JP2014169280A - 経皮または粘膜投与用ワクチン組成物 - Google Patents
経皮または粘膜投与用ワクチン組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014169280A JP2014169280A JP2014014808A JP2014014808A JP2014169280A JP 2014169280 A JP2014169280 A JP 2014169280A JP 2014014808 A JP2014014808 A JP 2014014808A JP 2014014808 A JP2014014808 A JP 2014014808A JP 2014169280 A JP2014169280 A JP 2014169280A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- receptor
- peptide
- receptor agonist
- acid
- agonist
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 148
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 116
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 claims abstract description 119
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims abstract description 115
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 93
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 93
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 88
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 50
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 205
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 157
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 157
- -1 sphingosine monophosphate Chemical class 0.000 claims description 112
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 67
- 101800000324 Immunoglobulin A1 protease translocator Proteins 0.000 claims description 47
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 43
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 41
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 30
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 claims description 25
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 23
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 claims description 20
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 20
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 claims description 20
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 claims description 20
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 19
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 19
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 17
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 17
- 230000005068 transpiration Effects 0.000 claims description 17
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims description 16
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 16
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 15
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 claims description 15
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 claims description 14
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 claims description 14
- 229940118169 Prostaglandin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 14
- 229940122144 Prostaglandin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 14
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 claims description 14
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 14
- 239000003856 thrombin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 230000023441 thymic stromal lymphopoietin production Effects 0.000 claims description 14
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 claims description 14
- 239000002536 vasopressin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 claims description 13
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 claims description 13
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 claims description 13
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 13
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 claims description 13
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 13
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940121909 GABA receptor agonist Drugs 0.000 claims description 12
- 229940123322 Histamine receptor agonist Drugs 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003453 histamine agonist Substances 0.000 claims description 12
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 claims description 12
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 229940122658 Adenylate cyclase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 229940121723 Melatonin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 11
- 229940123051 Somatostatin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003789 leukotriene receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 11
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 11
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 10
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940117028 Thrombin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 9
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 9
- OXHYRVSBKWIFES-WWSDOYNLSA-N trap-14 peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 OXHYRVSBKWIFES-WWSDOYNLSA-N 0.000 claims description 9
- 108010014865 PLIalpha Proteins 0.000 claims description 8
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940123898 Phospholipase A2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003823 glutamate receptor agonist Substances 0.000 claims description 7
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 5
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229940123320 Cyclase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117892 Glutamate receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 claims 2
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 claims 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 108
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 76
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 76
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 42
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 42
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 42
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 42
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 35
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 35
- 239000002585 base Substances 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 21
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 19
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 19
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 16
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 16
- 239000010408 film Substances 0.000 description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 14
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 13
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 13
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- AHOKKYCUWBLDST-QYULHYBRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AHOKKYCUWBLDST-QYULHYBRSA-N 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 11
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 11
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 11
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 11
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 10
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 10
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 10
- 102000017923 CHRM5 Human genes 0.000 description 10
- 101150064612 CHRM5 gene Proteins 0.000 description 10
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 10
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 10
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 10
- 102000032626 PAR-1 Receptor Human genes 0.000 description 10
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 description 10
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 10
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 9
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 9
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 9
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 9
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 9
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 7
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 7
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 7
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 101150116411 AGTR2 gene Proteins 0.000 description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 6
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 6
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 6
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 5
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040840 C-type lectin domain family 7 member A Human genes 0.000 description 5
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 5
- 102000017924 CHRM4 Human genes 0.000 description 5
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 5
- 102000004155 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 108090000655 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 5
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 102000003680 Leukotriene B4 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000093 Leukotriene B4 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 5
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 5
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 5
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 5
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 101150053131 PTGER3 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 102100024448 Prostaglandin E2 receptor EP2 subtype Human genes 0.000 description 5
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 5
- 101150109738 Ptger4 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 5
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 101100107916 Xenopus laevis chrm4 gene Proteins 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 5
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 108010025838 dectin 1 Proteins 0.000 description 5
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 5
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 5
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 5
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 5
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 5
- 239000003514 metabotropic receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 5
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 5
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 5
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 4
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- 241000520272 Pantoea Species 0.000 description 4
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 4
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 4
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 4
- 229940121846 Sphingosine 1-phosphate receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003393 histamine H1 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003382 histamine H3 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 4
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 4
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 3
- DMJWENQHWZZWDF-PKOBYXMFSA-N (6aS,13bR)-11-chloro-7-methyl-5,6,6a,8,9,13b-hexahydronaphtho[1,2-a][3]benzazepin-12-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2[C@H]2C3=CC=CC=C3CC[C@H]12 DMJWENQHWZZWDF-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 3
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical class FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 3
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 0 Cc1ccc(cc(-c(c(CC2)c3)cc4c3OCO4)*2c2)c2c1O Chemical compound Cc1ccc(cc(-c(c(CC2)c3)cc4c3OCO4)*2c2)c2c1O 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N Levamisole hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 3
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 3
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 3
- 229940122054 Peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 229940127504 Somatostatin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 3
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)anilino]-3-oxopropyl]-dimethylsulfanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CCOCC(O)COC1=CC=C(NC(=O)CC[S+](C)C)C=C1 RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 3
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 229960003734 levamisole hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 3
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 3
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 3
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N odn 1826 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C(O1)CC(O)C1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC(C(O1)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(O)=O)CC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 229940018492 plantago seed Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- FFHPXOJTVQDVMO-DSYKOEDSSA-N (2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-methyloxolan-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FFHPXOJTVQDVMO-DSYKOEDSSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- HAGOWCONESKMDW-FRSCJGFNSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 HAGOWCONESKMDW-FRSCJGFNSA-N 0.000 description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(11-benzo[b][1]benzazepinyl)propyl]-1-piperazinyl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhistamine Chemical compound CC=1NC=NC=1CCN UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZJVWSKJHGEIBL-UHFFFAOYSA-N BW A868C Chemical compound C1CCCCC1C(O)CNN(C1=O)C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 YZJVWSKJHGEIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 2
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010013476 HLA-A24 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNGUYXRBCIGOV-UHFFFAOYSA-N Immepip Chemical compound C=1N=CNC=1CC1CCNCC1 MCNGUYXRBCIGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 241000588912 Pantoea agglomerans Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 2
- 244000090599 Plantago psyllium Species 0.000 description 2
- 235000010451 Plantago psyllium Nutrition 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYZJXZOQQRXDLE-UHFFFAOYSA-O Suplatast tosilate Chemical compound CCOCC(O)COC1=CC=C(NC(=O)CC[S+](C)C)C=C1 DYZJXZOQQRXDLE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 2
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 description 2
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 2
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 2
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 229950009494 bropirimine Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008294 cold cream Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 2
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N dimethyl terephthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 2
- PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N flibanserin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002053 flibanserin Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 239000011086 glassine Substances 0.000 description 2
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 2
- 230000006237 glutamylation Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 101150039713 gpc3 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940053999 hypnotics and sedatives melatonin receptor agonists Drugs 0.000 description 2
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 2
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002906 medical waste Substances 0.000 description 2
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 2
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 2
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 2
- ARYUXFNGXHNNDM-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-3-methoxyphenyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC(=O)C=2N=CC=CC=2)=C1 ARYUXFNGXHNNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XREWXJVMYAXCJV-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-2-[4-(4,9-diethoxy-3-oxo-1h-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound O=C1C2=C(OCC)C3=CC=CC=C3C(OCC)=C2CN1C(C=C1)=CC=C1CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XREWXJVMYAXCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005803 octanoylation Effects 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960005290 opipramol Drugs 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 2
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 2
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 2
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 2
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 2
- 229950001956 suplatast Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N synephrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 2
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 2
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 108010063955 thrombin receptor peptide (42-47) Proteins 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 2
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VSMUYYFJVFSVCA-NWDGAFQWSA-N (1r,2s)-2-[(3,5-dichlorophenyl)carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VSMUYYFJVFSVCA-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- TWUSDDMONZULSC-QMTHXVAHSA-N (1s,2r)-2-(tert-butylamino)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)[C@@H](C)NC(C)(C)C)=C1 TWUSDDMONZULSC-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- FSFZRNZSZYDVLI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-[5-methoxy-2-methyl-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1-indolyl]methanone Chemical compound CC1=C(CCN2CCOCC2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FSFZRNZSZYDVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOQBQRIEWHWBT-VKHMYHEASA-N (2S)-2-amino-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCP(O)(O)=O DDOQBQRIEWHWBT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 1
- DMWMUMWKGKGSNW-OPMCLZTFSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[2-[[(2R)-2-amino-3-[(2R)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CSC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC DMWMUMWKGKGSNW-OPMCLZTFSA-N 0.000 description 1
- BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N (2S)-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-13-(phenylmethyl)-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloeicos-4-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 1
- WCJSVACAALWGRF-LQPYQXOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N WCJSVACAALWGRF-LQPYQXOBSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- SWPAWRHBFNDXEU-BCRBLDSWSA-N (2s)-4-amino-n-benzyl-2-[[(2s)-2-[[1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)indol-6-yl]carbamoylamino]-3-(3,4-difluorophenyl)propanoyl]amino]butanamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)NC=1C=C2N(CC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C(CN3CCCC3)C2=CC=1)C1=CC=C(F)C(F)=C1 SWPAWRHBFNDXEU-BCRBLDSWSA-N 0.000 description 1
- INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N (2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N (E)-glutaconic acid Chemical compound OC(=O)C\C=C\C(O)=O XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-QFIPXVFZSA-N (R)-oxybutynin Chemical compound C1([C@](O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- KKSNTCYLMGYFFB-UHFFFAOYSA-N (prop-2-enoylamino)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CNC(=O)C=C KKSNTCYLMGYFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDQOCKVVLKVJS-QKIVIXBWSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r)-3-methoxy-2-[(e,3s)-3-methoxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](OC)\C=C\[C@H]1[C@H](OC)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MXDQOCKVVLKVJS-QKIVIXBWSA-N 0.000 description 1
- FGHVSEXHEAUJBT-HFNHQGOYSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(5r)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 FGHVSEXHEAUJBT-HFNHQGOYSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-propanamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;1h-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1.C1=CC=C2OC=CC2=C1 KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCC1=O NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylazepan-2-one Chemical compound C=CN1CCCCCC1=O JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylimidazole Chemical compound C=CN1C=CN=C1 OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCRYNQTXGUTACA-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpiperazine Chemical compound C=CN1CCNCC1 DCRYNQTXGUTACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGPBHYPCGDFEZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpiperidin-2-one Chemical compound C=CN1CCCCC1=O PBGPBHYPCGDFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylthio)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(O)=O IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- SGRJLTOOQLQDRH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,4-dicarboxybutyl(hydroxy)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O SGRJLTOOQLQDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPJGTNLZNXQEX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 FRPJGTNLZNXQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMMQIGGQSIEGH-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=CC1=NC=CO1 PGMMQIGGQSIEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-pyrrole Chemical compound C=CC1=CC=CN1 MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHWTWWXCXEGIC-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylpyrimidine Chemical compound C=CC1=NC=CC=N1 ZDHWTWWXCXEGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AGBXYHCHUYARJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYIOIHBNJMVSBH-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=C(OC(=O)C=C)C=CC2=C1 YYIOIHBNJMVSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJHYEAUFBCOLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-diphenyl-2h-pyran-2-amine Chemical compound NC1OC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 NMJHYEAUFBCOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpiperazine Chemical compound C1CNC(Cl)CN1C1=CC=CC=C1 LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMPALHOKRBVHOJ-UHFFFAOYSA-N 3-{5-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-1h-indol-3-yl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(OC)C=C2C(CCC(O)=O)=C1 YMPALHOKRBVHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZVLDHREVKTSH-UHFFFAOYSA-N 4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 SCZVLDHREVKTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFZDMXAOSDDDRT-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylmorpholine Chemical compound C=CN1CCOCC1 CFZDMXAOSDDDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWALBVQAAIULR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-phenylmethoxypropyl)-1H-imidazole Chemical compound C=1N=CNC=1CCCOCC1=CC=CC=C1 WNWALBVQAAIULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQOIDBZLMJMYCD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 PQOIDBZLMJMYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101150008391 A1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150107607 A4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150113082 A6 gene Proteins 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001310537 Acetobacter orientalis Species 0.000 description 1
- 244000235858 Acetobacter xylinum Species 0.000 description 1
- 235000002837 Acetobacter xylinum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N Ala-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- IHMCQESUJVZTKW-UBHSHLNASA-N Ala-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 IHMCQESUJVZTKW-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010055927 Arg-Pro-Leu-Lys-Pro-Trp Proteins 0.000 description 1
- KFAFUJMGHVVYRC-DCAQKATOSA-N Asp-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KFAFUJMGHVVYRC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150042514 B1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 101000798396 Bacillus licheniformis Phenylalanine racemase [ATP hydrolyzing] Proteins 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMKBEESNZAPKMP-UHFFFAOYSA-N Biphenylindanone a Chemical compound CC=1C(C)=C2C(=O)C(C3CCCC3)CC2=CC=1OCC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KMKBEESNZAPKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- AGNIXLPCPQAPSB-SXHLWKDOSA-N CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=C(O)C=C1 AGNIXLPCPQAPSB-SXHLWKDOSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150017002 CD44 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150045267 CEA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical compound C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000007190 Chlamydia Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101710088334 Diacylglycerol acyltransferase/mycolyltransferase Ag85B Proteins 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150102539 E2F1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150107720 E2F3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010073753 Fear of injection Diseases 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MOZPSIXKYJUTKI-UHFFFAOYSA-N GR 113808 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HJTSRYLPAYGEEC-SIUGBPQLSA-N Glu-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJTSRYLPAYGEEC-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N Golotimod Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065192 HER2p63 peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108010080347 HLA-A*26 antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N His-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SVVULKPWDBIPCO-BZSNNMDCSA-N His-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SVVULKPWDBIPCO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001005717 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTUZWJVSNZMLPI-RVMXOQNASA-N Ile-Met-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FTUZWJVSNZMLPI-RVMXOQNASA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066302 Keratin-19 Proteins 0.000 description 1
- 108010066370 Keratin-20 Proteins 0.000 description 1
- 108010070507 Keratin-7 Proteins 0.000 description 1
- YEWGIGCYIAMFMA-UHFFFAOYSA-N LSM-2007 Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CCN(C)CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 YEWGIGCYIAMFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N Lafutidine Chemical compound C=1C=COC=1C[S+]([O-])CC(=O)NC\C=C/COC(N=CC=1)=CC=1CN1CCCCC1 KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N Leu-Val-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010048179 Lypressin Proteins 0.000 description 1
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KEPWSUPUFAPBRF-DKIMLUQUSA-N Lys-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KEPWSUPUFAPBRF-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNULYRGWTFLJQL-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl]-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)NCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)C#N)=C1 DNULYRGWTFLJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012266 Needlestick injury Diseases 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPAVLDPEHRHCMH-BPJJOFIESA-N O=C(CC1)C[C@H]1/C=C/CCOc1ccccc1 Chemical compound O=C(CC1)C[C@H]1/C=C/CCOc1ccccc1 MPAVLDPEHRHCMH-BPJJOFIESA-N 0.000 description 1
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N OC([C@H](CSC1)N1C([C@H](CC1)NC1=O)=O)=O Chemical compound OC([C@H](CSC1)N1C([C@H](CC1)NC1=O)=O)=O UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N Perlapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- SXJGROGVINAYSH-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N SXJGROGVINAYSH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N Phenindamine Chemical compound C1N(C)CCC(C2=CC=CC=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101100473045 Rattus norvegicus Hnrnpa2b1 gene Proteins 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N Rilmenidine Chemical compound C1CC1C(C1CC1)NC1=NCCO1 CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038583 Secreted Ly-6/uPAR-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 1
- OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N Temelastine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(Br)C=C1C OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWZOYAWHWDRMEZ-UHFFFAOYSA-N Thiazolylethylamine Chemical compound NCCC1=NC=CS1 TWZOYAWHWDRMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAYYYOZMHMEGD-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 RWAYYYOZMHMEGD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- WCZWUYYJZVBKDZ-FGSXEWAUSA-N Vertine Natural products O([C@@H]1C[C@H](N2CCCC[C@@H]2C1)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)C(=O)C=CC2=CC=C(O)C1=C2 WCZWUYYJZVBKDZ-FGSXEWAUSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 1
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016200 Zinc Finger Protein GLI1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588901 Zymomonas Species 0.000 description 1
- 241000588902 Zymomonas mobilis Species 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- AMHPTVWBZSYFSS-BZUAXINKSA-N [(1r,3r,5r)-6,6,9-trimethyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2C(C)(C)CC[C@H](C1)N2C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 AMHPTVWBZSYFSS-BZUAXINKSA-N 0.000 description 1
- IUJTVDNJFPZYBL-UHFFFAOYSA-N [1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid, 4'-[[(1-oxopentyl)phenylamino]methyl]- Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O IUJTVDNJFPZYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPCCAYAIDNNJX-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]methyl 5-fluoro-2-methoxy-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound COC=1NC2=CC=C(F)C=C2C=1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 SSPCCAYAIDNNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRMXHRUFYLLQP-UHFFFAOYSA-N [3-[2,3-bis(16-methylheptadecanoyloxy)propoxy]-2-hydroxypropyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C OWRMXHRUFYLLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003216 aceclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- WRJPSSPFHGNBMG-UHFFFAOYSA-N acetic acid 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl ester Chemical compound C1CC2C(OC(=O)C)CN1CC2 WRJPSSPFHGNBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGGDXXJAGWBUSL-BKRJIHRRSA-N acetyldihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LGGDXXJAGWBUSL-BKRJIHRRSA-N 0.000 description 1
- 229960002948 acetyldihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 101150055123 afp gene Proteins 0.000 description 1
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N aleglitazar Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229950010157 aleglitazar Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- LYPCGXKCQDYTFV-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C)=CNC2=C1 LYPCGXKCQDYTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- ZHOWHMXTJFZXRB-UHFFFAOYSA-N amidefrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 ZHOWHMXTJFZXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002466 amidefrine Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N apigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008714 apigenin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117893 apigenin Drugs 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950010663 balaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004536 betahistine Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 description 1
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229950002871 blonanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N c-di-GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N cevimeline Chemical compound C1S[C@H](C)O[C@]21C(CC1)CCN1C2 WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- 229960001314 cevimeline Drugs 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N chloroprene Chemical compound ClC(=C)C=C YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N chlorphenoxamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003686 chlorphenoxamine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- UOSZQIQUCYTISS-UHFFFAOYSA-N chrysoeriol Natural products C1=C(O)C(C)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 UOSZQIQUCYTISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 description 1
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 1
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWOHHBRDFKZNC-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC1CCCCC1 OIWOHHBRDFKZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1CCCCC1 KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 description 1
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- JGKVKXPDDVRUKC-UHFFFAOYSA-N dimethothiazine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JGKVKXPDDVRUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N dimethyl benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001640 dimetotiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000195 edaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950004726 esoxybutynin Drugs 0.000 description 1
- HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N ethene;ethenyl acetate Chemical group C=C.CC(=O)OC=C HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006244 ethylene-ethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N fenoldopam Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002724 fenoldopam Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000008271 glucosaminides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-M glutamate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 108010049353 golotimod Proteins 0.000 description 1
- 229950009391 golotimod Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 description 1
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 description 1
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMPGSQKHIOWIO-UHFFFAOYSA-N hydroxy(diphenyl)silicon Chemical class C=1C=CC=CC=1[Si](O)C1=CC=CC=C1 NYMPGSQKHIOWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- PEHSVUKQDJULKE-UHFFFAOYSA-N imetit Chemical compound NC(=N)SCCC1=CNC=N1 PEHSVUKQDJULKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N imidafenacin Chemical compound CC1=NC=CN1CCC(C(N)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005396 imidafenacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229950009732 indeglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920000554 ionomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003303 lafutidine Drugs 0.000 description 1
- 239000005001 laminate film Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003837 lypressin Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 108010051618 macrophage stimulatory lipopeptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000219 mazaticol Drugs 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N methylfumaric acid Natural products OC(=O)C(C)=CC(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- 108700024542 myc Genes Proteins 0.000 description 1
- UUORTJUPDJJXST-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)prop-2-enamide Chemical compound OCCNC(=O)C=C UUORTJUPDJJXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 1
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 1
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001856 norfenefrine Drugs 0.000 description 1
- LRCXRAABFLIVAI-UHFFFAOYSA-N norfenefrine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC(O)=C1 LRCXRAABFLIVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N oleoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCCO BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 1
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 description 1
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003684 oxedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940031734 peptide cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229950009253 perlapine Drugs 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003534 phenindamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N piboserod Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C(C1=CC=CC=C11)=C2N1CCCO2 KVCSJPATKXABRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007988 piboserod Drugs 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 108010061031 pro-gastrin-releasing peptide (31-98) Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- UIIIBRHUICCMAI-UHFFFAOYSA-N prop-2-ene-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC=C UIIIBRHUICCMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 229960000764 rilmenidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 1
- CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N tandospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000660 tasimelteon Drugs 0.000 description 1
- PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N tasimelteon Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229950005829 temelastine Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940107955 thymoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N tilisolol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1 TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- GSYGTVNTZHFQQH-UHFFFAOYSA-N vuf-8430 Chemical compound NC(=N)NCCSC(N)=N GSYGTVNTZHFQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N xanomeline Chemical compound CCCCCCOC1=NSN=C1C1=CCCN(C)C1 JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006755 xanomeline Drugs 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/739—Lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001148—Regulators of development
- A61K39/00115—Apoptosis related proteins, e.g. survivin or livin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001186—MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
- C12N2770/24234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Abstract
【課題】利便性が高く、かつ、経皮または経粘膜投与で高い細胞性免疫誘導効果を発揮するワクチン組成物を提供すること。
【解決手段】本発明は、(i)抗原、ならびに(ii)第一の細胞性免疫誘導促進剤としての薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を含む、細胞性免疫誘導のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、(i)抗原、ならびに(ii)第一の細胞性免疫誘導促進剤としての薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を含む、細胞性免疫誘導のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬組成物、より具体的にはワクチン組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物に関する。
一般に広く使用されているワクチンは、免疫を誘導するために、微生物もしくはウイルス等の病原体またはその一部を投与するものである。この他にも、癌細胞特異的抗原を細胞性免疫機構に認識させ、免疫系による癌細胞への特異的な攻撃を誘導することを目的とした癌ワクチンがあり、癌治療手段の一つとして用いられている。
通常、微生物やウイルスはそのサイズの為に皮膚によって侵入が阻止されるため、ワクチンは、侵襲的に体内に投与される必要がある。したがって、免疫には注射が一般的に利用される。しかし、注射には、痛み、恐怖心、注射痕およびそれに続く瘢痕化、医療従事者にしか許されていないこと、免疫効果の高い皮内注射は投与手技が難しいこと、医療従事者の針刺し感染事故のリスクがあること、繰返し投与を行う場合は通院が患者の生活の負担となること、注射針など特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じること等の問題があるため、それは必ずしも最適な投与経路とはいえない。
ワクチンの投与経路としては皮下または皮内注射が最も一般的であるが、これ以外にも様々な投与経路、例えば経皮投与(特許文献1および非特許文献1)、頬側投与、経鼻投与、舌下投与等(非特許文献2、特許文献2および特許文献3)による免疫誘導が試みられている。
注射による免疫において一般的に使用されるアジュバントとしては、水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウム、塩化アルミニウムのようなアルミニウム塩、MF59やAS03といったスクワレンを含むエマルション等が実用化されており、これら以外にも鞭毛成分や核酸、サイトカイン、カチオンポリマー、ポリペプチド等が広く検討されている。注射以外の経路、例えば経皮投与や経粘膜投与による免疫において検討されているアジュバントとしては、水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウム、塩化アルミニウムのようなアルミニウム塩、コレラトキシンや大腸菌易熱性毒素のような毒素類等が挙げられるが、実用化には至っていない。これらはそのほとんどがウイルス、細菌等からの感染症予防の為に抗体を産生させる液性免疫を誘導させるアジュバントとして用いられている。一方、細胞性免疫誘導に限れば、注射においては、フロイントアジュバント、モンタナイド、GM−CSF、IL−2、IL−12、IFN−γが検討されているが、実用化には至っておらず、経皮投与や粘膜投与においてもコレラトキシンや大腸菌易熱性毒素のような毒素類、核酸類でわずかな報告がある程度である。
Hosoi Akihiro et al., Cancer Research, 68, 3941−3949 (2008)
Zhengrong Cui et al., Pharmaceutical Research, Vol.19, No.7, 947−953 (2002)
注射に関する種々の問題点を解決する手段として、経皮投与および経粘膜投与が考えられた。しかし、抗原の経皮または経粘膜投与による細胞性免疫誘導において用い得る有効な細胞性免疫誘導促進剤は報告されておらず、経皮または経粘膜投与では注射と比較して十分な細胞性免疫誘導効果が得られない場合がある。
そこで、本発明は、利便性が高く、かつ、経皮または経粘膜投与で高い細胞性免疫誘導効果を発揮するワクチン組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、抗原の経皮または経粘膜投与による細胞性免疫誘導に好適な物質を探索した結果、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩が、細胞性免疫誘導促進効果を発揮することを見出した。さらに、かかる酸または塩を、TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の細胞性免疫誘導促進剤と併用することにより、顕著に細胞性免疫が増強されることも見出した。更に本発明のワクチン製剤の経皮または経粘膜投与によって、注射投与と比較してより強い細胞性免疫誘導効果が得られることを見出した。
また、本発明の一つの態様において、本発明のワクチン組成物が経皮投与用の製剤である場合には、低刺激条件下で投与することによって、さらに細胞性免疫誘導効果を高めることができる。具体的には、経皮投与用ワクチン組成物を投与する前の皮膚刺激評価用モデル動物の皮膚の指標となる経皮水分蒸散量(TEWL)(g/h・m2)が50以下となる低刺激状態を選択した上で、経皮投与用ワクチン組成物を投与することによって、高い細胞性免疫誘導効果が得られる。あるいは、経皮投与用ワクチン組成物の皮膚刺激特性を、投与終了時の皮膚刺激評価用モデル動物の皮膚内TSLPレベル(pg/mg protein)が10000以下となるような低刺激特性とすることによっても、高い細胞性免疫誘導効果が得られる。
したがって本発明は、以下に列挙する態様を提供する:
(1)(i)抗原;ならびに
(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩
を含む、細胞性免疫誘導のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物;
(2)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩が、有機酸またはその薬理学的に許容される塩である、(1)のワクチン組成物;
(3)有機酸またはその薬理学的に許容される塩が、カルボキシル基を含む有機化合物もしくはスルホン酸基を含む有機化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、(2)のワクチン組成物;
(4)有機酸またはその薬理学的に許容される塩が、飽和直鎖部分の炭素数が8〜20である飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐脂肪酸または乳酸またはリンゴ酸またはサリチル酸またはマレイン酸またはクエン酸、またはスルホン酸基を含む有機化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、(2)のワクチン組成物;
(5)有機酸またはその薬理学的に許容される塩が、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸からなる群より選択される脂肪酸または乳酸またはサリチル酸またはクエン酸またはメタンスルホン酸、またはその薬理学的に許容される塩である、(2)のワクチン組成物;
(6)TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の細胞性免疫誘導促進剤をさらに含む、(1)〜(5)のいずれか1項のワクチン組成物;
(7)細胞性免疫誘導促進剤がTLRリガンドである、(6)のワクチン組成物;
(8)細胞性免疫誘導促進剤が環状ジヌクレオチドである、(6)のワクチン組成物;
(9)細胞性免疫誘導促進剤が免疫調節低分子薬物である、(6)のワクチン組成物;(10)細胞性免疫誘導促進剤がシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、(6)のワクチン組成物;
(11)細胞性免疫誘導促進剤がプロスタグランジン受容体拮抗薬であり、更にプロスタグランジン受容体拮抗薬が、EP2受容体拮抗薬、EP4受容体拮抗薬、DP受容体拮抗薬、IP受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(12)細胞性免疫誘導促進剤がプロスタグランジン受容体作動薬であり、更にプロスタグランジン受容体作動薬が、EP3受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(13)細胞性免疫誘導促進剤がTSLP産生抑制剤である、(6)のワクチン組成物;
(14)細胞性免疫誘導促進剤がアデニル酸シクラーゼ阻害剤である、(6)のワクチン組成物;
(15)細胞性免疫誘導促進剤がオメガ3脂肪酸である、(6)のワクチン組成物;
(16)細胞性免疫誘導促進剤がPPAR作動薬であり、更にPPAR作動薬がPPAR−α作動薬、PPAR−δ作動薬、PPAR−γ作動薬である(6)のワクチン組成物;
(17)細胞性免疫誘導促進剤がドーパミン受容体拮抗薬であり、更にドーパミン受容体拮抗薬が、D1受容体拮抗薬、D5受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(18)細胞性免疫誘導促進剤がドーパミン受容体作動薬であり、更にドーパミン受容体作動薬が、D2受容体作動薬、D3受容体作動薬、D4受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(19)細胞性免疫誘導促進剤がヒスタミン受容体拮抗薬であり、更にヒスタミン受容体拮抗薬が、H1受容体拮抗薬、H2受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(20)細胞性免疫誘導促進剤がヒスタミン受容体作動薬であり、更にヒスタミン受容体作動薬が、H1受容体作動薬、H3受容体作動薬、H4受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(21)細胞性免疫誘導促進剤がセロトニン受容体拮抗薬であり、更にセロトニン受容体拮抗薬が、5−HT2受容体拮抗薬、5−HT4受容体拮抗薬、5−HT6受容体拮抗薬、5−HT7受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(22)細胞性免疫誘導促進剤がセロトニン受容体作動薬であり、更にセロトニン受容体作動薬が、5−HT1受容体作動薬、5−HT2受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(23)細胞性免疫誘導促進剤がバソプレシン受容体拮抗薬であり、更にバソプレシン受容体拮抗薬が、V2受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(24)細胞性免疫誘導促進剤がバソプレシン受容体作動薬であり、更にバソプレシン受容体作動薬が、V1受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(25)細胞性免疫誘導促進剤がムスカリン受容体拮抗薬であり、更にムスカリン受容体拮抗薬が、M1受容体拮抗薬、M3受容体拮抗薬、M5受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(26)細胞性免疫誘導促進剤がムスカリン受容体作動薬であり、更にムスカリン受容体作動薬が、M1受容体作動薬、M2受容体作動薬、M3受容体作動薬、M4受容体作動薬、M5受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(27)細胞性免疫誘導促進剤がアドレナリン受容体拮抗薬であり、更にアドレナリン受容体拮抗薬が、α1受容体拮抗薬、β1受容体拮抗薬、β2受容体拮抗薬、β3受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(28)細胞性免疫誘導促進剤がアドレナリン受容体作動薬であり、更にアドレナリン受容体作動薬が、α1受容体作動薬、α2受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(29)細胞性免疫誘導促進剤がアンジオテンシン受容体作動薬であり、更にアンジオテンシン受容体作動薬が、AT2受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(30)細胞性免疫誘導促進剤がGABA受容体作動薬であり、更にGABA受容体作動薬が、GABAB受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(31)細胞性免疫誘導促進剤がトロンビン受容体拮抗薬であり、更にトロンビン受容体拮抗薬が、PAR−1受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(32)細胞性免疫誘導促進剤がトロンビン受容体作動薬であり、更にトロンビン受容体作動薬が、PAR−1受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(33)細胞性免疫誘導促進剤がオピオイド受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(34)細胞性免疫誘導促進剤がロイコトリエン受容体拮抗薬であり、更にロイコトリエン受容体拮抗薬が、CysLT1受容体拮抗薬、CysLT2受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(35)細胞性免疫誘導促進剤がロイコトリエン受容体作動薬であり、更にロイコトリエン受容体作動薬が、BLT受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(36)細胞性免疫誘導促進剤がメラトニン受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(37)細胞性免疫誘導促進剤がソマトスタチン受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(38)細胞性免疫誘導促進剤がカンナビノイド受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(39)細胞性免疫誘導促進剤がスフィンゴシン1リン酸受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(40)細胞性免疫誘導促進剤が代謝型グルタミン酸受容体作動薬であり、更に代謝型グルタミン酸受容体作動薬が、mGluR2受容体作動薬、mGluR3受容体作動薬、mGluR4受容体作動薬、mGluR6受容体作動薬、mGluR7受容体作動薬、mGluR8受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(41)細胞性免疫誘導促進剤がADP受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(42)細胞性免疫誘導促進剤がホスホリパーゼA2阻害剤である、(6)のワクチン組成物;
(43)細胞性免疫誘導促進剤がTGF−β産生抑制剤である、(6)のワクチン組成物;
(44)細胞性免疫誘導促進剤がTh2サイトカイン阻害剤である、(6)のワクチン組成物;
(45)細胞性免疫誘導促進剤が、ヘルパーペプチドである、(6)のワクチン組成物;
(46)細胞性免疫誘導促進剤がTLRリガンド、環状ジヌクレオチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上とヘルパーペプチドとの組合せである、(6)のワクチン組成物;
(47)抗原が、サバイビン2Bペプチドおよび/または改変サバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチドおよび/または改変GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチドおよび/または改変MAGE3_A24ペプチド、IPEP87ペプチドおよび/または改変IPEP87ペプチド、PR1ペプチドおよび/または改変PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチドおよび/または改変MAGE3_A02ペプチド、HBVenvペプチドおよび/または改変HBVenvペプチド、ならびにMUC1ペプチドおよび/または改変MUC1ペプチドからなる群より選択されるペプチドである、(1)〜(46)のいずれか1項のワクチン組成物;
(48)低刺激条件下で投与されるものである、(1)〜(47)のいずれか1項の経皮投与用ワクチン組成物;
(49)低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における投与前の経皮水分蒸散量(TEWL)が50g/h・m2以下の条件である、(48)の経皮投与用ワクチン組成物;および
(50)低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における投与終了時の皮膚内TSLPレベルが10000pg/mgタンパク質以下の条件である、(48)または(49)の経皮投与用ワクチン組成物。
(1)(i)抗原;ならびに
(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩
を含む、細胞性免疫誘導のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物;
(2)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩が、有機酸またはその薬理学的に許容される塩である、(1)のワクチン組成物;
(3)有機酸またはその薬理学的に許容される塩が、カルボキシル基を含む有機化合物もしくはスルホン酸基を含む有機化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、(2)のワクチン組成物;
(4)有機酸またはその薬理学的に許容される塩が、飽和直鎖部分の炭素数が8〜20である飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐脂肪酸または乳酸またはリンゴ酸またはサリチル酸またはマレイン酸またはクエン酸、またはスルホン酸基を含む有機化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、(2)のワクチン組成物;
(5)有機酸またはその薬理学的に許容される塩が、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸からなる群より選択される脂肪酸または乳酸またはサリチル酸またはクエン酸またはメタンスルホン酸、またはその薬理学的に許容される塩である、(2)のワクチン組成物;
(6)TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の細胞性免疫誘導促進剤をさらに含む、(1)〜(5)のいずれか1項のワクチン組成物;
(7)細胞性免疫誘導促進剤がTLRリガンドである、(6)のワクチン組成物;
(8)細胞性免疫誘導促進剤が環状ジヌクレオチドである、(6)のワクチン組成物;
(9)細胞性免疫誘導促進剤が免疫調節低分子薬物である、(6)のワクチン組成物;(10)細胞性免疫誘導促進剤がシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、(6)のワクチン組成物;
(11)細胞性免疫誘導促進剤がプロスタグランジン受容体拮抗薬であり、更にプロスタグランジン受容体拮抗薬が、EP2受容体拮抗薬、EP4受容体拮抗薬、DP受容体拮抗薬、IP受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(12)細胞性免疫誘導促進剤がプロスタグランジン受容体作動薬であり、更にプロスタグランジン受容体作動薬が、EP3受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(13)細胞性免疫誘導促進剤がTSLP産生抑制剤である、(6)のワクチン組成物;
(14)細胞性免疫誘導促進剤がアデニル酸シクラーゼ阻害剤である、(6)のワクチン組成物;
(15)細胞性免疫誘導促進剤がオメガ3脂肪酸である、(6)のワクチン組成物;
(16)細胞性免疫誘導促進剤がPPAR作動薬であり、更にPPAR作動薬がPPAR−α作動薬、PPAR−δ作動薬、PPAR−γ作動薬である(6)のワクチン組成物;
(17)細胞性免疫誘導促進剤がドーパミン受容体拮抗薬であり、更にドーパミン受容体拮抗薬が、D1受容体拮抗薬、D5受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(18)細胞性免疫誘導促進剤がドーパミン受容体作動薬であり、更にドーパミン受容体作動薬が、D2受容体作動薬、D3受容体作動薬、D4受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(19)細胞性免疫誘導促進剤がヒスタミン受容体拮抗薬であり、更にヒスタミン受容体拮抗薬が、H1受容体拮抗薬、H2受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(20)細胞性免疫誘導促進剤がヒスタミン受容体作動薬であり、更にヒスタミン受容体作動薬が、H1受容体作動薬、H3受容体作動薬、H4受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(21)細胞性免疫誘導促進剤がセロトニン受容体拮抗薬であり、更にセロトニン受容体拮抗薬が、5−HT2受容体拮抗薬、5−HT4受容体拮抗薬、5−HT6受容体拮抗薬、5−HT7受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(22)細胞性免疫誘導促進剤がセロトニン受容体作動薬であり、更にセロトニン受容体作動薬が、5−HT1受容体作動薬、5−HT2受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(23)細胞性免疫誘導促進剤がバソプレシン受容体拮抗薬であり、更にバソプレシン受容体拮抗薬が、V2受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(24)細胞性免疫誘導促進剤がバソプレシン受容体作動薬であり、更にバソプレシン受容体作動薬が、V1受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(25)細胞性免疫誘導促進剤がムスカリン受容体拮抗薬であり、更にムスカリン受容体拮抗薬が、M1受容体拮抗薬、M3受容体拮抗薬、M5受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(26)細胞性免疫誘導促進剤がムスカリン受容体作動薬であり、更にムスカリン受容体作動薬が、M1受容体作動薬、M2受容体作動薬、M3受容体作動薬、M4受容体作動薬、M5受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(27)細胞性免疫誘導促進剤がアドレナリン受容体拮抗薬であり、更にアドレナリン受容体拮抗薬が、α1受容体拮抗薬、β1受容体拮抗薬、β2受容体拮抗薬、β3受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(28)細胞性免疫誘導促進剤がアドレナリン受容体作動薬であり、更にアドレナリン受容体作動薬が、α1受容体作動薬、α2受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(29)細胞性免疫誘導促進剤がアンジオテンシン受容体作動薬であり、更にアンジオテンシン受容体作動薬が、AT2受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(30)細胞性免疫誘導促進剤がGABA受容体作動薬であり、更にGABA受容体作動薬が、GABAB受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(31)細胞性免疫誘導促進剤がトロンビン受容体拮抗薬であり、更にトロンビン受容体拮抗薬が、PAR−1受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(32)細胞性免疫誘導促進剤がトロンビン受容体作動薬であり、更にトロンビン受容体作動薬が、PAR−1受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(33)細胞性免疫誘導促進剤がオピオイド受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(34)細胞性免疫誘導促進剤がロイコトリエン受容体拮抗薬であり、更にロイコトリエン受容体拮抗薬が、CysLT1受容体拮抗薬、CysLT2受容体拮抗薬である、(6)のワクチン組成物;
(35)細胞性免疫誘導促進剤がロイコトリエン受容体作動薬であり、更にロイコトリエン受容体作動薬が、BLT受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(36)細胞性免疫誘導促進剤がメラトニン受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(37)細胞性免疫誘導促進剤がソマトスタチン受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(38)細胞性免疫誘導促進剤がカンナビノイド受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(39)細胞性免疫誘導促進剤がスフィンゴシン1リン酸受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(40)細胞性免疫誘導促進剤が代謝型グルタミン酸受容体作動薬であり、更に代謝型グルタミン酸受容体作動薬が、mGluR2受容体作動薬、mGluR3受容体作動薬、mGluR4受容体作動薬、mGluR6受容体作動薬、mGluR7受容体作動薬、mGluR8受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物。
(41)細胞性免疫誘導促進剤がADP受容体作動薬である、(6)のワクチン組成物;
(42)細胞性免疫誘導促進剤がホスホリパーゼA2阻害剤である、(6)のワクチン組成物;
(43)細胞性免疫誘導促進剤がTGF−β産生抑制剤である、(6)のワクチン組成物;
(44)細胞性免疫誘導促進剤がTh2サイトカイン阻害剤である、(6)のワクチン組成物;
(45)細胞性免疫誘導促進剤が、ヘルパーペプチドである、(6)のワクチン組成物;
(46)細胞性免疫誘導促進剤がTLRリガンド、環状ジヌクレオチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上とヘルパーペプチドとの組合せである、(6)のワクチン組成物;
(47)抗原が、サバイビン2Bペプチドおよび/または改変サバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチドおよび/または改変GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチドおよび/または改変MAGE3_A24ペプチド、IPEP87ペプチドおよび/または改変IPEP87ペプチド、PR1ペプチドおよび/または改変PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチドおよび/または改変MAGE3_A02ペプチド、HBVenvペプチドおよび/または改変HBVenvペプチド、ならびにMUC1ペプチドおよび/または改変MUC1ペプチドからなる群より選択されるペプチドである、(1)〜(46)のいずれか1項のワクチン組成物;
(48)低刺激条件下で投与されるものである、(1)〜(47)のいずれか1項の経皮投与用ワクチン組成物;
(49)低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における投与前の経皮水分蒸散量(TEWL)が50g/h・m2以下の条件である、(48)の経皮投与用ワクチン組成物;および
(50)低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における投与終了時の皮膚内TSLPレベルが10000pg/mgタンパク質以下の条件である、(48)または(49)の経皮投与用ワクチン組成物。
別の態様において、本発明のワクチン組成物は、疾患の処置または予防のために使用することができる。したがって本発明は、次に列挙する態様も提供する:
(51)治療上有効量の(i)癌抗原、ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を対象に経皮または経粘膜投与することを含む、癌の処置または予防方法;
(52)癌抗原が、サバイビン2Bペプチドおよび/または改変サバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチドおよび/または改変GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチドおよび/または改変MAGE3_A24ペプチド、PR1ペプチドおよび/または改変PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチドおよび/または改変MAGE3_A02ペプチド、ならびにMUC1ペプチドおよび/または改変MUC1ペプチドからなる群より選択される癌抗原ペプチドである、(51)の方法;
(53)治療上有効量の(i)ウイルス抗原、ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を対象に経皮または経粘膜投与することを含む、ウイルス性疾患の処置または予防方法;および
(54)ウイルス抗原が、IPEP87ペプチドおよび/または改変IPEP87ペプチドならびにHBVenvペプチドおよび/または改変HBVenvペプチドからなる群より選択されるペプチドである、(53)の方法。
(51)治療上有効量の(i)癌抗原、ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を対象に経皮または経粘膜投与することを含む、癌の処置または予防方法;
(52)癌抗原が、サバイビン2Bペプチドおよび/または改変サバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチドおよび/または改変GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチドおよび/または改変MAGE3_A24ペプチド、PR1ペプチドおよび/または改変PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチドおよび/または改変MAGE3_A02ペプチド、ならびにMUC1ペプチドおよび/または改変MUC1ペプチドからなる群より選択される癌抗原ペプチドである、(51)の方法;
(53)治療上有効量の(i)ウイルス抗原、ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を対象に経皮または経粘膜投与することを含む、ウイルス性疾患の処置または予防方法;および
(54)ウイルス抗原が、IPEP87ペプチドおよび/または改変IPEP87ペプチドならびにHBVenvペプチドおよび/または改変HBVenvペプチドからなる群より選択されるペプチドである、(53)の方法。
別の態様において、本発明は、抗原の経皮または経粘膜投与用細胞性免疫賦活剤として使用するための、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩も提供する。したがって、本発明は、次の態様も提供する:
(55)経皮または経粘膜投与による免疫において細胞性免疫賦活剤として使用するための、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩;および
(56)経皮または経粘膜投与による免疫において細胞性免疫賦活剤として使用するための、(i)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩と(ii)TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の物質との組合せ。
(55)経皮または経粘膜投与による免疫において細胞性免疫賦活剤として使用するための、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩;および
(56)経皮または経粘膜投与による免疫において細胞性免疫賦活剤として使用するための、(i)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩と(ii)TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の物質との組合せ。
また、本発明は、次に記載する態様も提供する:
(57)(i)抗原ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を対象に経皮または経粘膜投与することを含む、細胞性免疫誘導方法;
(58)抗原の経皮または経粘膜投与による細胞性免疫の賦活化のために使用するための、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩;
(59)抗原の経皮または経粘膜投与による細胞性免疫の賦活化のために使用するための、(i)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩と(ii)TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の細胞性免疫誘導促進剤との組合せ;
(60)抗原に対する細胞性免疫誘導のために使用するための、(i)抗原と(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩との組合せであって、経皮または経粘膜投与されるものである組合せ;
(61)抗原に対する細胞性免疫誘導のために使用するための、(i)抗原、(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩、ならびに(iii)TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の細胞性免疫誘導促進剤の組合せであって、経皮または経粘膜投与されるものである組合せ;
(62)癌の処置または予防に用いるための、(i)癌抗原と(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩との組合せであって、経皮または経粘膜投与されるものである組合せ;
(63)ウイルス性疾患の処置または予防に用いるための、(i)ウイルス抗原と(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩との組合せであって、経皮または経粘膜投与されるものである組合せ;
(64)細胞性免疫誘導のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物の製造における、(i)抗原ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩の使用;
(65)癌の処置または予防のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物の製造における、(i)癌抗原ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩の使用; および
(66)ウイルス性疾患の処置または予防のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物の製造における、(i)ウイルス抗原ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(57)(i)抗原ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を対象に経皮または経粘膜投与することを含む、細胞性免疫誘導方法;
(58)抗原の経皮または経粘膜投与による細胞性免疫の賦活化のために使用するための、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩;
(59)抗原の経皮または経粘膜投与による細胞性免疫の賦活化のために使用するための、(i)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩と(ii)TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の細胞性免疫誘導促進剤との組合せ;
(60)抗原に対する細胞性免疫誘導のために使用するための、(i)抗原と(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩との組合せであって、経皮または経粘膜投与されるものである組合せ;
(61)抗原に対する細胞性免疫誘導のために使用するための、(i)抗原、(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩、ならびに(iii)TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の細胞性免疫誘導促進剤の組合せであって、経皮または経粘膜投与されるものである組合せ;
(62)癌の処置または予防に用いるための、(i)癌抗原と(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩との組合せであって、経皮または経粘膜投与されるものである組合せ;
(63)ウイルス性疾患の処置または予防に用いるための、(i)ウイルス抗原と(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩との組合せであって、経皮または経粘膜投与されるものである組合せ;
(64)細胞性免疫誘導のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物の製造における、(i)抗原ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩の使用;
(65)癌の処置または予防のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物の製造における、(i)癌抗原ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩の使用; および
(66)ウイルス性疾患の処置または予防のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物の製造における、(i)ウイルス抗原ならびに(ii)薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。
本発明のワクチン組成物は、経皮投与または経粘膜投与(特に舌下粘膜を含む口腔粘膜投与)が可能であるため、優れたコンプライアンス、例えば非侵襲的投与、無痛、注射の恐怖からの解放、投与が簡便なため患者が自ら投与可能であり、医療従事者の針刺し感染事故のリスクも回避でき、繰返し投与を行う場合の通院頻度の低減が可能となり患者の生活の質の向上に貢献でき、注射針のような特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じないという利点を有する。また、パップ剤やテープ剤等の貼付剤の形態であれば、所定の投与量を確実に投与でき、薬物放出速度を任意に制御でき、また投与に際して他の部位に付着することがないという利点がある。さらに、貼付剤は容易に着脱可能であるため、副作用が生じた場合等に適用部位から貼付剤を除去することによって患者自らが即座に投与を中止することができるという利点も有する。さらに、本発明のワクチン組成物の効能が、抗原の単独投与と比較して、顕著に向上するという利点も有する。更に、本発明のワクチン組成物の効能が、注射投与よりも強い細胞性免疫を誘導出来るという利点も有する。
本発明がより容易に理解されるように、本明細書で用いる用語を以下に定義する。定義のない用語は、特に文脈が異なることを示唆しない限り、当業者、特に医学、薬学、免疫学、細胞生物学、生化学、高分子化学等の分野における当業者が通常理解する意味を有する。
I.定義
本明細書において使用するとき、用語「抗原」は、免疫応答を誘導し得るあらゆる物質を意味し、例えばタンパク質、ペプチド等が挙げられる。抗原の皮膚透過性または粘膜透過性が求められる経皮または経粘膜投与においては、分子量の小さい抗原を用いることが好ましく、例えば約8〜約12個のアミノ酸からなるペプチドを用いることができる。本発明においては、例えば、以下に記載するサバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチド、IPEP87ペプチド、PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチド、HBVenvペプチド、HER2/neu E75ペプチド、MUC1ペプチド等を抗原として用いることができる。一実施態様では、本発明のワクチン組成物において用いる抗原は、癌ワクチン用途のWT1ペプチド、および癌ワクチン用途の改変WT1ペプチドからなる群より選択される1種以上のペプチドを除くものである。一実施態様では、本発明のワクチン組成物において用いる抗原は、癌ワクチン用途のHER2/neu E75ペプチドおよび/または癌ワクチン用途の改変HER2/neu E75ペプチドからなる群より選択される1種以上のペプチドを除くものである。
本明細書において使用するとき、用語「抗原」は、免疫応答を誘導し得るあらゆる物質を意味し、例えばタンパク質、ペプチド等が挙げられる。抗原の皮膚透過性または粘膜透過性が求められる経皮または経粘膜投与においては、分子量の小さい抗原を用いることが好ましく、例えば約8〜約12個のアミノ酸からなるペプチドを用いることができる。本発明においては、例えば、以下に記載するサバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチド、IPEP87ペプチド、PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチド、HBVenvペプチド、HER2/neu E75ペプチド、MUC1ペプチド等を抗原として用いることができる。一実施態様では、本発明のワクチン組成物において用いる抗原は、癌ワクチン用途のWT1ペプチド、および癌ワクチン用途の改変WT1ペプチドからなる群より選択される1種以上のペプチドを除くものである。一実施態様では、本発明のワクチン組成物において用いる抗原は、癌ワクチン用途のHER2/neu E75ペプチドおよび/または癌ワクチン用途の改変HER2/neu E75ペプチドからなる群より選択される1種以上のペプチドを除くものである。
本明細書において使用するとき、用語「サバイビン2Bペプチド」は、配列Ala Tyr Ala Cys Asn Thr Ser Thr Leu(配列番号1)からなる、癌遺伝子産物サバイビン由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「GPC3ペプチド」は、配列Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu(配列番号2)からなる、癌遺伝子産物GPC3由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「HER2/neu_A24ペプチド」は、配列Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu(配列番号3)からなる、癌遺伝子産物HER2/neu由来のHLA−A24拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「MAGE3_A24ペプチド」は、配列Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile(配列番号4)からなる、癌遺伝子産物MAGE3由来のHLA−A24拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「IPEP87ペプチド」は、配列Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Ala Val(配列番号5)からなる、C型肝炎ウイルス(HCV)タンパク質由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「PR1ペプチド」は、配列Val Leu Gln Glu Leu Asn Val Thr Val(配列番号6)からなる、癌遺伝子産物プロテイナーゼ‐3由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「HER2/neu_A02ペプチド」は、配列Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val(配列番号7)からなる、癌遺伝子産物HER2/neu由来のHLA−A02拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「MAGE3_A02ペプチド」は、配列Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu(配列番号8)からなる、癌遺伝子産物MAGE3由来のHLA−A02拘束性ペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「HBVenvペプチド」は、配列Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val(配列番号9)からなる、B型肝炎ウイルス(HBV)タンパク質由来のペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「HER2/neu E75ペプチド」は、配列Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu(配列番号10)からなる、癌遺伝子HER2/neuの産物(HER2タンパク質)に由来するペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「MUC1ペプチド」は、配列Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val(配列番号11)からなり、多くの癌細胞上に高発現する糖タンパクであるMUC1タンパクに由来するペプチドを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「WT1ペプチド」は、癌遺伝子WT1(Wilm’s腫瘍)の産物であるWT1蛋白が断片化された、約8〜約15個、好ましくは約8〜約12個のアミノ酸からなる部分ペプチドを意味し、Db126ペプチドやDb235ペプチド(いずれも特許第4422903号公報に記載)等がこれに含まれる。また、WO2000/06602にて開示されているWT1産物の部分ペプチド、WO2005/095598に記載のWT1由来HLA−A26結合性癌抗原ペプチド、WO2007/097358に記載のHLA−A*3303拘束性WT1ペプチド、およびWO2008/081701に記載のHLA−A*1101拘束性WT1ペプチドも本明細書にいう「WT1ペプチド」に含まれる。
本明細書において使用するとき、用語「改変XXペプチド」(XXは任意のペプチドの名称)とは、XXペプチドの全部または一部のアミノ酸が置換や修飾等により改変されたペプチドを意味する。
改変XXペプチドには、例えば、
(a)XXペプチドのアミノ酸配列において、1個から数個、例えば1個、2個、3個、4個または5個のアミノ酸が置換、欠失または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド;および
(b)XXペプチドのアミノ酸配列において、全部または一部のアミノ酸、例えば1個または複数個、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド
が含まれる。
改変XXペプチドが有し得るアミノ酸の「修飾」としては、これらに限定されないが、例えば、アセチル化、メチル化などのアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化のような脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾のようなジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。改変XXペプチドは、1個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加と、1個以上のアミノ酸の修飾を組み合わせて含むものであってもよい。
改変XXペプチドには、例えば、
(a)XXペプチドのアミノ酸配列において、1個から数個、例えば1個、2個、3個、4個または5個のアミノ酸が置換、欠失または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド;および
(b)XXペプチドのアミノ酸配列において、全部または一部のアミノ酸、例えば1個または複数個、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド
が含まれる。
改変XXペプチドが有し得るアミノ酸の「修飾」としては、これらに限定されないが、例えば、アセチル化、メチル化などのアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化のような脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾のようなジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。改変XXペプチドは、1個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加と、1個以上のアミノ酸の修飾を組み合わせて含むものであってもよい。
好ましい態様において、本発明の経皮投与用ワクチン組成物が含有する抗原は、サバイビン2Bペプチドおよび/または改変サバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチドおよび/または改変GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチドおよび/または改変MAGE3_A24ペプチド、IPEP87ペプチドおよび/または改変IPEP87ペプチド、PR1ペプチドおよび/または改変PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチドおよび/または改変MAGE3_A02ペプチド、HBVenvペプチドおよび/または改変HBVenvペプチド、ならびにMUC1ペプチドおよび/または改変MUC1ペプチドからなる群より選択されるペプチドである。あるいは、抗原としてHER2/neu E75ペプチドおよび/または改変HER2/neu E75ペプチドを用いてもよい。
上に列挙したペプチドは、遊離形または薬理学的に許容される任意の塩形、例えば酸塩(酢酸塩、TFA塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、グルタル酸塩、種々のアミノ酸塩など)、金属塩(アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩)、アルミニウム塩など)、アミン塩(トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、t−ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩など)の形態でありうる。好ましい薬理学的に許容される塩は、酢酸塩またはTFA塩である。本発明において抗原として用い得る上記のペプチドは、周知の方法で合成または産生し、単離および精製したものを使用できる。
本明細書において使用するとき、用語「細胞性免疫誘導促進剤」は、共に投与された抗原の細胞性免疫を誘導する効率を、それなしでの効率と比較して、改善しうるあらゆる物質を意味するものであり、細胞性免疫誘導を促進する作用機構によって限定されないが、本願明細書で特定されたものを意味する。
本明細書において使用するとき、本発明の組成物に含有させる第一の細胞性免疫誘導促進剤としての、「薬理学的に許容される酸」とは、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、該組成物中の成分の薬理活性を消失させない酸を意味する。本発明の好ましい態様において、薬理学的に許容される酸は有機酸であり、より好ましくはカルボキシル基を含む有機化合物またはスルホン酸基を含む有機化合物であり、より好ましくは飽和直鎖部分の炭素数が8〜20である飽和または不飽和の直鎖または分岐脂肪酸または乳酸またはリンゴ酸またはサリチル酸またはマレイン酸またはクエン酸、またはスルホン酸基を含む有機化合物であり、より好ましくは飽和直鎖部分の炭素数が8〜16である飽和または不飽和の直鎖または分岐脂肪酸または乳酸またはリンゴ酸またはサリチル酸またはマレイン酸またはクエン酸、またはスルホン酸基を含む有機化合物であり、さらに好ましくはデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸からなる群より選択される脂肪酸、または乳酸またはサリチル酸またはクエン酸またはメタンスルホン酸である。
本明細書において使用するとき、本発明の組成物に含有させ得る「薬理学的に許容される塩」とは、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、該組成物中の成分の薬理活性を消失させない塩を意味し、無機酸塩(例えば塩酸塩やリン酸塩)、有機酸塩(例えば酢酸塩やフタル酸塩、TFA塩)、金属塩(アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩)、アルミニウム塩など)、アミン塩(トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、t−ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩など)を含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用するとき、用語「TLRリガンド」は、Toll様受容体(TLR)のリガンドを意味し、例えばTLR1〜9のリガンドを含む。TLRリガンドとしては、TLR1およびTLR2のヘテロダイマーのリガンド(TLR1/2リガンド)、TLR2およびTLR6のヘテロダイマーのリガンド(TLR2/6リガンド)、TLR2およびDectin1のリガンド、TLR3のリガンド、TLR4のリガンド、TLR5のリガンド、TLR7および/またはTLR8のリガンド、TLR9のリガンドなどが挙げられ、いずれも本発明において細胞性免疫誘導促進剤として用いることができる。本発明の好ましい態様において、TLRリガンドは、TLR1/2リガンド、TLR2およびDectin1リガンド、TLR3リガンド、TLR4リガンド、TLR7および/またはTLR8リガンド、および/またはTLR9リガンドである。
本明細書において使用するとき、用語「TLR1/2リガンド」は、Toll様受容体(TLR)1及びToll様受容体(TLR)2のヘテロダイマーのリガンドを意味し、例えば細菌の細胞壁由来のトリアシル化リポタンパク及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。
本明細書において使用するとき、用語「TLR2およびDectin1リガンド」は、Toll様受容体(TLR)2及びβ1,3−グルカン受容体(Dectin1)のリガンドを意味し、例えば真菌の細胞壁由来のβ1,3−グルカン及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、TLR2およびDectin1リガンドは、酵母細胞壁由来のZymosanである。
本明細書において使用するとき、用語「TLR3リガンド」は、Toll様受容体(TLR)3のリガンドを意味し、例えばウイルス由来の二本鎖RNA(dsRNA)及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、TLR3リガンドは、合成品であるポリイノシンポリシチジン酸(Poly(I:C))及び/またはその塩である。
本明細書において使用するとき、用語「TLR4リガンド」は、Toll様受容体(TLR)4のリガンドを意味し、例えば細菌もしくは植物由来のリポポリサッカライド(LPS)、特にリピドA誘導体、例えばモノホスホリルリピドA、3脱アシル化モノホスホリルリピドA(3D−MPL)、OM174、OM 294 DPもしくはOM 197 MP−Ac DP等、アルキルグルコサミニドホスフェート(AGP)、例えばWO 9850399もしくはUS 6303347に開示されるAGPまたはUS 6764840に開示されるようなAGPの塩を含み、また、パントエア菌由来リポポリサッカライド、グルコピラノシルリピッド、ヒアルロン酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。
本発明の好ましい態様において、TLR4リガンドは、Acetobacter属(例えばAcetobacter aceti、Acetobacter xylinum、Acetobacter orientalis等)、Zymomonas属(例えばZymomonas mobilis等)、Xanthomonas属(例えばXanthomonas campestris等)、Enterobacter属(例えばEnterobacter cloacae等)、Pantoea属(例えばPantoea agglomerans等)由来のリポポリサッカライドが好ましい。これらのリポポリサッカライド由来の抽出物または精製したリポポリサッカライドをそのまま用いる事も可能である。また、例えばPantoea agglomerans由来のリポポリサッカライド(IP−PA1)はフナコシから購入できる。また、本発明の好ましい態様において、TLR4リガンドは、パントエア菌由来リポポリサッカライド、グルコピラノシルリピッド、および/またはヒアルロン酸ナトリウムである。
本明細書において使用するとき、用語「TLR7および/またはTLR8リガンド」は、Toll様受容体(TLR)7および/またはTLR8のリガンドを意味し、例えば一本鎖RNA、イミキモド、レシキモド(R848)、TLR7−IIおよび他の化合物、例えばロキソリビンおよびブロピリミンを含むがこれらに限定されない。
本発明の好ましい態様において、TLR7および/またはTLR8リガンドは、イミキモドである。イミキモドは式
の1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンであり、例えば特表平7−505883号公報(特許文献4)にその特徴および製造法が記載されている。
別の好ましい態様において、TLR7および/またはTLR8リガンドは、レシキモドである。レシキモドは式
の4−アミノ−2−(エトキシメチル)−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノールである。
本明細書において使用するとき、用語「TLR9リガンド」は、Toll様受容体(TLR)9のリガンドを意味し、例えば、ODN1826等が含まれる。本発明において用いるTLR9リガンドは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、TLR9リガンドは、ODN1826である。
本明細書において使用するとき、用語「TLR2/6リガンド」は、Toll様受容体(TLR)2及びToll様受容体(TLR)6のヘテロダイマーのリガンドを意味し、例えばマイコプラズマの細胞壁由来のジアシル化リポタンパク及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、TLR2/6リガンドは、Pam2CSK4、MALP−2及び/またはFSL−1である。
本明細書において使用するとき、用語「TLR5リガンド」は、Toll様受容体(TLR)5のリガンドを意味し、例えば、フラジェリン等が含まれる。本発明において用いるTLR5リガンドは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、TLR5リガンドは、フラジェリンである。
Toll様受容体(TLR)は、そのin vivo活性化によって特異的サイトカイン、ケモカインおよび成長因子が関与する先天性免疫応答を開始させる、I型膜貫通タンパク質のファミリーである。全てのTLRが一定の細胞内シグナル伝達分子、例えば核性因子κB(NF−κB)およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPキナーゼ)などを活性化することができる一方で、放出されるサイトカインおよびケモカインの特異的集合物は各TLRに固有なようである。TLR3、7、8、および9は、免疫細胞(樹状細胞および単球など)のエンドソーム区画またはリソソーム区画中に存在するTLRのサブファミリーを含む。具体的には、TLR3は、樹状細胞や繊維芽細胞など広範囲な細胞によって発現され、TLR7は、形質細胞様樹状細胞によって発現され、且つより少ない程度で単球によって発現され、TLR8は、単球ならびに単球由来樹状細胞および骨髄性樹状細胞によって発現され、TLR9は、形質細胞様樹状細胞によって発現される。このサブファミリーは、微生物核酸(一本鎖RNA、二本鎖RNA、一本鎖DNAなど)の認識を媒介する。TLR3、TLR7および/またはTLR8、TLR9のアゴニストは、種々の炎症性サイトカイン(例えばインターロイキン−6、インターロイキン−12、TNF−α、およびインターフェロン−γが含まれる)の産生を刺激する。かかるアゴニストはまた、共刺激分子(例えばCD40、CD80、およびCD86など)、主要組織適合性複合体分子、およびケモカイン受容体の発現の増加を促進する。I型インターフェロン(IFNαおよびIFNβ)はまた、TLR7および/またはTLR8アゴニストでの活性化の際に細胞によって産生される。
本明細書において使用するとき、用語「環状ジヌクレオチド」は、2個のヌクレオチドの糖部分のOH基2個が、各々同一のリン酸分子に対してエステルを生成し、環状化した分子およびその類似体を意味し、例えば環状ジAMP(c−di−AMP)、環状ジGMP(c−di−GMP)、c−dGpGp、c−dGpdGp、c−GpAp、c−GpCp、c−GpUp等を含むが、これらに限定されない。環状ジヌクレオチドは、樹状細胞またはT細胞を活性化する。環状ジヌクレオチドのさらなる例、それらをアジュバントとして使用できること、およびそれらの製造方法は、特表2007−529531号公報(特許文献5)に記載されている。本発明の好ましい態様において、環状ジヌクレオチドは、環状ジGMP及び/又は環状ジAMPである。環状ジGMPは式
を有し、Kawai et al., Nucleic Acids Research Suppl.3:103−4にその合成方法が記載されている。
本明細書において使用するとき、用語「ヘルパーペプチド」は、ヘルパーT細胞を活性化するあらゆるペプチドを意味し、例えば結核菌由来ヘルパーペプチド、麻疹ウイルス由来ヘルパーペプチド、B型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、C型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、トラコーマクラミジア由来ヘルパーペプチド、熱帯性マラリア原虫スポロゾイド由来ヘルパーペプチド、keyhole limpet haemocyanin由来ヘルパーペプチド、破傷風毒素由来ヘルパーペプチド、百日咳毒素由来ヘルパーペプチド、ジフテリア毒素由来ヘルパーペプチド、癌細胞由来ヘルパーペプチド(例えば、IMA−MMP−001ヘルパーペプチド、CEA−006ヘルパーペプチド、MMP−001ヘルパーペプチド、TGFBI−004ヘルパーペプチド、HER−2/neu(aa776−790)ヘルパーペプチド、AE36ヘルパーペプチド、AE37ヘルパーペプチド、MET−005ヘルパーペプチド、BIR−002ヘルパーペプチドなど)、ユニバーサルヘルパーアナログ(例えばPADRE)を含む。本発明の好ましい態様において、ヘルパーペプチドは、10〜18個のアミノ酸、好ましくは12〜16個のアミノ酸、より好ましくは13〜15個のアミノ酸からなるものである。
本発明の好ましい態様において、ヘルパーペプチドはPeptide−25または改変Peptide−25またはPADREである。改変Peptide−25の一例はPeptide−25Bである。Peptide−25は、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)によって分泌される主要タンパク質の一つであるAg85Bのアミノ酸残基240〜254に対応する、配列Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe(配列番号13)からなる15アミノ酸のペプチドである。Peptide−25Bは、細胞性免疫賦活効果を高めるためにPeptide−25の一部アミノ酸を改変した、改変Peptide−25の一例であり、配列Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Val His Ala Ala His Ala Val Phe(配列番号14)からなる15アミノ酸のペプチドである。PADREは、配列D−Ala Lys cyclohexyl−Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala D−Alaからなる13アミノ酸のペプチドである(本願において、配列番号15として示す)。
また、本発明においては、上記のようなヘルパーペプチドに代えて、またはこれと組み合わせて、該ヘルパーペプチドの全部または一部のアミノ酸が置換や修飾等により改変されたペプチド(以下、「改変ヘルパーペプチド」と称する)も使用することができる。
改変ヘルパーペプチドには、例えば、
(a)元のヘルパーペプチドのアミノ酸配列において、1個から数個、例えば1個、2個、3個、4個または5個のアミノ酸が置換、欠失または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド;および
(b)元のヘルパーペプチドのアミノ酸配列において、全部または一部のアミノ酸、例えば1個または複数個、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個または15個のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド
が含まれる。
改変ヘルパーペプチドが有し得るアミノ酸の「修飾」としては、これらに限定されないが、例えば、アセチル化、メチル化などのアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化のような脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾のようなジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。また、改変ヘルパーペプチドは、1個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加と、1個以上のアミノ酸の修飾を組み合わせて含むものであってもよい。
改変ヘルパーペプチドには、例えば、
(a)元のヘルパーペプチドのアミノ酸配列において、1個から数個、例えば1個、2個、3個、4個または5個のアミノ酸が置換、欠失または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド;および
(b)元のヘルパーペプチドのアミノ酸配列において、全部または一部のアミノ酸、例えば1個または複数個、例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個または15個のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド
が含まれる。
改変ヘルパーペプチドが有し得るアミノ酸の「修飾」としては、これらに限定されないが、例えば、アセチル化、メチル化などのアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化のような脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾のようなジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。また、改変ヘルパーペプチドは、1個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加と、1個以上のアミノ酸の修飾を組み合わせて含むものであってもよい。
本明細書において使用するとき、用語「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ(COX)の機能を阻害する物質を意味する。以下、「COX阻害剤」とも称する。COX阻害剤には、特定のシクロオキシゲナーゼ(例えばCOX−1、COX−2)に選択的に作用するものや、選択性を有しないものがある。本発明において用い得るCOX阻害剤としては、エトドラク、ロキソプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、テノキシカム、ジクロフェナク、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルム酸、ベンジダミン、インドブフェン、トリフルサール、トルメチン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、フェルビナク、ネパフェナク、アンフェナク、プラバドリン、ザルトプロフェン、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アスピリン、サリチル酸メチル、サリチルアミド、サルサラート、アロキシプリン、トルメチン、インドメタシン、プログルメタシン、アセメタシン、フルルビプロフェン、プラノプロフェン、アセトアミノフェン、フロクタフェニン、ロルノキシカム、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、デキシブプロフェン、アルミノプロフェン、ケトロラク、モフェゾラク、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、フェプラゾン、フェンブタゾン、エテンザミド、チアラミド、チノリジン、エピリゾール、エモルファゾンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。本発明の好ましい態様において、COX阻害剤は、エトドラクおよび/またはロキソプロフェンである。
本明細書において使用するとき、用語「プロスタグランジン受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばEP2受容体拮抗薬、EP4受容体拮抗薬、DP受容体拮抗薬、IP受容体拮抗薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「EP2受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンE2がEP2受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。EP2受容体拮抗薬としては、AH6809およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「EP4受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンE2がEP4受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。EP4受容体拮抗薬としては、GW627368Xおよびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「DP受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンD2がDP受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。DP受容体拮抗薬としては、S−5751、BWA868Cおよびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「IP受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンI2がIP受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。IP受容体拮抗薬としては、RO1138452およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「プロスタグランジン受容体作動薬」は、当該物質自体がプロスタグランジン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばEP3受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「EP3受容体作動薬」は、当該物質自体がEP3受容体に作用する機能を有する物質を意味する。EP3受容体作動薬としては、スルプロストン、GR63799、クロプロステノール、ONO−AE−248、カルバサイクリン、およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「TSLP産生抑制剤」は、TSLPの産生を抑制する機能を有する物質を意味する。TSLP産生抑制剤としては、ナリンゲニン、ベルベリン、レスベラトロール、ルテオリン、アピゲニン、クリソエリオール、ベルチン、ルチン、ヘスペリジン、ケルセチン、ダイゼイン、ゲニステイン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「アデニル酸シクラーゼ阻害剤」は、アデニル酸シクラーゼの活性を抑制する機能を有する物質を意味する。アデニル酸シクラーゼ阻害剤としては、2’,5’−ジデオキシアデノシン、ナイアシン、インスリン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「オメガ3脂肪酸」は、不飽和脂肪酸の分類の1つで、ω−3位に炭素−炭素二重結合をもつ物を示す。オメガ3脂肪酸としては、エイコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「PPAR作動薬」は、当該物質自体がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばPPAR−α作動薬、PPAR−δ作動薬、PPAR−γ作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「PPAR−α作動薬」は、当該物質自体がα型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「PPAR−δ作動薬」は、当該物質自体がδ型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「PPAR−γ作動薬」は、当該物質自体がγ型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味する。PPAR−α作動薬、および/またはPPAR−δ作動薬、および/またはPPAR−γ作動薬としては、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、エトフィブラート、テルミサルタン、オレイルエタノールアミド、テトラデシルチオ酢酸、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エダグリタゾン、ネトグリダゾン、インデグリタザル、テサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザルおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ドーパミン受容体拮抗薬」は、ドーパミンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばD1受容体拮抗薬、D5受容体拮抗薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「D1受容体拮抗薬」は、ドーパミンがD1受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。D1受容体拮抗薬としては、ベンザゼピン、フェノルドパム、ロルカセリン、SCH23390、SCH39166、LE300およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「D5受容体拮抗薬」は、ドーパミンがD5受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。D5受容体拮抗薬としては、SCH39166およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ドーパミン受容体作動薬」は、当該物質自体がドーパミン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばD2受容体作動薬、D3受容体作動薬、D4受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「D2受容体作動薬」は、当該物質自体がD2受容体に作用する機能を有する物質を意味する。D2受容体作動薬としては、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、タリペキソール、アリピプラゾール、ルラシドン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「D3受容体作動薬」は、当該物質自体がD3受容体に作用する機能を有する物質を意味する。D3受容体作動薬としては、ピリベジル、ロチゴチン、PD1289077、OH−DPATおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「D4受容体作動薬」は、当該物質自体がD4受容体に作用する機能を有する物質を意味する。D4受容体作動薬としては、フリバンセリン、ABT724、PD168077、CP226269およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ヒスタミン受容体拮抗薬」は、ヒスタミンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばH1受容体拮抗薬、H2受容体拮抗薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「H1受容体拮抗薬」は、ヒスタミンがH1受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。H1受容体拮抗薬としては、ケタンセリン、トンジルアミン、メピラミン、トリペレナミン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、イソチペンジル、クロルフェノキサミン、ジメトチアジン、クロルプロマジン、ヒドロキシジン、オピプラモール、ベタヒスチン、シンナリジン、レボカバスチン、アンタゾリン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミン、ドキシラミン、アリメマジン、シクリジン、メクロジン、レボセチリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、トリプロリジン、アザタジン、アステミゾール、テルフェナジン、アクリバスチン、エバスチン、デスロラタジン、ルパタジン、ビラスチン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ロカスチン、テメラスチン、ベボタスチン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、プロメタジン、シプロヘプタジン、エピナスチン、オロパタジン、ベポタスチン、アステミゾール、エメダスチン、メキタジン、オキサトミド、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、アゼラスチン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「H2受容体拮抗薬」は、ヒスタミンがH2受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。H2受容体拮抗薬としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ラフチジン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ヒスタミン受容体作動薬」は、当該物質自体がヒスタミン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばH1受容体作動薬、H3受容体作動薬、H4受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「H1受容体作動薬」は、当該物質自体がH1受容体に作用する機能を有する物質を意味する。H1受容体作動薬としては、2−ピリジルエチルアミン、2−チアゾリルエチルアミンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「H3受容体作動薬」は、当該物質自体がH3受容体に作用する機能を有する物質を意味する。H3受容体作動薬としては、Immethridine、Imetit、Immepip、α−メチルヒスタミン、プロキシファン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「H4受容体作動薬」は、当該物質自体がH4受容体に作用する機能を有する物質を意味する。H4受容体作動薬としては、4−メチルヒスタミン、VUF8430、Immepipおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「セロトニン受容体拮抗薬」は、セロトニンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えば5−HT2受容体拮抗薬、5−HT4受容体拮抗薬、5−HT6受容体拮抗薬、5−HT7受容体拮抗薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「5−HT2受容体拮抗薬」は、セロトニンが5−HT2受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。5−HT2受容体拮抗薬としては、ピゾチフェン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、ブロナンセリン、クロザピン、パリペリドン、リタンセリン、ヨヒンビン、メスレルギン、アゴメラチン、シクロベンザプリン、サルポグレラート、メチセルギド、ケタンセリンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「5−HT4受容体拮抗薬」は、セロトニンが5−HT4受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。5−HT4受容体拮抗薬としては、ピボセロド、GR113808、GR125487、RS39604、SB204070およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「5−HT6受容体拮抗薬」は、セロトニンが5−HT6受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。5−HT6受容体拮抗薬としては、セルラピルジン、クロザピンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「5−HT7受容体拮抗薬」は、セロトニンが5−HT7受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。5−HT7受容体拮抗薬としては、ルラシドン、メテルゴリンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「セロトニン受容体作動薬」は、当該物質自体がセロトニン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えば5−HT1受容体作動薬、5−HT2受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「5−HT1受容体作動薬」は、当該物質自体が5−HT1受容体に作用する機能を有する物質を意味する。5−HT1受容体作動薬としては、ピクロゾタン、タンドスピロン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、エルゴタミン、麦角アルカロイドおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「5−HT2受容体作動薬」は、当該物質自体が5−HT2受容体に作用する機能を有する物質を意味する。5−HT2受容体作動薬としては、α―メチル−5−HT、アゴメラチン、ノルフェンフルラミン、メタクロロフェニルピペラジンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「バソプレシン受容体拮抗薬」は、バソプレシンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばV2受容体拮抗薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「V2受容体拮抗薬」は、バソプレシンがV2受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。V2受容体拮抗薬としては、トルバプタン、モザバプタン、コニバプタン、リキシバプタン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「バソプレシン受容体作動薬」は、当該物質自体がバソプレシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばV1受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「V1受容体作動薬」は、当該物質自体がV1受容体に作用する機能を有する物質を意味する。V1受容体作動薬としては、バソプレシン、フェリプレシン、デスモプレシン、ライプレシン、テルリプレシン、オルニプレシン、アルギプレシン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ムスカリン受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがムスカリン受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばM1受容体拮抗薬、M3受容体拮抗薬、M5受容体拮抗薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「M1受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがM1受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「M3受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがM3受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「M5受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがM5受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。M1受容体拮抗薬、および/またはM3受容体拮抗薬、および/またはM5受容体拮抗薬としては、ピレンゼピン、アトロピン、トリメブチン、ピペリドレート、オキシブチニン、トロピカミド、プロピベリン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、オキシフェンサイクリミン、チオトロピウム臭化物、エスオキシブチニン、チキジウム、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ムスカリン受容体作動薬」は、当該物質自体がムスカリン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばM1受容体作動薬、M2受容体作動薬、M3受容体作動薬、M4受容体作動薬、M5受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「M1受容体作動薬」は、当該物質自体がM1受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「M2受容体作動薬」は、当該物質自体がM2受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「M3受容体作動薬」は、当該物質自体がM3受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「M4受容体作動薬」は、当該物質自体がM4受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「M5受容体作動薬」は、当該物質自体がM5受容体に作用する機能を有する物質を意味する。M1受容体作動薬、および/またはM2受容体作動薬、および/またはM3受容体作動薬、および/またはM4受容体作動薬、および/またはM5受容体作動薬としては、アセチルコリン、アセクリジン、アルバメリン、タルサクリジン、キサノメリン、ピロカルピン、セビメリン、ベタネコール、マザチコール、ムスカリンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「アドレナリン受容体拮抗薬」は、アドレナリンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばα1受容体拮抗薬、β1受容体拮抗薬、β2受容体拮抗薬、β3受容体拮抗薬を含む。
本明細書において使用するとき、用語「α1受容体拮抗薬」は、アドレナリンがα1受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。α1受容体拮抗薬としては、プラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、アルフゾシン、シロドシン、テラゾシン、タムスロシン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「β1受容体拮抗薬」は、アドレナリンがβ1受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「β2受容体拮抗薬」は、アドレナリンがβ2受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「β3受容体拮抗薬」は、アドレナリンがβ3受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。β1受容体拮抗薬、および/またはβ2受容体拮抗薬、および/またはβ3受容体拮抗薬としては、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「アンジオテンシン受容体作動薬」は、当該物質自体がアンジオテンシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばAT2受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「アドレナリン受容体作動薬」は、当該物質自体がアドレナリン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばα1受容体作動薬、α2受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「α1受容体作動薬」は、当該物質自体がα1受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「α2受容体作動薬」は、当該物質自体がα2受容体に作用する機能を有する物質を意味する。α1受容体作動薬、および/またはα2受容体作動薬としては、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、エチレフリン、ナファゾリン、フェニレフリン、ミドドリン、メトキサミン、オキセドリン、メタラミノール、アルブタミン、エフェドリン、オキシメタゾリン、テトリゾリン、キシロメタゾリン、トラマゾリン、プソイドエフェドリン、ジピベフリン、アミデフリン、メチルエフェドリン、リルメニジン、ブリモニジン、メデトミジン、キシラジン、チザニジン、グアンファシン、メチルドーパ、グアナベンズ、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「アンジオテンシン受容体作動薬」は、当該物質自体がアンジオテンシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばAT2受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「AT2受容体作動薬」は、当該物質自体がAT2受容体に作用する機能を有する物質を意味する。AT2受容体作動薬としては、ノボキニン、アンジオテンシンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「GABA受容体作動薬」は、当該物質自体がGABA受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばGABAB受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「GABAB受容体作動薬」は、当該物質自体がGABAB受容体に作用する機能を有する物質を意味する。GABAB受容体作動薬としては、バクロフェン、γ―アミノ酪酸、アルバクロフェンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「トロンビン受容体拮抗薬」は、トロンビンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばPAR−1受容体拮抗薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「PAR−1受容体拮抗薬」は、トロンビンがPAR−1受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。PAR−1受容体拮抗薬としては、ボラパクサール、アトパキサ、FR171113、RWJ56110、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート、メラガトラン、キシメラガトラン、ヒルジン、ヒロログ、アルガトロバンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「トロンビン受容体作動薬」は、当該物質自体がトロンビン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばPAR−1受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「PAR−1受容体作動薬」は、当該物質自体がPAR−1受容体に作用する機能を有する物質を意味する。PAR−1受容体作動薬としては、TRAP−6、TRAP−14、NAT6−NH2およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「オピオイド受容体作動薬」は、当該物質自体がオピオイド受容体に作用する機能を有する物質を意味する。オピオイド受容体作動薬としては、トリメブチン、アルビモパン、モルフィン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、ペチジン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、チリジン、デゾシン、メプタジノール、タペンタドール、ナルトレキソン、メタドン、エチルモルフィン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、ナロルフィン、ロペラミド、レモキシプリド、オピプラモール、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ロイコトリエン受容体拮抗薬」は、ロイコトリエンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばCysLT1受容体拮抗薬、CysLT2受容体拮抗薬を含む。
本明細書において使用するとき、用語「CysLT1受容体拮抗薬」は、ロイコトリエンがCysLT1受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「CysLT2受容体拮抗薬」は、ロイコトリエンがCysLT2受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。CysLT1受容体拮抗薬、および/またはCysLT2受容体拮抗薬としては、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。例えば、モンテルカストの薬理学的に許容される塩としては、モンテルカストナトリウムなどが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ロイコトリエン受容体作動薬」は、当該物質自体がロイコトリエン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばBLT受容体作動薬を含む。
本明細書において使用するとき、用語「BLT受容体作動薬」は、当該物質自体がBLT受容体に作用する機能を有する物質を意味する。BLT受容体作動薬としては、ロイコトリエンB4、CAY10583およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ADP受容体作動薬」は、当該物質自体がADP受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ADP受容体作動薬としては、アデノシン二リン酸、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「メラトニン受容体作動薬」は、当該物質自体がメラトニン受容体に作用する機能を有する物質を意味する。メラトニン受容体作動薬としては、メラトニン、ペルラピン、タシメルテオン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ソマトスタチン受容体作動薬」は、当該物質自体がソマトスタチン受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ソマトスタチン受容体作動薬としては、ソマトスタチン、ソマトスタチン-14、オクトレオチド、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「カンナビノイド受容体作動薬」は、当該物質自体がカンナビノイド受容体に作用する機能を有する物質を意味する。カンナビノイド受容体作動薬としては、ドロナビノール、ナビロン、レボナントラドール、オテナバント、GW833972A、GW405833、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬」は、当該物質自体がスフィンゴシン1リン酸受容体に作用する機能を有する物質を意味する。スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬としては、フィンゴリモド、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「代謝型グルタミン酸受容体作動薬」は、当該物質自体が代謝型グルタミン酸受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばmGluR2受容体作動薬、mGluR3受容体作動薬、mGluR4受容体作動薬、mGluR6受容体作動薬、mGluR7受容体作動薬、mGluR8受容体作動薬、を含む。
本明細書において使用するとき、用語「mGluR2受容体作動薬」は、当該物質自体がmGluR2受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「mGluR3受容体作動薬」は、当該物質自体がmGluR3受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「mGluR4受容体作動薬」は、当該物質自体がmGluR4受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「mGluR6受容体作動薬」は、当該物質自体がmGluR6受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「mGluR7受容体作動薬」は、当該物質自体がmGluR7受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「mGluR8受容体作動薬」は、当該物質自体がmGluR8受容体に作用する機能を有する物質を意味する。mGluR2受容体作動薬、および/またはmGluR3受容体作動薬、および/またはmGluR4受容体作動薬、および/またはmGluR6受容体作動薬、および/またはmGluR7受容体作動薬、および/またはmGluR8受容体作動薬、としては、VU0361737、VU0155041、ビフェニルインダノンA、PBDA、L−AP4、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「ホスホリパーゼA2阻害剤」は、ホスホリパーゼA2の活性を抑制する機能を有する物質を意味する。ホスホリパーゼA2阻害剤としては、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「TGF−β産生抑制剤」は、TGF−βの産生を抑制する機能を有する物質を意味する。TGF−β産生抑制剤としては、ピルフェニドン、トラニラスト、およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「Th2サイトカイン阻害剤」は、IL−4、IL−5といったTh2サイトカインの産生を抑制する機能を有する物質を意味する。Th2サイトカイン阻害剤としては、スプラタストおよびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。スプラタストの薬理学的に許容される塩としては、例えばトシル酸スプラタストが挙げられる。本発明の好ましい態様において、Th2サイトカイン阻害剤はトシル酸スプラタストである。
本明細書において使用するとき、用語「免疫調節低分子薬物」は、T細胞、NK細胞、マクロファージ等の免疫細胞を活性化または抑制する物質のうち、上述したTLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤およびTh2サイトカイン阻害剤のいずれにも該当しないものを意味する。免疫調節低分子薬物としては、例えば、ベスタチン、ピドチモド、レバミゾール、ゴロチモド、ホルフェニシノール、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。例えば、レバミゾールの薬理学的に許容される塩としては、レバミゾール塩酸塩などが挙げられる。
本発明において、免疫調節低分子薬物は、通常、分子量1000未満、好ましくは500未満の化合物である。本発明の好ましい態様において、免疫調節低分子薬物は、ベスタチン、ピドチモドおよびレバミゾール塩酸塩からなる群より選択される1種以上の化合物である。
一つの態様において、本発明は、所望の抗原を経皮または経粘膜投与する場合に、TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤の使用が細胞性免疫誘導に好適であることを見出したものである。したがって、一つの態様において、本願発明において薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩と併用し得る第二の細胞性免疫誘導促進剤は、それらから選択される1種以上の物質である。本願発明の特に好ましい態様において、第二の細胞性免疫誘導促進剤はTLRリガンド、環状ジヌクレオチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤から選択される1種以上の物質とヘルパーペプチドとの組合せである。細胞性免疫の誘導を定量的に測定する方法としては様々なものが開発されており、そのいずれか1つまたはそれ以上、例えば実施例に記載のELISPOT法を用いてよい。
好ましい態様において、本発明のワクチン組成物が含有する第二の細胞性免疫誘導促進剤は、TLRリガンド、環状ジヌクレオチドおよびヘルパーペプチドからなる群より選択される1種以上であり、より好ましくは、TLRリガンドおよび環状ジヌクレオチドからなる群より選択される1種以上とヘルパーペプチドとの組合せである。特に好ましい態様において、第二の細胞性免疫誘導促進剤は、TLR4リガンド、TLR7および/またはTLR8リガンドならびに環状ジGMPからなる群より選択される1種以上と、Peptide−25およびPeptide−25Bからなる群より選択されるヘルパーペプチドとの組合せである。
本明細書において使用するとき、非侵襲的投与とは、物理的刺激および/または化学的刺激、好ましくは物理刺激(例えばテープストリッピング、マイクロニードル、剥離処理、損傷処理、穿孔処理)を積極的に皮膚や粘膜に与えることなく、投与することを意味する。
本明細書において使用するとき、用語「低刺激条件」は、皮膚に与えられる刺激が、従来のワクチンに含まれる抗原の皮膚透過性を向上させるために皮膚に通常与えられる刺激よりも低い条件または皮膚に刺激を与えない条件を意味する。従来のワクチン組成物を経皮投与する際、投与前または投与時に皮膚に物理的および/または化学的刺激を与えて抗原の皮膚透過性を向上させている。好ましい態様において、低刺激条件としては、物理的刺激が低い条件および化学的刺激が低い条件が挙げられる。物理的刺激が低い条件は、例えば、ワクチン投与前の皮膚刺激評価用モデル動物での経皮水分蒸散量(TEWL)(g/h・m2)が50以下、好ましくは45以下、より好ましくは40以下、さらに好ましくは35以下、さらにより好ましくは30以下の条件である。無処置の皮膚ではTEWLレベルは約2(g/h・m2)であるから、投与前のTEWLレベルは2(g/h・m2)以上となる。化学的刺激が低い条件は、例えば、皮膚刺激評価用モデル動物の皮膚内における胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)レベル(pg/mgタンパク質)が10000以下、好ましくは9000以下、より好ましくは8000以下、さらに好ましくは7000以下の条件である。無処置の皮膚ではTSLPレベルは約1(pg/mgタンパク質)であるから、投与終了時にはTSLPレベルは1(pg/mgタンパク質)を超え、好ましくは2(pg/mgタンパク質)を超え、より好ましくは3(pg/mgタンパク質)を超える。胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)はT細胞の分化やリクルートに関与するサイトカインであり、本発明において皮膚刺激の程度の指標として利用可能である(値が大きいほど刺激が強い)。物理的刺激が低い条件を達成するための手段は例えば、通常行われている投与前の皮膚の前処理、例えばテープストリッピング、マイクロニードル穿刺等を行わないことが挙げられる。化学的刺激が低い条件を達成するための手段は例えば、刺激性を有する化学成分、例えばエタノール、界面活性剤等を特定量以上に投与しないことが挙げられる。所望の対象への本発明のワクチン組成物の投与においては、皮膚刺激評価用モデル動物を用いて上記低刺激条件を達成するための具体的手段を決定し、かかる手段を所望の対象、例えばヒト等への投与の際に適用することができる。
本明細書において使用するとき、用語「癌」は、癌遺伝子の異常な発現、例えば過剰発現を伴う癌、例えば造血器腫瘍や固形癌を意味する。癌遺伝子としては、例えば、サバイビン遺伝子、GPC3遺伝子、HER2/neu遺伝子、MAGE3遺伝子、MAGE A1遺伝子、MAGE A3/A6遺伝子、MAGE A4遺伝子、MAGE12遺伝子、プロテイナーゼ‐3遺伝子、AFP遺伝子、CA−125遺伝子、CD44遺伝子、CEA遺伝子、c−Kit遺伝子、c−met遺伝子、c−myc遺伝子、L−myc遺伝子、COX2遺伝子、CyclinD1遺伝子、Cytokeratin−7遺伝子、Cytokeratin−19遺伝子、Cytokeratin−20遺伝子、E2F1遺伝子、E2F3遺伝子、EGFR遺伝子、Gli1遺伝子、hCGβ遺伝子、HIF−1α遺伝子、HnRNP A2/B1遺伝子、hTERT遺伝子、MDM遺伝子、MDR−1遺伝子、MMP−2遺伝子、MMP−9遺伝子、Muc−1遺伝子、Muc−4遺伝子、Muc−7遺伝子、NSE遺伝子、ProGRP遺伝子、PSA遺伝子、RCAS1遺伝子、SCC遺伝子、サイモグロブリン遺伝子、VEGF−A遺伝子、VEGF−A遺伝子等が挙げられる。サバイビン遺伝子の異常な発現を伴う癌には、悪性リンパ腫、膀胱癌、肺癌、大腸癌等が含まれるが、これらに限定されない。GPC3遺伝子の異常な発現を伴う癌には、肝癌、胆管癌、胃癌等が含まれるが、これらに限定されない。HER2/neu遺伝子の異常な発現を伴う癌には、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、前立腺癌等が含まれるが、これらに限定されない。MAGE3遺伝子の異常な発現を伴う癌には、メラノーマ、肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肝臓癌が含まれるが、これらに限定されない。プロテイナーゼ‐3遺伝子の異常な発現を伴う癌には、急性骨髄性白血病、膵臓癌が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において使用するとき、用語「遺伝子の異常な発現」は、ある細胞におけるその遺伝子の発現レベルが、同じ組織の他の細胞と比較して、顕著に、例えば2倍以上、例えば4倍以上、上昇または低下していることを意味する。用語「過剰発現」は、異常な発現が発現レベルの上昇であることを意味する。遺伝子の発現レベルは、当該技術分野で周知のいずれかの方法を用いて、容易に測定できる。
本明細書において使用するとき、用語「対象」は、実用段階においてワクチン組成物を投与して免疫応答を誘導し得るいずれかの動物、典型的にはヒトを含む哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、チンパンジー等を意味する。特に好ましい対象は、ヒトである。
本明細書において使用するとき、用語「免疫評価用モデル動物」は、ワクチン組成物の免疫誘導特性を評価するためのモデル動物を意味し、具体的には細胞性免疫誘導レベルを評価するためのモデル動物を意味する。免疫評価用モデル動物としては、ワクチン組成物中の抗原と、動物のMHCクラス1分子との適合性を考慮し、ワクチン組成物中の抗原による細胞性免疫誘導が評価可能な動物を用いる。例えばHLA−A*24型MHC拘束性クラス1ペプチドを含むワクチン組成物の場合は、BALB/cマウスで評価する。HLA−A*02型MHC拘束性ペプチドを含むワクチン組成物の場合は、HLA−A*02型MHC拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスで評価する。他のHLA型のMHC拘束性ペプチドを含むワクチン組成物の場合は、そのHLA型のMHC拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な動物で評価する。蛋白抗原を含むワクチン組成物の場合は、蛋白抗原のアミノ酸配列中に含まれるクラス1エピトープのうち、細胞性免疫誘導したいクラス1エピトープと適合性のあるMHCを有する動物で評価する。経皮投与部位を確保するために毛刈りをした場合は、毛刈りによる皮膚ダメージを十分に回復させた状態の動物を用いる。
本明細書において使用するとき、用語「皮膚刺激評価用モデル動物」は、皮膚の物理的刺激の指標としての経皮水分蒸散量(TEWL)、ワクチン組成物の皮膚刺激特性としてのTSLPを評価するためのモデル動物を意味する。ワクチン組成物に含まれる抗原の種類に関わらず、皮膚刺激評価用モデル動物としてはC57BL/6マウスを用いる。経皮投与部位を確保するために毛刈りをした場合は、毛刈りによる皮膚ダメージを十分に回復させた状態の動物を用いる。
本明細書において使用するとき、用語「癌抗原」は、腫瘍細胞ないし癌細胞特異的に発現し、細胞性免疫応答を誘導し得るタンパク質、ペプチド等の物質を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「癌抗原ペプチド」は、癌抗原タンパク質に由来する部分ペプチドであって、細胞性免疫応答を誘導し得るものをいう。通常、癌抗原ペプチドは、癌遺伝子の産物である癌抗原タンパク質が癌細胞内で分解されることによって生じ、MHCクラスI分子によって癌細胞の表面に提示される。癌ワクチン製剤において用いる癌抗原ペプチドは、癌細胞から単離・精製された内因性の癌抗原ペプチドであってもよく、内因性の癌抗原ペプチドと同じアミノ酸配列を有する合成ペプチドであってもよい。本発明の好ましい態様においては、例えば、サバイビン2Bペプチドおよび/または改変サバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチドおよび/または改変GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチドおよび/または改変MAGE3_A24ペプチド、PR1ペプチドおよび/または改変PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチドおよび/または改変MAGE3_A02ペプチド、ならびにMUC1ペプチドおよび/または改変MUC1ペプチドからなる群より選択される、内因性または合成の癌抗原ペプチドを細胞性免疫誘導のために使用できる。
本明細書において使用するとき、用語「ウイルス抗原」は、ウイルスもしくはその構成成分またはそれらに由来する物質であって、細胞性免疫応答を誘導し得るものを意味する。したがって、ウイルス抗原を、好ましくは細胞性免疫誘導促進剤と共に、対象に経皮投与することによってウイルス性疾患を処置または予防することができる。本発明の好ましい態様においては、例えば、IPEP87ペプチドおよび/または改変IPEP87ペプチドならびにHBVenvペプチドおよび/または改変HBVenvペプチドからなる群より選択されるペプチドを、ウイルス抗原として用いることができる。
本明細書において使用するとき、用語「ウイルス性疾患」は、ウイルスの感染、増殖等により引き起こされる疾患を意味し、例えば、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、子宮頸がん、尖圭コンジローマ、HIV感染症、性器クラミジア感染症、単純疱疹が挙げられる。
II.経皮投与用ワクチン組成物
本発明の経皮投与用ワクチン組成物は、抗原と共に薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を用いることにより、種々の抗原の経皮投与において高い細胞性免疫誘導効果を発揮するものである。
本発明の経皮投与用ワクチン組成物は、抗原と共に薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を用いることにより、種々の抗原の経皮投与において高い細胞性免疫誘導効果を発揮するものである。
本明細書において使用するとき、用語「経皮投与用」組成物は、経皮投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばリニメント剤もしくはローション剤のような外用液剤、エアゾール剤のような外用スプレー剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはテープ剤もしくはパップ剤のような貼付剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第16版を参照されたい。
例えばリニメント剤用基剤としては、水、エタノール、脂肪油、例えば硬パラフィン、軟パラフィン、液パラフィン、グリセリン、パラフィン油、蜜蝋、金属石鹸;粘液(mucilage);天然油[例:アーモンド油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、またはそれらの誘導体(例えば、ポリオキシルヒマシ油)];羊脂若しくはその誘導体、脂肪酸及び/又はエステル(例:ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル)が挙げられる。
ローション剤は、活性成分を水性の液中に微細に均質分散した製剤であり、懸濁性ローション剤と、乳濁性ローション剤とがある。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。乳化剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
ローション剤は、活性成分を水性の液中に微細に均質分散した製剤であり、懸濁性ローション剤と、乳濁性ローション剤とがある。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。乳化剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
例えば軟膏基剤としては、一般に疎水性基剤としての油脂類、ロウ、炭化水素化合物等を用いることができる。具体的には、軟膏基剤としては、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、シリコーン等の鉱物性基剤、ミツロウ、動植物性油脂等の動植物性基剤等が挙げられる。
例えばクリーム剤用基剤としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水/油型基剤;親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油/水型基剤が挙げられる。
例えばゲル基剤としては、ヒドロゲル基剤としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等を用いることができる。
例えばクリーム剤用基剤としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水/油型基剤;親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油/水型基剤が挙げられる。
例えばゲル基剤としては、ヒドロゲル基剤としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等を用いることができる。
例えばパップ剤用基剤としては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カオリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
例えばテープ剤は、マトリクス型テープ剤の場合、抗原である有効成分等を含む粘着剤層と、粘着剤層を支持する支持体を含む。リザーバー型テープ剤の場合、抗原である有効成分等を含むリザーバーおよび粘着剤層と、リザーバーおよび粘着剤層を支持する支持体を含む。粘着剤層は、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤(合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン(PIB)、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレン(SIS)ゴム等のゴム系エラストマーを含む)、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等を含む。テープ剤は、粘着剤層と、粘着剤層を支持する支持体とを含む。所望により、使用前に粘着剤層を露出させず、使用時に粘着剤層から容易に剥離できる剥離ライナーをさらに含んでいてもよい。
本発明の経皮投与用ワクチン組成物中における、抗原、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩ならびに細胞性免疫誘導促進剤の割合は、特に限定されない。一つの態様において、本発明の経皮投与用ワクチン組成物は、所望の抗原を、組成物の総重量に基づき、好ましくは0.01〜40重量%、より好ましくは0.1〜30重量%含む。一つの態様において、本発明の経皮投与用ワクチン組成物は、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を、組成物の総重量に基づき、好ましくは0.001〜30重量%、より好ましくは0.01〜20重量%含む。また、本発明の経皮投与用ワクチン組成物が細胞性免疫誘導促進剤を含有する場合、細胞性免疫誘導促進剤は、組成物の総重量に基づき、好ましくは0.001〜30重量%、より好ましくは0.01〜20重量%含まれる。
本発明の経皮投与用ワクチン組成物がテープ剤の形態である場合、該テープ剤(以下、「本発明のテープ剤」とも称する)の粘着剤層は、抗原および薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を含み、所望により、さらに細胞性免疫誘導促進剤を含む。一つの態様において、本発明のテープ剤の粘着剤層は、抗原を、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは0.01〜40重量%、より好ましくは0.1〜30重量%含む。一つの態様において、本発明のテープ剤の粘着剤層は、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは0.001〜30重量%、より好ましくは0.01〜20重量%含む。本発明のテープ剤の粘着剤層が細胞性免疫誘導促進剤を含む場合、細胞性免疫誘導促進剤は、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは0.001〜30重量%、より好ましくは0.01〜20重量%含まれる。
本発明のテープ剤の粘着剤層を形成すべき粘着剤は特に限定されず、例えば、アクリル系重合体からなるアクリル系粘着剤;スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体(例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体など)、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン等のゴム系エラストマーを含むゴム系粘着剤;シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤;ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤;酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤;ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。特に好ましい粘着剤は、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤である。これらの粘着剤はその固形分として、粘着剤層中に、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは10〜90重量%、より好ましくは20〜80重量%含まれる。
アクリル系粘着剤の例としては、(メタ)アクリル酸C2〜18アルキルエステルを第1の単量体として含む重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着剤が挙げられる。上記(メタ)アクリル酸アルキルエステル(第1の単量体)の例としては、アルキル基の炭素数が1〜18の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、2−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど)である(メタ)アクリル酸アルキルエステルなどが挙げられ、アルキル基の炭素数が4〜18の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基(例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、2−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど)である(メタ)アクリル酸アルキルエステルが好ましい。さらに、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用がさらに好適であることから、アルキル基の炭素数が4〜8の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基(例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、2−エチルヘキシルなど、好ましくは、ブチル、2−エチルヘキシル、シクロヘキシル、特に好ましくは2−エチルヘキシル)である(メタ)アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。具体的にはアクリル酸ブチル、アクリル酸2−エチルへキシル、メタクリル酸2−エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどがより好ましく、中でも、アクリル酸2−エチルへキシルが最も好ましい。これら(メタ)アクリル酸アルキルエステル(第1単量体成分)は1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
また、アクリル系粘着剤は、上記(メタ)アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な第2の単量体を含有してもよく、このような第2の単量体としては、架橋剤を用いる際の架橋点となりうる官能基を有する単量体が挙げられる。架橋反応に関与できる官能基としては、水酸基、カルボキシル基、ビニル基などが挙げられ、水酸基及びカルボキシル基が好ましい。当該単量体(第2単量体成分)の具体例としては、(メタ)アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、N−ヒドロキシアルキル(メタ)アクリルアミド、(メタ)アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸などが挙げられる。これらのうち、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル(特に、アクリル酸2−ヒドロキシエチル)が好ましく、アクリル酸が最も好ましい。これらの単量体(第2単量体成分)は1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
さらに、アクリル系粘着剤は、所望により、第2の単量体以外に第3の単量体を含有してもよい。第3の単量体としては、第3単量体成分)としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル類;メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルなどのビニルエーテル類;N−ビニル−2−ピロリドン、N−ビニルカプロラクタムなどのビニルアミド類;(メタ)アクリル酸メトキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸エトキシエチルエステル、(メタ)アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなどの(メタ)アクリル酸アルコキシエステル;ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、α−ヒドロキシメチルアクリレートなどの水酸基含有モノマー(第3単量体成分としての使用なので架橋点とはしない);(メタ)アクリルアミド、ジメチル(メタ)アクリルアミド、N−ブチル(メタ)アクリルアミド、N−メチロール(メタ)アクリルアミドなどのアミド基を有する(メタ)アクリル酸誘導体;(メタ)アクリル酸アミノエチルエステル、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、(メタ)アクリル酸t−ブチルアミノエチルエステルなどの(メタ)アクリル酸アミノアルキルエステル;(メタ)アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステルなどの(メタ)アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル;(メタ)アクリロニトリル;スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル(メタ)アクリレート、(メタ)アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸などのスルホン酸を有するモノマー;ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどのビニル基含有モノマーなどが挙げられる。これらの中でも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はN−ビニル−2−ピロリドンが好ましい。これらの単量体(第3単量体成分)は1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
当該アクリル系粘着剤は、(メタ)アクリル酸アルキルエステル(第1単量体成分)と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー(第2単量体成分)との共重合体である場合、(メタ)アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーとは、(メタ)アクリル酸アルキルエステル:架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー=99〜85:1〜15の重量比で配合して共重合させることが好ましく、99〜90:1〜10の重量比がより好ましい。
また、当該アクリル系粘着剤が、(メタ)アクリル酸アルキルエステル(第1単量体成分)と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー(第2単量体成分)と、これら以外の他のモノマー(第3単量体成分)との共重合体である場合、(メタ)アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーと、これら以外の他のモノマーとは、(メタ)アクリル酸アルキルエステル:架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー:これら以外の他のモノマー=40〜94:1〜15:5〜50の重量比で配合して共重合させることが好ましく、50〜89:1〜10:10〜40の重量比がより好ましい。
重合反応は、自体公知の方法で行えばよく特に限定されないが、例えば、上記のモノマーを、重合開始剤(例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなど)を添加して、溶媒(例えば、酢酸エチルなど)中で、50〜70℃で5〜48時間反応させる方法が挙げられる。
本発明における特に好ましいアクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸2−エチルへキシルエステル/アクリル酸/N−ビニル−2−ピロリドンの共重合体、アクリル酸2−エチルへキシルエステル/N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド/N−ビニル−2−ピロリドンの共重合体、アクリル酸2−エチルへキシルエステル/アクリル酸2−ヒドロキシエチルエステル/酢酸ビニルの共重合体、アクリル酸2−エチルへキシルエステル/アクリル酸の共重合体等であり、より好ましくは、アクリル酸2−エチルへキシルエステル/アクリル酸/N−ビニル−2−ピロリドンの共重合体である。
所望により、これらのアクリル系粘着剤に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋、三官能性イソシアネートなどのイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物(多官能性外部架橋剤やジアクリレートやジメタクリレートなどの多官能性内部架橋用モノマー)などの各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。
ゴム系粘着剤としては、ゴム系エラストマーとして例えば、ポリイソブチレン・ポリブテン系、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン・イソブチレン系等のエラストマーが配合されたゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、ペプチドおよびその細胞性免疫誘導促進剤に対する溶解性および皮膚接着性の点から、ポリイソブチレン(PIB)、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体(SBS)、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)等〕等が好ましく使用され、これらは混合して用いてもよい。
また、ゴム系粘着剤は、適度な粘着力および薬剤溶解性を得るために、同一成分または異なる成分で平均分子量の異なるゴム系エラストマーを混合して使用することができる。例えば、ポリイソブチレンを例に挙げて説明すると、平均分子量150,000〜5,500,000の高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量10,000〜150,000の中分子量のポリイソブチレンおよび/または平均分子量500〜4,000の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ここで、高分子量、中分子量および低分子量のポリイソブチレンを、高分子量:中分子量:低分子量=10〜80、好ましくは20〜70:0〜90、好ましくは10〜80:0〜80、好ましくは10〜60の重量比で配合することが好適である。
本発明における平均分子量とは、Floryの粘度式から計算される粘度平均分子量を意味し、シュタウディンガーインデックス(J0)を、20℃にてウベローデ粘度計のキャピラリー1のフロータイムからSchulz−Blaschke式により算出し、このJ0値を用いて下記式により求めるものである。
当該ゴム系粘着剤には、適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等の粘着付与剤が配合されていてもよい。粘着付与剤は、これら1種または2種以上をゴム系粘着剤の総重量に基づいて、50重量%以下、好ましくは5〜40重量%の割合で配合することができる。
シリコーン系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサン系、ポリジメチルシロキサン系、又はポリジメチルジフェニル−シロキサン系等からなるシリコーン系粘着剤が挙げられる。中でも、Dow Corning CorporationからのBIO PSAのような商業的に入手可能なシリコーン系粘着剤等が好ましく使用される。
粘着剤層を支持する支持体としては特に限定されるものではないが、実質的にペプチドや細胞性免疫誘導促進剤を不透過なもの、即ち粘着剤層中に含まれるペプチド、細胞性免疫誘導促進剤、添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。
支持体としては、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等を用いることができる。これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性(投錨性)を良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成することが望ましい。このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点から、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フィルムは、投錨性向上、テープ剤の柔軟性及び貼付操作性等の点から、厚み1〜200μmの範囲のものが採用される。また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を好ましくは5〜30g/m2、より好ましくは6〜15g/m2とするのがよい。
最も好適な支持体としては、厚さ1.5〜6μmのポリエステルフィルム(好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム)と、目付量6〜15g/m2のポリエステル(好ましくは、ポリエチレンテレフタレート)製不織布との積層フィルムが挙げられる。
本発明のテープ剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、粘着面に剥離ライナーを積層することが望ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば特に限定されるものではないが、例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、好ましくは10〜200μm、より好ましくは25〜100μmである。剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル(特に、ポリエチレンテレフタレート)樹脂からなるものが好ましい。
さらに、この場合、取り扱い性の点から、25〜100μm程度の厚みを有するものが好ましい。
さらに、この場合、取り扱い性の点から、25〜100μm程度の厚みを有するものが好ましい。
III.経粘膜投与用ワクチン組成物
本発明の経粘膜投与用ワクチン組成物は、抗原と共に薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を用いることにより、種々の抗原の経粘膜投与において高い細胞性免疫誘導効果を発揮するものである。
本発明の経粘膜投与用ワクチン組成物は、抗原と共に薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を用いることにより、種々の抗原の経粘膜投与において高い細胞性免疫誘導効果を発揮するものである。
本明細書において使用するとき、用語「経粘膜投与用」組成物は、経粘膜投与、例えば舌下、経鼻、頬側、直腸または膣投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばゲル剤(ゼリー剤)、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤などの半固形剤、液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、フィルム剤や錠剤、口腔内崩壊錠等の固形製剤、エアゾール剤のような粘膜用スプレー剤、吸引剤等であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第16版を参照されたい。
例えば液剤用溶媒としては、適量の水又はエタノール、グリセリン、プロピレングリコール等の溶媒を用いることができ、当該溶媒に成分を分散または溶解させて液剤を調製する事ができる。
例えばゲル剤(ゼリー剤)用基剤としては、ヒドロゲル基剤としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等を用いることができる。これらの基材を溶媒に溶解し流動性のあるゲル剤や成形性があるゲル剤を調製する事ができる。溶媒としては、好ましくは水であるが、グリセリンやプロピレングリコールも用いる事ができる。
例えばクリーム剤用基剤としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水/油型基剤;親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油/水型基剤が挙げられる。これらの基材を油脂系溶媒または水に入れ、ホモジナイザー等で高速攪拌させる事によりクリーム剤を調製する事ができる。
例えばフィルム剤用基剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル等が挙げられる。これらの基材を水又はエタノール等の極性有機溶媒に溶解し、薄膜塗工後、乾燥させる事によりフィルム剤を調製する事ができる。一つの好ましい態様において、本発明の経粘膜投与用ワクチン組成物は、フィルム状製剤の形態である。
例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤用添加剤としては、乳糖やコーンスターチ、結晶セルロースといった賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等の結合剤、さらに適量の水又はエタノール等の溶媒を用い、混合攪拌した後、造粒、乾燥、打錠といった工程を組み合わせて調製する事ができる。必要であればステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖等のコーティング剤を添加してもよい。
例えば口腔内崩壊錠(凍結乾燥型)用基材としては、ゼラチンやプルラン等の多糖類が挙げられる。また成形剤としてマンニトール、トレハロース、ソルビトール、グリシン等を用いても良い。これら添加剤を水に溶解し、分注後凍結乾燥させる事により口腔内崩壊錠(凍結乾燥型)を調製する事ができる。一つの好ましい態様において、本発明の経粘膜投与用ワクチン組成物は、口腔内崩壊錠の形態である。
例えばエアゾール剤としては、内容物として液剤や流動性が高いゲル剤、クリーム剤、散剤等の微粉末が挙げられる。これらを、噴霧デバイスを用いて気体中に固体または液体の微粒子を分散させる事により、効率良く口腔粘膜、経鼻粘膜といった投与部位に投与する事が可能である。
本発明の経粘膜投与用ワクチン組成物中における、抗原、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩ならびに細胞性免疫誘導促進剤の割合は、特に限定されない。一つの態様において、本発明の経粘膜投与用ワクチン組成物は、所望の抗原を、組成物の総重量に基づき、好ましくは0.01〜40重量%、より好ましくは0.1〜30重量%含む。一つの態様において、本発明の経粘膜投与用ワクチン組成物は、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を、組成物の総重量に基づき、好ましくは0.001〜30重量%、より好ましくは0.01〜20重量%含む。また、本発明の経粘膜投与用ワクチン組成物が細胞性免疫誘導促進剤を含有する場合、細胞性免疫誘導促進剤は、組成物の総重量に基づき、好ましくは0.001〜30重量%、より好ましくは0.01〜20重量%含まれる。
また、本発明の経皮または経粘膜投与用組成物は、必要に応じて、添加剤を含んでいてもよい。添加剤は、基剤の主成分、抗原、薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩ならびに細胞性免疫誘導促進剤との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、等張化剤、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、pH調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、架橋剤、粘着剤等、あるいはそれらの2種以上の組合せから選択され得る。また、本発明の組成物がテープ剤の形態である場合、該テープ剤は添加剤として皮膚透過性増強剤を含み得る。
本明細書において使用するとき、用語「皮膚透過性増強剤」は、経皮投与される抗原が皮膚を透過する効率を、それなしでの効率と比較して、改善しうるあらゆる物質を意味する。皮膚透過性増強剤としては、室温(25℃)で液状、すなわち流動性を有するもの、または2種以上を混合して用いる場合には、最終的に混合物が室温(25℃)で液状となり、吸収促進効果を有するものであれば特に限定されない。かかる有機液状成分としては粘着剤層との相溶性の観点から疎水性液状成分が好ましい。かかる皮膚透過性増強剤としては例えば、オレイルアルコール、オクチルドデカノールなどの高級アルコール;グリセリン、エチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの多価アルコール;オレイン酸、カプリル酸などの高級脂肪酸;ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル;セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどの多塩基酸エステル;トリイソステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビットなどの多価アルコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル;スクアラン、流動パラフィンなどの炭化水素;オリーブ油、ヒマシ油などの植物油;シリコーン油;N−メチルピロリドン、N−ドデシルピロリドンのようなピロリドン類;デシルメチルスルホキシドのようなスルホキシドなどが挙げられ、これらは1種で、または2種以上を混合して使用することができる。
ゴム系またはアクリル系の粘着剤を用いる場合、第二の皮膚透過性増強剤を用いることができる。具体的な第二の皮膚透過性増強剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース等またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、好ましい態様において、本発明の第二の皮膚透過性増強剤は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンおよび/またはポリプロピレングリコールである。
抗原ペプチドの皮膚透過性増強の観点から、皮膚透過性増強剤としては、高級アルコール、より具体的には、炭素数8〜18(好ましくは8〜14)の高級アルコール、脂肪酸エステル、より具体的には、炭素数8〜18(好ましくは12〜16)の脂肪酸と炭素数が1〜18の1価アルコールとの脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステルなど、特に脂肪酸エステル、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはセバシン酸ジエチルが好ましく用いられる。かかる皮膚透過性増強剤の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは0.1重量%〜70重量%、より好ましくは1重量%〜65重量%、より好ましくは5重量%〜60重量%である。皮膚透過性増強剤の割合が0.1重量%以上である場合、高い経皮吸収促進効果が得られる。70重量%以下である場合、粘着剤層全体の粘着力、凝集力の低下を抑制しつつ、高い経皮吸収性が得られるので有利である。
本発明の経皮投与用組成物は、低刺激条件下で投与することが好ましい。低刺激条件下における投与は、例えば、(i)本発明の経皮投与用組成物を皮膚刺激評価用モデル動物の経皮水分蒸散量(TEWL)(g/h・m2)が50以下の条件下で投与すること、(ii)本発明の経皮投与用組成物を皮膚刺激評価用モデル動物の皮膚内TSLPレベル(pg/mgタンパク質)が10000以下の条件下で投与すること等により達成し得る。
抗原の治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康ならびに他の既知の要因に依存して広範に変化し得るが、一般に、1日用量約0.1μg〜1g/kg体重で満足のいく結果が得られる。薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩は、抗原と同時または逐次的に、好ましくは同時に投与される。薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩の有効量は、用いる具体的な酸または塩、併用される細胞性免疫誘導促進剤の有無などに依存して広範に変化し得るが、1日用量0.01μg〜1g/kg体重で満足のいく結果が得られる。細胞性免疫誘導促進剤を併用する場合、細胞性免疫誘導促進剤は抗原と同時または逐次的に、好ましくは同時に投与される。細胞性免疫誘導促進剤の有効量は、用いる具体的な細胞性免疫誘導促進剤、他の細胞性免疫誘導促進剤の有無などに依存して広範に変化し得るが、1日用量0.01μg〜1g/kg体重で満足のいく結果が得られる。1日用量は、1回で投与してもよいが、2回以上、例えば2回、3回、4回または5回などの複数回に分けて投与してもよい。1回あたり連続投与時間は、1分間〜7日間の間で適宜選択される。投与間隔は毎日〜1年に1回(例えば1日1回、2日に1回、3日に1回、1週間に1回、2週間に1回、1月に1回、3月に1回、6月に1回、1年に1回)またはそれより長期の投与間隔から、患者の状態、疾患の重症度、治療目的か予防目的か等に応じて、適宜選択される。一般に、重度の疾患を現実に有する患者の治療目的では、より高頻度、高用量で抗原を投与し、疾患を有さない患者の予防目的では、より低頻度、低用量で抗原を投与する。
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。
経皮投与用テープ剤
テープ剤に用いる粘着剤を以下の通りに調製した。
(アクリル系粘着剤A)
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸2−エチルへキシル75部、N−ビニル−2−ピロリドン22部、アクリル酸3部およびアゾビスイソブチロニトリル0.2部を酢酸エチル中60℃にて溶液重合させてアクリル系粘着剤A溶液を得た。
(PIBゴム系粘着剤)
ポリイソブチレン(オパノールB200、BASF社製)24部、ポリイソブチレン(オパノールB12、BASF社製)36部および脂環族系石油樹脂(アルコンP−100、荒川化学社製)40部をトルエンに溶解して、PIBゴム系粘着剤溶液を得た。
テープ剤に用いる粘着剤を以下の通りに調製した。
(アクリル系粘着剤A)
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸2−エチルへキシル75部、N−ビニル−2−ピロリドン22部、アクリル酸3部およびアゾビスイソブチロニトリル0.2部を酢酸エチル中60℃にて溶液重合させてアクリル系粘着剤A溶液を得た。
(PIBゴム系粘着剤)
ポリイソブチレン(オパノールB200、BASF社製)24部、ポリイソブチレン(オパノールB12、BASF社製)36部および脂環族系石油樹脂(アルコンP−100、荒川化学社製)40部をトルエンに溶解して、PIBゴム系粘着剤溶液を得た。
下記表1〜3の組成を有するテープ剤を製造した。具体的には、有機溶媒乾燥後の各成分の濃度が表1〜3の配合になるように粘着剤溶液、抗原ペプチド、薬理学的に許容される酸、細胞性免疫誘導促進剤、皮膚透過性増強剤、有機溶媒(酢酸エチルなど)、および所望によりさらなる添加剤を配合、混和し、乾燥後の厚みが約80μmになるように剥離ライナーに展延し、乾燥により有機溶媒を除去して、支持体を貼り合わせてテープ剤を調製した。粘着剤溶液は、有機溶媒乾燥後における各成分と粘着剤の合計が100重量部となるように配合した。このテープ剤を面積0.7cm2になるようカットしたものを免疫実験の投与サンプルとした。投与時には剥離ライナーを剥して投与した。支持体にはポリエチレンテレフタレート(PET)フィルム(厚さ25μm)を用いた。剥離ライナーには、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート(PET)製ライナー(厚さ75μm)を用いた。
イミキモド(IMQ)は東京化成工業から購入した。HER2/neu E75ペプチド(TFA塩)、IPEP87ペプチド(TFA塩)、PR1ペプチド(TFA塩)、およびPeptide−25(TFA塩)、PADRE(酢酸塩)はいずれも化学合成し、HPLC精製したものを用いた。
イミキモド(IMQ)は東京化成工業から購入した。HER2/neu E75ペプチド(TFA塩)、IPEP87ペプチド(TFA塩)、PR1ペプチド(TFA塩)、およびPeptide−25(TFA塩)、PADRE(酢酸塩)はいずれも化学合成し、HPLC精製したものを用いた。
マウス免疫試験1(テープ剤)
上記の通りに製造したテープ剤について、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ELISPOT法によって行った。具体的には、マウス背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚にサンプルを所定時間投与して除去し、所定日数の飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から所定日数経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスIFN−γ抗体を固定化したELISPOTプレートのウェルに、脾細胞(3×106cells/well)と抗原(ペプチド抗原の場合100μM、蛋白抗原の場合100μg/mL)とを培養液とともに入れ、37℃、5%CO2の培養条件にて20時間、共培養し、ELISPOT法にてIFN−γ産生細胞スポット数(スポット数/3×106cells)を評価した。投与回数は(24hr/週)×1回、脾臓摘出は投与から6日後とした。
上記の通りに製造したテープ剤について、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ELISPOT法によって行った。具体的には、マウス背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚にサンプルを所定時間投与して除去し、所定日数の飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から所定日数経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスIFN−γ抗体を固定化したELISPOTプレートのウェルに、脾細胞(3×106cells/well)と抗原(ペプチド抗原の場合100μM、蛋白抗原の場合100μg/mL)とを培養液とともに入れ、37℃、5%CO2の培養条件にて20時間、共培養し、ELISPOT法にてIFN−γ産生細胞スポット数(スポット数/3×106cells)を評価した。投与回数は(24hr/週)×1回、脾臓摘出は投与から6日後とした。
また、一部のテープ剤については、以下に記載する方法に従い、皮膚刺激評価用モデル動物を用いて、投与後のマウスの皮膚内TSLPレベル、および投与前のマウスの経皮水分蒸散量の測定も行った。
(TSLPレベルの測定方法)
製剤投与終了時に、マウス背部皮膚を摘出し、抽出溶媒中(プロテアーゼ阻害剤(Protease Inhibitor Cocktail for general use, SIGMA―ALDRICH)と10μMインドメタシン(和光純薬)を含むPBS溶液)でホモジナイザー(ヒストコロン、マイクロテック・ニチオン)を用い皮膚を破砕した。破砕した皮膚を4℃、9000gで10分間遠心分離した後、上清を回収した。上清中のTSLP量をELISA(Mouse TSLP Quantikine ELISA Kit、R&D Systems)により測定した。また、上清中の総タンパク量をBCA法(Pierce BCA Protein Assay Kit、Thermo SCIENTIFIC)により測定し、TSLP量を総タンパク量で除することで標準化した。
製剤投与終了時に、マウス背部皮膚を摘出し、抽出溶媒中(プロテアーゼ阻害剤(Protease Inhibitor Cocktail for general use, SIGMA―ALDRICH)と10μMインドメタシン(和光純薬)を含むPBS溶液)でホモジナイザー(ヒストコロン、マイクロテック・ニチオン)を用い皮膚を破砕した。破砕した皮膚を4℃、9000gで10分間遠心分離した後、上清を回収した。上清中のTSLP量をELISA(Mouse TSLP Quantikine ELISA Kit、R&D Systems)により測定した。また、上清中の総タンパク量をBCA法(Pierce BCA Protein Assay Kit、Thermo SCIENTIFIC)により測定し、TSLP量を総タンパク量で除することで標準化した。
(経皮水分蒸散量測定)
携帯型閉鎖チャンバー方式水分蒸散量測定装置(アサヒバイオメッド製、VAPO SCAN AS−VT100RS)を用い、マウス皮膚に当該機器を5〜15秒程度接触させる事により測定を行った。マウス皮膚に前処理を行った10分後に測定した値を経皮水分蒸散量(TEWL)(g/h・m2)とした。
携帯型閉鎖チャンバー方式水分蒸散量測定装置(アサヒバイオメッド製、VAPO SCAN AS−VT100RS)を用い、マウス皮膚に当該機器を5〜15秒程度接触させる事により測定を行った。マウス皮膚に前処理を行った10分後に測定した値を経皮水分蒸散量(TEWL)(g/h・m2)とした。
免疫試験の結果、ならびにTSLPレベルおよび経皮水分蒸散量の測定結果を、免疫評価に使用したマウスと共に下記表1〜3に示す。表中の「遺伝子改変マウス」は、HLA−A*0201型MHC拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスである。また、比較のため、後述の注射剤を用いた免疫の結果(比較例3)を各表の最後に記載する。
In vivo CTL アッセイ
最終免疫投与から7日後に下記の要領で脾臓細胞(ターゲット細胞あるいはコントロール細胞)を移殖し、その18時間後に脾臓を採取し、FACS測定を行うことにより % 特異的溶解を求めた。
最終免疫投与から7日後に下記の要領で脾臓細胞(ターゲット細胞あるいはコントロール細胞)を移殖し、その18時間後に脾臓を採取し、FACS測定を行うことにより % 特異的溶解を求めた。
手順1.ナイーブマウスの脾臓細胞採取
ナイーブマウス(C57BL/6)から脾臓を摘出し、RPMI1640培地を入れたシャーレ中でスライドガラスを用いてすりつぶした。50 mLチューブに回収後、10℃、1100rpm、5分遠心分離した後、上清を捨て、Lysis Buffer 20 mLを加え、室温で5分インキュベートした。培地を20 mL加えた後、遠心分離した後、培地を加え、セルストレーナーに通した。
ナイーブマウス(C57BL/6)から脾臓を摘出し、RPMI1640培地を入れたシャーレ中でスライドガラスを用いてすりつぶした。50 mLチューブに回収後、10℃、1100rpm、5分遠心分離した後、上清を捨て、Lysis Buffer 20 mLを加え、室温で5分インキュベートした。培地を20 mL加えた後、遠心分離した後、培地を加え、セルストレーナーに通した。
手順2.脾臓細胞の抗原標識
手順1で調製した脾臓細胞を10℃、1100rpm、5分遠心分離した後、上清を捨て、HBSS bufferを加えて2×107 cells/mLとした。この細胞液を2本の50mLチューブに分注し、一方の細胞液に最終濃度10μMとなるように100μM抗原溶液(抗原は各免疫投与物に配合した抗原)を加えてターゲット細胞とした。もう一方の細胞はコントロール細胞とした。両方の細胞を37℃で1時間インキュベートした後、遠心分離し、上清を捨て、培地を加えた。
手順1で調製した脾臓細胞を10℃、1100rpm、5分遠心分離した後、上清を捨て、HBSS bufferを加えて2×107 cells/mLとした。この細胞液を2本の50mLチューブに分注し、一方の細胞液に最終濃度10μMとなるように100μM抗原溶液(抗原は各免疫投与物に配合した抗原)を加えてターゲット細胞とした。もう一方の細胞はコントロール細胞とした。両方の細胞を37℃で1時間インキュベートした後、遠心分離し、上清を捨て、培地を加えた。
手順3.脾臓細胞のCFSE標識
手順2で抗原標識した細胞を遠心分離し、0.1% BSA-PBSを1×107 cells/mLとなるように加えた。ターゲット細胞液に5 mM CFSE溶液を最終濃度10μMとなるように加え、コントロール細胞液に5 mM CFSE溶液を最終濃度1μMとなるように加え、ボルテックスした後37℃で10分インキュベートした。その後遠心分離し、上清を捨て、培地を加えた。
手順2で抗原標識した細胞を遠心分離し、0.1% BSA-PBSを1×107 cells/mLとなるように加えた。ターゲット細胞液に5 mM CFSE溶液を最終濃度10μMとなるように加え、コントロール細胞液に5 mM CFSE溶液を最終濃度1μMとなるように加え、ボルテックスした後37℃で10分インキュベートした。その後遠心分離し、上清を捨て、培地を加えた。
手順4.脾臓細胞移植
手順3でCFSE標識した細胞を遠心分離し、上清を捨て、HBSS bufferを用い、5×107 cells/mLとなるように調製した。ターゲット細胞液とコントロール細胞液を等量混合し、免疫したマウスに200 μLずつ眼窩静脈から投与した(移植細胞数:1×107 cells/匹)。
手順3でCFSE標識した細胞を遠心分離し、上清を捨て、HBSS bufferを用い、5×107 cells/mLとなるように調製した。ターゲット細胞液とコントロール細胞液を等量混合し、免疫したマウスに200 μLずつ眼窩静脈から投与した(移植細胞数:1×107 cells/匹)。
手順5.免疫マウスの脾臓細胞調製とFACS測定
脾臓細胞移植の18時間後、脾臓を摘出し、手順1と同様に脾臓細胞を調製した。その後、FACSによりCFSE陽性細胞を検出し、CFSE high細胞(ターゲット細胞)とCFSE low細胞(コントロール細胞)の比率から、以下の式より細胞傷害活性を評価した。この指標により抗原特異的に誘導した免疫が生体内で抗原提示細胞を特異的に攻撃する能力を評価し、本発明の投与物の効果が高いことを確認した。
r= (% CFSE low 細胞)/(% CFSE high 細胞)
% 特異的溶解=(1-(r非免疫/r免疫))×100
脾臓細胞移植の18時間後、脾臓を摘出し、手順1と同様に脾臓細胞を調製した。その後、FACSによりCFSE陽性細胞を検出し、CFSE high細胞(ターゲット細胞)とCFSE low細胞(コントロール細胞)の比率から、以下の式より細胞傷害活性を評価した。この指標により抗原特異的に誘導した免疫が生体内で抗原提示細胞を特異的に攻撃する能力を評価し、本発明の投与物の効果が高いことを確認した。
r= (% CFSE low 細胞)/(% CFSE high 細胞)
% 特異的溶解=(1-(r非免疫/r免疫))×100
舌下投与液剤
下記表4、5および6の組成を有する液剤を製造し、マウス免疫試験の投与サンプルとした。具体的には、表4、5および6に記載される配合量の抗原(ペプチドまたは蛋白)、細胞性免疫誘導促進剤および薬理学的に許容される酸に、20重量部の添加剤(DMSO)および基剤としての生理食塩水を添加して合計100重量部とし、混和して舌下投与液剤を調製した。
サバイビン2Bペプチド(TFA塩)、Peptide−25B(Pep25B)(TFA塩)は化学合成し、HPLC精製したものを用いた。OVAタンパクはSigma−Aldrich社から購入した。パントエア菌由来リポポリサッカライドは自然免疫応用技研製のものを用いた。その他の抗原ペプチドおよび細胞性免疫誘導促進剤の入手元は、上記テープ剤の場合と同様である。
下記表4、5および6の組成を有する液剤を製造し、マウス免疫試験の投与サンプルとした。具体的には、表4、5および6に記載される配合量の抗原(ペプチドまたは蛋白)、細胞性免疫誘導促進剤および薬理学的に許容される酸に、20重量部の添加剤(DMSO)および基剤としての生理食塩水を添加して合計100重量部とし、混和して舌下投与液剤を調製した。
サバイビン2Bペプチド(TFA塩)、Peptide−25B(Pep25B)(TFA塩)は化学合成し、HPLC精製したものを用いた。OVAタンパクはSigma−Aldrich社から購入した。パントエア菌由来リポポリサッカライドは自然免疫応用技研製のものを用いた。その他の抗原ペプチドおよび細胞性免疫誘導促進剤の入手元は、上記テープ剤の場合と同様である。
マウス免疫試験2(舌下投与)
上記舌下投与液剤について、マウス免疫試験を行った。試験は、ELISPOT法によって行った。具体的には、1回投与の場合には、マウスに麻酔をした後に、舌下部に液剤を投与し、2分間そのまま維持させた後、6日間飼育した。2回投与の場合には1回目の投与から6日後に同様に上記操作を繰り返した。最後に投与した日から6日後に脾臓を摘出し、以下に記載するELISPOT法で抗原特異的な細胞性免疫誘導レベルを評価した。ELISPOT法は上記マウス免疫試験1と同様の方法で行った。
上記舌下投与液剤について、マウス免疫試験を行った。試験は、ELISPOT法によって行った。具体的には、1回投与の場合には、マウスに麻酔をした後に、舌下部に液剤を投与し、2分間そのまま維持させた後、6日間飼育した。2回投与の場合には1回目の投与から6日後に同様に上記操作を繰り返した。最後に投与した日から6日後に脾臓を摘出し、以下に記載するELISPOT法で抗原特異的な細胞性免疫誘導レベルを評価した。ELISPOT法は上記マウス免疫試験1と同様の方法で行った。
免疫試験の結果を、使用したマウス、投与量、投与回数と共に下記表4および5に示す。表中の遺伝子改変マウスは、HLA−A*0201型MHC拘束性ペプチドによる免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスである。また、比較のため、後述の注射剤を用いた免疫の結果(比較例3)を各表の最後に記載する。
皮下注射剤
下記表7の組成を有する皮下注射剤を調製し、免疫実験の投与サンプルとした。具体的には、表7に記載される配合量の抗原ペプチドおよびアジュバントとしてのMontanide ISA51VG(フロイント産業)に、0.5重量部の添加剤(DMSO)および基剤としての生理食塩水を添加して合計100重量部とし、混和して注射剤を調製した。用いた抗原ペプチドはTFA塩の形態である。抗原ペプチドの入手元は上記テープ剤の場合と同様である。
下記表7の組成を有する皮下注射剤を調製し、免疫実験の投与サンプルとした。具体的には、表7に記載される配合量の抗原ペプチドおよびアジュバントとしてのMontanide ISA51VG(フロイント産業)に、0.5重量部の添加剤(DMSO)および基剤としての生理食塩水を添加して合計100重量部とし、混和して注射剤を調製した。用いた抗原ペプチドはTFA塩の形態である。抗原ペプチドの入手元は上記テープ剤の場合と同様である。
マウス免疫試験3(皮下注射)
上記皮下注射剤について、マウス免疫試験を行った。試験は、ELISPOT法によって行った。具体的には、マウス背部皮下に200μLを注射投与した後、6日間飼育した。投与日から6日後に脾臓を摘出し、ELISPOT法で抗原特異的な細胞性免疫誘導レベルを評価した。投与回数はいずれも1回とした。ELISPOT法は上記マウス免疫試験1と同様の方法で行った。
上記皮下注射剤について、マウス免疫試験を行った。試験は、ELISPOT法によって行った。具体的には、マウス背部皮下に200μLを注射投与した後、6日間飼育した。投与日から6日後に脾臓を摘出し、ELISPOT法で抗原特異的な細胞性免疫誘導レベルを評価した。投与回数はいずれも1回とした。ELISPOT法は上記マウス免疫試験1と同様の方法で行った。
免疫試験の結果を、使用したマウスと共に下記表7に示す。表中の遺伝子改変マウスは、HLA−A*0201型MHC拘束性ペプチドによる免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスである。
外用液剤
下記表8の組成を有する外用液剤を調製した。具体的には、表8に記載される配合量のHER2/neu E75ペプチド(TFA塩)および細胞性免疫誘導促進剤、ならびに20重量部のDMSOを配合し、そこに基材を加えて全100重量部とし、混和して外用液剤を得た。基材としては、プロピレングリコール(PG)とオレイルアルコール(OA)を重量比で98:2の割合となる量で配合、混合して調製したものを用いた。イミキモド(IMQ)は東京化成工業から購入した。HER2/neu E75ペプチド(TFA塩)およびPeptide−25(TFA塩)は化学合成し、HPLC精製したものを用いた。
セルロース不織布(面積0.8cm2)を固定用粘着テープの中央部に貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分に調製した外用液剤67μLを含浸させたものを免疫実験の投与サンプルとした。
下記表8の組成を有する外用液剤を調製した。具体的には、表8に記載される配合量のHER2/neu E75ペプチド(TFA塩)および細胞性免疫誘導促進剤、ならびに20重量部のDMSOを配合し、そこに基材を加えて全100重量部とし、混和して外用液剤を得た。基材としては、プロピレングリコール(PG)とオレイルアルコール(OA)を重量比で98:2の割合となる量で配合、混合して調製したものを用いた。イミキモド(IMQ)は東京化成工業から購入した。HER2/neu E75ペプチド(TFA塩)およびPeptide−25(TFA塩)は化学合成し、HPLC精製したものを用いた。
セルロース不織布(面積0.8cm2)を固定用粘着テープの中央部に貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分に調製した外用液剤67μLを含浸させたものを免疫実験の投与サンプルとした。
マウス免疫試験4(外用液剤)
上記外用液剤について、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ELISPOT法によって行った。具体的には、マウス背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚にサンプルを所定時間投与して除去し、所定日数の飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から所定日数経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスIFN−γ抗体を固定化したELISPOTプレートのウェルに、脾細胞(3×106cells/well)と抗原ペプチド(100μM)とを培養液とともに入れ、37℃、5%CO2の培養条件にて20時間、共培養し、ELISPOT法にてIFN−γ産生細胞スポット数(スポット数/3×106cells)を評価した。外用液剤の投与量は上記の通りいずれも67μL、投与回数は(24hr/週)×1回、脾臓摘出は投与から6日後とした。
上記外用液剤について、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ELISPOT法によって行った。具体的には、マウス背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚にサンプルを所定時間投与して除去し、所定日数の飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から所定日数経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスIFN−γ抗体を固定化したELISPOTプレートのウェルに、脾細胞(3×106cells/well)と抗原ペプチド(100μM)とを培養液とともに入れ、37℃、5%CO2の培養条件にて20時間、共培養し、ELISPOT法にてIFN−γ産生細胞スポット数(スポット数/3×106cells)を評価した。外用液剤の投与量は上記の通りいずれも67μL、投与回数は(24hr/週)×1回、脾臓摘出は投与から6日後とした。
一部の外用液剤については、上記マウス免疫試験1と同様の方法により、投与後のマウスの皮膚内TSLPレベル、および投与前のマウスの経皮水分蒸散量の測定も行った。TSLPレベルおよび経皮水分蒸散量の測定に用いたマウスは、皮膚刺激評価用モデル動物としてのC57BL/6マウスである。
免疫試験の結果、ならびにTSLPレベルおよび経皮水分蒸散量の測定結果を、下記表8に示す。免疫試験に用いたマウスは、HLA−A*0201型MHC拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスである。また、比較のため、注射剤を用いた免疫の結果(参考例1)を表の最後に記載する。
クリーム剤
下記表10の組成を有するクリーム剤を製造した。具体的には、表10に記載される配合量のHER2/neu E75ペプチド(TFA塩)および細胞性免疫誘導促進剤、ならびに15重量部のDMSO、ならびに所望により添加剤を配合し、そこに基材(酸不含クリーム)を加えて全100重量部とし、混和して、クリーム剤を得た。用いた酸不含クリームは、表9に記載の組成にて材料を配合し、混和して調製したものである。
PETフィルム/PET不織布積層品(面積0.7cm2)を固定用粘着テープの中央部にPETフィルム側をテープ側にして貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分にクリーム剤4mgを塗布したものを免疫実験の投与サンプルとした。
HER2/neu E75ペプチド(TFA塩)および細胞性免疫誘導促進剤の入手元は上記テープ剤および外用液剤の場合と同様である。PADRE(酢酸塩)は化学合成し、HPLC精製したものを用いた。
下記表10の組成を有するクリーム剤を製造した。具体的には、表10に記載される配合量のHER2/neu E75ペプチド(TFA塩)および細胞性免疫誘導促進剤、ならびに15重量部のDMSO、ならびに所望により添加剤を配合し、そこに基材(酸不含クリーム)を加えて全100重量部とし、混和して、クリーム剤を得た。用いた酸不含クリームは、表9に記載の組成にて材料を配合し、混和して調製したものである。
PETフィルム/PET不織布積層品(面積0.7cm2)を固定用粘着テープの中央部にPETフィルム側をテープ側にして貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分にクリーム剤4mgを塗布したものを免疫実験の投与サンプルとした。
HER2/neu E75ペプチド(TFA塩)および細胞性免疫誘導促進剤の入手元は上記テープ剤および外用液剤の場合と同様である。PADRE(酢酸塩)は化学合成し、HPLC精製したものを用いた。
マウス免疫試験5(クリーム剤)
上記の通りに製造したクリーム剤を用いて、上記マウス免疫試験4と同様の方法によりマウス免疫試験を行った。投与回数は(24hr/週)×1回、脾臓摘出は投与から6日後とした。
上記の通りに製造したクリーム剤を用いて、上記マウス免疫試験4と同様の方法によりマウス免疫試験を行った。投与回数は(24hr/週)×1回、脾臓摘出は投与から6日後とした。
上記マウス免疫試験1と同様の方法により、投与後のマウスの皮膚内TSLPレベル、および投与前のマウスの経皮水分蒸散量の測定を行った。TSLPレベルおよび経皮水分蒸散量の測定に用いたマウスは、皮膚刺激評価用モデル動物としてのC57BL/6マウスである。
免疫試験の結果、ならびにTSLPレベルおよび経皮水分蒸散量の測定結果を、下記表10に示す。免疫試験に用いたマウスは、HLA−A*0201型MHC拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスである。また、比較のため、注射剤を用いた免疫の結果(参考例1)を表の最後に記載する。
白色ワセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート60、濃グリセリンは和光純薬工業から購入した。セタノールは東京化成工業から購入した。
表1、2、3、8、10より、経皮免疫における免疫誘導促進の観点において、ミリスチン酸、ラウリン酸、イソステアリン酸、デカン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、乳酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、サリチル酸が適しており、その中でも、ミリスチン酸、イソステアリン酸、デカン酸、ラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、サリチル酸が好ましく、さらに、ミリスチン酸、ラウリン酸、デカン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、メタンスルホン酸が特に好ましいことが確認できた。
表4、5、6より、粘膜ワクチンにおける免疫誘導促進の観点において、ミリスチン酸、イソステアリン酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸が適しており、その中でも、ミリスチン酸、イソステアリン酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸が好ましく、さらに、ミリスチン酸、イソステアリン酸、乳酸、クエン酸が特に好ましいことが確認できた。
実施例1のテープ剤はIn vivo CTLアッセイで注射免疫と同等以上の効果があることも確認できた。
以上の結果より、(i)抗原;ならびに(ii)第一の細胞性免疫誘導促進剤としての薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩を含む、細胞性免疫誘導のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物が有用であることが確認できた。
Claims (12)
- (i)抗原;ならびに
(ii)第一の細胞性免疫誘導促進剤としての薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩
を含む、細胞性免疫誘導のための経皮または経粘膜投与用ワクチン組成物。 - 薬理学的に許容される酸またはその薬理学的に許容される塩が、有機酸またはその薬理学的に許容される塩である、請求項1のワクチン組成物。
- 有機酸またはその薬理学的に許容される塩が、カルボキシル基を含む有機化合物もしくはスルホン酸基を含む有機化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項2のワクチン組成物。
- 有機酸またはその薬理学的に許容される塩が、飽和直鎖部分の炭素数が8〜20である飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐脂肪酸または乳酸またはリンゴ酸またはサリチル酸またはマレイン酸またはクエン酸、またはスルホン酸基を含む有機化合物、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項2のワクチン組成物。
- 有機酸またはその薬理学的に許容される塩が、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸からなる群より選択される脂肪酸または乳酸またはサリチル酸またはクエン酸またはメタンスルホン酸、またはその薬理学的に許容される塩である、請求項2のワクチン組成物。
- TLRリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上の第二の細胞性免疫誘導促進剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項のワクチン組成物。
- 第二の細胞性免疫誘導促進剤がヘルパーペプチドである、請求項6のワクチン組成物。
- 第二の細胞性免疫誘導促進剤がTLRリガンド、環状ジヌクレオチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、TSLP産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ3脂肪酸、PPAR作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、GABA受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ADP受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン1リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼA2阻害剤、TGF−β産生抑制剤、およびTh2サイトカイン阻害剤からなる群より選択される1種以上とヘルパーペプチドとの組み合わせである、請求項6のワクチン組成物。
- 抗原が、サバイビン2Bペプチドおよび/または改変サバイビン2Bペプチド、GPC3ペプチドおよび/または改変GPC3ペプチド、HER2/neu_A24ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A24ペプチド、MAGE3_A24ペプチドおよび/または改変MAGE3_A24ペプチド、IPEP87ペプチドおよび/または改変IPEP87ペプチド、PR1ペプチドおよび/または改変PR1ペプチド、HER2/neu_A02ペプチドおよび/または改変HER2/neu_A02ペプチド、MAGE3_A02ペプチドおよび/または改変MAGE3_A02ペプチド、HBVenvペプチドおよび/または改変HBVenvペプチド、ならびにMUC1ペプチドおよび/または改変MUC1ペプチドからなる群より選択されるペプチドである、請求項1〜8のいずれか1項のワクチン組成物。
- 低刺激条件下で投与されるものである、請求項1〜9のいずれか1項の経皮投与用ワクチン組成物。
- 低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における該組成物の投与前の経皮水分蒸散量(TEWL)が50g/h・m2以下の条件である、請求項10の経皮投与用ワクチン組成物。
- 低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における該組成物の投与終了時の皮膚内TSLPレベルが10000pg/mgタンパク質以下の条件である、請求項10または11の経皮投与用ワクチン組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014014808A JP2014169280A (ja) | 2013-02-05 | 2014-01-29 | 経皮または粘膜投与用ワクチン組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013020731 | 2013-02-05 | ||
JP2013020731 | 2013-02-05 | ||
JP2014014808A JP2014169280A (ja) | 2013-02-05 | 2014-01-29 | 経皮または粘膜投与用ワクチン組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014169280A true JP2014169280A (ja) | 2014-09-18 |
Family
ID=50028735
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014014808A Pending JP2014169280A (ja) | 2013-02-05 | 2014-01-29 | 経皮または粘膜投与用ワクチン組成物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140220058A1 (ja) |
EP (1) | EP2762157A1 (ja) |
JP (1) | JP2014169280A (ja) |
KR (1) | KR20140100420A (ja) |
CN (1) | CN103961698A (ja) |
CA (1) | CA2840954A1 (ja) |
IN (1) | IN2014CH00395A (ja) |
RU (1) | RU2014102944A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014169276A (ja) * | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 経皮投与用wt1ペプチド癌ワクチン組成物 |
US10449144B2 (en) | 2013-02-05 | 2019-10-22 | Nitto Denko Corporation | WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201601751A (zh) | 2013-10-03 | 2016-01-16 | Nitto Denko Corp | 黏膜疫苗組合物 |
WO2015050178A1 (ja) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | 日東電工株式会社 | 鼻粘膜ワクチン組成物 |
MX2016003325A (es) * | 2013-10-03 | 2016-07-06 | Nitto Denko Corp | Composicion de vacuna para mucosa. |
TW201618790A (zh) * | 2014-10-02 | 2016-06-01 | Nitto Denko Corp | 經皮投與用疫苗醫藥組合物 |
AU2016244570B2 (en) | 2015-04-07 | 2020-08-27 | Nec Corporation | Medicine |
US11291718B2 (en) * | 2016-10-11 | 2022-04-05 | Cytlimic Inc. | Method for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein |
RU2751037C1 (ru) * | 2020-04-03 | 2021-07-07 | Богдан Иванович Асатуров | Фармацевтическая композиция на основе аутобиокомпонентов мочи человека для трансдермального применения с лечебной или косметической целью |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH069424A (ja) * | 1992-04-17 | 1994-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 経粘膜用製剤 |
JP2001511115A (ja) * | 1996-11-14 | 2001-08-07 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ,アズ リプリゼンティッド バイ ザ セクレタリィ オブ ジ アーミイ | 経皮的免疫のアジュバント |
JP2003516344A (ja) * | 1999-12-13 | 2003-05-13 | エピミューン, インコーポレイテッド | Hlaクラスia2腫瘍関連抗原ペプチドおよびワクチン組成物 |
WO2007015441A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよび製剤 |
JP2008127277A (ja) * | 2006-11-16 | 2008-06-05 | Osaka Prefectural Hospital Organization | 免疫賦活化促進剤 |
WO2010013350A1 (ja) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Aspion株式会社 | S/o型経皮免疫剤 |
WO2012178118A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Epitogenesis Inc. | Pharmaceutical compositions, comprising a combination of select carriers, vitamins, tannins and flavonoids as antigen-specific immuno-modulators |
WO2014007266A1 (ja) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | 大日本住友製薬株式会社 | 癌抗原ペプチド経皮剤 |
JP2014169275A (ja) * | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 粘膜投与用ワクチン組成物 |
JP2014169274A (ja) * | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 経皮投与用ワクチン組成物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
CN101002727A (zh) * | 1996-11-14 | 2007-07-25 | (由国防部长代表的)美利坚合众国政府 | 经皮免疫之佐剂 |
US6303347B1 (en) | 1997-05-08 | 2001-10-16 | Corixa Corporation | Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
US6113918A (en) | 1997-05-08 | 2000-09-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
US6764840B2 (en) | 1997-05-08 | 2004-07-20 | Corixa Corporation | Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
CA2337743C (en) | 1998-07-31 | 2015-07-07 | Yoshihiro Oka | Tumor antigen based on products of the tumor suppressor gene wt1 |
IL127331A0 (en) | 1998-11-30 | 1999-09-22 | Yeda Res & Dev | Peptide-based vaccine for influenza |
JP4932086B2 (ja) * | 1999-04-08 | 2012-05-16 | インターセル ユーエスエイ、インコーポレイテッド | 経皮的免疫のための乾燥製剤 |
WO2005087238A2 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Karaolis David K R | Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response |
ES2556232T3 (es) | 2004-03-31 | 2016-01-14 | International Institute Of Cancer Immunology, Inc. | Péptidos antigénicos del cáncer derivados de WT1 |
DE102004049223A1 (de) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Zubereitung zum Impfen, Impfverfahren und Verwendung einer Impf-Zubereitung |
EP1988163B1 (en) | 2006-02-22 | 2012-06-27 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Hla-a*3303-restricted wt1 peptide and pharmaceutical composition comprising the same |
US20080112974A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-05-15 | Duotol Ab | Method for inducing mucosal humoral and cell-mediated immune responses by sublingual administration of antigens |
EP2980219B1 (en) | 2006-12-28 | 2018-11-14 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Hla-a*1101-restricted wt1 peptide and pharmaceutical composition comprising the same |
WO2011026111A1 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Oral delivery of a vaccine to the large intestine to induce mucosal immunity |
-
2014
- 2014-01-29 JP JP2014014808A patent/JP2014169280A/ja active Pending
- 2014-01-29 CA CA2840954A patent/CA2840954A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-29 EP EP14000322.9A patent/EP2762157A1/en not_active Withdrawn
- 2014-01-29 IN IN395CH2014 patent/IN2014CH00395A/en unknown
- 2014-01-29 KR KR1020140011636A patent/KR20140100420A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-29 US US14/166,959 patent/US20140220058A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-29 CN CN201410042825.XA patent/CN103961698A/zh active Pending
- 2014-01-29 RU RU2014102944/15A patent/RU2014102944A/ru not_active Application Discontinuation
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH069424A (ja) * | 1992-04-17 | 1994-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 経粘膜用製剤 |
JP2001511115A (ja) * | 1996-11-14 | 2001-08-07 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ,アズ リプリゼンティッド バイ ザ セクレタリィ オブ ジ アーミイ | 経皮的免疫のアジュバント |
JP2003516344A (ja) * | 1999-12-13 | 2003-05-13 | エピミューン, インコーポレイテッド | Hlaクラスia2腫瘍関連抗原ペプチドおよびワクチン組成物 |
WO2007015441A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよび製剤 |
JP2008127277A (ja) * | 2006-11-16 | 2008-06-05 | Osaka Prefectural Hospital Organization | 免疫賦活化促進剤 |
WO2010013350A1 (ja) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Aspion株式会社 | S/o型経皮免疫剤 |
WO2012178118A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Epitogenesis Inc. | Pharmaceutical compositions, comprising a combination of select carriers, vitamins, tannins and flavonoids as antigen-specific immuno-modulators |
WO2014007266A1 (ja) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | 大日本住友製薬株式会社 | 癌抗原ペプチド経皮剤 |
JP2014169275A (ja) * | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 粘膜投与用ワクチン組成物 |
JP2014169274A (ja) * | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 経皮投与用ワクチン組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DRUG DELIVERY SYSTEM, vol. Vol. 27, No. 3, JPN6017034411, 2012, pages pp. 194-201 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014169276A (ja) * | 2013-02-05 | 2014-09-18 | Nitto Denko Corp | 経皮投与用wt1ペプチド癌ワクチン組成物 |
US10071051B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-09-11 | Nitto Denko Corporation | WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration |
US10449144B2 (en) | 2013-02-05 | 2019-10-22 | Nitto Denko Corporation | WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2762157A1 (en) | 2014-08-06 |
RU2014102944A (ru) | 2015-08-10 |
CN103961698A (zh) | 2014-08-06 |
KR20140100420A (ko) | 2014-08-14 |
CA2840954A1 (en) | 2014-08-05 |
IN2014CH00395A (ja) | 2015-04-03 |
US20140220058A1 (en) | 2014-08-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6473292B2 (ja) | ワクチン組成物 | |
US10071051B2 (en) | WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration | |
US10449144B2 (en) | WT1 peptide cancer vaccine composition for transdermal administration | |
US10195258B2 (en) | Tape preparation of WT1 peptide cancer vaccine for transdermal administration | |
JP2014169280A (ja) | 経皮または粘膜投与用ワクチン組成物 | |
JP2014169282A (ja) | 粘膜投与用wt1ペプチド癌ワクチン組成物 | |
JP2014169283A (ja) | 粘膜投与用ワクチン組成物 | |
JP2014169278A (ja) | 経皮投与用ワクチン組成物 | |
WO2016021605A1 (ja) | Ctlのアポトーシスを抑制するまたctlの誘導抑制を阻害するワクチン医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150715 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170912 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180306 |