BALB/cマウスで評価した。抗原がHLA-A*02型MHC拘束性ペプチドの場合は、HLA-A*02型MHC拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスで評価した。抗原が他のHLA型のMHC拘束性ペプチドの場合は、そのHLA型のMHC拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な動物で評価した。タンパク抗原の場合は、タンパク抗原のアミノ酸配列中に含まれるクラス1エピトープのうち、細胞性免疫誘導したいクラス1エピトープと適合性のあるMHCを有する動物で評価した。
(2)経皮投与用クリーム剤のマウス免疫試験
(実施例1~64、比較例1~51)
下記表1~4及び6中に示したマウスの背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚に経皮投与用クリーム剤4mgを24時間投与して除去し、6日間の飼育を行った。投与から6日間経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスIFN-γ抗体を固定化したELISPOTプレートのウェルに、脾細胞(5×105cells/well)と抗原ペプチド(100μM)とを培養液とともに入れ、37℃、5%CO2の培養条件にて20時間、共培養し、ELISPOT法にてIFN-γ産生細胞スポット数を評価した。IFN-γ産生細胞スポット数を「免疫結果」として下記表1~4及び6に示した。また、図1に、比較例2(w/o Adjuvant)及び実施例1~10の免疫結果を示した。
(実施例1~64、比較例1~51)
下記表1~4及び6中に示したマウスの背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚に経皮投与用クリーム剤4mgを24時間投与して除去し、6日間の飼育を行った。投与から6日間経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスIFN-γ抗体を固定化したELISPOTプレートのウェルに、脾細胞(5×105cells/well)と抗原ペプチド(100μM)とを培養液とともに入れ、37℃、5%CO2の培養条件にて20時間、共培養し、ELISPOT法にてIFN-γ産生細胞スポット数を評価した。IFN-γ産生細胞スポット数を「免疫結果」として下記表1~4及び6に示した。また、図1に、比較例2(w/o Adjuvant)及び実施例1~10の免疫結果を示した。
(3)経皮投与用テープ剤のマウス免疫試験
(実施例65~76、比較例52~57)
(経皮投与用テープ剤の調製)
下記表7の組成を有する経皮投与用テープ剤を調製した。具体的には、下記表7中に示した配合量で、上記に示した抗原ペプチド、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤、必要に応じてヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を配合し、そこに下記表7中に示した粘着剤及び有機溶媒(粘着剤がアクリルの場合は酢酸エチル、粘着剤がPIBの場合はトルエン)を、有機溶媒乾燥後の各成分と粘着剤との合計が100重量%となるように配合し、混和して、粘着剤溶液を調製した。得られた粘着剤溶液を乾燥後の厚みが約80μmになるように剥離ライナーに展延し、乾燥により有機溶媒を除去して、粘着剤層を形成した。剥離ライナーには、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート(PET)製ライナー(厚さ75μm)を用いた。得られた粘着剤層に支持体を貼り合わせて経皮投与用テープ剤を得た。支持体には、ポリエチレンテレフタレート(PET)フィルム(厚さ25μm)を用いた。
この経皮投与用テープ剤を面積0.7cm2になるようカットし、これを免疫実験の投与サンプルとした。投与時には剥離ライナーを剥して投与した。
(実施例65~76、比較例52~57)
(経皮投与用テープ剤の調製)
下記表7の組成を有する経皮投与用テープ剤を調製した。具体的には、下記表7中に示した配合量で、上記に示した抗原ペプチド、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤、必要に応じてヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を配合し、そこに下記表7中に示した粘着剤及び有機溶媒(粘着剤がアクリルの場合は酢酸エチル、粘着剤がPIBの場合はトルエン)を、有機溶媒乾燥後の各成分と粘着剤との合計が100重量%となるように配合し、混和して、粘着剤溶液を調製した。得られた粘着剤溶液を乾燥後の厚みが約80μmになるように剥離ライナーに展延し、乾燥により有機溶媒を除去して、粘着剤層を形成した。剥離ライナーには、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート(PET)製ライナー(厚さ75μm)を用いた。得られた粘着剤層に支持体を貼り合わせて経皮投与用テープ剤を得た。支持体には、ポリエチレンテレフタレート(PET)フィルム(厚さ25μm)を用いた。
この経皮投与用テープ剤を面積0.7cm2になるようカットし、これを免疫実験の投与サンプルとした。投与時には剥離ライナーを剥して投与した。
(粘着剤)
アクリル(不活性ガス雰囲気下、アクリル酸2-エチルへキシル75部、N-ビニル-2-ピロリドン22部、アクリル酸3部およびアゾビスイソブチロニトリル0.2部を酢酸エチル中60℃にて溶液重合させて得られたアクリル系粘着剤溶液)
PIB(ポリイソブチレン(オパノールB200、BASF社製)24部、ポリイソブチレン(オパノールB12、BASF社製)36部および脂環族系石油樹脂(アルコンP-100、荒川化学社製)40部をトルエンに溶解して得られたPIB粘着剤溶液)
アクリル(不活性ガス雰囲気下、アクリル酸2-エチルへキシル75部、N-ビニル-2-ピロリドン22部、アクリル酸3部およびアゾビスイソブチロニトリル0.2部を酢酸エチル中60℃にて溶液重合させて得られたアクリル系粘着剤溶液)
PIB(ポリイソブチレン(オパノールB200、BASF社製)24部、ポリイソブチレン(オパノールB12、BASF社製)36部および脂環族系石油樹脂(アルコンP-100、荒川化学社製)40部をトルエンに溶解して得られたPIB粘着剤溶液)
<評価2>
実施例、比較例で得られた経皮投与用テープ剤について、以下の評価を行った。
実施例、比較例で得られた経皮投与用テープ剤について、以下の評価を行った。
(細胞性免疫誘導効果の評価)
経皮投与用クリーム剤の評価と同様の操作により、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。評価結果を「免疫結果」として下記表7に示した。
経皮投与用クリーム剤の評価と同様の操作により、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。評価結果を「免疫結果」として下記表7に示した。
(4)経皮投与用クリーム剤のマウス免疫試験(低侵襲投与)
(実施例77~91、比較例58~59)
表1の経皮投与用クリーム剤と同じ要領にて、表8の組成を有する経皮投与用クリーム剤を調製した。マウスの右背部を毛刈りし、日東電工製OPPテープ(EZダンプロン No.3301EZ)にて角質剥離処理を5回実施した皮膚にクリーム剤を投与する(低侵襲投与)。24時間後、右背部の経皮投与用クリーム剤を除去し、6日間の飼育を行う。投与から6日間経過後に脾臓を摘出し、抗原特異的なIFN-γ産生細胞をELISPOT法により測定する。
下記表8に示すような低侵襲投与による免疫方法でも、投与抗原に対して特異的な細胞性免疫を誘導することができる。
(実施例77~91、比較例58~59)
表1の経皮投与用クリーム剤と同じ要領にて、表8の組成を有する経皮投与用クリーム剤を調製した。マウスの右背部を毛刈りし、日東電工製OPPテープ(EZダンプロン No.3301EZ)にて角質剥離処理を5回実施した皮膚にクリーム剤を投与する(低侵襲投与)。24時間後、右背部の経皮投与用クリーム剤を除去し、6日間の飼育を行う。投与から6日間経過後に脾臓を摘出し、抗原特異的なIFN-γ産生細胞をELISPOT法により測定する。
下記表8に示すような低侵襲投与による免疫方法でも、投与抗原に対して特異的な細胞性免疫を誘導することができる。
本発明のワクチン医薬組成物は、様々な抗原に対する細胞性免疫誘導のために普遍的に使用可能であり、高い細胞性免疫誘導効果を発揮し、経皮投与又は経粘膜投与に好適に用いられるものである。
Claims (9)
- 細胞性免疫誘導のためのワクチン医薬組成物であって、
抗原と、ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤とを含む
ことを特徴とするワクチン医薬組成物。 - ヘルパーペプチドである第二の細胞性免疫誘導促進剤を更に含む請求項1記載のワクチン医薬組成物。
- ビスホスホネート剤である第一の細胞性免疫誘導促進剤は、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、ゾレドロネート、リセドロネート及びミノドロネートからなる群より選択される少なくとも一種である請求項1又は2記載のワクチン医薬組成物。
- 抗酸化剤及び/又は抗炎症剤を更に含む請求項3記載のワクチン医薬組成物。
- 抗酸化剤は、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩酸システイン、クエン酸水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、大豆レシチン、トコフェロール、ピロ亜硝酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシアニソール、1,3-ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル及び2-メルカプトベンズイミダゾールからなる群より選択される少なくとも一種である請求項4記載のワクチン医薬組成物。
- 抗炎症剤は、ポリフェノール、アルカロイド及びホスホリパーゼA2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である請求項4記載のワクチン医薬組成物。
- 抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤である請求項4記載のワクチン医薬組成物。
- シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ非選択的阻害剤、シクロオキシゲナーゼ1選択的阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤からなる群より選択される少なくとも一種である請求項7記載のワクチン医薬組成物。
- 体表面上に投与されるものである請求項1、2、3、4、5、6、7又は8記載のワクチン医薬組成物。
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