CN106573057B - 含有血栓症治疗药的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物 - Google Patents

含有血栓症治疗药的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供用于对各种抗原进行体液免疫诱导的能够普遍使用的、发挥高的抗体产生诱导效果的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物。本发明为疫苗药物组合物，其用于体液免疫诱导，其含有抗原和以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂。

Description

含有血栓症治疗药的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组 合物
技术领域
本发明涉及用于体液免疫诱导的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物。
背景技术
通常广泛使用的疫苗是微生物或病毒等的病原体或将其一部分的毒性减弱或无效化后的物质，通过给予至生物体来诱导用于预防感染症的免疫。
吞噬了病毒、微生物等外来性异物的树突状细胞转移至淋巴结，向幼稚(naive)T细胞(Th0细胞)提供异物的信息，诱导辅助(helper)T细胞的分化。Th0细胞通过与树突状细胞进行各种信息的传递，从而分化为承担细胞性免疫的1型辅助T细胞(Th1细胞)、承担体液免疫的2型辅助T细胞(Th2细胞)(例如参照非专利文献1及非专利文献2)。
Toll样受体(TLR)在以树突状细胞为首的承担天然免疫系统的免疫活性细胞的表面上多有表达，通过接受TLR配体而活化，促进辅助T细胞的分化。由此，免疫反应被激活(例如参照非专利文献3)。一直以来，仅知晓免疫活化时介由了TLR刺激的反应路径，而并不清楚除此以外的反应路径。
另一方面，已知霍乱毒素、大肠菌易热性毒素等毒素类在通过抗原的缓释性来提高免疫反应的效果之类的油脂系佐剂中也具有免疫活化作用，然而有关其安全性和效果的平衡存在问题(例如参照非专利文献4)。
另外，已知的还有：承担止血血栓的形成、创伤治愈等被称为凝血酶的胰岛素样丝氨酸蛋白酶也参与了免疫应答，作为促进抗体产生的佐剂使用(例如参照专利文献1)。
然而，与承担形成血栓的凝血酶相反地发挥作用的抑制血液凝固因子的抗凝药、抑制血小板聚集的抗血小板药这样的血栓症治疗药是否能够有效地作为促进抗体产生的佐剂使用尚不知晓，进而，在将上述血栓症治疗药与抗原一同直接对生物体给药的情况下，是否能够诱导抗原特异性体液免疫应答也尚不知晓。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/044465号
非专利文献
非专利文献1：Lipscomb MF.et al.,Physiol Rev.,82,97-130(2002)
非专利文献2：Zhou L.et al.,Immunity,30,646-655(2009)
非专利文献3：Mazzoni A.et al.,J Leukoc Biol.,75,721-730(2004)
非专利文献4：Stevceva L.et al.,Curr Pharm Des,11,801-811(2005)
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供用于对各种抗原进行体液免疫诱导的能够普遍使用的、发挥高的抗体产生诱导效果的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等着眼于发挥与凝血酶相反的作用的、抑制血液凝固因子的抗凝药及抑制血小板的活化的抗血小板药等血栓症治疗药而进行了研究，结果发现：令人惊奇的是，若将抗凝药及抗血小板药等血栓症治疗药与抗原一同向对象给予，则对象中会诱导抗原特异性体液免疫应答。
即，本发明发现：通过将抗原和血栓症治疗药一同、或分别向相同的部位或不同的部位直接向生物体给予，从而通过不介由利用TLR配体的TLR刺激的反应而能够有效地诱导抗原特异性体液免疫反应。血栓症治疗药是作为药品得到认可的药物，具有安全性也优异的优点。
即，本发明为体液免疫诱导促进组合物，其特征在于，含有以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂。
本发明的上述血栓症治疗药优选为血栓形成抑制化合物。
本发明的上述血栓形成抑制化合物优选为选自由肝素、达肝素、磺达肝素、安替沙辛(antissasin)、蜱抗凝血肽(TAP：tick anticoagulant peptide)、利伐沙班、阿哌沙班(apixaban)、依杜沙班、贝曲沙班、伊利巴西班(Eribaxaban)、YM-150、LY-517717、TAK-442、希美加群(Ximegalatran)、达比加群、阿加曲班、水蛭素、萘莫司他、卡莫司他、加贝酯、华法林及香豆素组成的组中的至少1种的抗凝药和/或选自由阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班组成的组中的至少1种的抗血小板药。
另外，本发明为疫苗药物组合物，其特征在于：其为用于体液免疫诱导的疫苗药物组合物，含有抗原和上述体液免疫诱导促进组合物。
本发明的疫苗药物组合物优选对体表面上给药。
本发明的疫苗药物组合物优选通过皮内注射、皮下注射或肌肉注射给药。
以下详细说明本发明。
本发明的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物用于体液免疫诱导。
定量测定体液免疫诱导效果的方法，没有特别限定，开发了各种方法，能够通过例如使用了免疫评价用模型动物的免疫诱导实验及ELISA法(抗原特异性IgG抗体)来测定。作为用于ELISA法的样品，例如可列举出免疫评价用模型动物的血液。
本发明的体液免疫诱导促进组合物含有以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂。本发明的体液免疫诱导促进组合物通过含有以上述血栓症治疗药作为有效成分的上述体液免疫诱导促进剂，从而能够有效地诱导抗原特异性体液免疫。
在本说明书中使用时，术语“体液免疫诱导促进剂”是指将一同给予的抗原的诱导抗原体液免疫的效率与不这样做时的效率相比，得到改善的所有物质，不受促进免疫诱导的作用机理限定，是指本说明书中特定的物质。
在本说明书中使用时，术语“血栓症治疗药”是指抑制具有血液凝固作用的蛋白质及与其相关的血小板等细胞聚集的物质。
在本说明书中使用时，术语“血栓形成抑制化合物”是指抑制血液凝固因子的抗凝药和/或抑制血小板活化的抗血小板药。
在本说明书中使用时，术语“抗凝药”是指该物质本身具有作用于血液凝固因子等而抑制血液凝固作用的功能的物质。作为抗凝药，可列举出：肝素、达肝素、磺达肝素、安替沙辛(antissasin)、蜱抗凝血肽(TAP：tick anticoagulant peptide)、利伐沙班、阿哌沙班(apixaban)、依杜沙班、贝曲沙班、伊利巴西班、YM-150、LY-517717、TAK-442、希美加群(Ximegalatran)、达比加群、阿加曲班、水蛭素、萘莫司他、卡莫司他、加贝酯、华法林、香豆素和它们的衍生物以及它们的药理学上容许的盐等。
在本说明书中使用时，术语“抗血小板药”是指该物质本身具有对血小板起作用而抑制血小板聚集的功能的物质。作为抗血小板药，可列举出阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班和它们的衍生物以及它们的药理学上容许的盐等。
本说明书中所谓的“盐”可为任意的有机酸或无机酸，优选为药学上容许的盐。
本说明书中所谓的“药理学上容许的盐”是指不会对给予对象产生有害的作用且不会使疫苗药物组合物中的配混成分的药理活性消失的盐，例如可列举出：无机酸盐(例如，盐酸盐、磷酸盐)、有机酸盐(例如，乙酸盐、邻苯二甲酸盐、TFA盐、甲磺酸盐)、金属盐(例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐)、铝盐)、胺盐(例如，三乙胺盐、苄胺盐、二乙醇胺盐、叔丁基胺盐、二环己胺盐、精氨酸盐、二甲基铵盐、铵盐)等。
本发明的体液免疫诱导促进组合物中的以上述血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的含量没有特别限定，以体液免疫诱导促进组合物的总重量为基准，优选为0.0001～100重量％、更优选为0.001～80重量％、进一步优选为0.01～50重量％、最优选为0.05～20重量％。若上述含量低于0.0001重量％，则有时不能充分地得到体液免疫诱导效果。若上述含量超过100重量％，则有时存在安全性问题。
本发明的疫苗药物组合物含有抗原和以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂。
本发明的疫苗药物组合物通过含有上述抗原和上述以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，从而能够有效地诱导抗原特异性体液免疫。
上述抗原优选为源自感染症的抗原。
上述源自感染症的抗原是指能够作为由被检生物体产生的免疫应答的靶标的所有物质。另外，上述源自感染症的抗原也可以是在与免疫活性细胞接触时，成为免疫应答(例如，免疫活性细胞的成熟、细胞因子产生量的增加、抗体产生的促进等)的靶标的物质。本发明的疫苗药物组合物通过与上述源自感染症的抗原和上述体液免疫诱导促进用组合物一同向对象给予，从而能够处理(例如治疗和/或预防)感染症疾病。
作为上述源自感染症的抗原，只要是感染症病原体及源自感染症病原体的抗原就没有特别限定。
作为由上述感染症病原体患上的疾病，没有特别限定，例如可列举出腺病毒(例如，人腺病毒)、疱疹病毒(例如，单纯疱疹病毒、水痘/带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人疱疹病毒、卡波西肉瘤相关疱疹病毒)、小核糖核酸病毒(例如，脊髓灰质炎病毒、感冒病毒、甲型肝炎病毒)、痘病毒(例如，天花病毒、痘苗病毒、传染性软疣病毒)、小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒、肠道病毒)、正粘病毒(例如，流感病毒)、副粘病毒(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)、新城疫病毒)、细小病毒(例如，腺随伴病毒)、外衣病毒(例如，风疹病毒)、冠状病毒(例如，SARS冠状病毒)、嗜肝DNA病毒(例如，乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如，乙型脑炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒、西尼罗热病毒、圣路易脑炎病毒、墨雷谷脑炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、丙型肝炎病毒、庚型肝炎病毒)、肝炎病毒(例如，戊型肝炎病毒)、乳头瘤病毒(例如，人乳头瘤病毒)、杯状病毒(例如，诺如病毒)、弹状病毒(例如，狂犬病毒、水泡性口炎病毒)、纤丝病毒(例如，埃博拉出血热病毒)、沙粒病毒(例如，拉沙病毒、丁型肝炎病毒)、布尼亚病毒(例如，加里福尼亚脑炎病毒、裂谷热病毒)、呼肠孤病毒(例如，轮状病毒)、逆转录病毒(例如，人类免疫缺陷病毒(HIV)、成人T细胞白血病病毒)等由病毒感染患上疾病等病毒疾病；埃希氏菌属、肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌、志贺菌、李斯特菌、气杆菌、气杆菌、克雷伯菌、变形杆菌、假单胞菌、链球菌、衣原体、支原体、肺炎球菌、淋球菌、梭菌、芽孢杆菌、棒状杆菌、分枝杆菌、弯曲杆菌、弧菌、沙雷氏菌、普罗威登斯菌、色杆菌、布鲁氏菌、耶尔森菌、嗜血杆菌、博德特杆菌等由细菌感染患上的疾病等的细菌疾病；衣原体、念珠菌病、曲霉菌病、组织胞浆菌病、隐球菌性髓膜炎等真菌疾病；疟疾、肺孢子虫性肺炎、利什曼病、隐孢子虫病、弓形虫病、锥虫感染等。
一个优选的实施方式中，通过给予含有抗原和以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的疫苗组合物，从而实现体液免疫的有效诱导。
一个优选的实施方式中，通过给予含有以作为抗凝药和/或抗血小板药的血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂和抗原的疫苗药物组合物，从而实现体液免疫的有效诱导。
本发明的疫苗药物组合物中的上述抗原的含量，没有特别限定，以组合物的总重量为基准，优选为0.000001～50重量％、更优选为0.00001～20重量％。
本发明的疫苗药物组合物中的上述以血症栓治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的含量没有特别限定，相对于1重量份的抗原，优选为0.001～10000重量份、更优选为0.01～10000重量份。
若上述含量低于下限值0.001重量份，则有时不能充分地得到免疫诱导效果。若上述含量超过上限值10000重量份，则有时会存在安全性问题。
本发明的疫苗药物组合物根据需要还可以含有添加剂。上述添加剂根据与基材的主要成分、上述抗原和上述以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的相容性、想要实施的给予方案等，例如可列举出等渗剂、防腐杀菌剂、抗氧化剂、溶解剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、pH调节剂、稳定剂、吸收促进剂、释放速度控制剂、着色剂、增塑剂、交联剂、粘合剂等。这些添加剂可以单独使用或组合使用2种以上。
本发明的疫苗药物组合物也可给予至皮内、皮下或肌肉，但优选对体表面上给药，更优选为经皮给药或经粘膜给药。即，本发明的疫苗药物组合物也可为皮内、皮下或肌肉给药用疫苗药物组合物，但优选为经皮给药用或经粘膜给药用疫苗药物组合物。另外，经皮给药的情况下，既可为非侵入式给予也可为低侵入式给予。将本发明的疫苗药物组合物通过经皮给药或经粘膜给药向对象给予，从而能够有效地诱导抗原特异性体液免疫。
本说明书中所谓的“对象”是指在实用阶段给予疫苗药物组合物并能够诱导免疫应答的任意动物。上述对象典型地为包括人在内的哺乳类(例如，小鼠、大鼠、犬、猫、兔子、马、牛、绵羊、猪、山羊、猴子、黑猩猩)。特别优选的对象是人。
＜经粘膜给药用疫苗药物组合物＞
作为上述经粘膜给药，例如可列举出舌下给药、鼻腔给药、脸颊给药、直肠给药、阴道给药等。
上述经粘膜给药用疫苗药物组合物的剂型例如可为凝胶剂(胶凝剂)、霜剂、软膏剂、硬膏剂等半固体制剂；液体制剂；散剂、细粒剂、颗粒剂、薄膜剂、片剂、口腔崩解片(冷冻干燥型)等固体制剂；气溶胶剂等粘膜用喷雾剂；吸入剂等。这些组合物的划分、定义、性质、制法等在本技术领域是公知的，可以参考例如日本药典第16版。上述剂型中优选为液体制剂、固体制剂(口腔崩解片(冷冻干燥型)、薄膜剂等)。另外，作为这些材料，没有特别限定，可以使用以往公知的材料。
上述经粘膜给药用疫苗药物组合物中的上述抗原和以上述血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的含量，没有特别限定，根据本发明的疫苗药物组合物中的上述抗原和以上述血栓治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的含量而设定。
作为用于上述液体制剂的溶剂，可列举出适量的水、乙醇、甘油、丙二醇等。通过使配混成分(即，上述抗原、作为上述血栓症治疗药剂的体液免疫诱导促进剂、根据需要上述第二体液免疫诱导促进剂等)分散或溶解于这些溶剂中，从而能够制备液体制剂。
作为用于上述凝胶剂(啫喱剂)的基材，没有特别限定，例如可列举出羧基乙烯基聚合物、凝胶基质、无脂肪性软膏、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素、淀粉、黄原胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄蓍胶、阿拉伯胶、塔拉胶、罗望子胶、车前子胶、琼脂、结冷胶、葡甘露聚糖、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、角叉菜胶、糊精、葡聚糖、直链淀粉、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、普鲁兰多糖、壳聚糖、羧甲基淀粉钠、车前属种皮、半乳甘露聚醣、丙烯酸树脂(Eudragit)、酪蛋白、海藻酸烷基酯、明胶、聚乙二醇等水凝胶基材等。通过将这些基材溶解于溶剂中并配混上述配混成分，从而能够制备具有流动性的凝胶剂或具有成形性的凝胶剂。作为溶剂，优选为水，还可以使用甘油、丙二醇等。
作为用于上述霜剂的基材，可列举出亲水性软膏、雪花膏等水/油型基材；亲水性凡士林、精制羊毛脂、阿夸弗尔、优塞林、Neocerin、含水羊毛脂、冷霜、亲水性Plastibase等油/水型基材。通过将这些基质加入到油脂系溶剂或水中，利用均质器等进行高速搅拌并配混上述配混成分，从而能够制备霜剂。
作为用于上述薄膜剂的基材，没有特别限定，例如可列举出聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素、淀粉、黄原胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄蓍胶、阿拉伯胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、角叉菜胶、糊精、葡聚糖、直链淀粉、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、普鲁兰多糖、壳聚糖、羧甲基淀粉钠、车前属种皮、半乳甘露聚醣、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、酪蛋白及海藻酸烷基酯等。通过将这些基材溶解于水或乙醇等极性有机溶剂中并配混上述配混成分，进行薄膜涂布后使其干燥，从而能够制备薄膜剂。
作为用于上述散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂等的添加剂，没有特别限定，例如可列举出乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素等赋型剂；羟丙基纤维素、阿拉伯胶等结合剂等。将这些添加剂添加至适量的水或乙醇等溶剂中，配混上述配混成分进行混合搅拌，然后组合造粒、干燥、压片等工艺，从而能够制备上述散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂等。根据需要还可以添加硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素、蔗糖等包衣剂。
作为用于上述口腔崩解片(冷冻干燥型)的基材，没有特别限定，例如可列举出，明胶、普鲁兰多糖等多糖类；羟丙基纤维素等水凝胶基材。另外，也可以使用甘露醇、海藻糖、山梨醇、甘氨酸等成形剂。通过将这些基材及成形剂溶解于水中，配混上述配混成分，进行分注后使其冷冻干燥，从而能够制备口腔崩解片(冷冻干燥型)。
作为上述气溶胶剂，作为内容物可列举出液体制剂、流动性高的凝胶剂、霜剂、散剂等微粉末。通过使用喷雾设备使这些内容物在气体中以固体或液体的形式分散的微粒，从而能够高效地给予至口腔粘膜、鼻腔粘膜等的给药部位。
＜经粘膜给药用体液免疫诱导促进组合物＞
本发明的经粘膜给药用体液免疫诱导促进组合物在以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的粘膜给药中，可以更有效地发挥一同或分别给予的各种抗原所诱导的体液免疫。
作为上述经粘膜给药用体液免疫诱导促进组合物的给药途径及制剂，可以使用与上述经粘膜给药用疫苗药物组合物相同的给药途径及制剂。进而，对于上述经粘膜给药用体液免疫诱导促进组合物的制剂的制备而言，可以使用与上述经粘膜给药用疫苗药物组合物的制剂制备中使用的材料相同的材料。
＜经皮给药用疫苗药物组合物＞
上述经皮给药用疫苗药物组合物的剂型例如可以是擦剂、露剂等外用液体制剂；气溶胶剂等外用喷雾剂；凝胶剂、胶带剂、巴布剂等贴剂；软膏剂、硬膏剂、霜剂。这些组合物的划分、定义、性质、制法等在本技术领域是公知的，可以参考例如日本药典第16版。另外，作为这些材料，没有特别限定，可以使以往公知的材料。
上述剂型中，优选为霜剂、贴剂(胶带剂、巴布剂等)。
上述经皮给药用疫苗药物组合物中的上述抗原和上述以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的含量，没有特别限定，根据本发明的疫苗药物组合物中的上述抗原和上述以血栓治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的含量。
作为用于上述擦剂的基材，可列举出水、乙醇、脂肪油、固体石蜡、软石蜡、液体石蜡、甘油、石蜡油、蜜蜡、金属皂、粘液(mucilage)、天然油(例如，杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油、橄榄油或它们的衍生物(例如，聚氧乙烯醚蓖麻油))、羊脂或其衍生物、脂肪酸和/或其酯(例如，硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸异丙酯)。
上述露剂是将上述配混成分微细地均匀分散在水性的液体中而得到的制剂，包括悬浮性露剂和乳浊性露剂。作为悬浮剂，可列举出阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土等。作为乳化剂，可列举出月桂基硫酸钠、失水山梨醇脂肪酸酯等。
作为用于上述软膏剂的基材，可列举出油脂类、蜡、烃化合物等通常用作疏水性基材的物质。具体而言，可列举出黄色凡士林、白色凡士林、石蜡、液体石蜡、Plastibase、有机硅等矿物性基材、蜜蜡、动植物性油脂等动植物性基材等。
作为用于上述霜剂的基材，可列举出亲水性软膏、雪花膏等水/油型基材；亲水性凡士林、精制羊毛脂、阿夸弗尔、优塞林、Neocerin、含水羊毛脂、冷霜、亲水性Plastibase等油/水型基材。
作为用于上述凝胶剂的基材，没有特别限定，例如可列举出羧基乙烯基聚合物、凝胶基质、无脂肪性软膏、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素、淀粉、黄原胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄蓍胶、阿拉伯胶、塔拉胶、罗望子胶、车前子胶、琼脂、结冷胶、葡甘露聚糖、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、角叉菜胶、糊精、葡聚糖、直链淀粉、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、普鲁兰多糖、壳聚糖、羧甲基淀粉钠、车前属种皮、半乳甘露聚醣、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、酪蛋白、海藻酸烷基酯、明胶、聚乙二醇等水凝胶基材等。
作为用于上述巴布剂的基材，没有特别限定，例如可列举出明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚丙烯酸钠、高岭土、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甘油、丙二醇、水等。
上述胶带剂优选具有含有配混成分(即，上述抗原、上述以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂、根据需要上述第二体液免疫诱导促进剂等)的粘合剂层和支撑上述粘合剂层的支撑体。还可以进一步含有在使用前不使上述粘合剂层露出，在使用时能够容易地从述粘合剂层剥离的剥离衬垫。
对于形成上述粘合剂层的粘合剂，没有特别限定，可列举出例如：含有丙烯酸系聚合物的丙烯酸系粘合剂；含有橡胶系弹性体的橡胶系粘合剂；有机硅橡胶、二甲基硅氧烷基质、二苯基硅氧烷基质等有机硅系粘合剂；聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基乙基醚、聚乙烯基异丁基醚等乙烯基醚系粘合剂；乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等乙烯基酯系粘合剂；对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等的羧酸成分与乙二醇等多元醇成分形成的聚酯系粘合剂等。其中，优选丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂、有机硅系粘合剂。
由于抗原的扩散/释放性良好，因而优选聚丙烯酸钠之类的亲水性基材。上述粘合剂层中的上述粘合剂的含量，没有特别限定，作为固体成分，优选为上述粘合剂层的总重量的10～90重量％，更优选为20～80重量％。
上述丙烯酸系粘合剂优选含有以(甲基)丙烯酸烷基酯作为第一单体而含有的聚合物作为主要成分。
作为上述第一单体，可列举出具有碳原子数1～18的直链状、支链状或环状烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯等。其中，优选为具有碳原子数4～18的直链状、支链状或环状烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯。进而，为了在常温下赋与粘合性，更适合使用使聚合物的玻璃化转变温度降低的单体成分，从该点考虑，更优选为具有碳原子数4～8的直链状、支链状或环状烷基(例如可列举出丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，优选为丁基、2-乙基己基、环己基，特别优选为2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。
作为上述第一单体，具体而言，优选为丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯，特别优选为丙烯酸2-乙基己酯。这些第一单体可以单独使用或组合使用2种以上。
上述第一单体也可与第二单体进行共聚，作为这样的第二单体，可列举出使用交联剂时具有能够成为交联点的官能团的单体。作为能参与交联反应的官能团，可列举出：羟基、羧基、乙烯基等，优选为羟基、羧基。
作为上述第二单体、具体而言，可列举出：(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、N-羟烷基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、戊烯二酸等。其中，从获得的容易性的观点考虑，优选为丙烯酸、丙烯酸、丙烯酸羟乙酯(特别是丙烯酸2-羟乙酯)，特别优选为丙烯酸。这些第二单体可以单独使用或组合使用2种以上。
上述第一单体和第二单体进而也可与第三单体进行共聚。
作为上述第三单体，例如可列举出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚类；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氢糠基酯等(甲基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲酯等含羟基单体(由于是作为第三单体成分使用，因此不作为交联点)；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物；(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等(甲基)丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(甲基)丙烯酸烷氧基亚烷基二醇酯；(甲基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙基酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸酯、丙烯酰胺甲基磺酸等具有磺酸的单体；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基恶唑、乙烯基吗啉等含乙烯基单体等。其中，优选为乙烯基酯类、乙烯基酰胺类，乙烯基酯类优选为乙酸乙烯酯，乙烯基酰胺类优选为N-乙烯基-2-吡咯烷酮。这些第三单体可以单独使用或组合使用2种以上。
是上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第一单体)与具有能参与上述交联反应的官能团的乙烯基单体(第二单体)的共聚物的情况下，优选上述(甲基)丙烯酸烷基酯与具有能参与上述交联反应的官能团的乙烯基单体的重量比为99～85：1～15、更优选为99～90：1～10。
是上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第一单体)与具有能参与上述交联反应的官能团的乙烯基单体(第二单体)与除此以外的其它单体(第三单体)的共聚物的情况下，上述(甲基)丙烯酸烷基酯与具有能参与上述交联反应的官能团的乙烯基单体与除此以外的其它单体的重量比优选为40～94：1～15：5～50、更优选为50～89：1～10：10～40。
聚合反应没有特别限定，使用以往公知的方法即可，例如可列举出添加聚合引发剂(例如，过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈)在溶剂(例如，乙酸乙酯)中使上述单体在50～70℃下反应5～48小时的方法。
上述丙烯酸系粘合剂更优选为含有丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/N-(2-羟乙基)丙烯酰胺/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸2-羟乙酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸的共聚物，特别优选含有丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
可以对上述丙烯酸系粘合剂实施利用紫外线照射、电子射线照射等辐射线照射的物理交联处理，也可以实施使用了三官能性异氰酸酯等异氰酸酯系化合物、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇盐、金属螯合化合物、多官能性化合物(例如，多官能性外部交联剂、二(甲基)丙烯酸酯等多官能性内部交联用单体)等交联剂的化学交联处理。
作为形成上述橡胶系粘合剂的橡胶系弹性体，可列举出聚异丁烯-聚丁烯系、苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯系、腈系、氯丁二烯系、乙烯基吡啶系、聚异丁烯系、丁基系、异戊二烯-异丁烯系等。其中，从对上述配混成分的溶解性和皮肤粘接性方面考虑，优选聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS))。这些橡胶系弹性体可以单独使用或组合使用2种以上。
为了得到适度的粘合力和上述配混成分的溶解性，作为上述橡胶系粘合剂可以混合是相同成分或不同成分的、平均分子量不同的橡胶系弹性体来使用。例如，优选为平均分子量15万～550万的高分子量的聚异丁烯与平均分子量1万～15万的中分子量的聚异丁烯和/或平均分子量500～4000的低分子量的聚异丁烯的混合物。此处，相对于聚异丁烯的总量，高分子量的聚异丁烯的配混量为10～80重量％、优选为20～70重量％。相对于聚异丁烯的总量，中分子量的聚异丁烯的配混量为0～90重量％、优选为10～80重量％。相对于聚异丁烯的总量，低分子量的聚异丁烯的配混量为0～80重量％、优选为10～60重量％。
本说明书中所谓的“平均分子量”是指利用Flory的粘度式计算的粘均分子量，其是由20℃下的乌氏粘度计的毛细管1的流动时间利用Schulz-Blaschke式算出斯托丁格指数(Staudinger Index)(J0)，使用该J0值通过下述式求出的。
[数学式1]
(式)
J0＝ηsp/c(1+0.31ηsp)(Schulz-Blaschke式)
ηsp＝t/t0-1
t：溶液的流动时间(利用Hagenb ac-couette校正公式)
t0：溶剂的流动时间(利用Hagenbach-couette校正公式)
c：溶液的浓度(g/cm3)
Figure BDA0001220356860000161
Figure BDA0001220356860000162
粘均分子量
在上述橡胶系粘合剂中，为了赋于适度的粘合性，可以配混例如松香系树脂、聚萜烯树脂、香豆酮-茚树脂、石油系树脂、萜烯-酚醛树脂、二甲苯树脂、脂环族饱和烃树脂等增粘剂。这些增粘剂可以单独使用或组合使用2种以上。
上述增粘剂的含量以上述橡胶系粘合剂的总重量为基准优选为50重量％以下、更优选为5～40重量％。
作为上述有机硅系粘合剂，可列举出包含有机聚硅氧烷系、聚二甲基硅氧烷系、聚二甲基二苯基硅氧烷系等的有机硅系粘合剂。其中，优选使用来自Dow CorningCorporation公司制造的BIO PSA这样的商业上能获得的有机硅系粘合剂。
上述粘合剂层也可进一步含有皮肤渗透性增强剂。
本说明书中所谓的“皮肤渗透性增强剂”是指能够改善经皮给药的抗原透过皮肤效率的所有物质。
作为上述皮肤渗透性增强剂，优选在室温(25℃)下为液态(即，具有流动性)。在混合使用2种以上的皮肤渗透性增强剂时，优选最终混合物在室温(25℃)下为液态，具有皮肤渗透促进效果。作为这样的有机液态成分，从与上述粘合剂层中的相容性的观点考虑，优选疏水性液态成分。
作为上述皮肤渗透性增强剂，可列举出高级醇、脂肪酸酯、多元醇脂肪酸酯。
作为上述高级醇，优选为碳原子数8～18的高级醇，更优选为碳原子数8～14的高级醇。作为上述脂肪酸酯，优选为碳原子数8～18的脂肪酸与碳原子数1～18的一元醇的脂肪酸酯，更优选为碳原子数12～16的脂肪酸与碳原子数1～18的一元醇的脂肪酸酯。其中，优选为脂肪酸酯，特别优选为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯。
上述皮肤渗透性增强剂具体可列举出：油醇、辛基十二烷醇等高级醇；甘油、乙二醇、聚丙二醇等多元醇；油酸、辛酸等高级脂肪酸；肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯等脂肪酸酯；癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯等多元酸酯；三异硬脂酸二甘油酯、单油酸失水山梨醇酯、二辛酸丙二醇酯、单月桂酸聚乙二醇酯、四油酸聚氧乙烯失水山梨醇酯等多元醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等聚氧乙烯烷基醚；角鲨烷、液体石蜡等烃；橄榄油、蓖麻油等植物油；硅油；N-甲基吡咯烷酮、N-十二烷基吡咯烷酮等吡咯烷酮类；癸基甲基亚砜等亚砜。这些皮肤渗透性增强剂可以单独使用或组合使用2种以上。
在使用上述丙烯酸系粘合剂或上述橡胶系粘合剂时，作为上述皮肤渗透性增强剂，可以使用例如聚乙烯基吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素或它们的混合物。其中优选为聚乙烯基吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇。
上述粘合剂层中的上述皮肤渗透性增强剂的含量没有特别限定，优选为上述粘合剂层的总重量的0.1～70重量％、更优选为1～65重量％、更优选为5～60重量％。上述皮肤渗透性增强剂的含量为0.1重量％以上时，得到高的皮肤渗透促进效果。上述皮肤渗透性增强剂的含量为70重量％以下时，在抑制上述粘合剂层整体的粘合力、聚集力降低的同时得到高的皮肤渗透促进效果。
上述粘合剂层的厚度没有特别限定，优选为10～1000μm。通过设为上述范围的厚度，从而使上述粘合剂层含有有效量的上述配混成分、使其发挥充分的粘合力、形成上述粘合剂层等变得容易。
上述支撑体没有特别限定，优选为实质上对上述配混成分具有不渗透性的物质，即不会发生上述粘合剂层中所含的上述抗原、上述以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂、根据需要上述第二体液免疫诱导促进剂等通过支撑体而自背面流失从而引起含量降低的物质。
作为上述支撑体，例如可列举出聚酯、聚酰胺、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂、金属箔等单独的薄膜或它们的层叠薄膜等。其中，为了使上述支撑体与上述粘合剂层的粘接性(锚固性)提高，而优选为由上述材质形成的无孔的塑料薄膜与多孔薄膜的层叠薄膜。在此情况下，上述粘合剂层优选形成于多孔薄膜侧。
作为上述多孔薄膜，只要提高与上述粘合剂层的锚固性就没有特别限定，例如可列举出纸、织布、无纺布、编织物、实施了机械穿孔处理的片等。从操作性等的观点考虑，优选为纸、织布、无纺布。上述多孔薄膜的厚度从锚固性提高、胶带剂的柔软性及贴附操作性等方面考虑，优选为1～200μm。另外，织布或无纺布时，上述多孔薄膜的单位面积重量优选为5～30g/m2，更优选为6～15g/m2。
特别是作为上述支撑体，优选厚度1.5～6μm的聚酯薄膜(优选为聚对苯二甲酸乙二酯薄膜)与单位面积重量6～15g/m2的聚酯(优选聚对苯二甲酸乙二酯)制无纺布的层叠薄膜。
作为上述剥离衬垫，只要能够进行剥离处理，并确保足够轻的剥离力就没有特别限定，例如可列举出通过在与上述粘合剂层的接触面涂布有机硅树脂、氟树脂等而实施了剥离处理的聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯等的薄膜、优质纸、玻璃纸等纸、优质纸或玻璃纸等与聚烯烃的层压薄膜等。
上述剥离衬垫的厚度优选为10～200μm，更优选为25～100μm。
特别是作为上述剥离衬垫，从阻隔性、价格等方面考虑，优选由聚酯(特别是聚对苯二甲酸乙二酯)树脂形成。在此情况下，从操作性方面考虑，厚度优选为25～100μm左右。
＜经皮给药用体液免疫诱导促进组合物＞
本发明的经皮给药用体液免疫诱导促进组合物在以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂进行经皮给药中，可以更有效地发挥一同或分别给予的各种抗原所诱导的体液免疫。
作为上述经皮给药用体液免疫诱导促进组合物的制剂，可以使用与上述经皮给药用疫苗药物组合物相同的制剂。进而，对于上述经皮给药用体液免疫诱导促进组合物的制剂的制备而言，可以使用与上述经皮给药用疫苗药物组合物的制剂制备中使用的材料相同的材料。
＜皮内、皮下或肌肉给药用疫苗药物组合物＞
上述皮内、皮下或肌肉给药用疫苗药物组合物的剂型只要是具有例如液体制剂、水溶性或疏水性的悬浮剂、霜剂等能够注射给予程度的流动性的剂型即可。这些组合物的划分、定义、性质、制法等在本技术领域是公知的，可以参考例如日本药典第16版。另外，作为这些材料没有特别限定，可以使用以往公知的材料。
上述皮内、皮下或肌肉给药用疫苗药物组合物中的上述抗原和上述以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的含量没有特别限定，根据本发明的疫苗药物组合物中的上述抗原和上述以血栓治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的含量。
作为用于上述液体制剂的溶剂，可列举出适量的水、生理盐水、乙醇、甘油、丙二醇等。通过使上述配混成分分散或溶解在这些溶剂中，从而能够制备液体制剂。
作为用于上述水溶性悬浮剂的基材没有特别限定，例如可列举出羧基乙烯基聚合物、凝胶基质、无脂肪性软膏、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素、淀粉、黄原胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄蓍胶、阿拉伯胶、塔拉胶、罗望子胶、车前子胶、琼脂、结冷胶、葡甘露聚糖、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、角叉菜胶、糊精、葡聚糖、直链淀粉、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、普鲁兰多糖、壳聚糖、羧甲基淀粉钠、车前属种皮、半乳甘露聚醣、丙烯酸树脂(Eudragit)、酪蛋白、海藻酸烷基酯、明胶、聚乙二醇等水凝胶基材等。通过将这些基材溶解于溶剂中，并配混上述配混成分，从而能够制备具有流动性的悬浮剂。作为溶剂，优选为生理盐水，还可以使用甘油、丙二醇等。
作为用于上述疏水性悬浮剂的基材，没有特别限定，例如可列举出亲水性软膏、雪花膏等水/油型基材；亲水性凡士林、精制羊毛脂、阿夸弗尔、优塞林、Neocerin、含水羊毛脂、冷霜、亲水性Plastibase等油/水型基材。通过将这些基质加入到油脂系溶剂或水中，利用均质器等进行高速搅拌，并配混上述配混成分，从而能够制备油脂系悬浮剂。
＜皮内、皮下或肌肉给予用体液免疫诱导促进组合物＞
本发明的皮内、皮下或肌肉给予用体液免疫诱导促进组合物在以血栓治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂进行皮内、皮下或肌肉给予中，可以更有效地发挥一同或分别给予的各种抗原所诱导的体液免疫。
作为上述皮内、皮下或肌肉给予用体液免疫诱导促进组合物的制剂，可以使用与上述皮内、皮下或肌肉给予用疫苗药物组合物相同的制剂。进而，对于上述皮内、皮下或肌肉给予用体液免疫诱导促进组合物的制剂的制备而言，可以使用与上述皮内、皮下或肌肉给予用疫苗药物组合物的制剂制备中使用的材料相同的材料。
将本发明的疫苗药物组合物向对象给予时，上述抗原的对治疗有效的量根据疾病的严重程度、对象的年龄及相对的健康以及其它已知的因素而可以大范围地变化，通常，1天用量约0.1μg～1g/kg体重能够得到令人满意的结果。上述以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂与上述抗原同时或逐次给予，优选为同时给予。
另外，将本发明的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物向对象给予时，上述以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的对治疗的有效的量根据要使用的具体的血栓症治疗药、其它的体液免疫诱导促进剂的有无等而可以大范围地变化，通常1天用量约0.01μg～1g/kg体重能够得到令人满意的结果。
需要说明的是，1天用量可以1次给予，也可以分成2次以上(例如2次、3次、4次、5次等)多次给予。每次的连续给予时间优选在1分钟～7天的区间内适当选择。给予间隔根据患者的状态、疾病的严重程度、是治疗目的还是预防目的等，优选从每天～1年1次(例如，1天1次、2天1次、3天1次、1周1次、2周1次、1个月1次、3个月1次、6个月1次、1年1次)或比该范围更长的给予间隔中适当选择。通常，优选的是：出于实际具有重度疾病的患者的治疗的目的，以更高频率和/或高用量给予本发明的疫苗药物组合物；出于不患有疾病的患者的预防的目的，以更低频率和/或低用量给予本发明的疫苗药物组合物。
发明的效果
本发明的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物能够进行非侵入式的体表面上的给药(例如，经皮给药或经粘膜给药)或低侵入式的皮肤表面上的给药(例如，进行胶带剥离等角质剥离处理及微针、电穿孔等的角质穿孔处理的皮肤表面的给药等)，所以得到优异的应变性。即，降低了从疼痛、恐惧、注射伤痕及注射伤痕发展而成的疤痕、进行反复给药时需要经常去医院而成为患者的生活负担等患者的QOL的观点出发的问题。另外，由于给予便捷而患者可以自己给药，能够回避医疗工作者的针扎感染事故的风险、不会产生注射针等需要特殊废弃的医疗废弃物。
本发明的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物只要是胶带剂、巴布剂等贴剂的形态，就具有如下优点：能够可靠地给予规定的给药量、能够任意地控制药物释放速度、并且给药时不会附着在其它的部位。进而，贴剂具有如下优点：能够容易地贴附/撕除，因而还具有产生副作用时等自施用部位除去贴剂从而患者自己便能立即终止给药。
与抗原的单独给药相比，通过给予本发明的体液免疫诱导促进组合物或疫苗药物组合物而能够显著提高抗体产生诱导效果。
附图说明
图1是表示将实施例1～7、比较例1中得到的经粘膜给药用液体制剂进行鼻腔给药时的小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体效价的图。
图2是表示将实施例8～14、比较例2中得到的经粘膜给药用液体制剂进行舌下给药时的小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体效价的图。
图3是表示将实施例15～28、比较例3、4中得到的舌下给药用固体制剂进行舌下给药时的小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体效价的图。
图4是表示将实施例29～33、比较例5中得到的皮下给药用液体制剂进行皮下给药的时的小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体效价的图。
图5是表示将实施例34～38、比较例6中得到的经皮给药用霜剂进行经皮给药时的小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体效价的图。
具体实施方式
以下示出实施例并更加详细且具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
(实施例1～14、比较例1～2)
(经粘膜给药用液体制剂的制备)
制备了具有下述表1及2的组成的经粘膜给药(鼻腔给药或舌下给药)用液体制剂。具体而言，以下述表1及2中所示的配混量来配混抗原(卵白蛋白(OVA))、以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，在其中加入生理盐水鼻腔给药时制成10μL、舌下给药时制成30μL，进行混合，得到经粘膜给药(鼻腔给药或舌下给药)用液体制剂。
作为以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，使用了利伐沙班(ChemScene LLC公司制造)、阿哌沙班(apixaban)(ChemScene LLC公司制造)、阿加曲班(LKT Laboratories公司制造)、萘莫司他甲磺酸盐(和光纯药工业株式会社制造)、卡莫他特甲磺酸盐(和光纯药工业株式会社制造)、甲磺酸加贝酯(和光纯药工业株式会社制造)、替罗非班(Sigma-Aldrich社制造)。
(实施例15～28、比较例3～4)
(舌下给药用固体制剂的制备)
制备了具有下述表3的组成的舌下给药用固体制剂(冷冻干燥制剂或薄膜剂)。具体而言，以下述表3中所示的配混量来配混抗原(卵白蛋白(OVA))、以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂、作为基材的羟丙基纤维素(HPC-SSL、日本曹达株式会社制造)，在其中加入生理盐水进行混合，得到制剂溶液。然后，对制剂溶液25mg进行分注，进行冷冻干燥而得到冷冻干燥制剂或进行减压干燥而得到薄膜剂。作为以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，使用了与用于制备经粘膜给药用液体制剂的体液免疫诱导促进剂相同的物质。
＜评价1＞
对实施例、比较例中得到的经粘膜给药用液体制剂或舌下给药用固体制剂进行了以下的评价。
(体液免疫诱导效果的评价)
按照以下的步骤，使用经粘膜给予用液体制剂或舌下给药用固体制剂，使用免疫评价用模型动物进行小鼠免疫试验。然后，通过测定小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体，评价了全身性免疫应答。评价结果示于图1、2或3。
(1)经粘膜给药用液体制剂或舌下给药用固体制剂的小鼠免疫试验
对预先准备的小鼠(BALB/c小鼠、雌性7周龄)进行麻醉处理，然后分别对小鼠进行鼻腔给药(实施例1～7、比较例1(表1))时为10μL、舌下给药(实施例8～14、比较例2(表2))时为30μL的经粘膜给药用液体制剂，另外，给予了舌下给药用固体制剂(实施例15～28、比较例3～4(表3))。自该给予起1周后，再次对小鼠进行麻醉，并分别进行了相同的给予。自第二次给予起进而1周后，取小鼠血清。
(2)ELISA法
(小鼠血清中的抗原特异性IgG抗体效价测定方法(ELISA法))
在ELISA用96孔板中以每孔100μL添加用碳酸缓冲液稀释的含有OVA的溶液(100μg/mL)，放置一夜。
用预先准备的清洗液(含有Tween20的PBS)清洗孔3次，以每孔200μL将用纯化水将封闭剂(Block Ace、大日本住友制药株式会社制造)稀释至4g/100mL的封闭剂溶液添加至各孔中，在室温下放置2小时。然后，用清洗液清洗孔3次。
将取出的小鼠血清在4℃、3000g下离心分离10分钟，回收了上清液。使用通过磷酸盐缓冲液(Nakarai Tesque公司制造)将封闭剂稀释至0.4g/100mL后的溶液，每次稀释2倍地对上清进行梯度稀释，以每孔50μL将该溶液添加至孔中，在室温下放置2小时。
然后，用清洗液清洗孔3次。通过用磷酸盐缓冲液(Nakarai Tesque公司制造)将封闭剂稀释至0.4g/100mL的溶液将HRP标记抗小鼠IgG抗体(Goat-anti mouse IgG Fc HRP、BETHYL)稀释至10000倍，以每孔100μL将该溶液添加至各孔中，在室温下放置1小时。
然后，用清洗液清洗孔3次，以每孔100μL添加TMB溶液(ELISA POD TMB试剂盒、Nakarai Tesque公司制造)，在暗处放置30分钟。
然后，以每孔100μL将1M硫酸用液体添加至孔中，用酶标仪(SpectraMax M2e、Molecular Devices Co.,Ltd,制造)对该96孔板测定450nm的吸光度。基于梯度稀释时的吸光度，用Log2求出小鼠血清中的IgG抗体效价。
[表1]
Figure BDA0001220356860000261
[表2]
Figure BDA0001220356860000271
[表3]
Figure BDA0001220356860000281
(实施例29～33、比较例5)
(皮下给药用液体制剂的制备)
制备了具有下述表4的组成的皮下给药用制剂。具体而言，以下述表4中所示的配混量来配混抗原(卵白蛋白(OVA))、以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，在其中加入生理盐水制成200μL，进行混合，得到皮下给药用液体制剂。
＜评价2＞
对实施例、比较例中得到的皮下给药用制剂进行了以下的评价。
(体液免疫诱导效果的评价)
按照以下的步骤，使用皮下给药用制剂，使用免疫评价用模型动物进行小鼠免疫试验。然后，通过测定小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体，评价了全身性免疫应答。评价结果示于图4。
(1)皮下给药用制剂的小鼠免疫试验
对预先准备的小鼠(BALB/c小鼠、雌性7周龄)进行麻醉处理，然后对各自的小鼠在小鼠背部皮下给予200μL。自该给予起1周后，再次对小鼠进行麻醉，并分别进行了相同的给予。自第二次给予起进而1周后，取小鼠血清。
(2)ELISA法
通过与作为经粘膜给药用液体制剂或舌下给药用固体制剂的评价的＜评价1＞相同的操作，用ELISA法测定了小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体。
[表4]
Figure BDA0001220356860000301
(实施例34～38、比较例6)
(经皮给药用霜剂的制备)
制备了具有下述表5的组成的经皮给药用霜剂。具体而言，以下述表5中所示的配混量来配混抗原(卵白蛋白(OVA))、以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，在其中加入基材(底霜)使总量为100重量份，进行混合，得到经皮给药用霜剂。使用的底霜按照表6记载的组成配混材料并进行混合而制备得到的。
作为以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，使用了与用于制备鼻腔或舌下给药用液体制剂的体液免疫诱导促进剂相同的物质。白色凡士林、失水山梨醇单硬脂酸酯、异硬脂酸、苄醇、硬脂醇、聚山梨酸酯60、浓甘油从和光纯药工业购买。鲸蜡醇从东京化成工业购买。
准备将PET薄膜/PET无纺布层叠品(面积0.7cm2)以PET薄膜侧为带侧贴合在固定用粘合带的中央部而得到的复合基材。将在该复合基材的无纺布部分涂布4mg经皮给药用霜剂，将其作为小鼠免疫实验的给予样品。
＜评价3＞
对实施例、比较例中得到的经皮给药用霜剂进行了以下的评价。
(体液免疫诱导效果的评价)
按照以下的步骤，使用经皮给药用霜剂，使用免疫评价用模型动物进行小鼠免疫试验。然后，通过测定小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体，评价了全身性免疫应答。评价结果示于图5。
(1)经皮给药用霜剂的小鼠免疫试验
预先剃掉小鼠(C57BL6NCr小鼠、雌性7周龄)右背部的毛，设置用于使因剃毛而导致的皮肤损伤恢复的饲养时间，然而，对小鼠的右背部皮肤给予了经皮给药用霜剂4mg。同时剃掉左背部的毛。24小时后，去除右背部的经皮给药用霜剂。自该给予起1周后，相同地对小鼠的左背部皮肤给予经皮给药用霜剂，24小时后除去。自第二次给予起再1周后，取小鼠血清。
(2)ELISA法
通过与作为经粘膜给药用液体制剂或舌下给药用固体制剂的评价的＜评价1＞相同的操作，用ELISA法测定了小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体。
[表5]
Figure BDA0001220356860000321
[表6]
Figure BDA0001220356860000331
(实施例39～198、比较例7～46)
制备了具有下述表7～11组成的经粘膜给药(鼻腔给药或舌下给药)用液体制剂。具体而言，以下述表7～11中所示的配混量来配混抗原和以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，鼻腔给药时在其中加入生理盐水制成10μL，舌下给药时加入生理盐水制成30μL，进行混合，得到经粘膜给药(鼻腔给药或舌下给药)用液体制剂。
作为抗原，作为流感疫苗抗原使用了含有流感疫苗抗原的溶液H1N1(A/California/07/2009、大阪大学微生物病研究会制造)、H3N2(A/Victoria361/2011、大阪大学微生物病研究会)、B型(B/Wisconsin/1/2010、大阪大学微生物病研究会)、B型(B/Brisbane/60/2008、大阪大学微生物病研究会)。另外，使用了含有肺炎球菌荚膜多糖的溶液(Pneumovax NP、MSD公司制造)、含有HPV16重组蛋白的溶液(HPV16、PROSPEC公司制造)、含有减毒活轮状病毒的溶液(Rota Teq口服溶液、MSD公司制造)、含有灭活脊髓灰质炎病毒的溶液(Imovax Polio皮下注射剂、Sanofi公司制造)、含有灭活甲型肝炎病毒的溶液(Aimmugen、化学及血清疗法研究所公司公司制造)、含有灭活乙型脑炎病毒的溶液(Encevac皮下注射用、化学及血清疗法研究所公司公司制造)、含有减毒活腮腺炎病毒的溶液(流行性感冒生疫苗、北里第一三共疫苗株式会社制造)、含有减毒活麻疹病毒的溶液(麻疹生疫苗、北里第一三共疫苗株式会社制造)、含有减毒活风疹病毒的溶液(干燥减毒活风疹疫苗、北里第一三共疫苗株式会社制造)、含有破伤风类毒素结合流感菌b型多糖的溶液(ActHIB、Sanofi公司制造)、含有重组HBs抗原蛋白的溶液(Bimmugen、化学及血清疗法研究所公司制造)、含有减毒活黄热病毒的溶液(黄热疫苗、Sanofi公司制造)、含有破伤风类毒素的溶液(破伤风类毒素、Denka Seiken Co.,Ltd.制造)、含有减毒活水痘病毒的溶液(干燥减毒活水痘疫苗、大阪大学微生物病研究会公司制造)、含有活BCG的溶液(干燥BCG疫苗、日本BCG制造株式会社制造)、含有灭活狂犬病病毒的溶液(组织培养灭活狂犬病疫苗、化学及血清疗法研究所公司制造)。
作为以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，使用了阿加曲班(LKTLaboratories公司制造)、萘莫司他甲磺酸盐(和光纯药工业株式会社制造)、卡莫他特甲磺酸盐(和光纯药工业株式会社制造)、替罗非班(Sigma-Aldrich公司制造)。
＜评价4＞
对实施例、比较例中得到的经粘膜给药用液体制剂进行了以下的评价。
(体液免疫诱导效果的评价)
按照以下的步骤，使用经粘膜给药用液体制剂，使用免疫评价用模型动物进行小鼠免疫试验。然后，通过测定小鼠血清中的抗原特异性IgG抗体，评价了全身性免疫应答。
(1)经粘膜给药用液体制剂的小鼠免疫试验
通过与作为经粘膜给药用液体制剂或舌下给药用固体制剂的评价的＜评价1＞相同的操作，取了小鼠血清。
(2)ELISA法
通过与作为经粘膜给药用液体制剂或舌下给药用固体制剂的评价的＜评价1＞相同的操作，利用ELISA法测定了小鼠血清中的抗原特异性IgG抗体。
根据上述的体液免疫诱导效果的评价，可判断：与不含以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的经粘膜给药用液体制剂(比较例1、2)相比，将含有以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂的经粘膜给药用液体制剂(实施例1～14)进行经粘膜给药(鼻腔给药或舌下给药)时可以得到高的抗原特异性IgG抗体效价。
即，在使用如下述表7～11所示那样的抗原时，通过使用以血栓症治疗药作为有效成分的体液免疫诱导促进剂，而能够得到高的抗原特异性IgG抗体效价。
[表7]
Figure BDA0001220356860000361
[表8]
Figure BDA0001220356860000371
[表9]
Figure BDA0001220356860000381
[表10]
Figure BDA0001220356860000391
[表11]
Figure BDA0001220356860000401
(实施例199～203、比较例47)
按照与表5的经皮给药用霜剂相同的要领，制备了具有表12的组成的经皮给药用霜剂。将小鼠(C57BL6NCr小鼠、雌性7周龄)的右背部的毛剃掉，对实施了5次用日东电工制OPP胶带(EZ Dunplon No.3301EZ)进行了角质剥离处理的皮肤给予霜剂(低侵入给予)。同时将左背部的毛剃掉。24小时后，去除右背部的经皮给药用霜剂。自该给予起1周后，对小鼠的左背部皮肤进行相同的角质剥离处理，给予经皮给药用霜剂，24小时后去除霜剂。自第二次给予起进而1周后，取小鼠血清，通过ELISA法测定小鼠血清中的抗原(OVA)特异性IgG抗体。利用该低侵入给予的免疫方法也能够对给予抗原诱导特异性体液免疫。
[表12]
Figure BDA0001220356860000411
产业上的可利用性
本发明的体液免疫诱导促进组合物及疫苗药物组合物为了相对于各种抗原的体液免疫诱导而可以普遍使用，发挥高的抗体产生诱导效果，适合用于经皮给药或经粘膜给药。

Claims (8)

1.一种以血栓症治疗药作为有效成分的组合物在制备用于促进体液免疫诱导的药物中的应用，其中，所述血栓症治疗药为血栓形成抑制化合物，
所述血栓形成抑制化合物为选自由利伐沙班、阿哌沙班、阿加曲班、萘莫司他、卡莫司他及加贝酯组成的组中的至少1种的抗凝药和/或抗血小板药替罗非班。
2.一种疫苗药物组合物，其特征在于，其为用于体液免疫诱导的疫苗药物组合物，其含有抗原和权利要求1所述的用于促进体液免疫诱导的药物。
3.根据权利要求2所述的疫苗药物组合物，其特征在于，所述抗原的含量以组合物的总重量为基准为0.000001～50重量％，所述用于促进体液免疫诱导的药物的含量相对于1重量份的抗原为0.001～10000重量份。
4.根据权利要求2或3所述的疫苗药物组合物，其中，所述的疫苗药物组合物对体表面上给药。
5.根据权利要求2或3所述的疫苗药物组合物，其中，所述的疫苗药物组合物通过皮内注射、皮下注射或肌肉注射给药。
6.用于促进体液免疫诱导的药物在制造疫苗药物组合物中的应用，其特征在于，所述疫苗药物组合物含有抗原和权利要求1所述的用于促进体液免疫诱导的药物。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述的疫苗药物组合物对体表面上给药。
8.根据权利要求6所述的应用，其中，所述的疫苗药物组合物通过皮内注射、皮下注射或肌肉注射给药。
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Increasing the humoral immunogenic properties of the HIV-1 Tat protein using a ligand-stabilizing strategy;Alain Lecoq et al;《Vaccine》;20080318;第2615页Abstract，第2620页右栏第2段-第2621页右栏第1段及Fig.3-4 *
Influenza Vaccination and Warfarin Anticoagulation: A Comparison of Subcutaneous and Intramuscular Routes of Administration in Elderly Men;Jeffrey C. Delafuente et al;《Pharmacotherapy》;19981231;第18卷(第3期);第631-636页 *
Supplementation of Elderly Japanese Men and Women with Fucoidan from Seaweed Increases;Hirokuni Negishi et al;《The Journal of Nutrition》;20130904;第143卷;第1794页Abstract，第1795页左栏第3段 *

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