KR20210158795A

KR20210158795A - 나파모스타트 메실레이트를 유효성분으로 포함하는 경구용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20210158795A
Application number: KR1020210078416A
Authority: KR
Inventors: 한신영; 윤형영; 김주은; 현창근
Original assignee: 뉴지랩파마 주식회사
Priority date: 2020-06-24
Filing date: 2021-06-17
Publication date: 2021-12-31
Also published as: WO2021261837A1

Abstract

나파모스타트 메실레이트를 유효성분으로 포함하는 경구용 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이를 이용한 코로나바이러스감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 양상에 따른 조성물은 코로나바이러스감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료 효과가 있는 항바이러스 경구용 약제학적 조성물로서, 복용 편이성이 있고 장기 복용 시에도 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있다.

Description

나파모스타트 메실레이트를 유효성분으로 포함하는 경구용 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition for oral administration comprising nafamostat mesilate as an active ingredient}

나파모스타트 메실레이트를 유효성분으로 포함하는 경구용 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이를 이용한 코로나바이러스감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesilate: NM)는 세린 프로테아제 저해제로서, 중환자의 신장 기능을 대신하는 지속적 신대체요법(Continuous Renal replacement therapy, CRRT) 항-응고제로 사용되는 약물이다. 나파모스타트 메실레이트는 반감기가 약 5분 내지 약 8분으로 매우 짧고 분자량이 약 539.6 Da으로 낮아서, 체외 순환을 통해 신체로부터 쉽게 배출될 수 있다는 특징이 있다. 또한, 혈액응고인자 IX, X, XIIa, 및 VIIa에 작용하여 항-응고 효과를 나타내므로, 혈전증 치료제 또는 항-응고제로 광범위하게 사용되고 있다. 최근, 나파모스타트 메실레이트가 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)에 대해 시험관 내에서 효능이 있는 것으로 알려졌고(Wang M. et al., Cell Research, 2020, 30(3): 269-271), 한국에서 임상 시험이 진행 중이다.

나파모스타트 메실레이트는 현재까지 주사용 제제로만 개발되어 시판되고 있으며, 사용 직전에 용매에 용해시켜 정맥 내로 투여하는 방식으로 사용되고 있다. 그러나, 이같은 정맥 투여 방식은 사용 전 용해 과정 또는 투여 과정에 있어 오염 또는 감염의 위험이 있을 수 있고, 속효성 효과를 얻고자 하는 경우에 적합한 방식이다.

따라서, 나파모스타트를 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)을 포함한 다양한 적응증에 효율적인 예방 또는 치료 효과를 나타내고, 장기 복용 시에도 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있는 다양한 투여 제형을 개발할 필요가 있다.

코로나바이러스감염증(COVID-19)의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.

코로나바이러스감염증(COVID-19)의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

개체에서 코로나바이러스감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

일 양상은 (1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머; (2) 하나 이상의 부형제(excipient); (3) 하나 이상의 활택제(lubricant); 및 (4) 하나 이상의 붕해제(disintegrant)를 포함하는 코로나바이러스감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물을 제공한다.

용어 "나파모스타트(nafamostat)"는 "6-[아미노(이미노)메틸]-2-나프틸 4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}벤조에이트"를 말한다. 상기 나파모스타트는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다:

[화학식 1]

.

상기 나파모스타트는 상업적으로 판매되는 것 또는 직접 합성한 것일 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 약학 분야에서 사용되는 통상의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들면 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.

예를 들어, 상기 나파모스타트의 약제학적으로 허용가능한 염은 나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesilate)일 수 있다.

상기 나파모스타트 메실레이트는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:

[화학식 2]

.

용어 "입체이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 구체적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 기하이성질체, 또는 형상이성질체일 수 있다.

용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있고, 예를 들어, 상기 용매화물은 수화물일 수 있다.

용어 "토토머(tautomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구성원자들의 연결방식이 다른 구조이성질체의 한 종류로서， 예를 들어， 케토-에놀 (keto-enol) 구조처럼 계속 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 것을 의미할 수 있다.

용어 "코로나바이러스감염증(Coronavirus disease 2019: COVID-19)"은 코로나바이러스, 정식 명칭은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2)의 감염에 의한 질환으로 발열, 기침, 피로, 호흡곤란, 후각 상실, 및 미각 상실 등을 증상으로 하는 질환을 의미한다.

용어 "예방"은 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스감염증의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스감염증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.

상기 약제학적 조성물은 코로나바이러스가 숙주세포에 들어갈 때 ACE2와 결합하는 것을 돕는 TMPRSS2 효소 단백질을 분해함으로써, 항바이러스 활성을 나타내는 것일 수 있다.

상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머의 유효 성분은 상기 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 약 0.001 중량% 내지 약 95 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 95 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량%, 약 1 중량% 내지 약 95 중량%, 약 1 중량% 내지 약 90 중량%, 약 1 중량% 내지 약 80 중량%, 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 약 1 중량% 내지 약 60 중량%, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 약 1 중량% 내지 약 35 중량%, 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 약 15 중량% 내지 약 80 중량%, 약 20 중량% 내지 약 70 중량%, 약 25 중량% 내지 약 60 중량%, 약 30 중량% 내지 약 50 중량%, 약 30 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 35 중량%로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머는 조성물 총 중량에 대하여 약 33%로 포함될 수 있다.

상기 나파모스타트, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 토토머는 상기 조성물 내에서 입자 크기가 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론으로 포함되는 것일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 첨가제(additives)를 포함한다. 상기 첨가제는 부형제(excipients), 활택제(lubricants), 붕해제(disintegrants), 결합제(binders), 희석제(diluents), 부착방지제(anti-adherents), 흡착제(sorbents), 코팅제(coatings), 착색제(colours), 착향제(flavors), 감미제(sweeteners), 보존제(preservatives), 담체(vehicles), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

상기 부형제(excipient)는 충전제(filler)로도 불릴 수 있다. 상기 부형제는 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 유당(lactose), 저치환도 히드록시셀룰로오스, 전분, 백당, 포도당, 과장, 디-만니톨, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필 전분, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤, 정제 라놀린, 탄산수소나트륨, 염화나트륨, 황산칼슘, 인산일수소칼슘, 인산이칼슘, 합성규산알루미늄, 침강탄산칼슘, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정셀룰로오스와 유당이 질량비 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1을 갖는 혼합물일 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, MicroceLac®(질량비 약 1:3의 미결정셀룰로오스 및 유당의 혼합물)일 수 있다.

상기 부형제는 조성물 중량 대비 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 약 15 중량% 내지 약 85 중량%, 약 20 중량% 내지 약 90 중량%, 약 25 중량% 내지 약 85 중량%, 약 25 중량% 내지 약 80 중량%, 약 25 중량% 내지 약 70 중량%, 약 25 중량% 내지 약 60 중량%, 약 25 중량% 내지 약 50 중량%, 약 25 중량% 내지 약 40 중량%, 약 35 중량% 내지 약 50 중량%, 약 40 중량% 내지 약 60 중량%, 약 40 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 80 중량%로 조성물에 포함될 수 있다.

상기 활택제는 스테아린산나트륨, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 수소 첨가 대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에틸렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, 디-로이신, 및 경질무수규산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 스테아린산나트륨은 스테아릴푸마르산나트륨일 수 있다.

상기 활택제는 조성물 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 9 중량%, 약 0.3 중량% 내지 약 8 중량%, 약 0.4 중량% 내지 약 7 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 6 중량%, 약 0.6 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.7 중량% 내지 약 4 중량%, 약 0.8 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.9 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%로 조성물에 포함될 수 있다.

상기 붕해제는 폴리비닐피롤리돈, 전분글리콘산나트륨(sodium starch glycolate), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 크로스카멜로즈 나트륨(croscarmellose sodium), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메틸셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필 전분, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에틸셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 및 경질무수규산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 폴리비닐피롤리돈은 크로스포비돈(crospovidone) 또는 폴리비닐폴리피롤리돈(Polyvinylpolypyrrolidone: PVPP)으로도 불릴 수 있다.

상기 붕해제는 조성물 중량 대비 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%, 약0.5 중량% 내지 약 20 중량%, 약0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 약0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 9 중량%, 약 1 중량% 내지 약 8 중량%, 약 1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 1 중량% 내지 약 6 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 4 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 5 중량%, 약 2 중량% 내지 약 4 중량%, 약 2.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량%로 조성물에 포함될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 결합제(binder)를 더 포함할 수 있다. 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 포도당, 아라비아고무, 정제수, 에탄올, 카제인나트륨, 한천가루, 글리세린, 초산프탈산셀룰로오스, 스테아린산, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스 정제쉘락, 미결정셀룰로오스, 전분, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐알코올, 히드록시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.

상기 결합제는 조성물 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 9 중량%, 약 0.3 중량% 내지 약 8 중량%, 약 0.4 중량% 내지 약 7 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 6 중량%, 약 0.6 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.7 중량% 내지 약 4 중량%, 약 0.8 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.9 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 8 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 6 중량%, 약 2 중량% 내지 약 4 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 3 중량%로 조성물에 포함될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 계면활성제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머(Poloxamer) 188로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 계면활성제는 조성물 중량 대비 0.5 중량% 내지 1.5 중량%로 조성물에 포함되는 것일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함하지 않을 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 경구 투여용 제형으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 분산 제제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제 등의 제형을 가지는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제 또는 분산 제제의 제형을 가지는 것일 수 있다. 상기 정제는 압축정, 당의정, 필름피복정, 장용정, 박칼정, 설하정, 저작정, 또는 발포정일 수 있다. 상기 약제학적 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 계면활성제, 또는 이들의 조합인 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 상기 약제학적 조성물의 제형은 고형 제제일 수 있다. 상기 고형 제제는 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 환제, 또는 트로키제일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 상기 유효 성분을 약제학적 유효량으로 포함할 수 있다. 용어 "약제학적 유효량"은 질환, 장애, 상태 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 경감, 진행 억제 또는 예방에 충분한 본원에서 제공되는 발명을 실시하는 과정에서 이용되는 조성물의 임의의 양을 의미할 수 있다. 상기 유효량(또는 투여량)은 일당 약 0.0001 mg 내지 약 10,000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.1 mg 내지 약 25 mg, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 25 mg일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 상기 유효 성분을 제제 당 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 유효 성분은 제제 당 약 20 mg, 약 30 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 또는 약 250 mg으로 포함될 수 있다.

상기 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 약제학적 조성물은 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 2회 내지 24회, 3일 1회 내지 2회, 1주일에 1회 내지 6회, 2주일에 1회 내지 10회, 3주일에 1회 내지 15회, 4주일에 1회 내지 3회, 또는 1년에 1회 내지 12회 투여될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 약 1 중량% 내지 약 70 중량%의 유효 성분, 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 미결정셀룰로오스, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 유당, 약 1 중량% 내지 약 6 중량%의 크로스포비돈, 약 1 중량% 내지 약 4 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스, 및 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 스테아릴푸마르산나트륨을 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 약 33 중량%의 유효 성분, 약 45.5 중량%의 미결정셀룰로오스, 약 15 중량%의 유당, 약 3 중량%의 크로스포비돈, 약 2 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스, 및 약 1 중량%의 스테아릴푸마르산나트륨을 포함할 수 있다.

상기 약제학적 조성물의 붕해 시간은 약 15분 이하, 약 14분 이하, 약 13분 이하, 약 12분 이하, 약 11분 이하, 약 10분 이하, 약 9분 이하, 약 8분 이하, 약 7분 이하, 약 6분 이하, 약 5분 이하, 약 4분 이하, 약 3분 이하, 약 2분 이하, 또는 약 1분 이하일 수 있다.

상기 조성물의 용출율은 약 30분 이내에 약 50% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상일 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 직접타정법(Direct compression), 습식과립법, 또는 건식과립법으로 제조한 정제일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 직접타정법(Direct compression)으로 제조한 정제일 수 있다.

다른 양상은 유효 성분으로서 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 토토머, 하나 이상의 부형제, 하나 이상의 활택제, 및 하나 이상의 붕해제를 혼합하는 단계; 및 제조된 혼합물로부터 직접타정법(Direct compression)으로 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 일 양상에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 나파모스타트, 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 토토머, 부형제, 활택제, 붕해제, 직접타정법, 정제, 및 약제학적 조성물은 전술한 바와 같다.

다른 양상은 일 양상에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 코로나바이러스감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

상기 약제학적 조성물, 경구, 코로나바이러스감염증, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.

상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 코로나바이러스감염증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체일 수 있다.

상기 투여는 상기 약제학적 조성물을 개체당 일당 약 0.0001 mg 내지 약 10,000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.1 mg 내지 약 25 mg, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 25 mg으로 투여할 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 코로나바이러스감염증을 효율적으로 예방 또는 치료하기 위해 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 다른 약물은 코로나바이러스감염증의 예방 또는 치료 효과가 있는 다른 약물일 수 있다. 상기 투여는 순차적, 동시적, 또는 개별적으로 개체에 투여되는 것일 수 있다.

일 양상에 따른 조성물은, 코로나바이러스감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료 효과가 있는 항바이러스 경구용 약제학적 조성물로, 복용 편이성이 있고, 장기 복용 시에도 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있다.

도 1a는 제제예 15의 정제에 대한 혈중농도 프로파일을 나타낸 그래프이고, 도 1b는 나파모스타트 메실레이트를 물에 녹인 액제에 대한 혈중농도 프로파일을 나타낸 그래프이다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제제예 1. 캡슐제의 제조

(i) 약 11%(w/w)의 나파모스타트 메실레이트;

(ii) 약 82%(w/w)의 아비셀 PH 102;

(iii) 약 2.5%(w/w)의 콜로이드성 이산화규소;

(iv) 약 4%(w/w)의 전분글리콘산나트륨; 및

(v) 약 0.5%(w/w)의 스테아르산마그네슘.

통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분들을 혼합한 후 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.

제제예 2. 캡슐제의 제조

(i) 약 21%(w/w)의 나파모스타트 메실레이트;

(ii) 약 72%(w/w)의 아비셀 PH 112;

(iii) 약 2.5%(w/w)의 콜로이드성 이산화규소;

(iv) 약 4%(w/w)의 전분글리콘산나트륨; 및

(v) 약 0.5%(w/w)의 스테아르산마그네슘.

제제예 3. 캡슐제의 제조

(i) 약 32%(w/w)의 나파모스타트 메실레이트;

(ii) 약 61%(w/w)의 아비셀 PH 301;

(iii) 약 2.5%(w/w)의 콜로이드성 이산화규소;

(iv) 약 4%(w/w)의 전분글리콘산나트륨; 및

(v) 약 0.5%(w/w)의 스테아르산마그네슘.

제제예 4. 캡슐제의 제조

(i) 약 42%(w/w)의 나파모스타트 메실레이트;

(ii) 약 51%(w/w)의 아비셀 PH 301;

(iii) 약 2.5%(w/w)의 콜로이드성 이산화규소;

(iv) 약 4%(w/w)의 전분글리콘산나트륨; 및

(v) 약 0.5%(w/w)의 스테아르산마그네슘.

제제예 5. 캡슐제의 제조

(i) 약 11%(w/w)의 나파모스타트 메실레이트;

(ii) 약 57%(w/w)의 아비셀 PH 301;

(iii) 약 2.5%(w/w)의 콜로이드성 이산화규소;

(iv) 약 4%(w/w)의 전분글리콘산나트륨;

(v) 약 0.5%(w/w)의 스테아르산마그네슘; 및

(vi) 약 25%(w/w)의 크로스카멜로즈 나트륨.

제제예 6. 캡슐제의 제조

(i) 약 43%(w/w)의 나파모스타트 메실레이트;

(ii) 약 24%(w/w)의 아비셀 PH 301;

(iii) 약 2.5%(w/w)의 콜로이드성 이산화규소;

(iv) 약 4%(w/w)의 전분글리콘산나트륨;

(v) 약 0.5%(w/w)의 스테아르산마그네슘;

(vi) 약 25%(w/w) 크로스카멜로즈 나트륨; 및

(vii) 약 1%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트.

제제예 7-15. 정제의 제조

통상의 직접타정법의 제조방법에 따라 하기의 성분들을 혼한한 후, 정제를 제조하였다.

성분명	1정 중 질량(mg)
성분명	제제예 7	제제예 8	제제예 9	제제예 10	제제예 11	제제예 12	제제예 13	제제예 14	제제예 15
나파모스타트 메실레이트	200	200	200	200	200	600	50.0	200	200
아비셀 PH301	63	273	573	273	273	189	68.2	-	-
유당	21	91	191	91	91	63	22.8	-	-
마이크로셀락100	-	-	-	-	-	-	-	176	364
크로스포비돈	18	18	18	-	-	54	4.5	12	18
전분글리콘산나트륨	-	-	-	18	-	-	-	-	-
크로스카멜로즈나트륨	-	-	-	-	18	-	-	-	-
히드록시프로필셀룰로오스	12	12	12	12	12	36	3.0	8	12
스테아릴푸마르산나트륨	6	6	6	6	6	18	1.5	4	6
합계	320	600	1000	600	600	960	150	400	600

비교예 1-2. 습식과립법에 의한 정제의 제조

통상의 습식과립법의 제조방법에 따라 하기의 성분들을 혼한한 후, 정제를 제조하였다.

나파모스타트 메실레이트, 미결정셀룰로오스, 유당, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 크로스포비돈을 혼합하고, 물을 결합용매로 하여 고속혼합기(High speed mixer)를 사용하여 제립한 후, 열풍건조기에서 건조된 제립물을 15메쉬 체망으로 정립하여 과립물을 얻었다. 얻어진 과립물에 미리 40 메쉬 체망으로 체과된 스테아릴푸마르산나트륨을 넣어 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 최종 혼합물을 로타리 타정기를 사용하여 정제를 제조하였다.

성분명	1정 중 질량(mg)
성분명	비교예 1	비교예 2
나파모스타트 메실레이트	200	100
아비셀 PH102	172	178
유당	192	192
크로스포비돈	18	15
히드록시프로필셀룰로오스	12	10
스테아릴푸마르산나트륨	6	5
합계	600	500

시험예 1. 제조방법에 따른 제제의 안정성 비교

직접타정법으로 제조된 상기 제제예 13, 제제예 15, 비교예 1, 및 비교예 2를 대상으로 시간에 따른 유연물질의 양을 확인하여 제제의 안정성을 비교하고 그 결과를 표 3에 나타내었다(RH: 상대 습도).

제제	보관	초기	2주	4주
제제예 13	25℃/ 60% RH	0.05%	0.07%	-
	40℃/75% RH		0.17%	-
	60℃/95%RH		0.72%	-
제제예 15	25℃/60%RH	0.06%	0.05%	0.10%
	40℃/75%RH		0.07%	0.13%
	60℃/95%RH		0.20%	0.33%
비교예 1	60℃/95%RH	0.30%	2.86%	4.80%
비교예 2	25℃/60%RH	0.22%	0.25%	0.25%
	40℃/75%RH		1.53%	2.10%
	60℃/95%RH		6.16%	9.35%

그 결과, 표 3에 나타낸 바와 같이, 직접타정법을 사용하여 제조한 제제예 13과 제제예 15의 정제는 습식과립법을 사용하여 제조한 비교예 1과 비교예 2의 정제에 비해 훨씬 유연물질 발생속도가 현저히 줄어들었다.

시험예 2. 용출시험

상기 제제예 7 내지 13 및 15에 기재된 바에 따라 제조된 시험약에 대하여 대한약전 용출시험법 제2법에 따라 시험관 내 용출시험을 수행하였다. 구체적으로, pH 1.2인 시험액 900 mL를 사용하고, 37.5℃ 및 50 rpm 조건으로 시험하였고, 시험 시작 후 5분, 15분, 30분 후의 용출액을 취하여 나파모스타트의 농도를 측정하였다. 또한, 붕해에 걸리는 시간을 육안으로 확인하였다.

제제예 7 내지 13 및 15의 붕해 정도를 표 4에 나타내었다.

시간	제제예 7	제제예 8	제제예 9	제제예 10	제제예 11	제제예 12	제제예 13	제제예 15
5분	82	80	52	71	68	55	90	81
15분	95	92	73	89	86	78	100	94
30분	100	101	100	100	99	98	101	100
붕해 완료	7분	9분	15분	11분	12분	14분	3분	8분

표 4에 나타난 바와 같이, 제제예 7 내지 13 및 15까지의 모든 정제는 30분에 80% 이상의 용출을 나타내었고, 15분 안에 붕해가 모두 완료되었다.

시험예 3. 동물 약동학적 시험

제제예 15에서 제조한 정제와 나파모스타트 메실레이트를 물에 녹인 액제에 대한 약동력학 시험을 원숭이를 이용하여 수행하였다.

정제와 액제에 대하여 원숭이 각각 3마리와 2마리를 2군으로 나누었다. 원숭이를 12시간 동안 절식시킨 후 정제(나파모스타트 메실레이트 200 mg, n=3) 또는 액제(나파모스타트 메실레이트 200 mg, n=2)를 경구투여하고, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 및 8 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액을 원심분리하여 얻어진 혈장 중 나파모스타트의 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 정량하여 혈중농도 프로파일을 얻었다.

정제 및 액제의 혈중농도 프로파일을 각각 도 1a 및 도 1b에 나타내었다. 또한, 혈중농도 프로파일로부터 얻어진 약동력학 파라미터를 표 5에 나타내었다.

파라미터	제제예 15 (정제)	비교예 (액제)
AUC_last(ng·hr/mL)	1141	899
C_max(ng/mL)	327	216
T_max(hr)	1	4
T_1/2(hr)	2.2	1.9

표 5에 나타난 바와 같이, 경구투여 후 혈중 내 나파모스타트의 반감기는 문헌상의 약 8분 보다 약 15배 이상 증가하였으며, 액상제제 보다 정제가 생체이용률이 약 30% 증가하였다. 이 결과를 통하여 경구투여 시 나파모스타트의 짧은 반감기를 개선할 수 있고, 경구제형 중 액상제제 보다 고형제제가 혈중농도나 반감기 면에서 나파모스타트를 위한 경구투여에 더욱 적합할 것임을 알 수 있다.

Claims

(1) 유효 성분으로서, 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 토토머;
(2) 하나 이상의 부형제(excipient);
(3) 하나 이상의 활택제(lubricant); 및
(4) 하나 이상의 붕해제(disintegrant)를 포함하는,
코로나바이러스감염증(Coronavirus disease 2019: COVID-19)의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 나파모스타트의 약제학적으로 허용가능한 염은 나파모스타트 메실레이트인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 코로나바이러스가 숙주세포에 들어갈 때 ACE2와 결합하는 것을 돕는 TMPRSS2 효소 단백질을 분해함으로써 항바이러스 활성을 나타내는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 부형제, 활택제, 또는 붕해제의 입자 크기는 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 유효 성분의 입자 크기는 1 내지 250 마이크론, 1 내지 100 마이크론, 또는 1 내지 10 마이크론인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 전분, 백당, 포도당, 과장, 디-만니톨, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필 전분, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤, 정제 라놀린, 탄산수소나트륨, 염화나트륨, 황산칼슘, 인산일수소칼슘, 인산이칼슘, 합성규산알루미늄, 및 침강탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 활택제는 스테아린산나트륨, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 수소 첨가 대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에틸렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, 디-로이신, 및 경질무수규산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 약제학적 조성물.
청구항 7에 있어서, 상기 스테아린산나트륨은 스테아릴푸마르산나트륨인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 붕해제는 폴리비닐피롤리돈, 전분글리콘산나트륨(sodium starch glycolate), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 크로스카멜로즈 나트륨(croscarmellose sodium), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메틸셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필 전분, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에틸셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 및 경질무수규산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 유효 성분은 조성물 중량 대비 약 0.001 중량% 내지 약 95 중량%로 조성물에 포함되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 부형제는 조성물 중량 대비 약 1 중량% 내지 약 99 중량%로 조성물에 포함되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 활택제는 조성물 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%로 조성물에 포함되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 붕해제는 조성물 중량 대비 0.5 중량% 내지 25 중량%로 조성물에 포함되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 결합제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 14에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 포도당, 아라비아고무, 정제수, 에탄올, 카제인나트륨, 한천가루, 글리세린, 초산프탈산셀룰로오스, 스테아린산, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스 정제쉘락, 미결정셀룰로오스, 전분, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐알코올, 히드록시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 약제학적 조성물.
청구항 14에 있어서, 상기 결합제는 조성물 중량 대비 0.1 중량% 내지 10 중량%로 조성물에 포함되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물의 제형은 고형 제제인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 상기 유효 성분을 제제 당 50 mg 내지 600 mg으로 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 18에 있어서, 상기 조성물은 상기 유효 성분을 제제 당 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 또는 600 mg으로 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
1 중량% 내지 70 중량%의 유효 성분;
20 중량% 내지 60 중량%의 미결정셀룰로오스;
5 중량% 내지 20 중량%의 유당;
1 중량% 내지 6 중량%의 크로스포비돈;
1 중량% 내지 4 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스; 및
0.5 중량% 내지 2 중량%의 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 붕해 시간은 15분 이하인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 용출률은 30분 이내에 80% 이상인 것인 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 직접타정법(Direct compression)으로 제조한 정제인 것인 약제학적 조성물.
유효 성분으로서 나파모스타트(nafamostat), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 토토머, 하나 이상의 부형제, 하나 이상의 활택제, 및 하나 이상의 붕해제를 혼합하는 단계; 및
제조된 혼합물로부터 직접타정법(Direct compression)으로 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 청구항 1의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 코로나바이러스감염증(COVID-19)을 예방 또는 치료하는 방법.